DE69829293T2 - Verwendung eines mittels zur verminderung des risikos kardiovaskulärer erkrankungen - Google Patents

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung beschreibt die neue Verwendung eines Agens, das aus der Gruppe ausgewählt ist bestehend aus entzündungshemmenden Mitteln, Antithrombotika, gegen Blutplättchen wirkenden Mitteln, fibrinolytischen Mitteln, Lipid reduzierenden Mitteln, Direktthrombinhemmern und Glykoprotein-IIb/IIIa-Rezeptorhemmern für die Herstellung eines Medikamentes für das Verringern des Risikos einer zukünftigen, mit Atheroskleroseleiden assoziierter Herz-Kreislauferkrankung bei einem Individuum, dadurch gekennzeichnet, dass das Individuum keine Krankheitsanzeichen oder Krankheitssymptome aufweist, als wahrscheinlich von der Behandlung mit dem Mittel profitierend identifiziert worden ist durch ein Verfahren, das das Vergleichen eines Spiegels des c-reaktiven Proteins, der von dem Individuum erhalten worden ist, mit einem vorbestimmten Wert umfasst, wobei der vorbestimmte Wert etwa 1¾ mg/l Blut oder mehr beträgt, und der Spiegel des c-reaktiven Proteins im Vergleich mit dem vorbestimmten Wert darauf hindeutet, ob das Individuum von der Behandlung mit dem Mittel profitieren wird, das Individuum jedoch ansonsten keine Koronarrisikofaktoren aufweist.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Trotz erheblicher Therapieempfehlungen bleibt die Herz-Kreislauferkrankung die häufigste Ursache für Morbidität und Mortalität in der entwickelten Welt. Die Verhinderung von Herz-Kreislauferkrankungen, wie beispielsweise Myokardinfarzierung und Schlaganfall, ist somit ein Gebiet, das für die öffentliche Gesundheit von großer Bedeutung ist. Derzeit sind mehrere Risikofaktoren für zukünftige Herz-Kreislauferkrankungen beschrieben worden und werden umfänglich in der Klinik beim Nachweis von Hochrisikopatienten verwendet. Diese Screening-Tests umfassen Evaluierungen der Gesamt- und HDL-Cholesterin-Titer. Eine große Anzahl von Herz-Kreislauferkrankungen treten jedoch bei Individuen auf mit offenkundig geringen bis mittleren Risikoprofilen und unsere Fähigkeit, derartige Patienten zu identifizieren, ist beschränkt. Darüber hinaus legen auflaufende Daten nahe, dass sich die vorteilhaften Wirkungen bestimmter präventiver und therapeutischer Behandlungen für Patienten, für die ein Risiko zur Ausbildung einer Herz-Kreislauferkrankung besteht oder von denen bekannt ist, dass sie unter einer Herz-Kreislauferkrankungen leiden, zwischen verschiedenen Patientengruppen in ihrem Ausmaß unterscheiden. Zum gegenwärtigen Zeitpunkt fehlen jedoch Daten, die diagnostische Tests beschreiben, um zu bestimmen, ob man erwarten kann, dass bestimmte Therapien mehr oder weniger wirksam sind.
  • Bestimmte Herz-Kreislauferkrankungen, wie beispielsweise Myokardinfarzierung und ischämischer Schlaganfall, sind mit Atherosklerose verbunden. Der Mechanismus der Atherosklerose ist nicht gut verstanden. Während die Hypothese vertreten wird, dass eine Entzündung eine Rolle bei dem Initiieren und dem Fortschreiten von Atherosklerose spielt, sind keine klinischen Daten nachgewiesen worden, ob eine Entzündung das Risiko von Herz-Kreislauferkrankungen, die mit Atherosklerose verbunden sind, erhöht oder ob anti-entzündliche Behandlungen dieses verringern.
  • Das C-reaktive Protein ist ein Marker für zugrundeliegende systemische Entzündung. Erhöhte Spiegel an C-reaktivem Protein sind bei Patienten mit akuter Ischämie oder Myokardinfarzierung beschrieben worden und sagen Episoden rezidivierender Ischämie bei jenen vorher, die mit instabiler Angina hospitalisiert werden. Weiterhin ist die Plasmakonzentration an C-reaktivem Protein mit einem Myokardinfarzierungsrisiko bei nicht gesunden Patienten verbunden, wie jenen mit symptomatischer Angina pectoris. Die Plasmakonzentration an C-reaktivem Protein ist auch mit tödlichen, aber nicht mit einer nicht-tödlichen Herz-Kreislauferkrankung bei Rauchern mit multiplen Risikofaktoren für Atherosklerose verbunden. Da sich jedoch die Spiegel an C-reaktivem Protein nach akuter Ischämie erhöhen und direkt mit dem Zigarettenkonsum in Beziehung stehen, ist es unsicher gewesen, ob in diesen früheren Studien von tatsächlich kranken oder Hochrisikopopulationen beobachtete statistische Assoziationen ursächlich sind, auf kurzzeitige entzündliche Veränderungen oder auf Wechselwirkungen mit anderen Risikofaktoren, insbesondere Rauchen und Hyperlipidämien zurückgehen.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft die Verwendung eines Agens, das aus der Gruppe ausgewählt ist bestehend aus entzündungshemmenden Mitteln, Antithrombotika, gegen Blutplättchen wirkenden Mitteln, fibrinolytischen Mitteln, Lipid reduzierenden Mitteln, Direktthrombinhemmern und Glykoprotein-IIb/IIIa-Rezeptorhemmern für die Herstellung eines Medikamentes für das Verringern des Risikos einer zukünftigen, mit Atheroskleroseleiden assoziierter Herz-Kreislauferkrankung bei einem Individuum, dadurch gekennzeichnet, dass das Individuum keine Anzeichen oder Symptome der Erkrankung aufweist, als wahrscheinlich von der Behandlung mit dem Mittel profitierend identifiziert worden ist durch ein Verfahren, das das Vergleichen eines Spiegels des C-reaktiven Proteins, der von dem Individuum erhalten worden ist, mit einem vorbestimmten Wert umfasst, wobei der vorbestimmte Wert etwa 1¾ mg/l Blut oder mehr beträgt und der Spiegel des C-reaktiven Proteins im Vergleich mit dem vorbestimmten Wert darauf hindeutet, ob das Individuum von der Behandlung mit dem Mittel profitieren wird, das Individuum jedoch ansonsten keine Koronarrisikofaktoren aufweist.
  • Man hat festgestellt, dass erhöhte Spiegel an C-reaktivem Protein eine Vorhersage für zukünftige Herz-Kreislauferkrankungen in Individuen erlauben, die keine anderen koronaren Risikofaktoren aufweisen. Zum Beispiel deuten erhöhte Spiegel an C-reaktivem Protein bei augenscheinlich gesunden Nichtrauchern ohne andere koronare Risikofaktoren auf ein erhöhtes Risiko für Myokardinfarzierung hin. Als weiteres Beispiel weisen, entgegen den Vorschlägen im Stand der Technik, erhöhte Spiegel an C-reaktivem Protein in ansonsten gesunden Rauchern ohne andere Koronarrisikofaktoren auf ein erhöhtes Risiko für eine nicht-tödliche Myokardinfarzierung hin. Als noch weiteres Beispiel weisen erhöhte Spiegel an C-reaktivem Protein in Individuen ohne andere Koronarrisikofaktoren auf eine erhöhte Wahrscheinlichkeit eines zukünftigen Schlaganfalles hin.
  • Man hat festgestellt, dass auch die Wahrscheinlichkeit, dass bestimmte Individuen in einem größeren oder kleineren Maße von der Verwendung bestimmter therapeutischer Agenzien zur Verringerung des Risikos einer zukünftigen Herz-Kreislauferkrankung profitieren werden, von dem Basisspiegel an C-reaktivem Protein in einem Individuum bestimmt werden kann, das keine anderen Koronarrisikofaktoren aufweist.
  • Man hat weiter festgestellt, dass der prädiktive Wert an C-reaktivem Protein unabhängig von anderen Vorhersagefaktoren ist. Der Titer an C-reaktivem Protein verdoppelt somit nicht einfach dasjenige, was gemessen wird, wenn Cholesterinspiegel gemessen werden.
  • Die Erfindung stellt somit die Verwendung eines Mittels, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus entzündungshemmenden Mitteln, Antithrombotika, gegen Blutplättchen wirkenden Mitteln, fibrinolytischen Mitteln, Lipid reduzierenden Mitteln, Direktthrombinhemmern und Glykoprotein-IIb/IIIa-Rezeptorinhibitoren besteht, für die Herstellung eines Medikamentes bereit zum Verringern des Risikos einer zukünftigen Herz-Kreislauferkrankung in einem Individuum, die mit Atheroskleroseleiden verbunden ist, dadurch gekennzeichnet, dass das Individuum keine Anzeichen oder Symptome der Krankheit aufweist, als wahrscheinlich von der Behandlung mit dem Mittel profitierend identifiziert worden ist durch ein Verfahren, das das Vergleichen eines Spiegels des C-reaktiven Proteins, der von dem Individuum erhalten worden ist, mit einem vorbestimmten Wert umfasst, wobei der vorbestimmte Wert etwa 1¾ mg/l Blut oder mehr beträgt und der Spiegel des C-reaktiven Proteins im Vergleich mit dem vorbestimmten Wert darauf hindeutet, ob das Individuum von der Behandlung mit dem Mittel profitieren wird, das Individuum jedoch ansonsten keine Koronarrisikofaktoren aufweist.
  • Bevorzugte Aspekte der Erfindung sind in den abhängigen Ansprüchen 2 bis 7 unten angegeben.
  • Ein bevorzugtes Mittel ist Aspirin. Um die erfindungsgemäße Verwendung zu praktizieren, wird der Spiegel an C-reaktivem Protein in einem Individuum ohne andere Koronarrisikofaktoren erhalten. Dieser Spiegel wird dann mit einem vorbestimmten Wert verglichen, wobei der Spiegel an C-reaktivem Protein im Vergleich mit dem vorbestimmten Wert ein Indiz für die Wahrscheinlichkeit ist, mit der das Individuum von der Behandlung mit dem Mittel profitieren wird. Das Individuum kann dann hinsichtlich des Nettonutzens charakterisiert werden, der durch die Behandlung mit dem Mittel wahrscheinlich erhalten werden wird.
  • In bevorzugten Ausführungsformen ist das Individuum offenkundig gesund. In bestimmten Ausführungsformen ist das Individuum auch ein Nichtraucher.
  • Der vorbestimmte Wert an C-reaktivem Protein beträgt etwa 1¾ mg/l Blut. Ein bevorzugter vorbestimmter Wert beträgt etwa 2 mg/l Blut.
  • Wie oben erwähnt ist die Erfindung besonders ausgeführt, um zu bestimmen, welche Individuen bevorzugterweise von der Behandlung mit einem Mittel zum Verringern des Risikos bei den Individuen für eine Herz-Kreislauferkrankung, wie beispielsweise einen zukünftigen Schlaganfall oder einen zukünftigen Myokardinfarkt, einschließlich nicht-tödlicher Myokardinfarzierungen profitieren werden. Sie erlaubt auch die Auswahl von Kandidatenpopulationen für klinische Versuche und für die Behandlung mit Kandidatenwirkstoffen, indem, beispielsweise, die Individuen identifiziert werden, die am wahrscheinlichsten von einer neuen Behandlung oder von einer bekannten Behandlung mit einem hohen Risikoprofil an nachteiligen Nebenwirkungen profitieren. Die Erfindung stellt somit Information zum Evaluieren des wahrscheinlichen Nettonutzens bestimmter Behandlungen für Kandidatenpatienten bereit.
  • Die Erfindung umfasst auch eine Verwendung von entzündungshemmenden Therapien für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Patienten, um Herz-Kreislauferkrankungen zu verhindern. Ein entzündungshemmendes Mittel wird einem Patienten verabreicht, der einen Spiegel an C-reaktivem Protein oberhalb des normalen Spiegels aufweist, der aber ansonsten frei von Symptomen ist, die ein entzündungshemmendes Mittel erforderlich machen. Das entzündungshemmende Mittel wird in einer Menge verabreicht, die wirksam ist, um das Risiko des Patienten zu verringern, eine zukünftige Herz-Kreislauferkrankung zu entwickeln. Die bevorzugten Patienten sind augenscheinlich gesunde Patienten, die derzeit keiner entzündungshemmenden Behandlung bedürfen, die beispielsweise frei sind von Symptomen der rheumatoiden Arthritis, von chronischen Rückenschmerzen, Autoimmunerkrankungen und dergleichen, und keine anderen Koronarrisikofaktoren, ausgenommen C-reaktives Protein, aufweisen.
  • Diese und andere Aspekte der Erfindung werden detaillierter unten im Zusammenhang mit der detaillierten Beschreibung der Erfindung beschrieben werden.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • 1 ist ein Diagamm, das das relative Risiko einer ersten Myokardinfarzierung in der Studienpopulation in Abhängigkeit des C-reaktiven Proteins zeigt. Die Daten sind für alle Patienten der Studie und/oder Nichtraucher gezeigt.
  • 2 ist ein Diagramm, das die relativen Risiken (und das 95% Vertrauensintervall) für die erste Myokardinfarzierung zeigt, die mit einem jeden sich erhöhenden Quartil des Basisspiegels an C-reaktivem Protein verbunden sind, in Abhängigkeit von dem Jahr der Nachbeobachtung.
  • 3 ist ein Diagamm, das die relativen Risiken an erster Myokardinfarzierung zusammen mit Basisspiegeln an C-reaktivem Protein zeigt, stratifiziert durch zufällige Zuordnung zu Aspirin- oder Placebotherapie. Die Analysen waren auf Ereignisse beschränkt, die vor dem Entblinden der Aspirin-Komponente der Physicians' Health Study auftraten. Die Verringerung des Risikos einer Myokardinfarzierung, die mit Aspirinverwendung verbunden war, betrug 13,9 Prozent im ersten (niedrigsten) Quartil an C-reaktivem Protein, 33,4% in dem zweiten Quartil, 46,3 Prozent in dem dritten Quartil und 55,7 Prozent in dem vierten (höchsten) Quartil.
  • 4 ist ein Diagramm, das die Verteilung des Spiegels an C-reaktivem Protein in der in Beispiel 1 studierten Population zeigt.
  • 5 ist ein Diagamm, das die normale Glockenverteilung zeigt, die auftritt, wenn die Spiegel an C-reaktivem Protein von 3 logarithmisch normalisiert sind.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die primäre Basis für diese Erfindung ist der Beleg aus der Physicians' Health Study, ein groß angelegter, randomisierter, doppelblinder, Placebo-kontrollierter Versuch für Aspirin und beta-Carotin bei der primären Prävention von Herz-Kreislauferkrankung, der unter 22.000 augenscheinlich gesunden Männern durchgeführt wurde. Bei diesem Versuch stellte man fest, dass der Basisspiegel an C-reaktivem Protein, der ein Marker für zugrundeliegende systemische Entzündung ist, das zukünftige Risiko einer Myokardinfarzierung und eines Schlaganfalles unabhängig von einer großen Reihe von Lipid- und Nicht-Lipid-Risikofaktoren bestimmt. Speziell stellte man fest, dass die Individuen mit den höchsten Basisspiegeln an C-reaktivem Protein ein dreifach erhöhtes Risiko aufwiesen, eine zukünftige Myokardinfarzierung zu entwickeln, und ein zweifach erhöhtes Risiko, zukünftig einen Schlaganfall zu entwickeln (1).
  • Bei diesem Versuch war der prädiktive Wert an C-reaktivem Protein für nicht tödliche ebenso wie für tödliche Ereignisse vorhanden, über längere Zeitspannen stabil und bei Nichtrauchern ebenso wie bei Rauchern vorhanden. Weiterhin zeigen Daten aus diesem Versuch an, dass die Größenordnung des Nutzens, den augenscheinlich gesunde Individuen von prophylaktischem Aspirin erwarten können, stark von dem Basisspiegel an C-reaktivem Protein abhängen. Zusätzlich zeigen diese Daten an, dass der Nutzen von anderen therapeutischen Mitteln, die bei der Prävention und Behandlung von atherosklerotischen Erkrankungen verwendet werden, sich in Abhängigkeit von dem zugrundeliegenden Spiegel an C-reaktivem Protein unterscheiden kann.
  • Die derzeitige Erfindung beschreibt in einem Aspekt die Verwendung von C-reaktivem Protein, um das Risiko von Herz-Kreislauferkrankungen, die mit Atherosklerose verbunden sind, wie beispielsweise Myokardinfarzierung und Schlaganfall, bei Individuen ohne derzeitigen Beleg einer Erkrankung und ohne andere Koronarrisikofaktoren vorherzusagen. Diese Daten gehen somit erheblich über frühere Beobachtungen hinsichtlich der Verwendung von Entzündungsmarkern, wie beispielsweise C-reaktives Protein, hinaus, um das Risiko in Populationen, die bereits als Hochrisikopopulationen (wie beispielsweise Raucher) identifiziert worden sind, oder unter symptomatisch ischämischen Patienten, wie jene mit stabiler und instabiler Angina pectoris, vorherzusagen. Da sich die Spiegel an C-reaktivem Protein und anderen Akutphasenreaktanden in der Tat nach akuter Ischämie erhöhen und direkt zum Zigarettenkonsum in Beziehung stehen, ist es unsicher gewesen, ob in früheren Studien von wahrscheinlich kranken oder Hochrisikopopulationen beobachtete statistische Assoziationen kausal sind oder auf kurzfristigen entzündlichen Veränderungen oder auf den Wechselwirkungen mit anderen Risikofaktoren, insbesondere Rauchen und Hyperlipidämie, beruhen.
  • Die Daten aus der Physicians' Health Study zeigen im stark ausgeprägten Gegensatz dazu zum ersten Mal die Nützlichkeit von Entzündungsmarkern, um das Risiko unter derzeit gesunden Individuen und Individuen mit einem ansonsten niedrigen Risiko vorherzusagen, um nicht-tödliche ebenso wie tödliche Ereignisse vorherzusagen, um das Risiko bei Nichtrauchern vorherzusagen und um das Risiko über dasjenige und jenseits desjenigen vorherzusagen, das mit dem Screenen auf Gesamt- und HDL-Cholesterol verbunden ist. Die Daten aus der Physicians' Health Study zeigen auch zum ersten Mal an, dass sich die Wirksamkeit von Interventionen, die darauf abstellen, das Risiko von atherosklerotischen Ereignissen, wie beispielsweise Myokardinfarzierung und Schlaganfall, zu verringern, im Umfang auf der Grundlage einer Messung des Ausmaßes einer zugrundeliegenden systemischen Entzündung unterscheidet.
  • Die Erfindung wird unter Bezugnahme auf die folgende kurze Erklärung der Begrifflichkeiten besser verstanden werden.
  • „Herz-Kreislauferkrankungen, die mit Atheroskleroseleiden verbunden sind" umfassen Myokardinfarzierung, Schlaganfall, Angina pectoris und periphere arteriovaskuläre Erkrankung. Herz-Kreislauferkrankungen, die mit Atheroskleroseleiden verbunden sind, umfassen nicht venöse Thrombose.
  • „Augenscheinlich gesund", wie hierin verwendet, bezeichnet Individuen, die vor kurzem kein akutes nachteiliges Herz-Kreislaufereignis hatten, wie beispielsweise eine Myokardinfarzierung (d. h. Individuen, die kein infolge eines ersten nachteiligen Herz-Kreislaufereignisses erhöhtes Risiko für ein zweites nachteiliges Herz-Kreislaufereignis aufweisen). Augenscheinlich gesunde Individuen weisen ansonsten auch keine Krankheitssymptome auf. Mit anderen Worten, derartige Individuen würden, wenn sie von einem Mitarbeiter des Gesundheitswesens untersucht würden, als gesund und frei von Krankheitssymptomen charakterisiert werden.
  • „Nichtraucher", wie hierin verwendet, bezeichnet ein Individuum, das zum Zeitpunkt der Evaluierung kein Raucher ist. Dies umfasst Individuen, die nie geraucht haben, ebenso wie Individuen, die in der Vergangenheit geraucht haben, aber derzeit nicht länger rauchen.
  • Mittel zum Verringern des Risikos einer Herz-Kreislauferkrankung umfassen jene, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus entzündungshemmenden Mitteln, Antithrombotika, gegen Blutplättchen wirkenden Mitteln, fibrinolytischen Mitteln, Lipid reduzierenden Mitteln, Direktthrombinhemmern und Glykoprotein-IIb/IIIa-Rezeptorinhibitoren besteht.
  • Entzündungshemmende Mittel umfassen Alclofenac; Alclometason-Dipropionat; Algeston-Acetonid; Alpha-Amylase; Amcinafal; Amcinafid; Amfenac-Natrium; Amiprilose-Hydrochlorid; Anakinra; Anirolac; Anitrazafen; Apazon; Balsalazid-Dinatrium; Bendazac; Benoxaprofen; Benzydamin-Hydrochlorid; Bromelaine; Broperamol; Budesonid; Carprofen; Cicloprofen; Cintazon; Cliprofen; Clobetasol-Propionat; Clobetason-Butyrat; Clopirac; Cloticason-Propionat; Cormethason-Acetat; Cortodoxon; Deflazacort; Desonid; Desoximetason; Dexamethason-Dipropionat; Diclofenac-Kalium; Diclofenac-Natrium; Diflorason-Diacetat; Diflumidon-Natrium; Diflunisal; Difluprednat; Diftalon; Dimethylsulfoxid; Drocinonid; Endryson; Enlimomab; Enolicam-Natrium; Epirizol; Etodolac; Etofenamat; Felbinac; Fenamol; Fenbufen; Fenclofenac; Fenclorac; Fendosal; Fenpipalon; Fentiazac; Flazalon; Fluazacort; Flufenamsäure; Flumizol; Flunisolid-Acetat; Flunixin; Flunixin-Meglumin; Fluocortin-Butyl; Fluorometholon-Acetat; Fluquazon; Flurbiprofen; Fluretofen; Fluticason-Propionat; Furaprofen; Furobufen; Halcinonid; Halobetasol-Propionat; Halopredon-Acetat; Ibufenac; Ibuprofen; Ibruprofen-Aluminium; Ibuprofen-Piconol; Ilonidap; Indomethacin; Indomethacin-Natrium; Indoprofen; Indoxol; Intrazol; Isoflupredon-Acetat; Isoxepac; Isoxicam; Ketoprofen; Lofemizol-Hydrochlorid; Lornoxicam; Loteprednol-Etabonat; Meclofenamat-Natrium; Meclofenamsäure; Meclorison-Dibutyrat; Mefanamsäure; Mesalamin; Meseclazon; Methylprednisolon-Suleptanat; Morniflumat; Nabumeton; Naproxen; Naproxen-Natrium; Naproxol, Nimazon; Olsalazin-Natrium; Orgotein; Orpanoxin; Oxaprozin; Oxyphenbutazon; Paranylin-Hydrochlorid; Pentosan-Polysulfat-Natrium; Phenbutazon-Natrium-Glycerat; Pirfenidon; Piroxicam; Piroxicam-Cinnamat; Piroxicam-Olamin; Pirprofen; Prednazat; Prifelon; Prodolsäure; Proquazon; Proxazol; Proxazol-Citrat; Rimexolon; Romazarit; Salcolex; Salnacedin; Salsalat; Salycilate; Sanguinarium-Chlorid; Seclazon; Sermetacin; Sudoxicam; Sulindac; Suprofen; Talmetacin; Talniflumat; Talosalat; Tebufelon; Tenidap; Tenidap-Natrium; Tenoxicam; Tesicam; Tesimid; Tetrydamin; Tiopinac; Tixocortol-Pivalat; Tolmetin; Tolmetin-Natrium; Triclonid; Triflumidat; Zidometacin; Glucocorticoide; Zomepirac-Natrium.
  • Antithrombotika und/oder fibrinolytische Mittel umfassen Plasminogen (zu Plasmin vermittels Wechselwirkung mit Präkallikrein, Kininogene, Faktoren XII, XIIIa, Plasminogen-Proaktivator und Gewebe-Plasminogenaktivator [TPA], Streptokinase; Urokinase: anisoylierter Plasminogen-Streptokinase-Aktivator-Komplex; Pro-Urokinase, (Pro-UK); rTPA (Alteplase oder Activase; r bezeichnet rekombinant); rPro-UK; Abbokinase; Eminase; Sreptase-Anagrelid-Hydrochlorid; Bivalirudin; Dalteparin-Natrium; Danaparoid-Natrium; Dazoxiben-Hydrochlorid; Efegatran-Sulfat; Enoxaparin-Natrium; Ifetroban; Ifetroban-Natrium; Tinzaparin-Natrium; Retaplase; Trifenagrel; Warfaren; Dextrane.
  • Gegen Blutplättchen wirkende Mittel umfassen Clopridogrel; Sulfinpyrazon; Aspirin; Dipyridamol; Clofibrat; Pyridinol-Carbamat; PGE; Glucagon; Antiserotonin-Wirkstoffe; Koffein; Theophyllin-Pentoxifyllin; Ticlopidin; Anagrelid.
  • Lipid reduzierende Mittel umfassen Gemfibrozil, Cholystyramin, Colestipol, Nikotinsäure, Probucol-Lovastatin, Fluvastatin, Simvastatin, Atorvastatin, Pravastatin, Cirivastatin.
  • Direktthrombinhemmer umfassen Hirudin, Hirugen, Hirulog, Agatroban, PPACK, Thrombin-Aptamere.
  • Glykoprotein-IIb/IIIa-Rezeptorinhibitoren sind sowohl Antikörper als auch Nicht-Antikörper und umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt, ReoPro (abcixamab), Lamifiban, Tirofiban.
  • Ein bevorzugtes Agens ist Aspirin.
  • Bei der Ausführung der Verfahren der vorliegenden Erfindung ist es erforderlich, den Spiegel an C-reaktivem Protein in einem Individuum ohne andere Koronarrisikofaktoren zu erhalten.
  • Der Spiegel an C-reaktivem Protein für das Individuum kann erhalten werden durch ein jegliches in der Technik bekanntes Verfahren. Typischerweise wird der Spiegel bestimmt durch Messen des Spiegels des Markers in einer Körperflüssigkeit, z. B. Blut, Lymphe, Speichel, Urin und dergleichen. Der Titer kann durch ELISA oder Immunoassays oder andere herkömmliche Techniken zum Bestimmen der Anwesenheit des Markers bestimmt werden. Herkömmliche Verfahren umfassen das Einsenden von Proben einer Körperflüssigkeit eines Patienten an ein kommerzielles Labor zur Messung.
  • Die Erfindung umfasst auch den Vergleich des Spiegels des Markers für das Individuum mit einem vorbestimmten Wert. Der vorbestimmte Wert kann eine Vielzahl von Formen einnehmen. Es kann ein einzelner Wert, wie beispielsweise ein Median oder ein Mittelwert sein. Er kann auf der Grundlage von Vergleichsgruppen etabliert sein, wie beispielsweise wo das Risiko in einer definierten Gruppe doppelt so groß ist wie das Risiko in einer anderen definierten Gruppe. Er kann ein Bereich sein, beispielsweise wo die getestete Population gleich (oder nicht gleich) in Gruppen aufgeteilt ist, wie beispielsweise eine Niedrigrisikogruppe, eine Gruppe mit mittlerem Risiko und eine Hochrisikogruppe, oder in Quadranten, wobei der niedrigste Quadrant Individuen mit dem geringsten Risiko umfasst und der höchste Quadrant Individuen mit dem höchsten Risiko umfasst.
  • Der vorbestimmte Wert kann von der speziellen, ausgewählten Population abhängen. Beispielsweise wird eine augenscheinlich gesunde Nichtraucherpopulation (keine nachweisbare Erkrankungen und keine frühere Historie einer Herz-Kreislaufstörung) einen „normalen" Bereich an Markern für systemische Entzündung aufweisen als eine Raucherpopulation. Entsprechend können die ausgewählten, vorbestimmten Werte die Kategorie berücksichtigen, in die ein Individuum fällt. Geeignete Bereiche und Kategorien können mit nicht mehr als Routinetests von den Fachleuten auf dem Gebiet ausgewählt werden.
  • Die bevorzugte Körperflüssigkeit ist Blut. Für C-reaktives Protein ist ein wichtiger Einzelwert für eine Population aus augenscheinlich gesunden Nichtrauchern 1,75 mg/Liter (Median). Ein weiterer wichtiger Einzelwert für C-reaktives Protein ist 2,0 mg/Liter (höchstes Risikoquartil). Bei der Charakterisierung des Risikos können viele vorbestimmte Werte etabliert werden. In der bevorzugten Ausführungsform, die C-reaktives Protein verwendet, sind die oben und detaillierter in den Beispielen unten beschriebenen Einzelwerte überraschend niedriger als jene, die in der Technik gezeigt sind, wo Spiegel an C-reaktivem Protein in nicht gesunden Individuen oder in Rauchern studiert worden sind.
  • Es gibt derzeit kommerzielle Quellen, die Reagenzien für Tests auf C-reaktives Protein herstellen. Diese umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Abbott Pharmaceuticals (Abbott Park, Illinois), CalBiochem (San Diego, CA) und Behringwerke (Marburg, Deutschland). Kommerzielle Quellen für die Messung von entzündlichen Zytokin- und zelluläre Adhäsionsmolekülen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, R&D Systems (Minneapolis, MN), Genzyme (Cambridge, MA) und Immunotech (Westbrook, ME).
  • Der Test auf C-reaktives Protein ist spezifisch für vorbestimmte Werte und weist eine geeignete Empfindlichkeit dafür auf, die auf der Grundlage der vorliegenden Erfindung ausgewählt sind. Der Test würde sich daher von den derzeit kommerziell erhältlichen dadurch unterscheiden, dass er, beispielsweise, unterschiedliche Einzelwerte, unterschiedliche Empfindlichkeiten bei bestimmten Einzelwerten ebenso wie Anweisungen oder anderes Druckmaterial zum Charakterisieren des Risikos auf der Grundlage des Testergebnisses umfasst.
  • Wie oben diskutiert, stellt die Erfindung Verfahren zum Evaluieren der Wahrscheinlichkeit bereit, dass ein Individuum von einer Behandlung mit einem Mittel zum Verringern des Risikos einer zukünftigen Herz-Kreislauferkrankung profitieren wird. Dieses Verfahren weist wichtige Implikationen für die Patientenbehandlung und auch für die klinische Entwicklung neuer Therapeutika auf. Die Ärzte wählen therapeutische Behandlungsschemata für Behandlung der Patienten auf der Grundlage des erwarteten Nettonutzens des Patienten aus. Der Nettonutzen wird abgeleitet aus dem Verhältnis Risiko zu Nutzen. Die vorliegende Erfindung erlaubt die Auswahl von Individuen, die wahrscheinlich von der Intervention profitieren, wodurch dem Arzt bei der Auswahl eines Behandlungsschemas geholfen wird. Dies kann die Verwendung von Wirkstoffen mit einem höheren Risikoprofil umfassen, wo sich die Wahrscheinlichkeit eines erwarteten Nutzens erhöht hat. In ähnlicher Weise wollen klinische Prüfer eine Population für klinische Versuche mit einer hohen Wahrscheinlichkeit auswählen, dass ein Nettonutzen erhalten wird. Die vorliegende Erfindung kann klinischen Prüfern dabei helfen, derartige Individuen auszusuchen. Es wird erwartet, dass die klinischen Prüfer die vorliegende Erfindung nun verwenden werden, um die Eintrittskriterien für klinische Versuche zu bestimmen.
  • Ein weiterer überraschender Aspekt der Erfindung besteht darin, dass man festgestellt hat, dass C-reaktives Protein einen prädiktiven Wert für zukünftige nachteilige Herz-Kreislauferkrankungen unabhängig von anderen bekannten Vorhersagefaktoren aufweist. Die vorliegende Erfindung umfasst somit nicht das einfache Duplizieren einer Messung, die früher unter Verwendung anderer Vorhersagefaktoren gemacht werden konnte.
  • Die Erfindung betrifft auch eine Verwendung von entzündungshemmenden Therapien für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Patienten, um Herz-Kreislauferkrankungen zu verhindern. Ein entzündungshemmendes Mittel wird einem Patienten verabreicht, der einen Spiegel über dem normalen Spiegel für C-reaktives Protein aufweist, der aber ansonsten frei von Symptomen ist, die ein entzündungshemmendes Mittel erforderlich machten. Das entzündungshemmende Mittel wird in einer wirksamen Menge verabreicht.
  • Eine wirksame Menge ist eine Dosierung des entzündungshemmenden Mittels, die ausreicht, um ein medizinisch wünschenswertes Ergebnis bereitzustellen. Die wirksame Menge wird mit dem speziellen, zu behandelnden Zustand, dem Alter und dem physischen Zustand des zu behandelnden Patienten, der Schwere des Zustandes, der Dauer der Behandlung, der Art einer gleichzeitig durchgeführten Therapie (sofern erfolgend), dem spezifischen Verabreichungsweg und ähnlichen Faktoren variieren, die im Rahmen und der Expertise von medizinischem Fachpersonal sind. Beispielsweise kann eine wirksame Menge von dem Umfang abhängen, in dem ein Individuum anormal erhöhte Spiegel von Markern für systemische Information aufweist. Es sollte verstanden werden, dass die entzündungshemmenden Mittel der Erfindung verwendet werden, um Herz-Kreislauferkrankungen zu verhindern, d. h. sie werden prophylaktisch bei Patienten verwendet, die ein Risiko tragen, eine Herz-Kreislauferkrankung zu entwickeln. Eine wirksame Menge ist somit jene Menge, die das Risiko der Entwicklung einer Herz-Kreislauferkrankung verringern, verlangsamen oder sogar insgesamt verhindern kann. Wenn das Mittel ein solches ist, das an ein zelluläres Adhäsionsmolekül bindet und die Fähigkeit weißer Blutzellen inhibiert, an derartige Moleküle zu binden, dann kann das Mittel prophylaktisch oder unter Akutumständen verwendet werden, beispielsweise nach Myokardinfarzierung oder nach Angioplastie. Es wird erkannt werden, dass, wenn das Agens unter Akutbedingungen verwendet wird, es verwendet wird, um ein oder mehrere medizinische unerwünschte Ergebnisse zu verhindern, die sich typischerweise aus derartigen nachteiligen Ereignissen ergeben. Im Falle einer Myokardinfarzierung kann das Mittel verwendet werden, um eine Beschädigung des kardiovaskulären Gewebes zu beschränken, die sich als ein Ergebnis der Myokardinfarzierung ergibt, und im Falle von Restenose kann das Mittel in Mengen verwendet werden, die wirksam sind, um das Auftreten einer Blockade zu inhibieren, zu verhindern oder zu verlangsamen. In einem jeden Fall ist es eine Menge, die ausreichend ist, um die Infiltration von weißen Blutzellen und Transmigration von weißen Blutzellen in das beschädigte Gewebe zu inhibieren, wobei die weißen Blutzellen im Zusammenhang mit der Verletzung zu einer weiteren Beschädigung und/oder zu weiteren Komplikationen führen können.
  • Allgemein würden Dosen der aktiven Verbindungen von etwa 0,01 mg/kg pro Tag bis 1000 mg/kg pro Tag betragen. Man erwartet, dass die Dosierungen im Bereich von 50–500 mg/kg nützlich sein werden, bevorzugterweise oral oder in einer oder mehreren Verabreichungen pro Tag. Niedrigere Dosen werden sich aus anderen Verabreichungsformen ergeben, wie beispielsweise der intravenösen Verabreichung. In dem Fall, dass eine Antwort in einem Patienten bei den anfänglich verabreichten Dosen nicht ausreichend ist, können höhere Dosen (oder wirksam höhere Dosen durch einen anderen, lokalisierteren Abgabeweg) in dem Umfang verwendet werden, wie die Patiententoleranz dies erlaubt. Mehrere Dosen pro Tag werden erwogen, um angemessene systemische Spiegel der Verbindungen zu erreichen.
  • Wenn sie verabreicht werden, werden die pharmazeutischen Präparate der Erfindung in pharmazeutisch akzeptablen Mengen und in pharmazeutisch akzeptablen Zusammensetzungen gegeben. Derartige Präparate können routinemäßig Salz, Puffermittel, Konservierungsmittel, kompatible Träger und optional andere therapeutische Agenzien enthalten. Wenn sie im Bereich der Medizin verwendet werden, sollten die Salze pharmazeutisch akzeptabel sein, es können aber üblicherweise nicht-pharmazeutisch akzeptable Salze verwendet werden, um pharmazeutisch akzeptable Salze daraus herzustellen und sie sind nicht vom Umfang der Erfindung ausgeschlossen. Derartige pharmakologisch und pharmazeutisch akzeptable Salze umfassen, sind aber nicht beschränkt auf jene, die aus den folgenden Säuren hergestellt sind: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Ameisensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure und dergleichen. Pharmazeutisch akzeptable Salze können auch als Alkalimetall- oder Erdalkalisalze, wie beispielsweise Natrium, Kalium oder Kalziumsalze, hergestellt sein.
  • Entzündungshemmende Mittel können, optional, mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger kombiniert sein. Der Begriff „pharmazeutisch akzeptabler Träger", wie er hierin verwendet wird, bedeutet einen oder mehrere kompatible feste oder flüssige Füllmittel, Verdünnungsmittel oder Verkapselungssubstanzen, die für die Verabreichung an einen Menschen geeignet sind. Der Begriff „Träger" bezeichnet einen organischen oder anorganischen Bestandteil, natürlich oder synthetisch, mit dem der aktive Bestandteil kombiniert ist, um die Anwendung zu erleichtern. Die Bestandteile der pharmazeutischen Zusammensetzungen sind auch in der Lage, mit den Molekülen der vorliegenden Erfindung und miteinander zusammengemischt zu werden in einer Art und Weise, dass es keine Wechselwirkung gibt, die die erwünschte pharmazeutische Wirksamkeit wesentlich stören würde.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können geeignete Puffer enthalten, einschließlich: Essigsäure in einem Salz; Zitronensäure in einem Salz; Borsäure in einem Salz; und Phosphorsäure in einem Salz.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch optional geeignete Konservierungsmittel enthalten, wie beispielsweise Benzalkoniumchlorid; Chlorobutanol; Parabene und Thimerosal.
  • Zusammensetzungen, die für die parenterale Verabreichung geeignet sind, umfassen bequemerweise ein steriles wässriges Präparat des entzündungshemmenden Mittels, das bevorzugterweise zu dem Blut des Empfängers isotonisch ist. Dieses wässrige Präparat kann gemäß bekannten Verfahren unter Verwendung geeigneter Dispersions- oder Befeuchtungsmittel und Suspensionsmittel formuliert sein. Das sterile injizierbare Präparat kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht toxischen, parenteral akzeptablen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel sein, wie beispielsweise eine Lösung in 1,3-Butandiol. Unter den akzeptablen Vehikeln und Lösungsmitteln, die verwendet werden können, befinden sich Wasser, Ringersche Lösung und isotonische Natriumchloridlösung. Zusätzlich werden sterile, fette Öle herkömmlicherweise als ein Lösungsmittel oder Suspensionsmedium verwendet. Zu diesem Zweck kann ein jegliches mildes fettes Öl verwendet werden, einschließlich synthetischer Mono- oder Di-Glyceride. Zusätzlich können Fettsäuren, wie beispielsweise Ölsäure, bei der Herstellung von injizierbaren Mitteln verwendet werden. Trägerformulierungen, die für die orale, subkutane, intravenöse, intramuskuläre etc. Verabreichung geeignet sind, können Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, entnommen werden.
  • Es ist eine Anzahl von Verabreichungswegen verfügbar. Die speziell ausgewählte Art und Weise wird natürlich von dem speziellen, ausgewählten Wirkstoff, der Schwere des zu behandelnden Zustandes und der Dosierung abhängen, die für die therapeutische Wirksamkeit erforderlich ist. Die Verfahren der Erfindung können, allgemein gesprochen, durchgeführt werden unter Verwendung eines jeglichen Verabreichungsweges, der medizinisch akzeptabel ist, was eine jegliche Art bedeutet, die wirksame Spiegel der aktiven Verbindung liefert, ohne klinisch nicht akzeptable nachteilige Wirkungen zu bedingen. Derartige Verabreichungsmodalitäten umfassen orale, rektale, topische, nasale, interdermale oder parenterale Wege. Die Bezeichnung „parenteral" umfasst subkutan, intravenös, intramuskuläre oder durch Infusion. Intravenöse oder intramuskuläre Wege sind nicht besonders für die Langzeittherapie und die Prophylaxe geeignet. Sie könnten jedoch bei Notfallsituationen bevorzugt sein. Die orale Verabreichung wird infolge des Komforts für den Patienten ebenso wie des Dosierungsschemas für die prophylaktische Behandlung bevorzugt werden.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können bequem in Einheitsdosierungsformen vorliegen und können durch ein jegliches der den Fachleuten auf dem Gebiet der Pharmazeutik bekannten Verfahren hergestellt werden. Alle Verfahren umfassen den Schritt, dass das entzündungshemmende Mittel mit einem Träger in Verbindung gebracht wird, der einen oder mehrere Zusatzbestandteile darstellt. Allgemein werden die Zusammensetzungen hergestellt, indem das entzündungshemmende Mittel gleichmäßig und eng mit einem flüssigen Träger, einem fein verteilten festen Träger oder beiden in Verbindung gebracht wird und dann, sofern erforderlich, das Produkt geformt wird.
  • Zusammensetzungen, die für die orale Verabreichung geeignet sind, können als diskrete Einheiten, wie beispielsweise Kapseln, Tabletten oder Pastillen vorhanden sein, wobei eine jede eine vorbestimmte Menge des entzündungshemmenden Mittels enthält. Andere Zusammensetzungen umfassen Suspensionen in wässrigen Flüssigkeiten oder nicht-wässrigen Flüssigkeiten, wie beispielsweise ein Sirup, ein Elixier oder eine Emulsion.
  • Andere Abgabesysteme können Abgabesysteme mit zeitlicher Freisetzung, verzögerter Freisetzung oder anhaltender Freisetzung umfassen. Derartige Systeme können eine wiederholte Verabreichung des entzündungshemmenden Mittels vermeiden, was den Komfort für den Patienten und den Arzt erhöht. Viele Arten von Freisetzungsabgabesystemen sind verfügbar und den Fachleuten auf dem Gebiet bekannt. Sie umfassen Polymer-basierte Systeme, wie beispielsweise Poly(lactid-Glycolid), Copolyoxalate, Polycaprolactone, Polyesteramide, Polyorthoester, Polyhydroxybuttersäure und Polyanhydride. Mikrokapseln der vorerwähnten Polymere, die Wirkstoffe enthalten, sind, beispielsweise, in U.S. Patent 5,075,109 beschrieben. Abgabesysteme umfassen auch Nicht-Polymersysteme, wie Lipide, einschließlich Sterolen, wie beispielsweise Cholesterol, Cholesterol-Ester und Fettsäuren oder neutrale Fette, wie beispielsweise Mono-, Di- und Tri-Glyceride; Hydrogel-Freisetzungssysteme; sylastische Systeme; Peptid-basierte Systeme; Wachsbeschichtungen; komprimierte Tabletten unter Verwendung herkömmlicher Binder und Bindemittel; teilweise verschweißte Implantate; und dergleichen. Spezifische Beispiele umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt: (a) Erosionssysteme, bei denen das entzündungshemmende Mittel in einer Form innerhalb einer Matrix enthalten ist, wie jenen, die in den U.S. Patenten 4,452,775, 4,667,014, 4,748,034 und 5,239,660 beschrieben sind, und (b) Diffusionssysteme, bei denen ein aktiver Bestandteil mit einer gesteuerten Geschwindigkeit aus einem Polymer permeiert, wie beispielsweise in den U.S. Patenten 3,832,253 und 3,854,480 beschrieben. Zusätzlich können Pumpen-basierte Hardware-Abgabesysteme verwendet werden, von denen einige für die Implantation ausgeführt sind.
  • Die Verwendung eines Langzeitabgabeimplantates kann besonders für die Behandlung von chronischen Zuständen nützlich sein. Langzeitabgabe, wie hierin verwendet, bedeutet, dass das Implantat so konstruiert und angeordnet ist, dass therapeutische Spiegel des aktiven Bestandteiles für wenigstens 30 Tage und bevorzugterweise 60 Tage abgegeben werden. Langzeitdepotabgabeimplantate sind den Fachleuten auf dem Gebiet gut bekannt und umfassen einige der oben beschriebenen Abgabesysteme.
  • BEISPIEL
  • Studienorganisation
  • Die Physicians' Health Study ist ein randomisierter, doppelt blinder, Placebo-kontrollierter, 2 × 2-Faktorversuch bezüglich Aspirin und Beta-Carotin in der primären Prävention von Herz-Kreislauferkrankung und Krebs.
  • Patientenrekrutierung
  • Insgesamt wurden 1982 22.071 männliche US-Ärzte im Alter zwischen 40 und 84 Jahren, die keine Vorgeschichte betreffend Myokardinfarzierung, Schlaganfall, transiente ischämische Attacke oder Krebs hatten, in eine der vier Behandlungsgruppen aufgenommen: 325 mg Aspirin an jedem zweiten Tag (Bufferin, bereitgestellt von Bristol-Myers), 50 mg Beta- Carotin an jedem zweiten Tag (Lurotin, bereitgestellt von BASF Corporation), beides oder keines. Die Aspirinkomponente des PHS wurde früh am 25. Januar 1988 beendet, in erster Linie infolge einer statistisch extremen Verringerung des Risikos einer ersten Infarzierung in der Aspiringruppe um 44 Prozent.1 Die Beta-Carotin-Komponente wurde fortgesetzt bis zur geplanten Beendigung am 31. Dezember 1995.2
  • Vor der Randomisierung wurden zwischen August 1982 und Dezember 1984 potentiell in Frage kommende Teilnehmer gebeten, Basisblutproben während einer 16-wöchigen Einlaufphase mit allen Patienten bereitzustellen, denen aktives Aspirin gegeben wurde. Die Blutsammelkits, die EDTA-Vacutainer-Röhrchen enthielten, wurden den Teilnehmern mit Anweisungen für die Blutentnahme geschickt. Die Teilnehmer wurden gebeten, ihr Blut in die EDTA-Röhrchen zu ziehen, die Röhrchen zu zentrifugieren und das Plasma (zusammen mit einer bereitgestellten Kühlpackung) mittels Übernacht-Kurier zurückzuschicken. Nach Rückgabe wurden die Proben aliquotiert und bei –80°C gelagert. Von 22.071 Teilnehmern in der PHS stellten 14.916 (68 Prozent) Basisplasmaproben zur Verfügung. Über die Dauer des Versuchs von 14 Jahren ist keine Probe unabsichtlich während der Lagerung aufgetaut worden.
  • Endpunktbestimmung und Auswahl von Kontrollen
  • Krankenhausakten (und für tödliche Ereignisse Totenscheine und Nekropsie-Berichte) wurden für alle berichteten Fälle von Myokardinfarzierung, Schlaganfall und venöser Thrombose erbeten. Die Akten wurden durch ein Ärztekomitee unter Verwendung standardisierter Kriterien geprüft, um berichtete Ereignisse zu bestätigen oder zu widerlegen. Endpunkt-Reviewer wurden hinsichtlich der Zuweisung zu einem Behandlungsschema blind gemacht.
  • Ein Fall von Myokardinfarzierung wurde bestätigt, wenn das Ereignis die Symptomkriterien der Weltgesundheitsorganisation erfüllte und zusätzlich entweder erhöhte Enzyme oder charakteristische Elektrokardveränderungen aufwies. Stille Myokardinfarzierungen wurden nicht aufgenommen, da sie nicht genau datiert werden konnten. Todesfälle infolge Herz-Kreislauferkrankung wurden bestätigt auf der Grundlage von Autopsieberichten, Symptomen, Todesumständen und einer früheren Vorgeschichte bezüglich Herz-Kreislauferkrankung. Ein Fall von Schlaganfall wurde auf der Grundlage von medizinischen Aufzeichnungen bestätigt, die einen plötzlich oder schnell einsetzenden Mangel aufwiesen, der für mehr als 24 Stunden oder bis zum Tod anhielt. Schlaganfälle wurden als ischämisch oder hämorrhagisch klassifiziert. Eine Computertomographie war für mehr als 95 Prozent der bestätigten Schlaganfälle verfügbar. Ein Fall einer tiefen venösen Thrombose wurde durch Dokumentation einer positiven Venographiestudie oder einer positiven Ultraschallstudie bestätigt; eine tiefe venöse Thrombose, die nur durch Impedanz-Plethysmographie oder Doppler-Untersuchung ohne Ultraschall dokumentiert war, wurde nicht bestätigt. Ein Fall von pulmonarer Embolie wurde bestätigt durch positives Angiogramm oder eine vollständige Ventilations-Perfusions-Abtastung, die zeigte, dass wenigstens zwei segmentale Perfusionsdefekte mit normaler Ventilation vorlagen.
  • Ein jeder Teilnehmer, der eine angemessene Basisplasmaprobe bereitstellte und eine bestätigte Myokardinfarzierung, einen bestätigten Schlaganfall oder eine bestätigte venöse Thrombose aufwies, wurde nach der Randomisierung mit einer Kontrolle verglichen. Die Kontrollen waren teilnehmende Ärzte, die Basisplasmaproben bereitstellten und von keiner Herz-Kreislauferkrankung zu der Zeit berichteten, da der Fall dieses Ereignis berichtete. Die Kontrollen waren zufällig aus den Studienteilnehmern ausgewählt, die die Vergleichskriterien Alter (+/–ein Jahr), Rauchgewohnheiten (derzeit, früher oder nie) und Zeit seit Randomisierung (Sechs-Monats-Intervalle) erfüllten. Unter Verwendung dieser Verfahren wurden in dieser prospektiven verschachtelten fallkontrollierten Studie 543 Fälle und 543 Kontrollen evaluiert.
  • Sammeln von Plasmaproben und Laboranalyse
  • Für einen jeden Fall und eine jede Kontrolle wurde zu Beginn gesammeltes und gelagertes Plasma aufgetaut und auf C-reaktives Protein hin unter Verwendung eines Enzym-gekoppelten Immunoabsorbanztests (ELISA) auf der Grundlage von gereinigtem Protein und polyklonalen anti-Protein-Antikörpern (Calbiochem) untersucht.3 Kurz gesagt wurden die Antikörper verwendet, um die Näpfe von Mikrotiter-Platten zu beschichten und biotinyliertes C-reaktives Protein plus Patientenplasma wird 1:700 in Testpuffer (Phosphat-gepufferte Saline mit 0,1 Prozent Tween-20 und 1 Prozent bovinem Serumalbumin) verdünnt. Nach Kompetition wird der Überschuss abgewaschen und die Menge an biotinyliertem Protein durch das Hinzugeben von Avidin-Peroxidase (Vectastain, Vector Laboratories, Burlingame, CA) abgeschätzt. Gereinigte Proteine werden dann als Standards verwendet, wobei die Proteinkonzentrationen wie durch den Hersteller bestimmt werden. Der Test auf C-reaktives Protein wurde unter Verwendung des 1. Internationalen Referenzstandards der Weltgesundheitsorganisation standardisiert und weist eine Empfindlichkeit von 0,08 μg/Mikroliter mit einem Standardreferenzbereich zwischen 0,5 und 2,5 mg/Liter auf. Verfahren, die verwendet wurden, um Gesamt- und HDL-Cholesterin, Triglycerid, Lipoprotein(a), Gesamtplasmahomocystein, Fibrinogen, D-Dimer und endogenes Gewebe-Typ-Plasminogenaktivator(tPA)-Antigen zu messen, sind woanders beschrieben worden.4-8
  • Blutproben wurden in geblendeten Paaren analysiert, wobei die Position des Falles zufällig innerhalb der Paare variierte, um die Möglichkeit einer systemischen Verzerrung und die Variabilität zwischen den Tests zu verringern. Der mittlere Variationskoeffizient für C-reaktives Protein über die Testläufe betrug 4,2 Prozent.
  • Statistische Analyse
  • Mittel oder Verhältnisse für Basisrisikofaktoren wurden für Fälle und Kontrollen berechnet. Die Signifikanz einer Differenz im Mittel wurde unter Verwendung des Student's t-Tests getestet und die Signifikanz von Unterschieden in den Verhältnissen wurde unter Verwendung der Chi-Quadrat-Statistik getestet. Da Titer an C-reaktivem Protein schief sind, wurden mittlere Titer berechnet und die Signifikanz der Unterschiede der Medianwerte zwischen Fällen und Kontrollen unter Verwendung des Wilcoxon's Rank Sum Tests bewertet. Geometrische mittlere Titer an C-reaktivem Protein wurden auch nach logarithmischer Transformation berechnet, was zu einer nahezu normalen Verteilung führte. Tests für Trends wurden verwendet, um eine jegliche Beziehung von steigenden Spiegeln an C-reaktivem Protein mit dem Risiko zukünftiger Herz-Kreislauferkrankung nach Aufteilen der Probe in Quartile zu bewerten, die durch die Verteilung der Kontrollwerte definiert waren. Angepasste Abschätzungen wurden unter Verwendung von konditionalen logistischen Regressionsmodellen erhalten, die die Vergleichsvariablen berücksichtigten und die randomisierte Zuweisung zu einer Behandlung, den Körpermassenindex, Diabetes, die Bluthochdruckanamnese und die Vorgeschichte der Eltern für Herz-Kreislauferkrankungen kontrollierte. Ähnliche Modelle wurden verwendet, um gemessene Basisspiegel an Gesamt- und HDL-Cholesterin, Triglycerid, Lipoprotein(a), tPA-Antigen, Fibrinogen, D-Dimer und Homocystein anzupassen. Um zu evaluieren, ob Aspirin diese Beziehungen beeinflusste, wurden wieder Analysen für alle Myokardinfarzierungsereignisse wiederholt, die am oder vor dem 25. Januar 1988 auftraten, dem Tag der Beendigung der zufälligen Aspirin-Zuweisung. Alle P-Werte waren zweischwänzig und Vertrauensintervalle wurden auf dem 95%-Niveau berechnet.
  • Ergebnisse
  • Tabelle 1 zeigt Basiseigenschaften der Studienteilnehmer. Wie erwartet war es so, dass jene, die nachfolgend eine Myokardinfarzierung entwickelten, wahrscheinlicher eine Vorgeschichte hinsichtlich Hochdruck, Hyperlipidämie oder elterliche Vorgeschichte betreffend Herz-Kreislauferkrankung aufwiesen als jene, die von einer Gefäßkrankheit verschont blieben. In ähnlicher Weise waren jene, die nachfolgend einen Schlaganfall erlitten, eher solche mit Bluthochdruck. Infolge der Anpassung waren Alter und Rauchen bei den Fällen und Kontrollen ähnlich. Tabelle 1:
    Figure 00210001
    Figure 00220001
    • * Werte stellen Mittelwerte +/– Standardabweichung dar
  • Geometrische Mittel und Medianspiegel an C-reaktivem Protein zu Beginn waren signifikant höher bei jenen, die nachfolgend ein Kreislaufereignis entwickelten, verglichen mit jenen, die kein Kreislaufereignis entwickelten (P < 0,001). Der Unterschied zwischen Fällen und Kontrollen war am größten für jene, die nachfolgend eine Myokardinfarzierung entwickelten (1,51 mg/Liter gegenüber 1,13 mg/Liter, P < 0,001), obwohl die Unterschiede auch für Schlaganfall (P = 0,03) signifikant waren, insbesondere Schlaganfall mit ischämischer Ätiologie (P = 0,02). Im Gegensatz dazu waren die Spiegel an C-reaktivem Protein bei jenen nicht signifikant erhöht, die nachfolgend eine venöse Thrombose entwickelten (P = 0,34) (Tabelle 2).
  • Tabelle 2:
    Figure 00220002
  • Die relativen Risiken, eine erste Myokardinfarzierung zu entwickeln, stiegen signifikant mit einem jeden sich erhöhenden Quartil an Basisspiegeln an C-reaktivem Protein an (P für einen Trend über Quartile < 0,001), so dass Männer in dem höchsten Quartil ein Risiko für eine zukünftige Myokardinfarzierung aufwiesen, das fast 3-mal größer war als jene in dem niedrigsten Quartil (relatives Risiko = 2,9, 95 Prozent Vertrauensintervall 1,8 bis 4,6, P < 0,001) (Tabelle 3). In ähnlicher Weise hatten Männer mit den höchsten Basisspiegeln an C-reaktivem Protein ein doppelt so hohes Risiko, zukünftig einen ischämischen Schlaganfall zu entwickeln (relatives Risiko = 1,9, 95 Prozent Vertrauensintervall 1,1 bis 3,3, P = 0,02). Keine signifikanten Verbindungen wurden für venöse Thrombose beobachtet. Die Ergebnisse waren ähnlich bei Analysen, die auf nicht-tödliche Ereignisse beschränkt waren.
  • Tabelle 3:
    Figure 00230001
  • Tabelle 3: (Fortsetzung)
    Figure 00240001
  • Um zu bewerten, ob erhöhte Basisspiegel an C-reaktivem Protein mit einer frühen statt einer späten Thrombose verbunden waren, stratifizierten wir die Analyse der Myokardinfarzierung nach Jahren Nachbeobachtung. Das relative Risiko einer zukünftigen Myokardinfarzierung, die mit dem höchsten Quartil an C-reaktivem Protein (verglichen mit dem niedrigsten Quartil) verbunden war, betrug von 2,4 für Ereignisse, die in den ersten zwei Jahren der Nachbeobachtung auftraten, bis zu 3,2 für Ereignisse, die sechs oder mehr Jahre nach der Studiennachbeobachtung auftraten (Tabelle 4). In ähnlicher Weise war das relative Risiko einer zukünftigen Myokardinfarzierung, das mit einer Änderung des C-reaktiven Proteins um ein Quartil verbunden war, über lange Zeitspannen stabil (2).
  • Tabelle 4:
    Figure 00240002
  • Figure 00250001
  • Raucher hatten signifikant höhere Medien-Spiegel an C-reaktivem Protein als Nichtraucher (2,20 mg/Liter gegenüber 1,19 mg/Liter, P < 0,001). Infolge der Anpassung an den Raucherstatus minimierten wir das Potential für eine Vermengung durch Rauchen. Um jedoch auf eine Modifikation der Wirkung hin zu bewerten, wiederholten wir Analysen, die die Kohorte auf Nichtraucher beschränkte. Wie auch in Tabelle 3 gezeigt, erhöhten sich die relativen Risiken einer zukünftigen Myokardinfarzierung unter Nichtrauchern mit einem jeden sich erhöhenden Quartil an C-reaktivem Protein (P-Trend < 0,001) erheblich. In ähnlicher Weise waren die Langzeitwirkungen von C-reaktivem Protein auf das Risiko einer Myokardinfarzierung unter Nichtrauchern tatsächlich identisch (Tabelle 4).
  • Die Beziehung zwischen C-reaktivem Protein und Myokardinfarzierung änderte sich nicht signifikant bei Analysen, die hinsichtlich Körpermassenindex, Diabetes, Bluthochdruck, Familiengeschichte vorzeitiger Herz-Kreislauferkrankung, Gesamtcholesterin, HDL-Cholesterin, Triglyceride, Lipoprotein(a), tPA-Antigen, D-Dimer, Fibrinogen oder Homocystein angepasst waren (Tabelle 5).
  • Tabelle 5:
    Figure 00250002
  • Figure 00260001
  • Figure 00270001
  • Tabelle 5: (Fortsetzung)
    Figure 00270002
  • Um zu bewerten, ob die nützliche Wirkung von Aspirin auf Myokardinfarzierung entsprechend dem Basisspiegel an C-reaktivem Protein variierte, wurden diese Analysen für Ereignisse wiederholt, die vor dem 25. Januar 1988 auftraten, dem Datum der Beendigung der randomisierten Aspirin-Behandlung.
  • Die Risiken, zukünftig eine Myokardinfarzierung zu entwickeln, stiegen mit einem jeden höheren Quartil an C-reaktivem Protein für Männer, die zufällig entweder zu der Aspirin- oder der Placebo-Gruppe zugeteilt waren, und die Häufigkeiten der Myokardinfarzierung waren bei der Aspiringruppe für alle Quartile an C-reaktivem Protein (3) geringer. Das Ausmaß der nützlichen Wirkung von Aspirin auf die Verhinderung einer Myokardinfarzierung stand jedoch direkt mit dem Basisspiegel an C-reaktivem Protein im Zusammenhang. Speziell war eine randomisierie Aspirin-Zuweisung mit einer großen und statistisch signifikanten Verringerung des Risikos einer Myokardinfarzierung unter Männern mit Basisspiegeln an C-reaktivem Protein in dem Höchstquartil (Risikoverringerung = 55,7 Prozent, P = 0,02) verbunden. Jedoch unter jenen mit Basisspiegeln an C-reaktivem Protein in dem niedrigsten Quartil war die Verringerung des mit Aspirin verbundenen Risikos bei weitem geringer und nicht länger statistisch signifikant (Risikoverringerung = 13,9 Prozent, P = 0,77). Diese Wirkungen waren über die Quartile linear, so dass sich das Ausmaß des offenkundigen Vorieils von Aspirin mit einem jeden sich verringernden Quartil an Entzündungsrisiko verringerie (3). Diese Feststellung blieb im Wesentlichen nach einer weiteren Anpassung auf weitere Koronarrisikofaktoren unveränderi und die Wechselwirkung zwischen Zuweisung zu der Aspirin-Gruppe und dem Basisspiegel an C-reaktivem Protein (behandelt als eine logarithmisch transformierie kontinuierliche Variable) war statistisch signifikant (P = 0,048).
  • Die Daten aus der Physicians' Health Study zeigen auch an, dass die Entzündungsindikatoren, wie beispielsweise C-RP, das zukünftige Risiko der Entwicklung einer peripheren arieriellen Erkrankung vorhersagen, die eine weitere klinische Manifestation von systemischer Atherosklerose darstellt. Zum Beispiel hatten jene mit Basisspiegeln an C-RP über 2,0 mg/Liter ein zweifach erhöhtes Risiko, zukünftig eine periphere arterielle Erkrankung zu entwickeln, als jene mit niedrigeren Spiegeln. Darüber hinaus war bei diesen Daten das Risiko, eine periphere arterielle Erkrankung zu entwickeln, die schwer genug ist, um eine chirurgische Intervention erforderlich zu machen, für jene mit den höchsten Basisspiegeln an C-RP vierfach erhöht.
  • Um zu evaluieren, ob C-reaktives Protein ein Risikovorhersagefaktor über und oberhalb jenes sein könnte, das mit Cholesterinspiegeln verbunden ist, wurde weiterhin eine Reihe von stratifizierten Analysen durchgeführt. In dieser Hinsicht stellte man fest, dass C-reaktives Protein das Risiko einer zukünftigen Myokardinfarzierung unter jenen mit niedrigen ebenso wie hohen Spiegeln an Gesamtcholesterin und unter jenen mit niedrigen ebenso wie hohen Verhältnissen von Gesamtcholesterin zu HDL-Cholesterin vorhersagt.
  • Die tatsächlichen Spiegel an C-reaktivem Protein für die getestete Population sind graphisch in 4 gezeigt. Die logarithmisch normalisierten Spiegel an C-reaktivem Protein sind in 5 gezeigt, die klar die normale Glockenkurvenverteilung in unserer Population zeigt. Der Mittelwert an C-reaktivem Protein betrug 1,75 und die Standardabweichung 2,2. Der Mittelwert des logarithmischen C-reaktiven Proteins betrug etwa 0,1 und die Standardabweichung betrug etwa 1. Die relative Fähigkeit, eine zukünftige Herz-Kreislaufstörung eines weiteren Markers für systemische Entzündung zu produzieren, nämlich des löslichen intrazellulären Adhäsionsmoleküls (sICAM-1), wurde auch evaluiert. Tabelle 6 zeigt die relativen Risiken (RR) einer zukünftigen Myokardinfarzierung gemäß den Basistitern von s-ICAM-1. Eine statistisch signifikante Verbindung wurde beobachtet. Die Beziehung zwischen s-ICAM und Myokardinfarzierung ist auch nicht signifikant bei einer Analyse geändert, die hinsichtlich Körpermassenindex, Diabetes, einer Familienvorgeschichte vorzeitiger Koronarerkrankung, Hyperlipidämie und einer Vorgeschichte bezüglich Bluthochdruck angepasst ist. Tabelle 6:
    Figure 00290001
    • * Angepasst für Rauchen und Alter, kontrolliert auf Gesamt- und HDL-Cholesterin
    Tabelle 6: (Fortsetzung)
    Figure 00300001
    • ** Angepasst für Rauchen und Alter, kontrolliert auf Vorgeschichte für Hochdruck, Hyperlipidämie, Körpermassenindex, Diabetes und Familienvorgeschichte für vorzeitige CAD
    • 95% CI = Vertrauensintervall 95 Prozent
  • Diskussion
  • Diese prospektiven Daten zeigen an, dass der Basisspiegel an C-reaktivem Protein unter augenscheinlich gesunden Männern das Risiko einer ersten Myokardinfarzierung und eines ischämischen Schlaganfalles vorhersagt. Weiterhin waren die Risiken einer arteriellen Thrombose, die mit C-reaktivem Protein verbunden ist, über lange Zeitspannen stabil und waren nicht durch andere Faktoren modifiziert, einschließlich Rauchen, Körpermassenindex, Blutdruck, Gesamt- und HDL-Cholesterin, Triglycerid, Lipoprotein(a), tPA-Antigen, D-Dimer, Fibrinogen oder Homocystein. Im Gegensatz dazu verringerte sich der Nutzen von Aspirin bei der Verringerung des Risikos einer ersten Myokardinfarzierung signifikant mit abnehmendem Spiegel an C-reaktivem Protein, was eine verblüffende Feststellung ist, da dieses Mittel entzündungshemmende ebenso wie gegen Blutplättchen gerichtete Eigenschaften aufweist. Schließlich gab es keine signifikante Verbindung zu venösem Thromboembolismus, was nahelegt, dass die Beziehung zwischen Entzündung und vaskularem Risiko auf den arteriellen Kreislauf beschränkt sein kann. Wir beobachteten auch eine signifikante Verbindung zwischen dem Risiko einer zukünftigen Myokardinfarzierung und einem zweiten Indikator für systemische Entzündung, nämlich sICAM-1.
  • Da Blutproben zu Beginn gesammelt wurden, können wir die Möglichkeit ausschließen, dass akute Ischämie die Spiegel an C-reaktivem Protein beeinträchtigten. Weiter waren die beobachteten, statistisch signifikanten Verbindungen unter Nichtrauchern vorhanden, was anzeigt, dass die Wirkung von C-reaktivem Protein auf das vaskuläre Risiko nicht einfach das Ergebnis von Zigarettenkonsum ist.9,10 Somit gehen unsere prospektiven Daten, die den Basisspiegel an C-reaktivem Protein mit den zukünftigen Risiken einer Myokardinfarzierung und eines Schlaganfalles unter augenscheinlich gesunden Männern in Zusammenhang stellen, weit über frühere Beobachtungen aus Studien an akut kranken Patienten12, Patienten mit symptomatischer Koronarerkrankung11 oder jenen, die ein in erster Linie infolge Zigarettenkonsum ein hohes Risiko aufwiesen, hinaus.9 Darüber hinaus waren bei diesen Daten die Wirkungen von C-reaktivem Protein unabhängig von einer großen Anzahl von Lipid- und Nichtlipid-Risikofaktoren.
  • Die Mechanismen, vermittels deren C-reaktives Protein mit Atherothrombose in Beziehung steht, sind unbekannt. Eine frühere Infektion mit Chlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori, Herpes simplex-Virus oder Cytomegalovirus kann eine Quelle für chronische Infektion sein, die durch C-reaktives Protein nachgewiesen wird.13-19 Es ist auch möglich, dass C-reaktives Protein ein Surrogat für Interleukin-620 ist, einem zellulären Cytokin, das mit Makrophagen- und Monozytenrekrutierung in atherosklerotischen Plaques verbunden ist.21 Zusätzlich kann C-reaktives Protein Monozyten induzieren, Gewebefaktor zu exprimieren, ein Membranglycoprotein, das bei der Initiierung von Koagulation wichtig ist.22 Schließlich hat man die Hypothese aufgestellt, dass eine bronchiale Entzündung sekundär zum Rauchen verantwortlich ist für eine in früheren Studien gesehene Verbindung zwischen C-reaktivem Protein und vaskulärem Risiko.9 In dieser Hinsicht lässt unsere Beobachtung, dass die Wirkung von C-reaktivem Protein unter Nichtrauchern vorhanden ist, die bronchiale Entzündung als einen weniger wahrscheinlichen Mechanismus erscheinen. Weiterhin legt die Beobachtung, dass die Wirkungen von C-reaktivem Protein über längere Zeitspannen stabil sind, nahe, dass die akuten Wirkungen auf die Gerinnung unwahrscheinlich sind.
  • Unsere Daten betreffend die Wechselwirkung von C-reaktivem Protein und Aspirin verdienen eine gründliche Betrachtung. In der Physicians' Health Study verringerte Aspirin die Risiken einer ersten Myokardinfarzierung um 44 Prozent.1 Die vorliegenden Beobachtungen zeigen an, dass die Wirkung von Aspirin auf erste Myokardinfarzierung bei jenen mit den höchsten Basisspiegeln an C-reaktivem Protein am größten war und dass die Wirkung signifikant in ihrem Umfang mit abnehmender Konzentration dieses Entzündungsmarkers abnahm.
  • Einige Schlussfolgerungen können gezogen werden. Zuerst sagt bei augenscheinlich gesunden Männern der Basisspiegel an Entzündung, wie durch C-reaktives Protein bewertet, das Risiko einer erste Myokardinfarzierung und eines ersten ischämischen Schlaganfalles unabhängig von anderen Risikofaktoren vorher. Zweitens ist der Basisspiegel an C-reaktivem Protein nicht mit venöser Thrombose verbunden, einem vaskulären Ereignis, das im Allgemeinen nicht mit Atherosklerose verbunden ist. Drittens ist das C-reaktive Protein nicht einfach ein Kurzzeitmarker, wie kürzlich für Patienten gezeigt mit instabiler Angina12 gezeigt, sondern auch ein Langzeitrisikomarker, selbst für Ereignisse, die nach 6 oder mehr Jahren auftreten. Diese Beobachtungen legen nahe, dass die Entzündungswirkungen wahrscheinlich durch einen chronischen Prozess vermittelt werden und schließt die Möglichkeit aus, dass eine nicht nachgewiesene akute Erkrankung zu Beginn für beobachtete Wirkungen verantwortlich ist. Viertens legen diese Daten nahe, dass die Bewertung von C-reaktivem Protein zu unserer Fähigkeit beitragen kann, das Atheroskleroserisiko über dasjenige hinaus und jeweils desjenigen vorherzusagen, das durch die Spiegel an Gesamtcholesterin und dem Verhältnis von Gesamtcholesterin zu HDL-Cholesterin definiert wird. Schließlich scheint der Nutzen von Aspirin durch eine zugrundeliegende Entzündung modifiziert zu werden.
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Claims (7)

  1. Verwendung eines Mittels ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus entzündungshemmenden Mitteln, Antithrombotika, gegen Blutplättchen wirkenden Mitteln, fibrinolytischen Mitteln, Lipid reduzierenden Mitteln, Direktthrombinhemmern und Glykoprotein-IIb/IIIa-Rezeptorhemmern für die Herstellung eines Medikamentes für das Reduzieren des Risikos einer zukünftigen, mit Atheroskleroseleiden assoziierter Herz-Kreislauferkrankung bei einem Individuum, dadurch gekennzeichnet, dass das Individuum keine Anzeichen oder Symptomen der Krankheit aufweist, identifiziert worden ist, als wahrscheinlicherweise von der Behandlung mit dem Mittel durch ein Verfahren zu profitieren, das das Vergleichen eines c-reaktiven Proteinspiegels, der von dem Individuum erhalten worden ist, mit einem vorbestimmten Wert, wobei der vorbestimmte Wert ca. 1,75 mg/l Blut oder mehr beträgt und der c-reaktive Proteinspiegel im Vergleich mit dem vorbestimmten Wert darauf hindeutet, ob das Individuum von der Behandlung mit dem Mittel profitiert, das Individuum jedoch ansonsten keine Koronarrisikofaktoren aufweist.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der vorbestimmte Wert eine Mehrzahl an vorbestimmten Markerniveaubereichen ist und der vergleichende Schritt das Bestimmen umfasst, in welchen der vorbestimmen Markerniveaubereiche der Spiegel des Individuums fällt.
  3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Individuum ein scheinbar gesundes, nichtrauchendes Individuum ist.
  4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1–3, wobei der vorbestimmte Wert ca. 2 mg/l Blut oder mehr beträgt.
  5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1–4, wobei die Herz-Kreislauferkrankung ein Schlaganfall ist.
  6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1–4, wobei die Herz-Kreislauferkrankung ein Herzinfarkt ist.
  7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1–6, wobei das Mittel Aspirin ist.
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