ES2239801T3 - Uso de un agente para disminuir el riesgo de enfermedad cardiovascular. - Google Patents

Uso de un agente para disminuir el riesgo de enfermedad cardiovascular.

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Abstract

La invención se refiere a procedimientos de caracterización del perfil de riesgos de desarrollo de un trastorno cardiovascular futuro en un individuo, que consiste en la obtención del nivel del marcador de inflamación general en el individuo. La invención se refiere también a procedimientos de evaluación de la probabilidad de que un individuo se beneficie de un tratamiento mediante un agente destinado a reducir el riesgo de trastornos cardiovasculares futuros.

Description

Uso de un agente para disminuir el riesgo de enfermedad cardiovascular.
Campo de la invención
La presente invención describe el nuevo uso de un agente seleccionado del grupo que consiste en agentes antiinflamatorios, agentes antitrombóticos, agentes antiplaquetarios, agentes fibrinolíticos, agentes reductores de lípidos, inhibidores directos de la trombina e inhibidores del receptor de la glicoproteína IIa/IIb para la fabricación de un medicamento para bajar el riesgo de un futuro trastorno cardiovascular asociado con una enfermedad ateroesclerótica en un individuo, caracterizado porque dicho individuo no presenta signos ni síntomas patológicos, ha sido identificado como probable beneficiario de un tratamiento con el agente en un método que comprende comparar un nivel de proteína C-reactiva obtenida del individuo, con un valor predeterminado, donde el valor predeterminado es aproximadamente 1¾ mg/l de sangre o más y el nivel de proteína C-reactiva en comparación con dicho valor predeterminado es indicativo de si el individuo se beneficiará o no con un tratamiento con dicho agente, aunque por lo demás, el individuo no posee otros factores de riesgo coronario.
Antecedentes de la invención
A pesar de las significativas recomendaciones en la terapia, la enfermedad cardiovascular sigue siendo la causa más común de morbididad y mortalidad en el mundo desarrollado. De este modo, la prevención de los trastornos cardiovasculares, tales como el infarto de miocardio y el accidente cerebrovascular es un área de gran importancia en la salud pública. Actualmente, se han descrito varios factores de riesgo para futuros trastornos cardiovasculares y los mismos son de amplia utilización clínica en la detección de individuos que corren grandes riesgos. Estas pruebas de diagnóstico incluyen evaluaciones de los niveles de colesterol total y HDL. No obstante ello, una gran cantidad de trastornos cardiovasculares se producen en individuos con perfiles de riesgo aparentemente bajos a moderados y nuestra capacidad para identificar a estos pacientes es limitada. Además, los datos acumulativos sugieren que los efectos beneficiosos de ciertos tratamientos preventivos y terapéuticos para los pacientes que corren riesgos de sufrir trastornos cardiovasculares, o que los tienen, difieren en cuanto a su magnitud entre los diferentes grupos de pacientes. Sin embargo, en este momento, faltan datos que describan pruebas de diagnóstico para determinar si es previsible que ciertas terapias puedan ser más o menos eficaces.
Ciertos trastornos cardiovasculares, tales como el infarto de miocardio y el accidente cerebrovascular isquémico se vinculan con la ateroesclerosis. El mecanismo de la ateroesclerosis no se entiende plenamente. Si bien se teoriza con la idea de que la inflamación desempeña un papel en el inicio y la progresión de la ateroesclerosis, los datos clínicos no han establecido si la inflamación aumenta o no, o si los tratamientos con antiinflamatorios reducen, el riesgo de trastornos cardiovasculares asociados con la ateroesclerosis.
La proteína C-reactiva es un marcador para la inflamación sistémica subyacente. Se han descrito niveles elevados de proteína C-reactiva entre pacientes con isquemia aguda o infarto de miocardio y estos predicen episodios de isquemia recurrente entre los pacientes internados con angina inestable. Por otra parte, la concentración plasmática de la proteína C-reactiva se asocia con el riesgo de infarto de miocardio entre los pacientes no sanos, tales como aquéllos que sufren de angina de pecho sintomática. La concentración plasmática de la proteína C-reactiva también se asocia con la enfermedad cardíaca coronaria fatal -no así con la no fatal- entre los fumadores con múltiples factores de riesgo para la ateroesclerosis. No obstante, dado que los niveles de proteína C-reactiva aumentan luego de la isquemia aguda y están directamente relacionados con el consumo de cigarrillos, no existe la certeza de que las asociaciones estadísticas observadas en estos estudios previos de poblaciones con enfermedades agudas o con alto riesgo sean o no causales, se deban a un cambio inflamatorio a corto plazo o se deban a interrelaciones con otros factores de riesgo, en particular, tabaquismo e hiperlipidemia.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere al uso de un agente seleccionado del grupo que consiste en agentes antiinflamatorios, agentes antitrombóticos, agentes antiplaquetarios, agentes fibrinolíticos, agentes reductores de lípidos, inhibidores directos de la trombina e inhibidores del receptor IIb/IIa de la glicoproteína para la fabricación de un medicamento para bajar el riesgo de un futuro trastorno cardiovascular asociado con una enfermedad ateroesclerótica en un individuo, caracterizado porque dicho individuo no tiene signos o síntomas patológicos, ha sido identificado como un probable beneficiario del tratamiento con el agente en un método que comprende comparar un nivel de proteína C-reactiva obtenida del individuo con un valor predeterminado, donde el valor predeterminado es aproximadamente 1¾ mg/l de sangre o más y el nivel de proteína C-reactiva en comparación con dicho valor predeterminado es indicativo de si el individuo se beneficiará o no por el tratamiento con dicho agente, aunque por lo demás, el individuo carece de factores de riesgo coronarios.
Se ha descubierto que los niveles elevados de proteína C-reactiva son predictivos de futuros trastornos cardiovasculares en individuos que no tienen otros factores de riesgo coronarios. Por ejemplo, los niveles elevados de proteína C-reactiva en no fumadores aparentemente sanos, sin otros factores de riesgo coronarios son predictivos de un mayor riesgo de infarto de miocardio. Como otro ejemplo, contrariamente a las sugerencias de la técnica previa, los niveles elevados de proteína C-reactiva en fumadores que por todo lo demás son sanos, sin otros factores de riesgo coronario, son predictivos de un mayor riesgo de infarto de miocardio no fatal. Como otro ejemplo más, los niveles elevados de proteína C-reactiva en individuos sin otros factores de riesgo coronario son predictivos de una mayor posibilidad de sufrir un futuro accidente cerebrovascular.
También se ha descubierto que puede determinarse la posibilidad de que ciertos individuos se beneficien en un mayor o menor grado por el uso de ciertos agentes terapéuticos para reducir el riesgo de un futuro trastorno cardiovascular, por el nivel basal de proteína C-reactiva en un individuo sin otros factores de riesgo coronario.
Asimismo se ha descubierto que el valor predictivo de la proteína C-reactiva es independiente de otros predictores. De esta manera, el nivel de proteína C-reactiva no duplica simplemente aquél que se mide cuando se miden los niveles de colesterol.
De este modo, la invención provee el uso de un agente seleccionado del grupo que consiste en agentes antiinflamatorios, agentes antitrombóticos, agentes antiplaquetarios, agentes fibrinolíticos, agentes reductores de lípidos, inhibidores directos de la trombina e inhibidores del receptor de la glicoproteína IIa/IIb para la fabricación de un medicamento para bajar el riesgo de un futuro trastorno cardiovascular asociado con la enfermedad ateroesclerótica en un individuo, caracterizado porque dicho individuo no tiene signos ni síntomas patológicos, se ha identificado como un posible beneficiario por el tratamiento con el agente en un método que comprende comparar un nivel de proteína C-reactiva obtenida del individuo con un valor predeterminado, donde el valor predeterminado es aproximadamente 1¾ mg/l de sangre o más y el nivel de proteína C-reactiva en comparación con dicho valor predeterminado es indicativo de si el individuo se beneficiará o no por el tratamiento con dicho agente, pero que por lo demás, el individuo carece de factores de riesgo coronarios.
Los aspectos preferidos de la invención se detallan en las reivindicaciones dependientes 2-7, indicadas más abajo.
Un agente preferido es la aspirina. Para poner en práctica el uso de la invención, se obtiene el nivel de proteína C-reactiva en un individuo que no tiene otros factores de riesgo coronario. Este nivel luego se compara con un valor predeterminado, donde el nivel de proteína C-reactiva en comparación con el valor predeterminado es indicativo de la posibilidad de que el individuo se beneficie a partir del tratamiento con el agente. El individuo luego puede caracterizarse en términos del beneficio neto que probablemente se obtenga con el tratamiento con el agente.
En las realizaciones preferidas, el individuo es aparentemente saludable. En ciertas realizaciones, el individuo es además, no fumador.
El valor predeterminado de proteína C-reactiva es de aproximadamente 1¾ mg/l de sangre. Un valor predeterminado preferido es aproximadamente 2 mg/l de sangre.
Tal como se mencionara anteriormente, la invención se adapta particularmente para determinar qué individuos se beneficiarán preferiblemente con el tratamiento con un agente para reducir el riesgo en los individuos de un trastorno cardiovascular, tal como un futuro accidente cerebrovascular o un futuro infarto de miocardio, incluso los infartos de miocardio no fatales. También permite la selección de poblaciones de candidatos para ensayos clínicos y para el tratamiento con drogas candidatas, mediante la identificación, por ejemplo, de los individuos más proclives a beneficiarse con un nuevo tratamiento o con un tratamiento conocido con un perfil de alto riesgo de efectos colaterales adversos. De esta manera, la invención brinda información para evaluar la posibilidad del beneficio neto de ciertos tratamientos para los pacientes candidatos.
La invención también comprende el uso de terapias antiinflamatorias para la fabricación de un medicamento para tratar sujetos a fin de prevenir trastornos cardiovasculares. Se administra un agente antiinflamatorio a un sujeto que tiene un nivel de proteína C-reactiva por encima del normal pero que por lo demás, carece de los síntomas que requieren un agente antiinflamatorio. El agente antiinflamatorio se administra en una cantidad eficaz para bajar el riesgo de que el sujeto desarrolle un futuro trastorno cardiovascular. Los sujetos preferidos son aparentemente sujetos sanos, libres de una necesidad actual de un tratamiento antiinflamatorio, como por ejemplo, libres de los síntomas de la artritis reumatoidea, dolor de espalda crónico, enfermedades autoinmunes y similares y sin otros factores de riesgo coronario además de la proteína C-reactiva.
Estos y otros aspectos de la invención se describirán en forma más detallada a continuación, con relación a la descripción detallada de la invención.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 es un gráfico que demuestra el riesgo relativo del primer infarto de miocardio en la población del estudio de acuerdo con el nivel basal de la proteína C-reactiva. Se muestran datos para todos los sujetos del estudio y/o para los no fumadores.
La Figura 2 es un gráfico que demuestra los riesgos relativos (y el intervalo de confianza del 95 por ciento) del primer infarto de miocardio asociado con cada cuartil ascendente de la proteína C-reactiva basal, de acuerdo con el año de seguimiento del estudio.
La Figura 3 es un gráfico que demuestra riesgos relativos del primer infarto de miocardio asociado con los niveles basales de proteína C-reactiva, estratificados por asignación aleatorizada a la terapia con aspirina o placebo. Los análisis se limitan a los eventos que ocurren antes de la apertura del ciego del componente de la aspirina del Estudio de salud de los médicos. La reducción en el riesgo de infarto de miocardio asociada con el uso de aspirina fue: del 13,9 por ciento en el primer cuartil (el más bajo) de proteína C-reactiva; del 33,4 por ciento en el segundo cuartil; del 46,3 por ciento en el tercer cuartil; y del 55,7 por ciento en el cuarto cuartil (el más alto).
La Figura 4 es un gráfico que demuestra la distribución de los niveles de proteína C-reactiva en la población estudiada en el Ejemplo 1.
La Figura 5 es un gráfico que demuestra la distribución normal de la curva de campana, que se produce cuando los niveles de proteína C-reactiva de la Fig. 3 se normalizan por transformación logarítmica.
Descripción detallada de la invención
La base principal para la presente invención es la evidencia proveniente del Estudio de salud de los médicos [Physicians' Health Study], un ensayo a gran escala, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de aspirina y beta-caroteno en la prevención primaria de la enfermedad cardiovascular, conducido entre 22.000 hombres aparentemente sanos. En ese ensayo, se descubrió que el nivel basal de la proteína C-reactiva, un marcador para la inflamación sistémica subyacente, determina el riesgo futuro de infarto de miocardio y accidente cerebrovascular, independientemente de una gran serie de factores de riesgo lipídicos y no lipídicos. Específicamente, se descubrió que los individuos con los máximos niveles de proteína C-reactiva en la línea de base corrían un riesgo tres veces mayor de desarrollar infarto de miocardio en el futuro y un riesgo dos veces mayor de desarrollar un accidente cerebrovascular en el futuro, (Fig. 1).
En este ensayo, el valor predictivo de la proteína C-reactiva estuvo presente tanto para los eventos no fatales como para los fatales, fue estable durante largos períodos y estuvo presente para los no fumadores así como también, para los fumadores. Por otro lado, los datos provenientes de este ensayo indican que la magnitud del beneficio que los individuos aparentemente sanos pueden esperar de la aspirina profiláctica depende en gran parte del nivel de proteína C-reactiva en la línea de base. Por otro lado, estos datos indican que el beneficio de otros agentes terapéuticos usados en la prevención y en el tratamiento de trastornos ateroescleróticos puede diferir según el nivel subyacente de la proteína C-reactiva.
La presente invención en un aspecto describe el uso de la proteína C-reactiva para predecir el riesgo de trastornos cardiovasculares asociados con la ateroesclerosis como por ejemplo, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular entre individuos sin evidencia actual de la enfermedad y sin otros factores de riesgo coronario. De esta manera, estos datos extienden en gran medida las observaciones anteriores con relación al uso de los marcadores inflamatorios, tales como la proteína C-reactiva para predecir el riesgo entre poblaciones de alto riesgo ya identificadas, (tales como los fumadores) o entre los pacientes con isquemia sintomática, como los que tienen angina de pecho estable e inestable. Por cierto, como los niveles de proteína C-reactiva y otros reaccionadores de fase aguda aumentan luego de la isquemia aguda y están directamente relacionados con el consumo de cigarrillos, ha sido incierto si las asociaciones estadísticas observadas en estudios anteriores de poblaciones con enfermedades agudas o de alto riesgo son casuales o se deben a cambios inflamatorios a corto plazo o a interrelaciones con otros factores de riesgo, en particular por el hecho de fumar y por la hiperlipidemia.
En un contraste marcado, los datos provenientes del Estudio de salud de los médicos indican por primera vez la utilidad de los marcadores inflamatorios para predecir el riesgo entre los individuos actualmente sanos y que por lo demás están en bajo riesgo, para predecir tanto los eventos no fatales como los fatales, para predecir el riesgo entre los no fumadores y para predecir por el riesgo por encima y más allá del asociado con el análisis de colesterol total y HDL. Los datos provenientes del Estudio de salud de los médicos también indican por primera vez que la eficacia de las intervenciones diseñadas para reducir el riesgo de eventos ateroescleróticos, tales como el infarto de miocardio y el accidente cerebrovascular, difiere en magnitud según la medición del grado de inflamación sistémica subyacente.
La invención se entenderá mejor con referencia a la siguiente explicación breve de los términos.
Los "trastornos cardiovasculares asociados con enfermedad ateroesclerótica" incluyen el infarto de miocardio, el accidente cerebrovascular, la angina de pecho y la enfermedad arteriovascular periférica. Los trastornos cardiovasculares asociados con la enfermedad ateroesclerótica no incluyen la trombosis venosa.
"Aparentemente saludable(s)/sano(s)", tal como se usa en la presente, se refiere a individuos que no han tenido previamente un evento cardiovascular adverso agudo, tal como un infarto de miocardio (es decir, individuos que no corren un gran riesgo de sufrir un segundo evento cardiovascular adverso debido a un evento cardiovascular adverso primario). Los individuos aparentemente sanos tampoco exhiben otros síntomas patológicos. En otros términos, dichos individuos, si son examinados por un profesional médico, se caracterizarían como sanos y libres de síntomas patológicos.
\newpage
"No fumador", como se usa en la presente, se refiere a un individuo que, en el momento de la evaluación, no es un fumador. Esto incluye a los individuos que nunca han fumado, así como también, a los individuos que han fumado en el pasado pero que ya no lo hacen.
Los agentes para reducir el riesgo de un trastorno cardiovascular incluyen los seleccionados del grupo que consiste en agentes antiinflamatorios, agentes antitrombóticos, agentes antiplaquetarios, agentes fibrinolíticos, agentes reductores de lípidos, inhibidores directos de la trombina e inhibidores del receptor de la glicoproteína IIb/IIa.
Los agentes antiinflamatorios incluyen Alclofenac; Dipropionato de Alclometasona; Acetofénido de algestona; Alfa amilasa; Amcinafal; Amcinafide; Amfenac sódico; Hidrocloruro de Amiprilosa; Anakinra; Anirolac; Anitrazafeno; Apazone; Balsalazide disódico; Bendazac; Benoxaprofeno; Hidrocloruro de Benzidamina; Bromelains; Broperamole; Budesonide; Carprofeno; Cicloprofeno; Cintazone; Cliprofeno; Propionato de Clobetasol; Butirato de Clobetasona; Clopirac; Propionatod de Cloticasona; Acetato de Cormetasona; Cortodoxona; Deflazacort; Desonide; Desoximetasona; Dipropionato de Dexametasone; Diclofenac potásico; Diclofenac sódico; Diacetato de Diflorasona; Diflumidona sódica; Diflunisal; Difluprednato; Diftalona; Sulfóxido de dimetilo; Drocinonida; Endrisona; Enlimomab; Enolicam sódico; Epirizol; Etodolac; Etofenamato; Felbinac; Fenamol; Fenbufeno; Fenclofenac; Fenclorac; Fendosal; Fenpipalone; Fentiazac; Flazalone; Fluazacort; Ácido flufenámico; Flumizol; Acetado de flunisolida; Flunixina; Flunixina Meglumina; Fluocortin butílico; Acetato de Fluorometolona; Fluquazone; Flurbiprofeno; Fluretofeno, Propionato de fluticasona; Furaprofeno; Furobufeno, Halcinonida; Propionato de halobetasol; acetato de halopredona; Ibufenac; Ibuprofeno; Ibuprofeno alumínico; Ibuprofeno Piconol; Ilonidap; Indometacina; Indometacina sódica; Indoprofeno; Indoxol; Intrazol; acetato de isoflupredona; Isoxepac; Isoxicam; cetoprofeno; Hidrocloruro de lofemizol; Lomoxicam; Etabonato de Loteprednol; Meclofenamato sódico; Ácido Meclofenámico; Dibutirato de Meclorisona; Ácido Mefenámico; Mesalamina; Meseclazona; Suleptanato de metilprednisolona; Morniflumato; Nabumetona; Naproxeno; Naproxeno sódico; Naproxol; Nimazona; Olsalazina sódica; Orgoteína; Orpanoxina; Oxaprozina; Oxifenbutazona; Clorhidrato de Paranilina; Pentosan polisulfato sódico; Glicerato de fenbutazona sódica; Pirfenidona; Piroxicam; Cinamato de Piroxicam; Piroxicam Olamina; Pirprofeno; Prednazato; Prifelona; Ácido Prodólico; Proquazone; Proxazol; Citrato de proxazol; Rimexolona; Romazarit; Salcolex; Salnacedina; Salsalato; Salicilatos; Cloruro de Sanguinario; Seclazona; Sermetacina; Sudoxicam; Sulindac; Suprofeno; Talmetacina; Talniflumato; Talosalato; Tebufelona; Tenidap; Tenidap sódico; Tenoxicam; Tesicam; Tesimida; Tetridamina; Tiopinac; Pivalato de Tixocortol; Tolmetina; Tolmetina sódica; Triclonida; Triflumidato; Zidometacina; Glucocorticoides; Zomepirac sódico.
Los agentes antitrombóticos y/o agentes fibrinolíticos incluyen Plasminógeno (para la plasmina por medio de las interacciones de precalicreína, kininógenos, Factores XII, XIIIa, proactivador de plasminógenos y activador de plasminógeno tisular [TPA, Tissue plaminogen activator]) estreptocinasa; Urocinasa; Complejo activador del plasminógeno-estreptoquinasa anisoilado; Pro-Urocinasa; (Pro-UK); rTPA (alteplase o activase; r indica recombinante); rPro-UK; Abbocinasa; Eminasa; Hidrocloruro de Streptase Anagrelide; Bivalirudina; Dalteparina sódica; Danaparoid sódico; Hidrocloruro de Dazoxiben; Sulfato de Efegatran; Enoxaparina sódica; Ifetroban; Ifetroban sódico; Tinzaparina sódica; retaplase; Trifenagrel; Warfarina; Dextranos.
Los agentes antiplaquetarios incluyen Clopridogrel; Sulfinpirazona; Aspirina; Dipiridamol; Clofibrato; carbamato de piridinol; PGE; Glucagón; drogas con antiserotonina; Cafeína; Teofilina Pentoxifilina; Ticlopidina; Anagrelida.
Los agentes reductores de lípidos incluyen gemfibrozil, colistiramina, colestipol, ácido nicotínico, probucol lovastatina, fluvastatina, simvastatina, atorvastatina, pravastatina, cirivastatina.
Los inhibidores directos de la trombina incluyen hirudina, hirugen, hirulog, agatroban, PPACK, aptámeros de trombina.
Los inhibidores del receptor de la glicoproteína IIb/IIa son tanto anticuerpos como no anticuerpos e incluyen entre otros ReoPro (abcixamab), lamifiban, tirofiban.
Un agente preferido es la aspirina.
Al llevar a la práctica los métodos de la presente invención, se requiere obtener el nivel de proteína C-reactiva en un individuo sin otros factores de riesgo coronario.
El nivel de proteína C-reactiva para el individuo puede obtenerse mediante cualquier método reconocido en la técnica. Típicamente, el nivel se determina midiendo el nivel del marcador en un fluido corporal, por ejemplo, en la sangre, linfa, saliva, orina y similares. El nivel se puede determinar por ELISA o inmunoensayos u otras técnicas convencionales para determinar la presencia del marcador. Los métodos convencionales incluyen el envío de las muestras del fluido corporal de un paciente a un laboratorio comercial para su medición.
La invención también comprende comparar el nivel de marcador para el individuo con un valor predeterminado. El valor predeterminado puede asumir una variedad de formas. Puede ser un solo valor de corte, como una mediana o la media. Puede establecerse basándose en grupos comparativos, como por ejemplo donde el riesgo en un grupo definido sea el doble del riesgo en otro grupo definido. Puede ser un intervalo, por ejemplo, donde la población sometida a prueba se divida en grupos iguales (o desiguales), por ejemplo, un grupo de bajo riesgo, un grupo de riesgo medio y un grupo de alto riesgo o en cuadrantes, siendo el cuadrante inferior el de los individuos con el mínimo riesgo y el cuadrante superior el de los individuos con el máximo riesgo.
El valor predeterminado puede depender de la población particular seleccionada. Por ejemplo, una población de no fumadores, aparentemente sanos, (sin enfermedad detectable y sin antecedentes previos de un trastorno cardiovascular) tendrá un intervalo "normal" de marcadores de inflamación sistémica diferente del que denote una población de fumadores. Consecuentemente, los valores predeterminados seleccionados pueden tener en cuenta la categoría en la que se incluye un individuo. Los expertos con los conocimientos comunes en la técnica pueden seleccionar los intervalos y categorías apropiados a través de la experimentación rutinaria.
El fluido corporal preferido es la sangre. Para la proteína C-reactiva, un corte importante para una población de no fumadores aparentemente sanos es de 1,75 mg/litro (mediana). Otro corte importante para la proteína C-reactiva es de 2,0 mg/litro (máximo cuartil de riesgo). Al caracterizar el riesgo, pueden establecerse numerosos valores predeterminados. En la realización preferida que emplea proteína C-reactiva, los valores de corte descritos anteriormente y en mayor detalle en el siguiente ejemplo, son sorprendentemente menores que los que se muestran en la técnica anterior donde los niveles de proteína C-reactiva se estudian en individuos no sanos o fumadores.
En la actualidad existen fuentes comerciales que producen reactivos para ensayos para la proteína C-reactiva. Estos incluyen, entre otros, Abbott Pharmaceuticals (Abbott Park, Illinois), CalBiochem (San Diego, CA) y Behringwerke (Marburg, Alemania). Las fuentes comerciales para las mediciones de citocina inflamatoria y molécula de adhesión celular incluyen, entre otras, R&D Systems (Minneapolis, MN), Genzyme (Cambridge, MA) e Immunotech (Westbrook, ME).
El ensayo para la proteína C-reactiva es específico para, y tiene la sensibilidad apropiada con respecto a, los valores predeterminados seleccionados sobre la base de la presente invención. Por lo tanto, el ensayo diferiría de los que actualmente se encuentran disponibles en el mercado, al incluir por ejemplo, diferentes cortes, diferentes sensibilidades en cortes particulares, así como también, instrucciones u otro material impreso para caracterizar el riesgo que se base en el resultado del ensayo.
Tal como se analizara anteriormente, la invención provee métodos para evaluar la posibilidad de que un individuo se beneficie con tratamiento con un agente para reducir riesgo de un futuro trastorno cardiovascular. Este método tiene implicancias importantes para el tratamiento del paciente y también para el desarrollo clínico de nuevas terapéuticas. Los médicos seleccionan los regímenes terapéuticos para el tratamiento del paciente basándose en el beneficio neto esperado para el paciente. El beneficio neto se infiere de la relación riesgo-beneficio. La presente invención permite la selección de individuos que sean más proclives a beneficiarse por una intervención, ayudando así al médico en la selección de un régimen terapéutico. Esto podría incluir el uso de drogas con un perfil de riesgo mayor, donde la posibilidad del beneficio esperado haya aumentado. Del mismo modo, los investigadores clínicos desean seleccionar para los ensayos clínicos una población con una alta posibilidad de obtener un beneficio neto. La presente invención puede ayudar a los investigadores clínicos a seleccionar esta clase de individuos. Se espera que los investigadores clínicos usen ahora la presente invención para determinar criterios de ingreso para los ensayos clínicos.
En otro aspecto sorprendente de la invención, se ha descubierto que la proteína C-reactiva tiene un valor predictivo independiente de otros predictores conocidos de futuros trastornos cardiovasculares adversos. De esta manera, la presente invención no comprende la simple duplicación de una medición que previamente podría hacerse usando otros predictores.
La invención también comprende el uso de terapias antiinflamatorias para la fabricación de un medicamento/ para tratar sujetos con el fin de prevenir trastornos cardiovasculares. Se administra un agente antiinflamatorio a un sujeto que tiene un nivel superior al normal de proteína C-reactiva pero que por lo demás, está libre de síntomas que demanden un agente antiinflamatorio. El agente antiinflamatorio se administra en una cantidad eficaz.
Una cantidad eficaz es una dosificación del agente antiinflamatorio suficiente para proporcionar un resultado médicamente deseable. La cantidad eficaz variará con la afección particular que se está tratando, la edad y la condición física del sujeto sometido a tratamiento, la severidad de la afección, la duración del tratamiento, la naturaleza de la terapia concurrente (si la hubiera), la vía específica de administración y los factores similares dentro del conocimiento y la pericia del profesional de la salud. Por ejemplo, una cantidad eficaz puede depender del grado al cual un individuo ha elevado en forma anormal sus niveles de marcadores de la información sistémica. Debe entenderse que los agentes antiinflamatorios de la invención se usan para prevenir los trastornos cardiovasculares, o sea, se usan profilácticamente en los sujetos que corren riesgo de desarrollar un trastorno cardiovascular. De esta manera, una cantidad eficaz es la cantidad que puede bajar el riesgo de, demorar o tal vez prevenir directamente, el desarrollo de un trastorno cardiovascular. Cuando el agente es uno que se une a las moléculas de adhesión celular e inhibe la aptitud de los glóbulos blancos sanguíneos de unirse a dichas moléculas, el agente puede usarse profilácticamente o se puede utilizar en circunstancias agudas, por ejemplo, después de un infarto de miocardio o de una angioplastia. Se reconocerá que cuando el agente se usa en circunstancias agudas, se lo utiliza para prevenir uno o más resultados médicamente no deseados que por lo general derivan de aquellos eventos adversos. En caso de un infarto de miocardio, el agente se puede usar para limitar la lesión al tejido cardiovascular cuando se desarrolle como resultado del infarto de miocardio y en caso de una restinosis el agente se puede usar en cantidades eficaces para inhibir, prevenir o demorar la recurrencia de bloqueos. En cualquier caso, se trata de una cantidad suficiente como para inhibir la infiltración de los glóbulos blancos sanguíneos y la transmigración de glóbulos blancos sanguíneos hacia el tejido dañado, glóbulos blancos sanguíneos que pueden derivar en un futuro daño y/o complicaciones relacionados con la lesión.
Por lo general, las dosis de los compuestos activos serían de entre aproximadamente 0,01 mg/kg por día a 1000 mg/kg por día. Es de esperar que las dosis que varíen de 50-500 mg/kg sean adecuadas, preferiblemente administradas por la vía oral y en una o varias administraciones por día. Las dosis menores resultarán de otras formas de administración, tales como la administración endovenosa. En el caso en que la respuesta de un sujeto sea insuficiente a las dosis iniciales aplicadas, pueden emplearse dosis mayores (o dosis efectivamente mayores mediante una vía de administración diferente, más localizada) en la medida que la tolerancia del paciente así lo permita. Se contempla la posibilidad de administrar múltiples dosis por día para lograr los niveles sistémicos apropiados de los compuestos.
Cuando se administran, las preparaciones farmacéuticas de la invención se aplican en cantidades farmacéuticamente aceptables y en composiciones farmacéuticamente aceptables. Dichas preparaciones comúnmente pueden contener sales, agentes tampón, conservantes, vehículos compatibles y opcionalmente, otros agentes terapéuticos. Cuando se usan en medicina, las sales deben ser farmacéuticamente aceptables, aunque las sales no farmacéuticamente aceptables pueden usarse convenientemente para preparar sales farmacéuticamente aceptables de las mismas y no se excluyen del alcance de la invención. Dichas sales farmacológica y farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, aquéllas preparadas a partir de los siguientes ácidos: clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, maleico, acético, salicílico, cítrico, fórmico, malónico, succínico y similares. Además, las sales farmacéuticamente aceptables se pueden preparar como sales de metales alcalinos o alcalinotérreos, tales como las sales de sodio, potasio o calcio.
Los agentes antiinflamatorios pueden combinarse, opcionalmente, con un vehículo farmacéuticamente aceptable. La expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable", tal como se la usa en la presente, puede referirse a una o más cargas líquidas o sólidas compatibles, diluyentes o sustancias encapsulantes que sean adecuadas para la administración a un humano. El término "portador" denota un ingrediente orgánico o inorgánico, natural o sintético, con el que el ingrediente activo se combina para facilitar la aplicación. Los componentes de las composiciones farmacéuticas también son capaces de ser mezclados en forma conjunta con otras moléculas de la presente invención y entre sí, en una manera tal que no haya interacción que pudiera dificultar sustancialmente la eficacia farmacéutica deseada.
Las composiciones farmacéuticas pueden contener agentes tamponadores adecuados, incluso: ácido acético en una sal; ácido cítrico en una sal; ácido bórico en una sal; y ácido fosfórico en una sal.
Las composiciones farmacéuticas pueden contener también, opcionalmente, conservantes adecuados, tales como: cloruro de benzalconio; clorobutanol; parabenos y timerosal.
Las composiciones adecuadas para la administración parenteral comprenden, convenientemente, una preparación acuosa estéril del agente antiinflamatorio, que preferiblemente es isotónico con la sangre del receptor. Esta preparación acuosa se puede formular de acuerdo con métodos conocidos, usando agentes adecuados de dispersión o humectantes y agentes de suspensión. La preparación estéril inyectable también puede ser una solución o suspensión estéril inyectable en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1,3-butan-diol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear se encuentran el agua, la solución de Ringer y la solución de cloruro de sodio isotónica. Además, se emplean convencionalmente aceites estériles fijos como disolvente o medio de suspensión. Con este propósito se puede emplear un aceite blando fijo, lo cual incluye a los mono- o di-glicéridos sintéticos. Por otro lado, es posible usar ácidos grasos, tales como ácido oleico en la preparación de inyectables. La formulación portadora adecuada para las administraciones oral, subcutánea, intravenosa, intramuscular, etc. se puede hallar en Pharmaceutical Sciences, de Remington Mack Publishing Co., Easton, PA.
Se encuentra disponible una variedad de vías de administración. El modo particular seleccionado dependerá, por supuesto, de la droga seleccionada en particular, de la severidad de la afección que se está tratando y de la dosificación requerida para la eficacia terapéutica.
Los métodos de la invención, hablando en sentido general, pueden llevarse a la práctica utilizando cualquier modo de administración que sea médicamente aceptable, lo cual significa cualquier modo que produzca niveles eficaces de los compuestos activos, sin causar efectos adversos clínicamente inaceptables. Dichos modos de administración incluyen las vías oral, rectal, tópica, nasal, interdérmica o parenteral. El término "parenteral" incluye las vías subcutánea, endovenosa, intramuscular o la infusión. Las vías intravenosa o intramuscular no son particularmente adecuadas para la terapia a largo plazo y la profilaxis. Sin embargo, podrían preferirse en situaciones de emergencia. La administración oral se preferirá para el tratamiento profiláctico debido a la conveniencia del paciente así como también, del esquema de dosificación.
Las composiciones farmacéuticas pueden presentarse, convenientemente en una forma de dosificación unitaria y se puede preparar por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Todos los métodos incluyen la etapa de asociar el agente antiinflamatorio con un vehículo que constituya uno o más ingredientes accesorios. En general, las composiciones se preparan asociando uniforme e íntimamente el agente antiinflamatorio con un vehículo líquido, un vehículo sólido finamente dividido o ambos y luego, si fuera necesario, moldeando el producto.
Las composiciones adecuadas para la administración oral pueden presentarse como unidades discretas, tales como, cápsulas, comprimidos, grageas, cada una de las cuales contiene una cantidad predeterminada del agente antiinflamatorio. Otras composiciones incluyen suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos, tales como un jarabe, elixir o una emulsión.
Otros sistemas de suministro incluyen los sistemas de liberación temporal, liberación retardada o liberación sostenida. Dichos sistemas pueden evitar administraciones repetidas del agente antiinflamatorio, aumentando la conveniencia para el sujeto y el médico. Se encuentran disponibles muchos sistemas de suministro los cuales son conocidos para los expertos con los conocimientos ordinarios en la técnica. Ellos incluyen sistemas con base polimérica tales como poli(lactida-glicolida), copolioxalatos, policaprolactonas, poliesteramidas, poliortoésteres, ácido polihidroxibutírico y polianhidruros. Las microcápsulas de los polímeros anteriores que contienen drogas se describen, por ejemplo, en el documento de patente de los Estados Unidos 5.075.109. Los sistemas de suministro también incluyen los sistemas no poliméricos que son: lípidos, incluso esteroles, tales como colesterol, ésteres de colesterol y ácidos grasos o grasas neutras, tales como mono-, di- y tri-glicéridos; sistemas de liberación de hidrogel; sistemas silásticos; sistemas basados en péptidos; recubrimientos con cera; tabletas comprimidas mediante el uso de aglutinantes y excipientes; implantes parcialmente fundidos; y similares. Los ejemplos específicos incluyen, entre otros: (a) sistemas erosivos en los que el agente antiinflamatorio está contenido en una forma dentro de una matriz, tal como la que se describe en los documentos de patente de los Estados Unidos Nos. 4.452.775, 4.667.014, 4.748.034 y 5.239.660 y (b) los sistemas de difusión en los que un componente activo penetra a una velocidad controlada desde un polímero, como el que se describe en los documentos de patente de los Estados Unidos Nos. 3.832.253, y 3.854.480. Por otra parte, se pueden usar sistemas de suministro mecánicos, basados en bombas, algunos de los cuales se adaptan para implantes.
El uso de un implante de liberación sostenida a largo plazo puede ser particularmente útil para el tratamiento de afecciones crónicas. Liberación a largo plazo, como se usa en el presente contexto, se refiere a que el implante se construye y predispone para que se administren niveles terapéuticos del ingrediente activo durante al menos 30 días y preferiblemente, 60 días. Los implantes de liberación sostenida a largo plazo son bien conocidos para los expertos con los conocimientos ordinarios en la técnica e incluyen los mismos sistemas de liberación descritos más arriba.
Ejemplo Organización del estudio
El Estudio de salud de los médicos es un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, factorial de 2 x 2 de aspirina y beta-caroteno en la prevención primaria de la enfermedad cardiovascular y del cáncer.
Enrolamiento de los sujetos
Un total de 22.071 médicos estadounidenses de sexo masculino, de entre 40 y 84 años de edad en 1982, sin antecedentes de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio o cáncer fueron asignados a uno de cuatro grupos de tratamiento: 325 mg de aspirina en días alternados (Bufferin, provista por Bristol-Myers), 50 mg de beta-caroteno en días alternados (Lurotin, provista por BASF Corporation), ambos o ninguno. El componente de aspirina del PHS se discontinuó en forma temprana el 25 de enero de 1988 básicamente debido a una reducción estadísticamente extrema, del 44 por ciento en el riesgo del primer infarto en el grupo con aspirina.^{1} El componente de beta-caroteno siguió la fecha de terminación programada, el 31 de diciembre de 1995.^{2}
Antes de la aleatorización, entre agosto de 1982 y diciembre de 1984, se pidió a los participantes potencialmente admisibles que proporcionaran muestras de sangre para la línea de base durante un período de preselección de 16 semanas, en el que todos los sujetos recibieron aspirina activa. Se enviaron a los participantes equipos para la recolección de sangre, incluso los tubos vacutainer con EDTA, además de instrucciones para la extracción de sangre. Se solicitó a los participantes que se extrajeran la sangre y la colocaran en los tubos con EDTA, que centrifugaran los tubos y que enviaran el plasma (acompañado con una compresa fría provista) por courier de un día para el otro. Al recibirlos, los especímenes se repartieron en alícuotas y se almacenaron a -80ºC. De 22.071 participantes en el PHS, 14.916 (el 68 por ciento) entregó muestras de plasma de la línea de base. Durante los 14 años del período de ensayo, ninguna muestra se descongeló inadvertidamente durante el almacenamiento.
Confirmación del punto final y selección de los controles
Se solicitaron los registros del hospital (y para los eventos fatales, los certificados de defunción y los informes de las autopsias) para todos los casos informados de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y trombosis venosa. Un comité de médicos revisó los registros, aplicando criterios estandarizados para confirmar o refutar los eventos informados. Los revisores de los puntos finales ignoraban (ciego) la asignación del tratamiento.
El infarto de miocardio informado se confirmaba si el evento cumplía con los criterios de la Organización Mundial de la Salud de síntomas más, ya sea, enzimas elevadas o bien cambios electrocardiográficos característicos. Los infartos de miocardio silentes no se incluyeron porque su fecha no pudo fijarse con precisión. Las muertes por enfermedad coronaria se confirmaron basándose en los informes de la autopsia, los síntomas, las circunstancias de la muerte y la historia previa de enfermedad coronaria. El accidente cerebrovascular informado se confirmó basándose en registros médicos que demostraban un déficit neurológico de inicio repentino o rápido persistente durante más de 24 horas o hasta el fallecimiento. Los accidentes cerebrovasculares se clasificaron como isquémicos o hemorrágicos. Hubo tomografía computarizada disponible para más del 95 por ciento de los accidentes cerebrovasculares confirmados. La trombosis venosa profunda informada se confirmó por documentación de un estudio venográfico positivo o un estudio de ultrasonido positivo; la trombosis venosa profunda documentada sólo por pletismografía de impedancia o estudio de Doppler sin ultrasonido no se confirmó. El embolismo pulmonar informado se confirmó por angiograma positivo o exploración de ventilación-perfusión completo, que demostrara al menos dos defectos de perfusión segmentaria con ventilación normal.
Cada participante que proveyó una muestra de plasma adecuada de la línea de base y tuvo un infarto de miocardio confirmado, accidente cerebrovascular o trombosis venosa después de la randomización se unió en pares con un control. Los controles eran médicos participantes que proveyeron muestras de plasma de la línea de base y que no dieron cuenta de una enfermedad cardiovascular en el momento en que se reportó este evento. Los controles se seleccionaron aleatoriamente entre participantes del estudio que cumplieran los criterios de edad (+/- un año), hábito como fumador (actual, ex fumador o nunca fumó) y tiempo desde la aleatorización (intervalos de seis meses). Mediante la utilización de estos métodos, evaluamos 543 casos y 543 controles en este diseño prospectivo de controles y casos anidados.
Recolección de muestras de plasma y análisis de laboratorio
Para cada caso y control, el plasma recogido y almacenado en la línea de base se descongeló y analizó para determinar la proteína C-reactiva, empleando ensayos inmunosorbentes unidos a enzima (ELISA, enzyme linked immunoabsorbant assays) basándose en la proteína purificada y en los anticuerpos antiproteína policlonales (Calbiochem).^{3} En breve, los anticuerpos se usan para recubrir cavidades de placa de microtitulación y proteína C-reactiva biotinilada más el plasma del paciente se diluye a razón de 1:700 en tampón para el ensayo (solución salina tamponada con fosfato con Tween-20 al 0,1 por ciento y 1 por ciento de albúmina de suero bovino). Después de la competencia, el exceso se lava y la cantidad de proteína biotinilada se calcula por la adición de avidina-peroxidasa (Vectastain, Vector Laboratories, Burlingame, CA). Luego, las proteínas purificadas se usan como estándares, donde las concentraciones de proteína son tales como las determina el fabricante. El ensayo de la proteína C-reactiva se estandarizó usando el primer estándar de referencia internacional de la Organización Mundial de la Salud y tiene sensibilidad a 0,08 ug/microlitro, donde la referencia del estándar varía entre 0,5 y 2,5 mg/litro. Los métodos usados para medir el colesterol total y HDL, triglicérido, lipoproteína(a), homocisteína plasmática total, fibrinógeno, dímero D y antígeno del activador de plasminógeno del tipo tisular endógeno (tPA, tissue-type plasminogen activator) se han descrito en otras partes.^{4-8}
Las muestras de sangre se analizaron en pares ciegos, donde la posición del caso variaba al azar dentro de los pares para reducir la posibilidad de un sesgo sistemático y la reducción de la variabilidad interensayos. La mediana del coeficiente de variación para la proteína C-reactiva en todo el ensayo fue del 4,2 por ciento.
Análisis estadístico
Las medias o proporciones para los factores de riesgo de la línea de base se calcularon para los casos y los controles. La significancia de toda diferencia en las medias se analizó usando la prueba t de Student y la significancia de toda diferencia en las proporciones se puso a prueba usando la estadística de los Chi cuadrados. Como los niveles de proteína C-reactiva están sesgados, los niveles de la mediana se calcularon y se evaluó la significancia de toda diferencia en los valores de la mediana entre los casos y controles usando la prueba de suma de rangos de Wilcoxon. Los niveles de la media geométrica de la proteína C-reactiva también se calcularon después de la transformación logarítmica que resultó en una distribución casi normal. Se usaron las pruebas para las tendencias a fin de evaluar cualquier relación de niveles en aumento de proteína C-reactiva con riesgos de futura enfermedad vascular después de dividir la muestra en cuartiles, definida por la distribución de los valores del control. Se obtuvieron los estimativos ajustados usando modelos de regresión logística condicional que justifican las variables de correspondencia y que controlan la asignación al tratamiento aleatorizado, el índice de la masa corporal, la diabetes, los antecedentes de hipertensión y antecedentes de que los padres hayan padecido enfermedad de la arteria coronaria. Se emplearon modelos similares para ajustar los niveles medidos de la línea de base de colesterol total y HDL, triglicéridos, lipoproteína(a), antígeno tPA, fibrinógeno, dímero D y homocisteína. Para evaluar si la aspirina afectó o no estas relaciones, los análisis se repitieron para todos los eventos de infarto de miocardio que se produjeron hasta el 25 de enero de 1988 inclusive, la fecha de terminación de la asignación aleatorizada a la aspirina. Todos los valores P fueron a dos colas y los intervalos de confianza se calcularon al nivel del 95 por ciento.
Resultados
La Tabla 1 muestra las características de la línea de base de los participantes del estudio. Como era de esperar, aquéllos que posteriormente desarrollaron infarto de miocardio fueron más proclives que los que permanecieron libres de enfermedad vascular a tener antecedentes de hipertensión, hiperlipidemia o antecedentes paternos de enfermedad de la arteria coronaria. De un modo similar, quienes posteriormente tuvieron un accidente cerebrovascular fueron más proclives a ser hipertensos. Debido a la correspondencia en pares, la edad y la condición de fumadores fueron similares en los casos y en los controles.
TABLA 1
1
Los niveles basales de la mediana y de la media geométrica de proteína C-reactiva fueron significativamente mayores entre quienes posteriormente desarrollaron cualquier evento vascular en comparación con los que no lo hicieron (P<0,001). La diferencia entre los casos y los controles fue máxima para quienes posteriormente desarrollaron un infarto de miocardio (1,51 mg/litro vs. 1,13 mg/litro, P<0,001) aunque las diferencias también fueron significativas para el accidente cerebrovascular (P=0,03), en particular, los de etiología isquémica (P = 0,02). En contraposición, los niveles de proteína C-reactiva no aumentaron significativamente entre quienes posteriormente desarrollaron trombosis venosa (P = 0,34), (Tabla 2).
TABLA 2
2 
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Los riesgos relativos de desarrollar el primer infarto de miocardio aumentaron significativamente con cada cuartil en aumento de proteína C-reactiva de la línea de base (P para la tendencia en todos los cuartiles <0,001), de manera que los hombres que estaban en el cuartil más alto que tuvieron riesgos de futuro infarto de miocardio fueron casi tres veces más que los que estaban en el cuartil más bajo (riesgo relativo = 2,9, intervalo de confianza del 95 por ciento 1,8 a 4,6, P<0,001)(Tabla 3). De un modo similar, los hombres con los máximos niveles de proteína C-reactiva en la línea de base tuvieron el doble de riesgo de desarrollar un futuro accidente cerebrovascular isquémico (riesgo relativo = 1,9, intervalo de confianza del 95 por ciento 1,1 a 3,3, P = 0,02). No se observaron asociaciones significativas para la trombosis venosa. Los hallazgos fueron similares en los análisis limitados a los eventos no fatales.
TABLA 3
3
Para evaluar si los mayores niveles basales de proteína C-reactiva se asociaron o no más con trombosis temprana que con trombosis tardía, estratificamos el análisis de infarto de miocardio por años de seguimiento. El riesgo relativo de futuro infarto de miocardio asociado con el máximo cuartil de proteína C-reactiva (en comparación con el mínimo cuartil) fluctuó entre 2,4 para los eventos que ocurrieron en los dos primeros años de seguimiento y 3,2 para los eventos ocurridos 6 o más años en el seguimiento del estudio (Tabla 4). De un modo similar, el riesgo relativo de futuro infarto de miocardio asociado con un cambio de un cuartil en la proteína C-reactiva fue estable durante largos períodos (Figura 2).
TABLA 4
4
Los fumadores tuvieron niveles de la mediana de proteína C-reactiva significativamente mayores que los no fumadores (2,20 mg/litro vs 1,19 mg/litro, P<0,001). Debido al par correspondiente por estado de fumador, minimizamos el potencial para confundirlo con los fumadores. Sin embargo, para evaluar la modificación del efecto, repetimos los análisis limitando la cohorte a no fumadores. Como también se muestra en la Tabla 3, los riesgos relativos de infarto de miocardio futuro entre los no fumadores aumentaron significativamente con cada cuartil ascendente de proteína C-reactiva (tendencia de p<0,001). De un modo similar, los efectos a largo plazo de la proteína C-reactiva sobre el riesgo de infarto de miocardio fueron virtualmente idénticos entre los no fumadores (Tabla 4).
La relación entre las proteína C-reactiva y el infarto de miocardio no se alteró significativamente en los análisis que se ajustaron por el índice de la masa corporal, la diabetes, hipertensión, antecedentes familiares de enfermedad de arteria coronaria prematura, colesterol total, colesterol HDL, triglicéridos, lipoproteína(a), antígeno tPA, dímero D, fibrinógeno u homocisteína (Tabla 5).
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 5
5
Para evaluar si el efecto beneficioso de la aspirina sobre el infarto de miocardio varió de acuerdo con el nivel de proteína C-reactiva de la línea de base, repetimos tres análisis para los eventos que se produjeron antes del 25 de enero de 1988, la fecha de terminación del tratamiento aleatorizado con aspirina.
Los riesgos de desarrollar un futuro infarto de miocardio aumentaron con cada cuartil ascendente de proteína C-reactiva para los hombres aleatoriamente asignados ya fuera a la aspirina o al placebo y los índices de infarto de miocardio fueron menores en el grupo con aspirina para todos los cuartiles de proteína C-reactiva (Figura 3). No obstante, la magnitud del efecto beneficioso de la aspirina sobre la prevención del infarto de miocardio estuvo directamente relacionada con el nivel de proteína C-reactiva de la línea de base. Específicamente, la asignación aleatorizada a la aspirina se asoció con una gran reducción estadísticamente significativa en el riesgo de infarto de miocardio entre los hombres con niveles basales de proteína C-reactiva ubicados en el cuartil mas alto (riesgo reducción = 55,7 por ciento, P = 0,02). Sin embargo, entre aquéllos con niveles basales de proteína C-reactiva ubicados en el cuartel más bajo, la reducción en el riesgo asociado con la aspirina fue menor y ya no fue estadísticamente significativa (reducción del riesgo = 13,9 por ciento, P = 0,77). Estos efectos fueron lineales en todos los cuarteles, de manera que el beneficio aparente de la aspirina disminuyó en magnitud con cada cuartil decreciente de riesgo inflamatorio (Figura 3). Este hallazgo permaneció esencialmente sin cambios después de un nuevo ajuste por otros factores de riesgo coronario y la interacción entre la asignación al grupo con aspirina y el nivel de proteína C-reactiva de la línea de base (tratada como una variable continua transformada logarítmicamente) fue estadísticamente significativa (P = 0,048).
Los datos provenientes del Estudio de salud de los médicos también indican que las mediciones de la inflamación tales como C-RP predicen el riesgo futuro de desarrollar una enfermedad arterial, otra manifestación clínica de la ateroesclerosis sistémica. Por ejemplo, quienes tienen niveles de la línea de base de C-RP superiores a 2,0 mg/litro corrieron doble riesgo de desarrollar una futura enfermedad arterial periférica al igual que aquéllos que tuvieron niveles menores. Por otro lado, en estos datos, los riesgos de desarrollar una enfermedad arterial periférica lo suficientemente severa como para demandar una intervención quirúrgica se redujeron en cuatro veces para aquéllos que denotaron los máximos niveles de la línea de base de C-RP.
Para evaluar si la proteína C-reactiva podría ser un predictor de riesgo sobre y por encima de aquél asociado con los niveles de colesterol, se llevó a cabo, además, una serie de análisis estratificados. Con relación a esto, se descubrió que la proteína C-reactiva predecía el riesgo de futuro infarto de miocardio entre aquéllos que denotaban tanto bajos como altos niveles de colesterol total y entre quienes exhibieron relaciones tanto bajas como altas de colesterol total a colesterol HDL.
Los niveles reales de proteína C-reactiva para la población analizada se demuestran gráficamente en la Fig. 4. Los niveles de proteína C-reactiva normalizados logarítimicamente se muestran en la Fig. 5, los cuales demuestran a las claras la distribución de la curva de campana normal en nuestra población. La proteína C-reactiva media fue de 1,75 y la desviación estándar fue de 2,2. La media la proteína C-reactiva logarítmica fue de aproximadamente 0,1 y la desviación estándar fue de aproximadamente 1. También se evaluó la aptitud relativa de producir un futuro trastorno cardiovascular de otro marcador de inflamación sistémica, molécula de adhesión intracelular soluble (sICAM-1). La Tabla 6 muestra los riesgos relativos (RR) de futuro infarto de miocardio de acuerdo con los niveles de la línea de base de s-ICAM-1. Se observó una asociación estadísticamente significativa. La relación entre s-ICAM y el infarto de miocardio no se altera significativamente en el análisis que se ajustó para el índice de la masa corporal, la diabetes, antecedentes familiares de enfermedad de la arteria coronaria prematura, hiperlipidemia y antecedentes de hipertensión.
TABLA 6
6
* Correspondencia por fumadores y edad, controlados por colesterol total y HDL
\begin{minipage}[t]{157mm}** Correspondencia por fumadores y edad, controlados por antecedentes de hipertensión, hiperlipidemia, índice de masa corporal, diabetes y antecedentes familiares de CAD prematura.\end{minipage}
IC del 95%= intervalo de confianza del 95 por ciento
Análisis
Estos datos prospectivos indican que el nivel de proteína C-reactiva de la línea de base entre hombres aparentemente sanos predice el riesgo de un primer infarto de miocardio y accidente cerebrovascular isquémico. Por otro lado, los riesgos de trombosis arterial asociados con la proteína c-reactiva fueron estables durante largos períodos y no se modificaron por otros factores que incluyen el hecho de ser fumador, el índice de masa corporal, la presión arterial, el colesterol total y HDL, los triglicéridos, la lipoproteína(a), el antígeno tPA, el dímero D, el fibrinógeno o la homocisteína. En contraste, el beneficio de la aspirina en la reducción del riesgo del primer infarto de miocardio disminuyó significativamente con la reducción del nivel de proteína C-reactiva, un hallazgo intrigante porque este agente tiene propiedades tanto antiinflamatorias como antiplaquetarias. Finalmente, no hubo una asociación significativa para el tromboembolismo venoso, lo cual sugiere que la relación de la inflamación con el riesgo vascular puede limitarse a la circulación arterial. También observamos una asociación significativa entre el riesgo de futuro infarto de miocardio y una segunda medición de inflamación sistémica, sICAM-1.
Como las muestras de sangre se recogieron en la línea de base, podemos excluir la posibilidad de que la isquemia aguda afectó los niveles de proteína C-reactiva. Por otra parte, las asociaciones estadísticamente significativas observadas estuvieron presentes entre los no fumadores, lo cual indica que el efecto de la proteína C-reactiva sobre el riesgo vascular no es simplemente el resultado del consumo de cigarrillos.^{9,10} De esta manera, nuestros datos prospectivos que relacionan el nivel de proteína C-reactiva de la línea de base con futuros riesgos de infarto de miocardio y el accidente cerebrovascular entre hombres aparentemente saludables extiende en gran medida las observaciones de los estudios de la técnica previa de pacientes con enfermedades agudas^{12}, pacientes con enfermedad coronaria sintomática^{11} o aquéllos que corren un alto riesgo, básicamente como consecuencia de del consumo de cigarrillos.^{9} Además, en estos datos, los efectos de la proteína C-reactiva fueron independientes de una gran cantidad de factores de riesgo lipídicos y no lipídicos.
Los mecanismos por los cuales la proteína C-reactiva se relaciona con la aterotrombosis son inciertos. Una infección previa con Chlamydia pnuemoniae, Heliobacter pylori, del virus Herpes simplex o del citomegalovirus puede ser una fuente de inflamación crónica detectada por la proteína C-reactiva.^{13-19} También es posible que la proteína C-reactiva sea un sustituto para la interleucina-6^{20}, una citocina celular asociada con el reclutamiento de macrófagos y monocitos en la placa ateroesclerótica.^{21} Además, la proteína C-reactiva puede inducir a los monocitos a que expresen el factor tisular, una glicoproteína de la membrana importante en el inicio de la coagulación.^{22} Finalmente, se ha conjeturado que la inflamación bronquial secundaria al hecho de fumar es responsable de las asociaciones observadas en los estudios de la técnica previa que relacionan a la proteína C-reactiva con el riesgo vascular.^{9} En este aspecto, nuestra observación de que el efecto de la proteína C-reactiva está presente entre los no fumadores hace que la inflamación bronquial sea un mecanismo menos probable. Por otra parte, el hallazgo de que los efectos de la proteína C-reactiva son estables durante largos períodos sugiere que los efectos agudos sobre la coagulación son improbables.
Nuestros datos en relación con la interrelación de proteína C-reactiva y aspirina ameritan una minuciosa consideración. En el Estudio de salud de los médicos, la aspirina redujo los riesgos del primer infarto de miocardio en un 44 por ciento.^{1} Los presentes hallazgos indican que el efecto de la aspirina sobre el primer infarto de miocardio fue el máximo entre aquéllos que denotaron los máximos niveles basales de proteína C-reactiva y que el beneficio se redujo en forma significativa en cuanto a su magnitud con la concentración decreciente de este marcador inflamatorio.
Pueden sacarse algunas conclusiones. En primer lugar, entre los hombres aparentemente sanos, el nivel de inflamación de la línea de base, según se evalúa por la proteína C-reactiva, predice el riesgo del primer infarto de miocardio y del accidente cerebrovascular isquémico, independientemente de otros factores de riesgo. En segundo lugar, el nivel de proteína C-reactiva de la línea de base no se vincula con la trombosis venosa, un evento vascular que generalmente no se socia con la ateroesclerosis. En tercer lugar, la proteína C-reactiva no es simplemente un marcador a corto plazo, como se demostrara previamente para los pacientes con angina inestable^{12}, sino también un marcador de riesgo a largo plazo, aun para los eventos que se producen después de los 6 años o más. Esta observación sugiere que los efectos de la inflamación probablemente están mediados a través de un proceso crónico y excluye la posibilidad de que una enfermedad aguda no detectada en la línea de base sea la responsable de los efectos observados. Cuarto, estos datos sugieren que la evaluación de la proteína C-reactiva puede sumarse a nuestra aptitud de predecir el riesgo ateroesclerótico, sobre y por encima de aquél definido por los niveles de colesterol total y por la relación de colesterol total a colesterol HDL. Finalmente, los beneficios de la aspirina parecen estar modificados por la inflamación subyacente.
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Claims (7)

1. El uso de un agente seleccionado del grupo que consiste en agentes antiinflamatorios, agentes antitrombóticos, agentes antiplaquetarios, agentes fibrinolíticos, agentes reductores de lípidos, inhibidores directos de la trombina e inhibidores del receptor de la glicoproteína IIb/IIa para la fabricación de un medicamento para bajar el riesgo de un futuro trastorno cardiovascular asociado con la enfermedad ateroesclerótica en un individuo, caracterizado porque dicho individuo no tiene signos o síntomas patológicos, ha sido identificado como un probable beneficiario del tratamiento con el agente en un método que comprende comparar un nivel de proteína C-reactiva obtenida del individuo con un valor predeterminado, en el que el valor predeterminado es un valor de aproximadamente 1¾ mg/l de sangre o mayor y el nivel de proteína C- reactiva en comparación con dicho valor predeterminado es indicativo de si el individuo se beneficiará o no por el tratamiento con dicho agente, pero que por lo demás el individuo carece de factores de riesgo coronario.
2. Un uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el valor predeterminado es una pluralidad de intervalos de nivel del marcador predeterminado y dicha etapa de comparación comprende determinar en cuál de dichos intervalos de nivel del marcador predeterminado se encuentra el nivel del citado individuo.
3. Un uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que dicho individuo es un individuo aparentemente sano, no fumador.
4. Un uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que el valor predeterminado es aproximadamente 2 mg/l de sangre o mayor.
5. Un uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que el trastorno cardiovascular es un accidente cerebrovascular.
6. Un uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que el trastorno cardiovascular es un infarto de miocardio.
7. Un uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que el agente es aspirina.
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