JP2001525058A - アテローム性動脈硬化疾患に関する個人の危険性プロフィールを確認する手段 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、個体の全身性炎症の一定レベルのマーカーを入手することによって該個体が将来心筋梗塞を発症する危険度プロフィールを特性決定する方法に関する。本発明は、更に、個体が将来の心臓血管障害の危険度を減少させる薬剤での処置から利益を得る可能性を評価する方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 アテローム性動脈硬化疾患に関する個人の危険性プロフィールを確認する手段 発明の分野 本発明は、心筋梗塞および脳卒中（stroke）などのアテローム性動脈硬化疾患 の危険性を、特に現在疾患の徴候または症状がない個人の間で、そして非喫煙者 の間で決定するための、診断試験の新たな使用を記載する。さらに、本発明は、 どの個人が、初めてのまたは再発心筋梗塞および脳卒中を予防するために、また は急性および慢性心臓血管障害を治療するために設計された、いくつかの治療法 から優先的に利益を得るかを、医師が決定するのを補助する診断試験の新たな使 用を記載する。 発明の背景 治療におけるかなりの診察にも関わらず、心臓血管疾患は、発展した世界にお ける、罹患率および死亡率の唯一の最も一般的な原因であり続けている。したが って、心筋梗塞および脳卒中などの心臓血管障害の予防は、主要な公衆衛生重要 性の分野である。現在、将来の心臓血管障害に関する危険因子がいくつか記載さ れてきており、そして危険性が高い個人を検出するのに広く臨床的に用いられて いる。こうしたスクリーニング試験には、総およびＨＤＬコレステロールレベル の評価が含まれる。しかし、多くの心臓血管障害が、外見上危険性プロフィール が低いまたは中程度である個人で発生しており、そして我々がこうした患者を同 定する能力には限りがある。さらに、データの集積により、危険性の高い患者ま たは心臓血管障害を持つことが知られる患者に関して、いくつかの予防的および 治療的治療は、異なる患者群において、有益な効果の度合いが異なることが示唆 されている。しかし現在、ある治療法がより効果があるかまたはないかを予想で きるか決定する診断試験を記載するデータはない。 心筋梗塞および虚血性脳卒中などのいくつかの心臓血管障害は、アテローム性 動脈硬化症と関連付けられている。アテローム性動脈硬化症の機構はよく理解さ れていない。アテローム性動脈硬化症の開始および進行に炎症が役割を果たして いると仮説が立てられているが、臨床データは、アテローム性動脈硬化症と関連 した心臓血管障害の危険性を、炎症が増加させるのか、または抗炎症療法が減少 させるのかを立証していない。 Ｃ反応性タンパク質は、全身性炎症の根底にあるマーカーである。Ｃ反応性タ ンパク質レベルの上昇は、急性虚血または心筋梗塞の患者の間で記載されており 、そして安定しないアンギナで入院している患者の間で、再発虚血の症状出現を 予測する。さらに、Ｃ反応性タンパク質の血漿濃度は、症候性狭心症などの健康 でない患者の間の心筋梗塞の危険性と関連付けられている。Ｃ反応性タンパク質 の血漿濃度はまた、アテローム性動脈硬化症の危険因子を複数持つ喫煙者の間の 、致死性冠状動脈性心臓疾患と関連付けられているが、非致死性では関連付けら れていない。しかし、Ｃ反応性タンパク質レベルは、急性虚血に続いて増加し、 そしてタバコの消費と直接関連しているため、急性疾患集団または危険性が高い 集団のこれらの以前の研究で観察された統計的関連が偶然なのか、短期の炎症性 変化のためか、または他の危険因子、特に喫煙および高脂血症との相互関係のた めなのかは、不確実であった。 発明の概要 本発明は、全身性炎症の度合いを決定しそして利用する、新たな診断試験を記 載する。これらの新たな試験は広く、（1）心筋梗塞および脳卒中などのアテロ ーム性動脈硬化症および末梢動脈疾患の将来の危険性の予測；および（2）ある 個人が、アテローム性動脈硬化疾患を予防し、および／または治療するよう設計 されたある治療法を用いることにより、多かれ少なかれ利益を得る公算の決定を 含む。これらの新たな試験は、一部、以下の発見に基づいている。 全身性炎症マーカーレベルの上昇により、将来の心臓血管障害が予測されるこ とが発見されてきている。例えば、外見上健康な非喫煙者の間で全身性炎症マー カーレベルが上昇していると、心筋梗塞の危険性が増加していることが予測され る。別の例として、先行技術における示唆とは逆に、他の点では健康な喫煙者の 全身性炎症マーカーレベルが上昇していると、非致死性心筋梗塞の危険性が増加 していることが予測される。さらに別の例として、全身性炎症マーカーレベルが 上昇していると、将来の脳卒中の可能性が増加していることが予測される。 また、ある個人が、将来の心臓血管障害の危険性を減少させる治療薬剤の使用 により、多かれ少なかれ利益を得る公算は、個人の間の全身性炎症レベルの基準 値から決定することが可能であることも発見されてきている。 さらに、全身性炎症マーカーの予測における価値は他の予測物質とは独立して おり、そして例えば、総コレステロールレベルおよび総コレステロール／HDL比 由来の危険因子に対し付加的である。したがって、全身性炎症マーカーレベルは コレステロールレベルが測定された際に測定されたものを単に二倍にしているの ではない。 上述のように、これらの発見が新たな診断試験につながってきている。 したがって、本発明の１つの側面にしたがい、個人が、アテローム性動脈硬化 疾患と関連した心臓血管障害の危険性を減少させる薬剤を用いた治療により利益 を受けるであろう公算を評価するための方法が提供される。該薬剤は、抗炎症薬 剤、抗血栓薬剤、抗血小板薬剤、フィブリン溶解薬剤、脂質減少薬剤、直接的な トロンビン阻害剤、および糖タンパク質IIb／IIIa受容体阻害剤および細胞接着 分子に結合し、そして白血球細胞がこうした分子に接着する能力を阻害する薬剤 （例えば、抗細胞接着分子抗体）からなる群より選択されてもよい。(好ましい 薬剤はアスピリンである)。該方法を実施するため、個人における全身性炎症マ ーカーレベルを得る。このレベルをその後、あらかじめ決定された値と比較し、 ここであらかじめ決定された値と比較した全身性炎症マーカーレベルが、個人が 該薬剤を用いた治療により利益を得るであろう公算を示す。該個人はその後、該 薬剤を用いた治療により得るであろう純益に関して特徴付けてもよい。 あらかじめ決定された値は、単一の値でも、複数の値でも、単一の範囲でも、 または複数の範囲でもよい。したがって、１つの態様において、あらかじめ決定 された値は、複数のあらかじめ決定されたマーカーレベル範囲であり、そして比 較段階は、個人のレベルが、あらかじめ決定されたマーカーレベル範囲のどれに 属するか決定することを含む。好ましい態様において、該個人は外見上健康であ る。いくつかの態様において、該個人はまた、非喫煙者でもある。好ましい態様 において、全身性炎症マーカーは、Ｃ反応性タンパク質、サイトカインおよび細 胞接着分子からなる群より選択される。最も好ましい態様において、全身性炎症 マーカーはＣ反応性タンパク質である。特に有用な結果が、このマーカーで得ら れている。 全身性炎症マーカーがＣ反応性タンパク質であるとき、好ましいあらかじめ決 定された値は、約１3/4mg/血液ｌである。他の好ましいあらかじめ決定された値 は、約２mg/血液ｌである。複数の範囲を使用するとき、複数の範囲の１つが、 約１3/4mg/血液ｌ未満であり、そして他の範囲が、約１3/4mg/血液ｌより上であ ることが好ましい。全身性炎症マーカーが細胞接着分子であるsICAM-1であると き、好ましいあらかじめ決定された値は、約250ng/血液mlである。あらかじめ決 定された値は、もちろん、選択された特定のマーカーに依存するであろうし、そ して個人が属する患者集団の性質にさえ依存するであろう。これに関しては以下 にさらに詳述する。 上述のように、本発明は特に、将来の脳卒中または非致死性心筋梗塞を含む将 来の心筋梗塞などの心臓血管障害の、個人における危険性を減少させる薬剤を用 いた治療により、どの個人が優先的に利益を受けるであろうかを決定するのに適 合している。本発明はまた、例えば、新たな治療により、または副作用の高い危 険性プロフィールを持つ既知の治療により利益を得る可能性が最も高い個人を同 定することによって、臨床試験および候補薬剤を用いた治療の候補集団の選択も 可能にする。したがって、本発明は、候補患者に関し、ある治療の可能と思われ る純益を評価する情報を提供する。 本発明の他の側面にしたがい、外見上健康な、非喫煙者の個人が将来心筋梗塞 を発展させる危険性プロフィールを特徴付けるための方法が提供される。該方法 は、該個人の全身性炎症マーカーレベルを得ることを含む。マーカーレベルをそ の後、あらかじめ決定された値と比較し、そしてあらかじめ決定された値と比較 したマーカーレベルに基づき、該個人が将来心筋梗塞を発展させる危険性プロフ ィールを特徴付ける。本発明の前の側面におけるように、あらかじめ決定された 値は、単一の値でも、複数の値でも、単一の範囲でも、複数の範囲でもよい。１ つの態様において、あらかじめ決定された値は、複数のあらかじめ決定されたマ ーカーレベル範囲であり、そして比較段階は、個人のレベルが、あらかじめ決定 されたマーカーレベル範囲のどれに属するか決定することを含む。好ましいマー カー、あらかじめ決定された値およびそれらに匹敵するものは上述のとおりであ る。 本発明のさらに別の側面にしたがい、個人が、致死性心筋梗塞以外のアテロー ム性動脈硬化疾患に関連する心臓血管障害を将来発展させる危険性プロフィール を特徴付けるための方法が提供される。個人における全身性炎症マーカーレベル を得る。マーカーレベルを、あらかじめ決定された値と比較する。その後、致死 性心臓血管事象以外のアテローム性動脈硬化疾患に関連する心臓血管障害を将来 発展させる危険性プロフィールを、あらかじめ決定された値に比較したマーカー レベルに基づいて特徴付ける。あらかじめ決定された値は上述のとおりでもよい 。特徴付けられる個人はいかなる個人でもよいが、好ましくは外見上健康な個人 である。外見上健康な個人は喫煙者でも、または非喫煙者でもよい。好ましいマ ーカーおよびあらかじめ決定された値は上述のとおりである。１つの重要な態様 において、心臓血管障害は脳卒中である。他の重要な態様において、心臓血管障 害は非致死性心筋梗塞である。他の重要な態様において、心臓血管障害は末梢動 脈疾患である。 本発明のさらに別の側面にしたがい、炎症マーカーを、コレステロール分画と 共に用い、個人が、アテローム性動脈硬化症と関連する心臓血管障害を将来発展 させる危険性プロフィールを特徴付ける方法が提供される。個人における全身性 炎症マーカーレベルを得る。マーカーレベルを、あらかじめ決定された値と比較 し、第一の危険値を確立する。個人におけるコレステロール値もまた得る。個人 におけるコレステロールレベルを、第二のあらかじめ決定された値と比較し、第 二の危険値を確立する。その後、該個人が、心臓血管障害を発展させる危険性プ ロフィールを、第一の危険値および第二の危険値の組み合わせに基づいて特徴付 ける。ここで、第一の危険値および第二の危険値の組み合わせは、第一および第 二の危険値と異なる第三の危険値を確立する。特に重要な態様において、第三の 危険値は、第一および第二の危険値のいずれよりも大きい。試験に好ましい個人 、マーカーおよびあらかじめ決定された値は上述のとおりである。心臓血管障害 は、 アテローム性動脈硬化症と関連するいかなる心臓血管障害でもよいが、いくつか の重要な態様において、心臓血管障害は非致死性心筋梗塞または虚血性脳卒中で ある。 本発明はまた、全身性炎症マーカーの検定および説明書、および所望により、 検定により決定されるマーカーレベルを、将来心臓血管障害を発展させる危険性 、または上述の他の患者判定基準と相関させる数表または色表などの関連資料を 含むパッケージを含むキットも意図する。重要な態様において、キットはまた、 コレステロールの検定も含む。 本発明はまた、心臓血管障害を予防するため、抗炎症療法で被験者を治療する 方法も含む。全身性炎症マーカーレベルが正常を越えているが、それ以外は抗炎 症薬剤を必要とする症状が見られない被験者に、非アスピリン抗炎症薬剤を投与 する。抗炎症薬剤は、被験者が将来心臓血管障害を発展させる危険性を下げるの に有効な量で投与する。好ましい被験者は、慢性関節リウマチ、慢性背痛、自己 免疫疾患、およびそれらに匹敵するものの症状がないなど、現在抗炎症治療を必 要としない外見上健康な被験者である。 本発明はまた、細胞接着分子に結合し、そして白血球細胞がこうした分子に接 着する能力を阻害する薬剤で被験者を治療し、心臓血管障害を予防する方法も含 む。こうした薬剤を被験者、好ましくは全身性炎症マーカーレベルが正常を越え ているが、それ以外はこうした薬剤を必要とする症状が見られない被験者に投与 する。薬剤は、被験者が将来心臓血管障害を発展させる危険性を下げるのに有効 な量として投与する。１つの態様において、被験者は、すでに心臓発作または血 管形成術などの心臓血管事象を経験している。本態様において、該薬剤は、さら なる損傷を制限する、またはそれぞれ心筋梗塞後の、そして血管形成術後の再狭 窄を予防するのを補助することも可能である。他の重要な態様において、被験者 は慢性関節リウマチ、慢性背痛、自己免疫疾患およびそれらに匹敵するものの症 状がないなど、現在抗炎症治療を必要としない、外見上健康な被験者である。 本発明のこれらのおよび他の側面は、本発明の詳細な説明と共に、以下により 詳細に記載されるであろう。図の簡単な説明 図１は、Ｃ反応性タンパク質の基準値レベルにしたがった研究集団における、 初めての心筋梗塞の相対危険性を示すグラフである。すべての研究被験者および ／または非喫煙者に関し、データを示している。 図２は、総コレステロールおよびＣ反応性タンパク質の高、中および低三分（ tertile）と関連付けた将来の心筋梗塞の相対危険性を示すグラフである。 図３は、総コレステロール：ＨＤＬコレステロール比およびＣ反応性タンパク 質の高、中および低三分と関連付けた将来の心筋梗塞の相対危険性を示すグラフ である。 図４は、数年の追跡研究による、基準値Ｃ反応性タンパク質のそれぞれの増加 する四分（quartile）と関連付けた初めての心筋梗塞の相対危険性（および95％ 信頼区間）を示すグラフである。 図５は、アスピリンまたはプラセボ療法に無作為に割り当てることにより階層 化した、Ｃ反応性タンパク質の基準値と関連付けた初めての心筋梗塞の相対危険 性を示すグラフである。解析は、医師健康研究（Physicians' Health Study）の アスピリン成分を非盲検化する以前に起こった事象に限る。アスピリン使用と関 連付けられる心筋梗塞の危険性の減少は、Ｃ反応性タンパク質の第一の(最も低 い)四分では13.9％であり、第二の四分では33.4％であり、第三の四分では46.3 ％であり、第四の（最も高い）四分では55.7％であった。 図６は、実施例１において研究された集団におけるＣ反応性タンパク質レベル の分布を示すグラフである。 図７は、図６のＣ反応性タンパク質レベルを対数正規化した際、発生する正常 なベル型曲線分布を示すグラフである。 発明の詳細な説明 本発明の主要な基本は、22,000人の外見上健康な男性の間で行われた心臓血管 疾患の一次予防におけるアスピリンおよびベータ・カロテンの大規模無作為二重 盲検プラセボ管理試験医師健康研究から得た証拠である。この試験において、根 底にある全身性炎症のマーカーであるＣ反応性タンパク質の基準値が、多くの一 連の脂質および非脂質危険因子とは独立して、心筋梗塞および脳卒中の将来の危 険性を決定することが見出された。特に、Ｃ反応性タンパク質の基準値が最も高 い個人は、将来心筋梗塞を発展させる危険性が３倍増加し、そして将来脳卒中を 発展させる危険性が２倍増加することが見出された(図1)。 さらに、医師健康研究のデータでは、この炎症マーカーと関連付けられる将来 の心筋梗塞および脳卒中の危険性は、そうでなければ総コレステロールおよびHD Lコレステロールの通常の評価により決定されてもよいものに付加的であるよう である。本試験において、Ｃ反応性タンパク質の予測における価値は、致死性事 象と共に非致死性事象にも存在し、長期間にわたり安定しており、そして喫煙者 と共に非喫煙者にも存在していた。さらに、本試験のデータは、外見上健康な個 人が予防薬アスピリンから期待することが可能な利益の度合いが、Ｃ反応性タン パク質の基準値レベルに大部分依存していることを示す。さらに、これらのデー タは、アテローム性動脈硬化症の予防および治療に用いられる他の治療薬剤の利 益は、根底にあるＣ反応性タンパク質のレベルに依存して、異なる可能性がある ことを示す。これらのデータはまた、他の炎症マーカーが、心筋梗塞および脳卒 中の危険性を決定するのに重要な役割を有するかもしれない可能性を提起する。 これが試験された：別の炎症マーカー、可溶性細胞接着分子sICAM-1の血漿レベ ルに関する本試験から得られたデータは、他の炎症マーカーがアテローム性動脈 硬化症の危険性を予測する能力を示す。 １つの側面における本発明は、現在疾患の証拠がない個人の間で、心筋梗塞お よび脳卒中などのアテローム性動脈硬化症と関連する心臓血管障害の危険性を予 測するための炎症マーカーの使用を記載する。したがって、これらのデータは広 く、すでに同定された危険性が高い集団（喫煙者など）の間の、または安定した および安定しない狭心症の患者など症候性虚血患者の間の危険性を予測するのに 、Ｃ反応性タンパク質などの炎症マーカーを使用することに関する先の観察に及 ぶ。実際、Ｃ反応性タンパク質および他の急性期反応物質のレベルが、急性虚血 に続いて増加し、そしてタバコの消費と直接関連しているため、急性疾患集団ま たは危険性が高い集団の、以前の研究で観察された統計的関連が偶然なのか、ま たは 短期の炎症性変化のためか、または他の危険因子、特に喫煙および高脂血症との 相互関係のためなのかは、不確実であった。 際立って対照的に、医師健康研究のデータは初めて、炎症マーカーが、現在健 康なおよびそうでなければ危険性が低い個人の間の危険性を予測するのに、致死 性事象と共に非致死性事象を予測するのに、非喫煙者の間の危険性を予測するの に、そして総およびHDLコレステロールのスクリーニングと関連付けられるもの に加え危険性を予測するのに有用であることを示している。医師健康試験のデー タはまた、初めて、心筋梗塞および脳卒中などのアテローム性動脈硬化症の危険 性を減少させるよう設計された干渉の効能が、根底にある全身性炎症の大きさの 測定に基づいた度合いで異なることを示している。 本発明は、以下の用語の簡単な説明を参照するとよりよく理解されるであろう 。 「アテローム性動脈硬化疾患に関連する心臓血管障害」には、心筋梗塞、脳卒 中、狭心症および末梢動脈血管疾患が含まれる。アテローム性動脈硬化疾患に関 連する心臓血管障害には、静脈血栓は含まない。 「外見上健康な」は本明細書に用いられる際、心筋梗塞などの急性の不都合な 心臓血管事象を以前経験しなかった個人（すなわち、原発性の不都合な心臓血管 事象により、第二の不都合な心臓血管事象の危険性が上昇していない個人）を意 味する。外見上健康な個人はまた、そうでなければ疾患の症状を示さない。言い かえると、こうした個人は、もし医学的専門家に診察されるなら、健康であると 特徴付けられるであろうし、そして疾患の症状がない。 「非喫煙」は本明細書に用いられる際、評価時点で喫煙者でない個人を意味す る。これは、まったく喫煙したことがない個人も、過去に喫煙したが現在はもう 喫煙していない個人も含まれる。 心臓血管障害の危険性を減少させる薬剤には、抗炎症薬剤、抗血栓薬剤、抗血 小板薬剤、フィブリン溶解薬剤、脂質減少薬剤、直接的なトロンビン阻害剤、お よび糖タンパク質IIb／IIIa受容体阻害剤および細胞接着分子に結合し、そして 白血球細胞がこうした分子に接着する能力を阻害する薬剤（例えば、抗細胞接着 分子抗体）からなる群より選択されるものを含む。 抗炎症性薬剤には、アルクロフェナック；アルクロメタゾンジプロピオネート ； アルゲストンアセトニド；アルファアミラーゼ；アンシナファル：アンシナフィ ド；アンフェナックナトリウム；アミプリローズ塩酸；アナキンラ；アニロラッ ク；アニトラザフェン；アパゾン；バルサラジドニナトリウム；ベンダザック； ベノキサプロフェン；ベンジダミン塩酸；ブロメライン類；ブロペラモール；ブ デソニド；カルプロフェン；シクロプロフェン；シンタゾン；クリプロフェン； クロベタゾールプロピオネート；クロベタゾンブチレート；クロピラック；クロ チカゾンプロピオネート；コルメタゾンアセテート；コルトドキソン；デフラザ コルト；デソニド；デソキシメタゾン；デキサメタゾンジプロピオネート；ジク ロフェナックカリウム；ジクロフェナックナトリウム；ジフロラゾンジアセテー ト；ジフルミドンナトリウム；ジフルニサール；ジフルプレドネート；ジフタロ ン；ジメチルスルホキシド；ドロシノニド；エンドリゾン；エンリモマブ；エノ リカムナトリウム；エピリゾール；エトドラック；エトフェナメート；フェルビ ナック；フェナモール；フェンブフェン；フェンクロフェナック；フェンクロラ ック；フェンドサール；フェンピパロン；フェンチアザック；フラザロン；フル アザコルト；フルフェナミン酸；フルミゾール；フルニソリドアセテート；フル ニキシン；フルニキシンメグルミン；フルオコルチンブチル；フルオロメトロン アセテート；フルクアゾン；フラービプロフェン；フルレトフェン；フルチカゾ ンプロピオネート；フラプロフェン；フロブフェン；ハルシノニド；ハロベタゾ ールプロピオネート；ハロプレドンアセテート；イブフェナック；イブプロフェ ン；イブプロフェンアルミニウム；イブプロフェンピコノール；イロニダップ； インドメタシン；インドメタシンナトリウム；インドプロフェン；インドキソー ル；イントラゾール；イソフルプレドンアセテート；イソキセパック；イソキシ カム；ケトプロフェン；ロフェミゾール塩酸；ロルノキシカム；ロテプレドノー ルエタボネート；メクロフェナメートナトリウム；メクロフェナミン酸；メクロ リゾンジブチレート；メフェナム酸；メザラミン；メセクラゾン；メチルプレド ニゾロン；スレプタネート；モルニフルメート；ナブメトン；ナプロキセン；ナ プロキセンナトリウム；ナプロキソール；ニマゾン；オルサラジンナトリウム； オルゴテイン；オルパノキシン；オキサプロジン；オキシフェンブタゾン；パラ ニリン塩酸；ペントサンポリ硫酸ナトリウム；フェンブタゾンナトリウムグリセ レート；ピルフェニドン；ピロキシカム；ピロキシカムシンナメート；ピロキシ カムオラミン；ピルプロフェン；プレドナセート；プリフェロン；プロドリン酸 ；プロクアゾン；プロキサゾール；クエン酸プロキサゾール；リメキソロン；ロ マザリット；サルコレックス；サルナセジン；サルサレート；サリシレート類； 塩化サンギナリウム；セクラゾン；セルメタシン；スドキシカム；スリンダック ；スプロフェン；タルメタシン；タルニフルメート；タロサレート；テブフェロ ン；テニダップ；テニダップナトリウム；テノキシカム；テシカム；テシミド； テトリダミン；チオピナック；チキソコルトルピバレート；トルメチン；トルメ チンナトリウム；トリクロニド；トリフルミデート；ジドメタシン；グルココル チコイド類；ゾメピラックナトリウムが含まれる。 抗血栓および／またはフィブリン溶解薬剤には、プラスミノーゲン(プレカリ クレイン、キニノーゲン類、因子XII、XIIIa、プラスミノーゲン後活性化因子、 および組織プラスミノーゲン活性化因子[TPA]との相互作用を介しプラスミンに) 、ストレプトキナーゼ；ウロキナーゼ；アニソイル化（Anisoylated）プラスミ ノーゲン・ストレプトキナーゼ活性化因子複合体；プロウロキナーゼ；(Pro-UK) ；rTPA(アルテプラーゼまたはアクチバーゼ;ｒは組換え体（recombinant）を示 す)；rPro-UK；アボキナーゼ；エミナーゼ；スレプターゼアナグレリド塩酸；ビ バリルジン：ダルテパリンナトリウム；ダナパロイドナトリウム；ダゾキシベン 塩酸；エフェガトラン硫酸；エノキサパリンナトリウム；イフェトロバン；イフ ェトロバンナトリウム；チンザパリンナトリウム；レタプラーゼ；トリフェナグ レル；ワーファリン；デキストラン類が含まれる。 抗血小板薬剤には、クロプリドグレル；スルフィンピラゾン；アスピリン；ジ ピリダモール；クロフィブレート；ピリジノールカルバメート；PGE；グルカゴ ン；抗セロトニン薬剤類；カフェイン；テオフィリンペントキシフィリン；チク ロピジン；アナグレリドが含まれる。 脂質減少薬剤には、ゲンフィブロジル；コリスチラミン；コレスチボル；ニコ チン酸；プロブコールロバスタシン；フルバスタチン；シンバスタチン；アトル バスタチン；パラバスタチン；シリバスタチンが含まれる。 直接的なトロンビン阻害剤には、ヒルジン、ヒルゲン、ヒルログ、アガトロバ ン、PPACK、トロンビンアプタマーが含まれる。 糖タンパク質IIb／IIIa受容体阻害剤は、抗体および非抗体両方であり、そし て制限されるわけではないが、レオプロ(アブシキサマブ)、ラミフィバン、チロ フィバンを含む。 １つの好ましい薬剤はアスピリンである。 本発明の方法の実施において、個人において全身性炎症マーカーレベルを得る ことが必要とされる。全身性炎症マーカーは、当業者によく知られている。全身 性炎症マーカーは、Ｃ反応性タンパク質、サイトカイン類、および細胞接着分子 からなる群より選択されることが好ましい。サイトカイン類は当業者によく知ら れており、そしてヒトインターロイキン１−17を含む。細胞接着分子は当業者に よく知られており、そしてインテグリン類、ICAM-1、ICAM-3、BL-CAM、LFA-2、V CAM-LNCAM、およびPECAMを含む。好ましい接着分子は可溶性細胞間接着分子（sIC AM-1）である。 個人に関する全身性炎症マーカーレベルは、当業に認められるいかなる方法に よって得てもよい。典型的には、該レベルは、体液中、例えば血液、リンパ液、 唾液、尿およびそれらに匹敵するものの中のマーカーレベルを測定することによ り決定される。該レベルは、ELISAにより、または免疫検定またはマーカーの存 在を測定する他の慣用技術により、測定してもよい。慣用方法には、患者の体液 試料を測定のため商業的な実験室に送ることを含む。 本発明はまた、個人に関するマーカーレベルをあらかじめ決定された値と比較 することを含む。あらかじめ決定された値はさまざまな型であってもよい。中央 値および平均値のような、単一の切り離された値でもよい。ある定義された群の 危険性が他の定義された群の危険性の倍であるような、比較群に基づいて確立さ れてもよい。例えば、試験集団が均等に(または不均等に)、危険性が低い群、中 程度の危険性の群および危険性が高い群のような群、または、最も低い四分が危 険性が最も低い個人であり、最も高い四分が危険性が最も高い個人であるような 四分に分割されるなど、範囲であってもよい。 あらかじめ決定された値は、選択された特定の集団に依存してもよい。例えば 、外見上健康な非喫煙者集団（検出可能な疾患がなく、そして心臓血管障害歴を 持 たない）は、喫煙者集団または以前心臓血管障害を経験した構成員の集団が持つ であろうものとは、全身性炎症マーカーの「正常」範囲が異なるであろう。した がって、選択されるあらかじめ決定された値は、個人が属する区分を考慮しても よい。適切な範囲および区分は、当業者により、ルーチンの実験以上のものを行 わず選択することが可能である。 細胞接着分子に結合し、そして白血球がこうした分子に接着する能力を阻害す る薬剤には、ポリペプチド薬剤が含まれる。こうしたポリペプチドには、慣用手 順にしたがい調製されるポリクローナルおよびモノクローナル抗体が含まれる。 こうした抗体はすでに当業者に知られており、そして他のこうした抗体と共に抗 ICAM-1抗体が含まれる。重要なことに、当業によく知られるように、抗体分子の 小さい一部分、パラトープのみが抗体がそのエピトープに結合するのに関与して いる(一般的には、Clark，W.R.（1986）The Experimental Foundations of Mode rn Immunology ,Wiley & Sons,Inc.,New York;Roitt,I.(1991)Essential Immunol ogy ，7^thEd.，Blackwell Scientific Publications，Oxfordを参照されたい)。 例えば、pFc'およびFc領域は、完全なカスケードのエフェクターであるが、抗原 結合には関与していない。pFc'領域が酵素で切断された、またはpFc'領域を持た ずに産生された、F9ab')₂断片と称される抗体は、損なわれていない(intact)抗 体の抗原結合部位を両方とも保持している。同様に、Fc領域が酵素で切断された 、またはFc領域を持たずに産生された、Fab断片と称される抗体は、損なわれて いない抗体分子の抗原結合部位の１つを保持している。さらに続けて、Fab断片 は、共有結合した抗体軽鎖およびFdと示される抗体重鎖の一部からなる。Fd断片 は抗体特異性の主要な決定因子であり(単一のFd断片は、抗体特異性を改変する ことなく最大10個の異なる軽鎖と結合することが可能である)、そしてFd断片は 、単離されてもエピトープ結合能を保持する。 当業によく知られるように、抗体の抗原結合部分の中に、抗原のエピトープと 直接相互作用する相補性決定領域(CDR)、およびパラトープの三次構造を維持す る枠組み構造領域（Fr）がある(一般的には、Clar，1986;Roitt，1991を参照さ れたい)。IgG免疫グロブリンの重鎖Fd断片および軽鎖の両方に、それぞれ３つの 相補性決定領域（CDR1からCDR3）により分離された４つの枠組み構造領 域（FR1からFR4）がある。CDR、特にCDR3領域、そしてより詳細には重鎖CDR3は 、抗体特異性に非常に責を負う。 哺乳類抗体の非CDR領域を、本来の抗体のエピトープ特異性を維持したまま、 同種または異種抗体の同様の領域と置き換えてもよいことは、現在当業でよく立 証されている。これは、非ヒトCDRをヒトFRおよび／またはFc／pFc'領域に共有 結合させ、機能する抗体を産生した、「ヒト化」抗体の開発および使用において最 も明白に示されている。したがって、例えばPCT国際公開WO 92/04381はヒト化ネ ズミRSV抗体の産生および使用を解説しており、この中で、ネズミFR領域の少な くとも一部がヒト起源のFR領域と置き換えられている。抗原結合能力を持つ損な われていない抗体の断片を含む、こうした抗体は、しばしば「キメラ」抗体と呼 ばれる。 したがって、一般の当業者には明白であろうように、本発明はまた、F(ab')₂ 、Fab、FvおよびFd断片；Fcおよび／またはFrおよび／またはCDR1および／また はCDR2および／または軽鎖CDR3領域が相同なヒトまたは非ヒト配列と置き換えら れているキメラ抗体；FRおよび／またはCDR1および／またはCDR2および／または 軽鎖CDR3領域が相同なヒトまたは非ヒト配列と置き換えられているキメラF(ab' ）₂断片抗体；FRおよび／またはCDR1および／またはCDR2および／または軽鎖CDR 3領域が相同なヒトまたは非ヒト配列と置き換えられているキメラFab断片抗体; およびFRおよび／またはCDR1および／またはCDR2領域が相同なヒトまたは非ヒト 配列と置き換えられているキメラFd断片抗体も提供する。 したがって、本発明は、特異的に細胞接着分子と結合する、非常に多くの大き さおよび型のポリペプチドを含む。これらのポリペプチドはまた、抗体技術以外 の供給源からも得てもよい。例えば、こうしたポリペプチド結合薬剤は、容易に 溶液中に、固定化型で、またはファージ発現（display）ライブラリーとして調 製することが可能な、縮重ペプチドライブラリーより提供されてもよい。１つま たはそれ以上のアミノ酸を含むペプチドのコンビネーションライブラリーもまた 、作成してもよい。さらに、ペプチドおよび非ペプチド合成部分のライブラリー も作成してもよい。 ファージ発現は、本発明にしたがい有用である結合ペプチドを同定するのに、 特に効果的である可能性がある。簡潔には、ファージライブラリーを調製し(例 えば、m13、fdまたはラムダファージを使用)、慣用技術を用いて４から約80アミ ノ酸残基の挿入物を発現させる。挿入物は例えば、完全な縮重または偏向系列（ biased array）に相当してもよい。その後、細胞接着分子に結合する、ファージ 産生挿入物を選択してもよい。この過程を、細胞接着分子に結合するファージの 再選択を何サイクルか行うことにより繰り返してもよい。過程を繰り返すことに より、ファージが産生する特定の配列の濃縮につながる。DNA配列解析を行い、 発現されたポリペプチドの配列を同定してもよい。細胞接着分子に結合する配列 の最小直線部分を決定してもよい。最小直線部分のすべてに加え、その上流また は下流に１つまたはそれ以上の付加的な縮重残基を持つ部分を含む挿入物を含む 偏向ライブラリーを用いて、この過程を繰り返してもよい。酵母ツーハイブリッ ドスクリーニング法もまた、細胞接着分子に結合するポリペプチドを同定するの に用いてもよい。したがって、細胞接着分子、またはその断片を、ファージ発現 ライブラリーを含むペプチドライブラリーをスクリーニングし、細胞接着分子の ペプチド結合パートナーを同定しそして選択するのに用いてもよい。 好ましい体液は血液であり、そして好ましいマーカーはＣ反応性タンパク質で ある。Ｃ反応性タンパク質に関し、外見上健康な非喫煙者の集団の１つの重要な 切り離し値は、1.75mg/l（中央値）である。Ｃ反応性タンパク質の他の重要な切 り離し値は、2.0mg/l（最も高い危険性の四分）である。危険性を特徴付ける中 で、多くのあらかじめ決定された値を確立してもよい。Ｃ反応性タンパク質を使 用する好ましい態様において、上述の、そして以下の実施例にさらに詳述する切 り離し値は、健康でない個人または喫煙者でＣ反応性タンパク質レベルが研究さ れた先行技術で示されたものより、驚くほど低い。 現在、Ｃ反応性タンパク質検定用の試薬を産生する商業的供給源がある。これ らには、制限されるわけではないが、Abbot Pharmaceuticals(イリノイ州アボッ トパーク)、CalBiochem（カリフォルニア州サンディエゴ）およびBehringwerke （ドイツ・マールブルグ）が含まれる。炎症性サイトカインおよび細胞接着分子 測定の商業的供給源には、制限されるわけではないが、Ｒ ＆ Ｄ Systems(ミネソタ州ミネアポリス)、Genzyme（マサチューセッツ州ケンブリッジ ）およびImmunotech（メイン州ウェストブルック）が含まれる。 好ましい態様において、本発明は、本発明に基づいて選択されたあらかじめ決 定された値に特異的な、そしてこれに関し適切な感度を有する新規キットまたは 検定を提供する。したがって、好ましいキットは、説明書または検定の結果に基 づき危険性を特徴付ける印刷資料と共に、例えば異なる切り離し値、特定の切り 離し値で異なる感度を含むことにより、現在商業的に入手可能なものとは異なる であろう。 上述のように本発明は、個人が将来の心臓血管障害の危険性を減少させる薬剤 を用いた治療により利益を受けるであろう公算を評価する方法を提供する。本方 法は患者治療に、そしてまた新たな治療法の臨床開発に重要な暗示を有する。医 師は、患者に対する予想される純益に基づいて、患者治療の治療措置を選択する 。純益は、利益に対する危険性の比率から得られる。本発明は干渉により最も利 益を受ける可能性がある個人の選択を可能にし、それによって医師が治療措置を 選択するのを補助する。これには、より高い危険性プロフィールの薬剤を使用す る際、予想される利益の可能性が増加している場合が含まれる可能性がある。同 様に、臨床研究者は、臨床試験のため、純益を得る可能性が高い集団を選択した いと望む。本発明は、臨床研究者がこうした集団を選択するのを補助することも 可能である。臨床研究者が現在、本発明を臨床試験の参加判定基準を決定するの に使用するであろうことが期待される。 本発明の他の驚くべき側面において、全身性炎症マーカーが、将来の不都合な 心臓血管障害の既知の予測物質とは独立した、予測における価値を有することが 発見されている。したがって、本発明は、以前他の予測物質を用いて行われるこ とが可能であった測定を、単に二倍にすることを含まない。その代わり、全身性 炎症マーカーは、先行技術の予測物質に付加的である。これは図２および３に例 示され、この中で本発明のデータを解析し、総コレステロールレベルおよびＣ反 応性タンパク質レベル両方を考慮に入れ、個人の危険性プロフィールを特徴付け ている。図２は、総コレステロールおよびＣ反応性タンパク質の高、中および低 三分と関連付けた将来の心筋梗塞の相対危険性を示す。図３は同様に、総コレス テロール：HDL比およびＣ反応性タンパク質の高、中および低三分と関連付けた 将来の心筋梗塞の相対危険性を示す。非常に明白なように、危険性は付加的であ る。 本発明はまた、心臓血管障害を予防するため、被験者を抗炎症療法で治療する 方法を含む。非アスピリン抗炎症薬剤を、全身性炎症マーカーレベルが正常レベ ルより高い以外は抗炎症薬剤を必要とする症状を持たない被験者に投与する。抗 炎症薬剤は有効量投与する。 有効量は、医学的に望ましい結果を提供するに十分な抗炎症薬剤の投薬量であ る。有効量は、治療される特定の疾患、治療される被験者の年齢および身体状態 、疾患の重症度、治療期間、(あるとすれば)同時に行われる療法の性質、投与の 特定の経路および医療実施者の知識および経験の範囲内のそれらに匹敵する要因 により異なるであろう。例えば、有効量は、個人が有する全身性炎症マーカーレ ベルの異常な上昇の度合いに依存する可能性がある。本発明の抗炎症薬剤を使用 し、心臓血管障害を予防することは、すなわち、これらを、心臓血管障害を発達 させる危険性がある被験者に予防的に使用することであると理解されなくてはな らない。したがって、有効量は、心臓血管障害の発達の危険性を下げる、遅らせ る、または完全に予防することが可能な量である。薬剤が細胞接着分子に結合し 、そして白血球がこうした分子に接着するのを阻害するものである場合、該薬剤 は予防的に用いても良いし、または、例えば心筋梗塞後または血管形成術後など 、急性環境で用いてもよい。薬剤が急性環境で使用される際、こうした不都合な 事象により典型的に生じる１つまたはそれ以上の医学的に望ましくない結果を予 防するのに用いられることが認識されるであろう。心筋梗塞の場合には、薬剤は 心筋梗塞の結果発展する心臓血管組織への損傷を制限するのに用いてもよく、そ して再狭窄の場合には、遮断の再発を阻害する、予防するまたは遅らせるのに有 効な量で使用してもよい。どちらの場合でも、これは白血球の浸潤および損傷を 受けた組織への白血球の移動を阻害し、白血球がさらなる損傷および／または損 傷に関連した合併症を生じさせる可能性があるのを阻害するのに十分な量である 。 一般的に、活性化合物の用量は、１日0.01mg/kgから１日1000mg/kgであろう。 50から500mg/kgの範囲の用量で、好ましくは経口で、そして１日１回ま たは数回の投与が適切であろうと期待される。より低い用量は、静脈内投与など 投与の他の形により生じるであろう。適用した最初の用量で被験者の反応が不充 分である場合、より高い用量（または異なる、より局所的な運搬経路による事実 上のより高い用量）を、患者の耐性が許容する量まで使用してもよい。化合物の 適切な全身レベルを達成するために、１日複数の投与を意図してもよい。 投与される際、本発明の薬剤調製は、薬学的に許容される量および薬学的に許 容される組成物で適用される。こうした調製は、慣例的に塩、緩衝剤、保存剤、 適合した（compatible）キャリアー、および所望により他の治療剤を含んでもよ い。医薬品に使用する際、塩は薬学的に許容されなければならないが、薬学的に 許容されない塩もまた、その薬学的に許容される塩を調製するのに便宜的に用い てもよく、そして本発明の範囲から除外されない。こうした薬理学的および薬学 的に許容される塩には、制限されるわけではないが、以下の酸から調製されるも のが含まれる：塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、マレイン酸、サリチル 酸、クエン酸、ギ酸、マロン酸、コハク酸、およびそれらに匹敵するものである 。また、薬学的に許容される塩は、ナトリウム、カリウムまたはカルシウム塩な ど、アルカリ金属またはアルカリ土類塩として調製されてもよい。 抗炎症薬剤は、所望により薬学的に許容されるキャリアーと組み合わせてもよ い。「薬学的に許容されるキャリアー」という用語は、本明細書で用いられる際、 １つまたはそれ以上の、ヒトに投与するのに適した、適合した固体または液体賦 形剤(filler)、希釈剤または被包基質を意味する。「キャリアー」という用語は 、天然または合成の有機または無機成分であって、これと共に活性成分を組み合 わせ、適用を容易にする前記成分を意味する。薬剤組成物の構成要素もまた、望 ましい薬剤効能を実質的に損なうであろう相互関係がないような様式で、本発明 の分子と、そして互いに、共に混合することが可能である。 薬剤組成物はまた、塩中の酢酸；塩中のクエン酸；塩中のホウ酸；および塩中 のリン酸を含む、適切な緩衝剤を含んでもよい。 薬剤組成物はまた、所望により、塩化ベンザルコニウム：クロロブタノール； パラベン類およびチメロサールなどの適切な保存剤を含んでもよい。 非経口投与に適した組成物は、便宜的に、好ましくはレシピエントの血液と等 張である、抗炎症薬剤の無菌水溶液調製を含む。この水溶液調製は、適切な分散 または湿潤剤および懸濁剤を用いた既知の方法にしたがい、処方してもよい。無 菌注射可能調製はまた、例えば1,3−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性 非経口許容希釈剤または溶剤中の無菌注射可能溶液または懸濁物であってもよい 。使用されてもよい許容される賦形剤（vehicle）および溶剤の中には、水、リ ンガー溶液、および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌不揮発性油を 溶剤または懸濁溶媒として便宜的に用いる。この目的のため、合成モノまたはジ グリセリド類を含め、いかなる刺激のない不揮発性油を用いてもよい。さらに、 オレイン酸などの脂肪酸を注射可能調製中に用いてもよい。経口、皮下、静脈内 、筋内などの投与に適したキャリアー処方は、Remington's Pharmaceutical Sci ences，Mack Publishing Co.,ペンシルバニア州イーストンに見ることが可能で ある。 さまざまな経口経路が利用可能である。選択される特定の様式は、もちろん、 選択される特定の薬剤、治療される疾患の重症度および治療効能に必要とされる 投薬量に依存するであろう。本発明の方法は、一般的に言って、医学的に許容さ れるいかなる投与様式、すなわち、臨床的に許容されない副作用を起こすことな く活性化合物の有効レベルを産生するいかなる様式を用いて実施してもよい。こ うした投与様式には、経口、直腸、局所、鼻、皮膚間、または非経口経路を含む 。「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋内、または注入を含む。静脈内ま たは筋内経路は、長期治療および予防措置には特に適してはいない。しかし、こ れらは緊急事態には好まれる可能性がある。経口投与は、患者に便利であると共 に投薬計画にも便利であるため、予防治療には好まれるであろう。 薬剤組成物は、便宜的に、単位投薬型で提供されてもよく、そして薬剤業によ く知られるいかなる方法により調製してもよい。すべての方法は、抗炎症薬剤を １つまたはそれ以上の付属成分を構成するキャリアーと共にする段階を含む。一 般的に、組成物は均一にそして密接に抗炎症薬剤を液体キャリアー、細かく砕か れた固体キャリアー、または両方と共にし、そしてその後必要であれば製品を成 形することにより調製される。 経口投与に適した組成物は、それぞれ抗炎症薬剤をあらかじめ決定された量含 む、カプセル、錠剤、薬用ドロップ（lozenge）などの分離単位として提供され て もよい。他の組成物には、シロップ、エリキシル剤（elixir）または乳剤などの 、水溶液または非水溶液中の懸濁物を含む。 他の運搬系は、時間放出、遅延放出または持続放出運搬系を含んでもよい。こ うした系は、抗炎症薬剤投与の繰り返しを避け、被験者および医師の便利性を増 すことが可能である。多くの種類の放出運搬系が利用可能であり、そして当業者 に知られている。これらには、ポリ(ラクチド−グリコリド)、コポリオキサレー ト、ポリカプロラクトン類、ポリエステルアミド類、ポリオルトエステル類、ポ リヒドロキシブチル酸、およびポリ無水物類などのポリマー基本系が含まれる。 薬剤を含む前述のポリマーの微小カプセルが、例えば、米国特許第5,075,109号 に記載されている。運搬系にはまた、非ポリマー系も含まれる。すなわち、コレ ステロール、コレステロールエステルなどのステロールおよびモノ、ジおよびト リグリセリド類などの脂肪酸または中性脂肪を含む脂質；ヒドロゲル放出系；シ ラステイック（sylastic）系；ペプチドに基づく系；ワックスコーティング；慣 用結合剤および賦形剤（excipient）を用いた圧縮錠剤；一部融合した移植物； およびそれらに匹敵するものである。特定の例には、制限されるわけではないが (a)抗炎症薬剤が、米国特許第4,452,775号、第4,667,014号、第4,748,034号およ び第5,239,660号に記載されるもののようなマトリックス内に含まれる型である 侵食系および(b)米国特許第3,832,253号および第3,854,480号に記載されるよう なポリマーから調節された速度で活性構成要素が浸透する放散系が含まれる。さ らに、ポンプを基本とするハードウェア運搬系を使用してもよく、これらのいく つかは移植に適合している。 長期持続放出移植物の使用は、慢性疾患の治療に特に適している可能性がある 。本明細書に使用される際、長期放出は、移植物が少なくとも30日間、そして好 ましくは60日間、活性成分の治療レベルを運搬するよう構築されそして配置され ていることを意味する。長期持続放出移植物は一般の当業者によく知られ、そし て上述の放出系のいくつかを含む。 実施例 研究構成 医師健康研究は、心臓血管疾患および癌の一次予防におけるアスピリンおよび ベータ・カロテンの無作為二重盲検プラセボ管理2ｘ2階乗試験である。被験者採用 1982年に、総数22,071の心筋梗塞、脳卒中、一過性虚血性発作、または癌の病 歴がない40から84歳の米国男性医師を４つの治療群の１つに割り当てた：隔日32 5mgのアスピリン(バファリン、Bristol-Myersにより提供)、隔日50mgのベータ・ カロテン(ルロチン、BASF社により提供)、両方投与、またはどちらも無投与。医 師健康研究のアスピリン成分は1988年１月25日に早く終了した。これは主にアス ピリン群の初めての心筋梗塞の危険性において、統計的に極端な44％の減少が見 られたためである¹。ベータ・カロテン成分は、計画された終了時点1995年12月3 1日まで続けられた。 無作為化の前に、1982年８月および1984年12月の間の、すべての被験者に活性 アスピリンを投与する16週間の追い込み期間中、潜在的に適した参加者に、基準 血液試料を提供するよう頼んだ。血液採取の説明書と共にEDTA真空容器（vacuta iner）を含む血液収集キットを参加者に送った。EDTA試験管に血液を抜き取り、 試験管を遠心分離し、そして（提供された保冷パックと共に）血漿を一晩の急送 で送り返すよう参加者に頼んだ。返送された標本を分注し、そして−80℃に保存 した。医師健康試験の22,071人の参加者の14,916人（68％）が基準血漿試料を提 供した。試験の14年の期間にわたり、保管中の標本が不注意に融解されたことは なかった。終点確証およびコントロールの選択 すべての報告された心筋梗塞、脳卒中および静脈血栓の症例に関し、病院の記 録（そして致死性事象に関しては死亡証明書および検死報告書）を要請した。報 告された事象を確証またはこれに反論するため、標準化した判定基準を用いて医 師の委員により記録を再検討した。終点を再検討する委員は治療割り当てに関し 盲検化された。 報告された心筋梗塞は、事象が世界保健機関の症状判定基準に適したうえ、酵 素の上昇または特徴的な心電図変化が見られた場合確証された。無症状の心筋梗 塞は、日付が正確でない可能性があるため含まなかった。冠状動脈疾患による死 は、検死報告書、症状、死の状況および冠状動脈疾患の病歴に基づいて確証され た。報告された脳卒中は、24時間以上または死ぬまで持続した突然のまたは迅速 な発症の神経学的損失を示す医学的記録に基づき確証した。脳卒中は、虚血性ま たは出血性に分類した。確証された脳卒中の95％以上で、コンピュータ連動断層 撮影が入手可能であった。報告された深部静脈血栓は、陽性静脈造影研究または 陽性超音波研究の文書添付により確証された；超音波を伴わないインピーダンス プレスチモグラフまたはドップラー試験によってのみ証拠提出された深部静脈血 栓は確証されなかった。報告された肺塞栓症は、陽性血管造影、または正常換気 と共に少なくとも２つの部分の潅流損傷を示す、完全な換気灌流スキャンにより 確証された。 適切な基準血漿試料を提供し、そして無作為化後に確証された心筋梗塞、脳卒 中または静脈血栓を経験した各参加者を、１人のコントロールと対にした。コン トロールは、基準血漿試料を提供し、そして症例が報告された時点で心臓血管疾 患を報告していない参加医師であった。コントロールは、年齢(±1年)、喫煙習 慣（現在、過去またはまったくない）および無作為化からの時間（6か月間隔） の対合判定基準を満たした研究参加者から無作為に選択した。これらの方法を用 い、我々は543の症例および543のコントロールを、この前向き入れ子(nested)症 例・コントロール方式で評価した。血漿試料の収集および実験室解析 それぞれの症例およびコントロールに関し、基準点で収集し、そして保存した 血漿を融解し、そして精製タンパク質およびポリクローナル抗タンパク質抗体（ Calbiochem）に基づいた酵素結合免疫吸着検定（ELISA）を使用し、Ｃ反応性タ ンパク質に関し検定した³。簡潔には、抗体を用い、マイクロタイタープレート のウェルをコーティングし、そしてビオチン化Ｃ反応性タンパク質に加え患者血 漿を検定緩衝液（0.1％ Tween-20および1％ウシ血清アルブミンを含むリン酸緩 衝生理食塩水）で1：700に希釈する。競合後、過剰量を洗い落とし、そしてビオ チン化タンパク質の量をアビジンペルオキシダーゼ（Vectastatin、Vector Laboratories、カリフォルニア州バーリンゲーム）を添加することにより評価す る。その後、製造者により決定されたタンパク質濃度を用い、精製されたタンパ ク質を標準として用いる。Ｃ反応性タンパク質検定は、世界保健機関の第一国際 参考標準を用いて標準化し、そして0.5から2.5mg/lの間の標準参考範囲で0.08ug /μlまでの感度を有する。総およびHDLコレステロール、トリグリセリド、リポ タンパク質(a)、総血漿ホモシステイン、フィブリノーゲン、Ｄ二量体、および 内因性組織プラスミノーゲン活性化因子（tpA）抗原を測定するのに使用される 方法は、別に記載されている。^4-8 体系的な偏向の可能性を減少させ、そして検定間の変動を滅少させるため、対 の中で症例の位置を無作為に変化させ、盲検対で血液標本を解析した。検定間の Ｃ反応性タンパク質の変動の平均係数は4.2％だった。統計解析 基準危険因子の平均または比率を症例およびコントロールに関し計算した。平 均におけるすべての差異の有意性は、スチューデントｔ検定を使用して試験し、 比率におけるすべての差異の有意性は、カイ二乗統計量を用いて試験した。Ｃ反 応性タンパク質レベルは非対称であるため、中央値レベルはコンピューターで計 算し、そして症例およびコントロールの間の中央値のすべての差異の有意性はウ ィルコクソン順位和検定を用いて評価した。Ｃ反応性タンパク質の幾何学的平均 もまた対数変換しほぼ正規分布にした後、コンピューターで計算した。傾向に関 する試験を用い、Ｃ反応性タンパク質の増加レベルと将来の血管疾患の危険性と のすべての関係を、サンプルをコントロール値の分布により定めた四分に分けた 後、評価した。対合する変数を説明する条件付ロジスティック回帰モデルを用い 、そして無作為化治療割り当て、体重指数、糖尿病、高血圧歴および冠状動脈疾 患の両親の病歴をコントロールし、調節した推定値を得た。同様のモデルを使用 して、総およびHDLコレステロール、トリグリセリド、リポタンパク質(a)、tPA 抗体、Ｄ二量体およびホモシステインの測定基準レベルを調節してもよい。アス ピリンがこれらの関係に影響するかを評価するため、無作為化アスピリン割り当 ての終結した日である1988年１月25日以前に起こった、すべての心筋梗塞事象 に関し解析を繰り返した。すべてのＰ値は両側（two-tailed）であり、信頼区間 は95％レベルで計算した。結果 表１は、実験協力者に特有のベースラインを示す。予想通り、後に心筋梗塞を 発症した者は、血管病でなかった者よりも、高血圧症、高脂血症の履歴または冠 状動脈疾患の親履歴を有すると考えられた。同様に、後に発作を発症した者は、 高血圧であると考えられた。釣合わせるために、症例および対照において年齢お よび喫煙は同様であった。 表１：実験協力者特有のベースライン ^*値は平均＋／−ＳＤを示す。 ベースラインＣ反応性タンパク質の幾何平均および中央値レベルは、後に何等 かの血管症状を示した者の間で、示さなかった者と比較して有意に高かった(Ｐ ＜０．００１)。症例と対照との間の差は、後に心筋梗塞を発症した者で最大で あったが(１．５１ｍｇ／リットル対１．１３ｍｇ／リットル，Ｐ＜０．００ １)、発作についても(Ｐ＝０．０３)、特に、虚血性病因の者についても有意で あった(Ｐ＝０．０２)。対照的に、Ｃ反応性タンパク質レベルは、後に静脈血栓 症を発症した者の間でほとんど増加しなかった（Ｐ＝０．３４）(表２)。 表２：追跡中に血管病でなかった実験協力者（対照）および心筋梗塞、発作また は静脈血栓症を発症した協力者（症例）でのＣ反応性タンパク質のベースライン レベル 始めて心筋梗塞を発症する相対危険度は、ベースラインＣ反応性タンパク質の 四分位数それぞれの増加とともに有意に増加し(四分位数にわたるトレンドのＰ ＜０．００１)、最高の四分位数の者は、最低の者よりもほぼ３倍大きい将来の 心筋梗塞の危険度を有した（相対危険度＝２．９，９５パーセント信頼区間１． ８〜４．６，Ｐ＜０．００１）(表３)。同様に、最高のベースラインＣ反応性タ ンパク質レベルの者は、将来虚血性発作を発症する危険度が２倍であった(相対 危険度＝１．９，９５パーセント信頼区間１．１〜３．３，Ｐ＝０．０２)。静 脈血栓症については、有意の関係が認められなかった。非致命的結果に限定され た分析での知見は同様であった。 表３：Ｃ反応性タンパク質のベースラインレベルによる将来の心筋梗塞、発作お よび静脈血栓症の相対危険度９５％ＣＩ＝９５パーセント信頼区間 Ｃ反応性タンパク質の増加したベースラインレベルが、後期血栓症よりもむし ろ初期血栓症に関係していたかどうか評価するために、本発明者は、何年もの追 跡による心筋梗塞の分析を重ねた。Ｃ反応性タンパク質の最高の四分位数に関係 した将来の心筋梗塞の相対危険度（最低の四分位数と比較される）は、最初の２ 年以内の追跡中に見られた症状についての２．４〜実験追跡までの６年間または それ以上に見られた症状についての３．２であった(表４)。同様に、Ｃ反応性 タンパク質の一つの四分位数に関係した将来の心筋梗塞の相対危険度は、長期間 にわたって安定であった(図４)。 表４．何年もの実験追跡によるベースラインＣ反応性タンパク質の最低の四分位 数と比較される最高の四分位数に関係した初めての心筋梗塞の相対危険度。 ９５％ＣＩ＝９５パーセント信頼区間 喫煙者は、非喫煙者よりも有意に高いＣ反応性タンパク質の中央値レベルを有 した(２．２０ｍｇ／リットル対１．１９ｍｇ／リットル，Ｐ＜０．００１)。喫 煙状態ごとの釣り合いのために、本発明者は、喫煙による混乱の可能性を最小限 にした。しかしながら、効果変更について評価するために、本発明者は、群を非 喫煙者に限定して分析を繰返した。表３で示されたように、非喫煙者の間での将 来の心筋梗塞の相対危険度は、Ｃ反応性タンパク質の四分位数それぞれの増加と ともに有意に増加した(Ｐトレンド＜０．００１)。同様に、心筋梗塞の危険度に 対するＣ反応性タンパク質の長期効果は、実際上、非喫煙者の間で一致した(表 ４)。 Ｃ反応性タンパク質と心筋梗塞との間の関係は、体重指数、糖尿病、高血圧症 、早発冠状動脈疾患の家族履歴、総コレステロール、ＨＤＬコレステロール、ト リグリセリド類、リポタンパク質(ａ)、ｔＰＡ抗原、Ｄ二量体、フィブリノーゲ ンまたはホモシステインについて調整された分析でほとんど変化しなかった(表 ５)。 表５．脂質および非脂質変数について調整されたＣ反応性タンパク質のベースラ インレベルによる将来の心筋梗塞の相対危険度^*。 ^*無作為のアスピリンおよびβ−カロテン割当てについて更に調整された全モデ ル。 ＲＲ＝相対危険度、９５％ＣＩ＝９５バーセント信頼区間。 心筋梗塞に対するアスピリンの有益な効果がベースラインＣ反応性タンパク質 レベルによって異なったかどうか評価するために、本発明者は、無作為のアスピ リン処置の終了日である１９８８年１月２５日以前に見られた症状についてこれ ら分析を繰返した。 アスピリンかまたはプラシーボに無作為に割当てられた協力者についてのＣ反 応性タンパク質の四分位数それぞれの増加とともに増加した将来心筋梗塞を発症 する危険度、および心筋梗塞の発症率は、Ｃ反応性タンパク質の四分位数全部に ついてアスピリン群でより低かった(図５)。しかしながら、心筋梗塞の予防に対 するアスピリンの有益な効果の大きさは、ベースラインＣ反応性タンパク質レベ ルに直接的な関係があった。具体的に、無作為のアスピリン割当ては、最高の四 分位数のベースラインＣ反応性タンパク質レベルの協力者の中での心筋梗塞の危 険度の大きな且つ統計学的に有意の減少に関係した(危険度減少＝５５．７パー セント，Ｐ＝０．０２)。しかしながら、最低の四分位数のベースラインＣ反応 性タンパク質レベルの協力者の間では、アスピリンに関係した危険度の減少は はるかに小さく、もはや統計学的に有意ではなかった(危険度減少＝１３．９パ ーセント，Ｐ＝０．７７)。これら効果は、アスピリンの明らかな利点が、炎症 危険度の四分位数それぞれの減少とともに大きさが減少したように、四分位数に わたって直線状であった(図５)。この知見は、他の冠状動脈危険因子について更 に調整後に本質的に未変化のままであり、アスピリン群への割当てとベースライ ンＣ反応性タンパク質レベルとの相互作用（対数変換された連続変数として処理 される）は統計的に有意であった(Ｐ＝０．０４８)。 Physician Health Studyからのデータも、Ｃ−ＲＰなどの炎症の測定値が、全 身性アテローム性動脈硬化症のもう一つの臨床症状である末梢動脈疾患を発症す る将来の危険度を予測することを示している。例えば、２．０ｍｇ／リットルを 越えるＣ−ＲＰのベースラインレベルの者は、より低いレベルの者が将来末梢動 脈疾患を発症する危険度の２倍であった。更に、これらデータにおいて、外科的 介入を必要とする充分に重症の末梢動脈疾患を発症する危険度は、Ｃ−ＲＰの最 高のベースラインレベルの者で４倍増加した。 Ｃ反応性タンパク質が、コレステロールレベルに関係したものに加えて危険度 を予測するものでありうるかどうか評価するために、一連の積重ねの分析を更に 行なった。これに関して、Ｃ反応性タンパク質は、総コレステロールのレベルが 低い者でも高い者でも、そして総コレステロール対ＨＤＬコレステロール比が低 い者でも高い者でも、将来の心筋梗塞の危険度を予測することが判った。最後に 、Ｃ反応性タンパク質の作用がコレステロールの作用に相加的であるかどうか研 究するために、本発明者は、実験対象がコレステロール、更にはＣ反応性タンパ ク質の三分位数（低、中または高）を特徴とする更に別の分析を行なった。実験 対象が総コレステロール対ＨＤＬコレステロール比の三分位数を特徴とする同様 の分析を行なった。図２および３で示されたように、Ｃ反応性タンパク質に関係 した心筋梗塞の危険度は、脂質パラメーター単独の危険度に相加的であると考え られる。 試験された集団の実際のＣ反応性レベルを図６のグラフで示す。対数正規化Ｃ 反応性タンパク質レベルを図７で示すが、これは、本実験集団での正規ベル状曲 線分布を明示している。平均Ｃ反応性タンパク質は１．７５で、標準偏差は２． ２であった。対数Ｃ反応性タンパク質の平均は約０．１で、標準偏差は約１であ った。全身性炎症のもう一つのマーカーである可溶性細胞間接着分子（ｓＩＣＡ Ｍ−１）の将来心臓血管病を引き起こす相対能力も評価された。表６は、ｓ−Ｉ ＣＡＭ−１のベースラインレベルによる将来の心筋梗塞の相対危険度（ＲＲ）を 示す。統計学的に有意の関係が認められた。ｓ−Ｉ ＣＡＭと心筋梗塞との間の 関係も、体重指数、糖尿病、早発冠状動脈疾患の家族履歴、高脂血症、および高 血圧症履歴について調整された分析でほとんど変化しない。 表６：可溶性細胞間接着分子（ｓＩＣＡＭ−１）のベースラインレベルによる将 来の心筋梗塞の相対危険度 ^*喫煙および年齢を釣り合わせ、総およびＨＤＬコレステロールについて統制さ れた。^** 喫煙および年齢を釣り合わせ、高血圧症履歴、高脂血症、体重指数、糖尿病、 および早発ＣＡＤの家族履歴について統制された。 ９５％ＣＩ＝９５パーセント信頼区間考察 これら期待されるデータは、見掛上健康な者の間でのベースラインＣ反応性タ ンパク質レベルが、最初の心筋梗塞および虚血性発作の危険度を予測することを 示している。更に、Ｃ反応性タンパク質に関係した動脈血栓症の危険度は長期間 にわたって安定であって、喫煙、体重指数、血圧、総およびＨＤＬコレステロー ル、トリグリセリド、リポタンパク質(ａ)、ｔＰＡ抗原、Ｄ二量体、フィブリノ ーゲンまたはホモシステインを含めた他の因子によって変更されなかった。これ らデータにおいて、Ｃ反応性タンパク質に関係した将来の心筋梗塞の危険度は、 総コレステロールかまたは総コレステロール対ＨＤＬコレステロール比に関係し た危険度に相加的であると考えられる。対照的に、最初の心筋梗塞の危険度を減 少させる場合のアスピリンの利点は、Ｃ反応性タンパク質レベルの減少とともに 有意に減少し、この薬剤が抗炎症性も抗血小板性も有するような興味を引く知見 であった。最後に、静脈血栓塞栓症については有意の関係がなく、血管危険度と 炎症の関係が動脈循環に限定されるかもしれないことを示唆した。本発明者はま た、将来の心筋梗塞の危険度と全身性炎症のもう一つの尺度ｓＩＣＡＭ−１との 間に有意の関係を認めた。 血液試料はベースラインで集められたので、本発明者は、急性虚血がＣ反応性 タンパク質レベルに影響を与える可能性を除外することができる。更に、認めら れた統計学的に有意の関係は非喫煙者の間にもあり、血管危険度に対するＣ反応 性タンパク質の作用が単純にタバコ消費の結果ではないことを示した。^9,10した がって、見掛上健康な者の間での心筋梗塞および発作の将来の危険度にベースラ インＣ反応性タンパク質レベルを関連させた本発明者の期待されるデータは、急 性疾病患者¹²、症候性冠状動脈疾患の患者¹¹または主としてタバコ消費による高 危険度の者の実験からの先の知見をますます拡大する。⁹更に、これらデータに おいて、Ｃ反応性タンパク質の作用は、多数の脂質および非脂質危険因子とは無 関係であった。 Ｃ反応性タンパク質がアテローム性動脈硬化症に関係する機序は不明である。 Chlamydia pnuemoniae、Heliobacter pylori、Herpes simplexウイルスまたはサ イトメガロウイルスに先に感染することが、Ｃ反応性タンパク質によって検出さ れる慢性炎症の原因であるかもしれない。^13-19Ｃ反応性タンパク質が、アテロ ーム性動脈硬化症プラーク中へのマクロファージおよび単球の補充に関係した細 胞性サイトカインであるインターロイキン−６²⁰の代わりであることも考えられ る。²¹更に、Ｃ反応性タンパク質は、血液凝固の開始において重要な膜糖タンパ ク質である組織因子を単球に発現させることができる。²²最後に、喫煙に従属的 な気管支炎症は、Ｃ反応性タンパク質を血管危険度に関係させた先の実験で見ら れた関係の原因であるということを仮定した。⁹これに関して、Ｃ反応性タンパ ク質の作用が非喫煙者の中に存在するという本発明者の知見は、気 管支炎症をあまり適当でない機序にしている。更に、Ｃ反応性タンパク質の作用 が長期間にわたって安定であるという知見は、凝血への急性作用が考えられない ことを示唆する。 Ｃ反応性タンパク質およびアスピリンの相互関係に関する本発明者のデータは 、慎重に考慮すべき価値がある。Physicians' Health Studyでは、アスピリンは 最初の心筋梗塞の危険度を４４パーセントまで減少させた。¹本知見は、最初の 心筋梗塞に対するアスピリンの作用が、最高のベースラインＣ反応性タンパク質 レベルの者の中で最大であったこと、およびこの炎症マーカーの濃度の減少とと もにその利点の大きさが有意に減少したことを示している。 いくつかの結論を得ることができる。第一に、見掛上健康な者の中で、Ｃ反応 性タンパク質によって評価される炎症のベースラインレベルは、最初の心筋梗塞 および虚血性発作の危険度を、他の危険因子とは無関係に予測する。第二に、ベ ースラインＣ反応性タンパク質レベルは、アテローム性動脈硬化症とは概して関 係がない血管症状である静脈血栓症と無関係である。第三に、Ｃ反応性タンパク 質は、不安定狭心症の患者について従来示されているような短期マーカーでない だけでなく、６年後またはそれ以上で見られる症状についても、危険度の長期マ ーカーではない。この知見は、炎症作用が慢性経過によって媒介されると考えら れることを示唆し、ベースラインで検出されない急性疾患が、認められた作用の 原因であるという可能性を排除する。第四に、これらデータは、Ｃ反応性タンパ ク質の評価が、総コレステロールおよび総コレステロール対ＨＤＬコレステロー ル比のレベルによって規定される評価に加えて、アテローム性動脈硬化症危険度 を予測する本発明者の能力に加わることができることを示唆する。最後に、アス ピリンの利点は、潜伏性炎症によって変更されると考えられる。

【手続補正書】 【提出日】平成１２年３月２１日（２０００．３．２１） 【補正内容】 請求の範囲を次の通り補正する。 『１． 見かけ上健康な非喫煙個体が将来心筋梗塞を発症する危険度プロフィー ルを特性決定する方法であって、 該個体由来のin vitroサンプルから、全身性炎症の一定レベルのマーカーを入 手し、 該マーカーレベルを所定の値と比較し、そして 所定の値との比較した該マーカーレベルに基づいて、該個体が将来心筋梗塞を 発症する危険度プロフィールを特性決定することを含む上記方法。 ２． 所定の値が複数の所定のマーカーレベル範囲であり、前記比較工程が、 該個体レベルが達する該所定のマーカーレベル範囲を決定することを含む、請求 項１に記載の方法。 ３． 全身性炎症のマーカーが、C反応性タンパク質、サイトカインおよび細 胞接着分子から成る群より選択される、請求項１に記載の方法。 ４． 全身性炎症のマーカーがC反応性タンパク質である、請求項１に記載の 方法。 ５． 所定の値が血中の約1 3/4mg/lまたはそれ以上である、請求項４に記載 の方法。 ６． 所定の値が血中の約2.0mg/lである、請求項４に記載の方法。 ７． 所定のマーカーレベルが複数の所定のマーカーレベル範囲であり、該複 数の一つが血中の約1.75mg/l未満であり、該範囲のもう一つが血中の約1.75mg/l であり、そして前記比較工程が、該個体レベルが達する該複数の所定のマーカー レベル範囲を決定することを含む、請求項４に記載の方法。 ８． 全身性炎症のマーカーが可溶性細胞間接着分子（sICAM-1）である、請 求項１に記載の方法。 ９． 所定の値が血中の約250ng/mlまたはそれ以上である、請求項８に記載の 方法。 １０．ある個体が将来、致命的な心筋梗塞以外のアテローム性動脈硬化症に関 係した心臓血管障害を発症する危険度プロフィールを特性決定する方法であって 、 該個体由来のin vitroサンプルから、全身性炎症の一定レベルのマーカーを入 手し、 該マーカーレベルを所定の値と比較し、そして 所定の値との比較した該マーカーレベルに基づいて、該個体が将来、致命的な 心筋梗塞以外のアテローム性動脈硬化症に関係した心臓血管障害を発症する危険 度プロフィールを特性決定するすることを含む上記方法。 １１．所定の値が複数の所定のマーカーレベル範囲であり、前記比較工程が、 該個体レベルが達する該所定のマーカーレベル範囲を決定することを含む、請求 項１０に記載の方法。 １２．前記個体が見かけ上健康な非喫煙個体である、請求項１０に記載の方法 。 １３．全身性炎症のマーカーが、C反応性タンパク質、サイトカインおよび細 胞接着分子から成る群より選択される、請求項１０に記載の方法。 １４．全身性炎症のマーカーがC反応性タンパク質である、請求項１０に記載 の方法。 １５．所定の値が血中の約1 3/4mg/lである、請求項１３に記載の方法。 １６．所定の値が血中の約2.0mg/lである、請求項１３に記載の方法。 １７．所定のマーカーレベルが複数の所定のマーカーレベル範囲であり、該複 数の一つが血中の約1.75mg/l未満であり、該範囲のもう一つが血中の約1.75mg/l であり、そして前記比較工程が、該個体レベルが達する該複数の所定のマーカー レベル範囲を決定することを含む、請求項１３に記載の方法。 １８．全身性炎症のマーカーが可溶性細胞間接着分子（sICAM-1）である、請 求項１０に記載の方法。 １９．所定の値が血中の約250ng/mlまたはそれ以上である、請求項１８に記載 の方法。 ２０．心臓血管障害が発作である、請求項１０〜１９に記載の方法。 ２１．心臓血管障害が非致命的心筋梗塞である、請求項１０〜１９に記載の方 法。 ２２．ある個体が将来、アテローム性動脈硬化症に関係した心臓血管障害を発 症する危険度プロフィールを特性決定する方法であって、 該個体由来のin vitroサンプルから、全身性炎症の一定レベルのマーカーを入 手 し、 該マーカーレベルを所定の値と比較して第一危険度値を決定し、 該個体由来のin vitroサンプルから、コレステロールのレベルを入手し、 該コレステロールレベルを所定の値と比較して第二危険度値を決定し、そして 第一危険度値および第二危険度値の組合せに基づいて、該個体が将来心臓血管 障害を発症する危険度プロフィールを特性決定することを含み、ここにおいて、 第一危険度値および第二危険度値の組合せが、該第一および第二危険度値とは異 なった第三危険度値を決定する上記方法。 ２３．所定の値が複数の所定のマーカーレベル範囲であり、前記比較工程が、 該個体レベルが達する該所定のマーカーレベル範囲を決定することを含む、請求 項２２に記載の方法。 ２４．前記個体が見かけ上健康な非喫煙個体である、請求項２２に記載の方法 。 ２５．全身性炎症のマーカーが、C反応性タンパク質、サイトカインおよび細 胞接着分子から成る群より選択される、請求項２２に記載の方法。 ２６．全身性炎症のマーカーがC反応性タンパク質である、請求項２２に記載 の方法。 ２７．所定の値が血中の約1 3/4mg/lである、請求項２６に記載の方法。 ２８．所定の値が血中の約2.0mg/lである、請求項２６に記載の方法。 ２９．所定のマーカーレベルが複数の所定のマーカーレベル範囲であり、該複 数の一つが血中の約1.75mg/l未満であり、該範囲のもう一つが血中の約1.75mg/l であり、そして前記比較工程が、該個体レベルが達する該複数の所定のマーカー レベル範囲を決定することを含む、請求項２６に記載の方法。 ３０．全身性炎症のマーカーが可溶性細胞間接着分子（sICAM-1）である、請 求項２２に記載の方法。 ３１．所定の値が血中の約250ng/mlまたはそれ以上である、請求項３０に記載 の方法。 ３２．心臓血管障害が発作である、請求項２２〜３１に記載の方法。 ３３．心臓血管障害が非致命的心筋梗塞である、請求項２２〜３１に記載の方 法。 ３４．第三危険度値が、第一および第二危険度値のどちらよりも大きい、請求 項 ２２〜３１に記載の方法。 ３５．ある個体が、アテローム性動脈硬化症に関係した心臓血管障害の危険度 を減少させる薬剤での処置から利益を得る可能性を評価する方法であって、該薬 剤は、抗炎症薬、抗血栓薬、抗血小板薬、フィブリン溶解薬、脂質減少薬、直接 トロンビン阻害薬および糖タンパク質IIb／IIIa受容体阻害薬から成る群より選 択され、 該個体由来のin vitroサンプルから、全身性炎症の一定レベルのマーカーを入 手し、そして 該マーカーレベルを所定の値と比較し、ここにおいて、所定の値と比較した全 身性炎症のマーカーレベルは、該個体が該薬剤での処理から利益を得るかどうか 示すものであり、そして 該個体が該比較に基づいて該処置から利益を得ることが可能かどうか特性決定 することを含む上記方法。 ３６．所定の値が複数の所定のマーカーレベル範囲であり、前記比較工程が、 該個体レベルが達する該所定のマーカーレベル範囲を決定することを含む、請求 項３５に記載の方法。 ３７．前記個体が見かけ上健康な非喫煙個体である、請求項３５に記載の方法 。 ３８．全身性炎症のマーカーが、C反応性タンパク質、サイトカインおよび細 胞接着分子から成る群より選択される、請求項３５に記載の方法。 ３９．全身性炎症のマーカーがC反応性タンパク質である、請求項３５に記載 の方法。 ４０．所定の値が血中の約1 3/4mg/lまたはそれ以上である、請求項３９に記 載の方法。 ４１．所定の値が血中の約2.0mg/lまたはそれ以上である、請求項３９に記載 の方法。 ４２．所定のマーカーレベルが複数の所定のマーカーレベル範囲であり、該複 数の一つが血中の約1.75mg/l未満であり、該範囲のもう一つが血中の約1.75mg/l であり、そして前記比較工程が、該個体レベルが達する該複数の所定のマーカー レベル範囲を決定することを含む、請求項３９に記載の方法。 ４３．全身性炎症のマーカーが可溶性細胞間接着分子（sICAM-1）である、請 求 項３５に記載の方法。 ４４．所定の値が血中の約250ng/mlまたはそれ以上である、請求項４３に記載 の方法。 ４５．心臓血管障害が発作である、請求項３５〜４４に記載の方法。 ４６．心臓血管障害が心筋梗塞である、請求項３５〜４４に記載の方法。 ４７．薬剤がアスピリンである、請求項３５〜４４に記載の方法。 ４８．心臓血管障害の危険度を減少させるために、正常より高いレベルの全身 性炎症のマーカーを有する対象に投与するための医薬組成物であって、将来心臓 血管障害を発症する対象の危険度を低下させる有効量の非アスピリン抗炎症薬を 含む、前記医薬組成物。 ４９．対象が、抗炎症薬を要求する症状が他にない、請求項４８に記載の医薬 組成物。 ５０．対象が見かけ上健康である、請求項４８に記載の医薬組成物。 ５１．薬剤が、アルクロフェナック；アルクロメタゾンジプロピオネート；ア ルゲストンアセトニド；アルファアミラーゼ；アンシナファル；アンシナフィド ；アンフェナックナトリウム：アミプリローズ塩酸；アナキンラ；アニロラック ；アニトラザフェン；アパゾン；バルサラジド二ナトリウム；ベンダザック；ベ ノキサプロフェン；ベンジダミン塩酸；ブロメライン類；ブロペラモール；ブデ ソニド；カルプロフェン；シクロプロフェン；シンタゾン；クリプロフェン；ク ロベタゾールプロピオネート；クロベタゾンブチレート；クロピラック；クロチ カゾンプロピオネート；コルメタゾンアセテート；コルトドキソン；デフラザコ ルト；デソニド；デソキシメタゾン；デキサメタゾンジプロピオネート；ジクロ フェナックカリウム；ジクロフェナックナトリウム；ジフロラゾンジアセテート ；ジフルミドンナトリウム；ジフルニサール；ジフルプレドネート；ジフタロン ；ジメチルスルホキシド；ドロシノニド；エンドリゾン；エンリモマブ；エノリ カムナトリウム；エピリゾール；エトドラック；エトフェナメート；フェルビナ ック；フェナモール；フェンブフェン；フェンクロフェナック；フェンクロラッ ク；フェンドサール；フェンピパロン；フェンチアザック；フラザロン；フルア ザコルト；フルフェナミン酸；フルミゾール；フルニソリドアセテート：フルニ キシン；フルニキシンメグルミン； フルオコルチンブチル；フルオロメトロンアセテート：フルクアゾン；フラービ プロフェン；フルレトフェン；フルチカゾンプロピオネート；フラプロフェン； フロブフェン；ハルシノニド；ハロベタゾールプロピオネート；ハロプレドンア セテート；イブフェナック；イブプロフェン；イブプロフェンアルミニウム；イ ブプロフェンピコノール；イロニダップ；インドメタシン；インドメタシンナト リウム；インドプロフェン；インドキソール；イントラゾール；イソフルプレド ンアセテート；イソキセパック；イソキシカム；ケトプロフェン；ロフェミゾー ル塩酸；ロルノキシカム；ロテプレドノールエタボネート；メクロフェナメート ナトリウム；メクロフェナミン酸：メクロリゾンジブチレート；メフェナム酸； メザラミン；メセクラゾン；メチルプレドニゾロン；スレプタネート；モルニフ ルメート；ナブメトン；ナプロキセン；ナプロキセンナトリウム；ナプロキソー ル；ニマゾン；オルサラジンナトリウム；オルゴテイン；オルパノキシン；オキ サプロジン；オキシフェンブタゾン；パラニリン塩酸；ペントサンポリ硫酸ナト リウム；フェンブタゾンナトリウムグリセレート；ピルフェニドン；ピロキシカ ム；ピロキシカムシンナメート；ピロキシカムオラミン；ピルプロフェン；プレ ドナゼート；プリフェロン；プロドリン酸；プロクアゾン；プロキサゾール；ク エン酸プロキサゾール；リメキソロン；ロマザリット；サルコレックス；サルナ セジン；サルサレート；塩化サンギナリウム；セクラゾン；セルメタシン；スド キシカム；スリンダック；スプロフェン；タルメタシン；タルニフルメート；タ ロサレート；テブフェロン；テニダップ；テニダップナトリウム；テノキシカム ；テシカム；テシミド；テトリダミン；チオピナック；チキソコルトルピバレー ト；トルメチン；トルメチンナトリウム；トリクロニド；トリフルミデート；ジ ドメタシン；グルココルチコイド類；ゾメピラックナトリウムから成る群より選 択される、請求項４８〜５０のいずれか１項に記載の医薬組成物。』

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ６０／０７０，８９４ (32)優先日 平成10年１月９日(1998．1．9) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＣＡ，Ｊ Ｐ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 見掛上健康な非喫煙個体が将来心筋梗塞を発症する危険度プロフィール を特性決定する方法であって、 該個体の全身性炎症の一定レベルのマーカーを入手し、 該マーカーレベルを所定の値と比較し、そして 所定の値との比較した該マーカーレベルに基づいて、該個体が将来心筋梗塞を 発症する危険度プロフィールを特性決定するすることを含む上記方法。 ２． 所定の値が複数の所定のマーカーレベル範囲であり、前記比較工程が、 該個体レベルが達する該所定のマーカーレベル範囲を決定することを含む請求項 １に記載の方法。 ３． 全身性炎症のマーカーが、Ｃ反応性タンパク質、サイトカインおよび細 胞接着分子から成る群より選択される請求項１に記載の方法。 ４． 全身性炎症のマーカーがＣ反応性タンパク質である請求項１に記載の方 法。 ５． 所定の値が血中の約１ ３／４ｍｇ／ｌまたはそれ以上である請求項４ に記載の方法。 ６． 所定の値が血中の約２．０ｍｇ／ｌである請求項４に記載の方法。 ７． 所定のマーカーレベルが複数の所定のマーカーレベル範囲であり、該複 数の一つが血中の約１．７５ｍｇ／ｌ未満であり、該範囲のもう一つが血中の約 １．７５ｍｇ／ｌであり、そして前記比較工程が、該個体レベルが達する該複数 の所定のマーカーレベル範囲を決定することを含む請求項４に記載の方法。 ８． 全身性炎症のマーカーが可溶性細胞間接着分子（ｓＩＣＡＭ−１）であ る請求項１に記載の方法。 ９． 所定の値が血中の約２５０ｎｇ／ｍｌまたはそれ以上である請求項８に 記載の方法。 １０．ある個体が将来、致命的な心筋梗塞以外のアテローム性動脈硬化症に関 係した心臓血管障害を発症する危険度プロフィールを特性決定する方法であって 、 該個体の全身性炎症の一定レベルのマーカーを入手し、 該マーカーレベルを所定の値と比較し、そして 所定の値との比較した該マーカーレベルに基づいて、該個体が将来、致命的な 心筋梗塞以外のアテローム性動脈硬化症に関係した心臓血管障害を発症する危険 度プロフィールを特性決定するすることを含む上記方法。 １１．所定の値が複数の所定のマーカーレベル範囲であり、前記比較工程が、 該個体レベルが達する該所定のマーカーレベル範囲を決定することを含む請求項 １０に記載の方法。 １２．前記個体が見掛上健康な非喫煙個体である請求項１０に記載の方法。 １３．全身性炎症のマーカーが、Ｃ反応性タンパク質、サイトカインおよび細 胞接着分子から成る群より選択される請求項１０に記載の方法。 １４．全身性炎症のマーカーがＣ反応性タンパク質である請求項１０に記載の 方法。 １５．所定の値が血中の約１ ３／４ｍｇ／ｌである請求項１３に記載の方法 。 １６．所定の値が血中の約２．０ｍｇ／ｌである請求項１３に記載の方法。 １７．所定のマーカーレベルが複数の所定のマーカーレベル範囲であり、該複 数の一つが血中の約１．７５ｍｇ／ｌ未満であり、該範囲のもう一つが血中の約 １．７５ｍｇ／ｌであり、そして前記比較工程が、該個体レベルが達する該複数 の所定のマーカーレベル範囲を決定することを含む請求項１３に記載の方法。 １８．全身性炎症のマーカーが可溶性細胞間接着分子（ｓＩＣＡＭ−１）であ る請求項１０に記載の方法。 １９．所定の値が血中の約２５０ｎｇ／ｍｌまたはそれ以上である請求項１８ に記載の方法。 ２０．心臓血管障害が発作である請求項１０〜１９に記載の方法。 ２１．心臓血管障害が非致命的心筋梗塞である請求項１０〜１９に記載の方法 。 ２２．ある個体が将来、アテローム性動脈硬化症に関係した心臓血管障害を発 症する危険度プロフィールを特性決定する方法であって、 該個体の全身性炎症の一定レベルのマーカーを入手し、 該マーカーレベルを所定の値と比較して第一危険度値を決定し、 該個体のコレステロールのレベルを入手し、 該コレステロールレベルを所定の値と比較して第二危険度値を決定し、そして 第一危険度値および第二危険度値の組合せに基づいて、該個体が将来心臓血管 障害を発症する危険度プロフィールを特性決定することを含み、ここにおいて、 第一危険度値および第二危険度値の組合せが、該第一および第二危険度値とは異 なった第三危険度値を決定する上記方法。 ２３．所定の値が複数の所定のマーカーレベル範囲であり、前記比較工程が、 該個体レベルが達する該所定のマーカーレベル範囲を決定することを含む請求項 ２２に記載の方法。 ２４．前記個体が見掛上健康な非喫煙個体である請求項２２に記載の方法。 ２５．全身性炎症のマーカーが、Ｃ反応性タンパク質、サイトカインおよび細 胞接着分子から成る群より選択される請求項２２に記載の方法。 ２６．全身性炎症のマーカーがＣ反応性タンパク質である請求項２２に記載の 方法。 ２７．所定の値が血中の約１ ３／４ｍｇ／ｌである請求項２６に記載の方法 。 ２８．所定の値が血中の約２．０ｍｇ／ｌである請求項２６に記載の方法。 ２９．所定のマーカーレベルが複数の所定のマーカーレベル範囲であり、該複 数の一つが血中の約１．７５ｍｇ／ｌ未満であり、該範囲のもう一つが血中の約 １．７５ｍｇ／ｌであり、そして前記比較工程が、該個体レベルが達する該複数 の所定のマーカーレベル範囲を決定することを含む請求項２６に記載の方法。 ３０．全身性炎症のマーカーが可溶性細胞間接着分子（ｓＩＣＡＭ−１）であ る請求項２２に記載の方法。 ３１．所定の値が血中の約２５０ｎｇ／ｍｌまたはそれ以上である請求項３０ に記載の方法。 ３２．心臓血管障害が発作である請求項２２〜３１に記載の方法。 ３３．心臓血管障害が非致命的心筋梗塞である請求項２２〜３１に記載の方法 。 ３４．第三危険度値が、第一および第二危険度値のどちらよりも大きい請求項 ２２〜３１に記載の方法。 ３５．ある個体が、アテローム性動脈硬化症に関係した心臓血管障害の危険度 を減少させる薬剤での処置から利益を得る可能性を評価する方法であって、該薬 剤は、抗炎症薬、抗血栓薬、抗血小板薬、フィブリン溶解薬、脂質減少薬、直接 トロンビン阻害薬および糖タンパク質IIｂ／IIIａ受容体阻害薬から成る群より 選択され、 該個体の全身性炎症の一定レベルのマーカーを入手し、そして 該マーカーレベルを所定の値と比較し、ここにおいて、所定の値と比較した全 身性炎症のマーカーレベルは、該個体が該薬剤での処理から利益を得るかどうか 示すものであり、そして 該個体が該比較に基づいて該処置から利益を得ることが可能かどうか特性決定 することを含む上記方法。 ３６．所定の値が複数の所定のマーカーレベル範囲であり、前記比較工程が、 該個体レベルが達する該所定のマーカーレベル範囲を決定することを含む請求項 ３５に記載の方法。 ３７．前記個体が見掛上健康な非喫煙個体である請求項３５に記載の方法。 ３８．全身性炎症のマーカーが、Ｃ反応性タンパク質、サイトカインおよび細 胞接着分子から成る群より選択される請求項３５に記載の方法。 ３９．全身性炎症のマーカーがＣ反応性タンパク質である請求項３５に記載の 方法。 ４０．所定の値が血中の約１ ３／４ｍｇ／ｌまたはそれ以上である請求項３ ９に記載の方法。 ４１．所定の値が血中の約２．０ｍｇ／ｌまたはそれ以上である請求項３９に 記載の方法。 ４２．所定のマーカーレベルが複数の所定のマーカーレベル範囲であり、該複 数の一つが血中の約１．７５ｍｇ／ｌ未満であり、該範囲のもう一つが血中の約 １．７５ｍｇ／ｌであり、そして前記比較工程が、該個体レベルが達する該複数 の所定のマーカーレベル範囲を決定することを含む請求項３９に記載の方法。 ４３．全身性炎症のマーカーが可溶性細胞間接着分子（ｓＩＣＡＭ−１）であ る請求項３５に記載の方法。 ４４．所定の値が血中の約２５０ｎｇ／ｍｌまたはそれ以上である請求項４３ に記載の方法。 ４５．心臓血管障害が発作である請求項３５〜４４に記載の方法。 ４６．心臓血管障害が心筋梗塞である請求項３５〜４４に記載の方法。 ４７．薬剤がアスピリンである請求項３５〜４４に記載の方法。 ４８．心臓血管障害の危険度を減少させるために対象を処置する方法であって 、 将来心臓血管障害を発症する対象の危険度を低下させる有効量の非アスピリン 抗炎症薬を選択し、そして正常より高いレベルの全身性炎症のマーカーを有する 対象に投与することを含む上記方法。 ４９．対象が、抗炎症薬を要求する症状が他にない請求項４８に記載の方法。 ５０．対象が見掛上健康である請求項４８に記載の方法。 ５１．薬剤が、アルコフェナク；ジプロピオン酸アルクロメタゾン；アルゲス トンアセトフェニド；アルファアミラーゼ；アムシナファル；アムシナフィド； アムフェナクナトリウム；塩酸アミプリロース；アナキンラ；アニロラク；アニ トラザフェン；アパゾン；バルサラジドニナトリウム；ベンダザク；ベノキサプ ロフェン；塩酸ベンジタミン；ブロメライン類；ブロペラモル；ブデソニド；カ ルプロフェン；シクロプロフェン；シンタゾン；クリプロフェン；プロピオン酸 クロベタゾール；酪酸クロベタゾン；クロピラク；プロピオン酸クロチカゾン； 酢酸コルメタゾン；コルトドキソン；デフラザコート；デソニド；デスオキシメ タゾン；ジプロピオン酸デキサメタゾン；ジクロフェナクカリウム；ジクロフェ ナクナトリウム；二酢酸ジフロラゾン；ジフルミドンナトリウム；ジフルニサル ；ジフルプレドネート；ジフタロン；ジメチルスルホキシド；ドロシノニド；エ ンドリソン；エンリモマブ；エノリカムナトリウム；エピリゾール：エトドラク ；エトフェナメート；フェルビナク；フェナモル；フェンブフェン；フェンクロ フェナク；フェンクロラク；フェンドサル；フェンピパロン；フェンチアザク； フラザロン；フルアザコート；フルフェナム酸；フルミゾール；酢酸フルニソリ ド；フルニキシン；フルニキシンメグルミン；フルオコルチンブチル；酢酸フル オロメトロン；フルキアゾン；フルルビプロフェン；フルレトフェン；プロピオ ン酸フルティカゾン；フラプロフェン；フロブフェン；ハルシノニド；プロピオ ン酸ハロベタゾール；酢酸ハロプレドン；イブフェナク；イブプロフェン；イブ プロフェンアルミニウム；イブプロフェンピコノール；イロニダプ；インドメタ シン；インドメタシンナトリウム：インドブロフェン；インドキソール；イント ラゾール；酢酸イソフルブレドン；イソキセパク；イソキシカム；ケトブロフェ ン；塩酸ロフェミゾール；ロルノキシカム；ロテブレドノールエタボネート；メ クロフェナム酸ナトリウム；メクロフェナム酸；二酪酸メクロリゾン；メフェナ ム酸；メサラミン；メセクラゾン；メチルプロドニゾロンスレプタネート；モル ニフルメート；ナブメトン；ナプロキセン；ナブロキセンナトリウム；ナプロキ ソール；ニマゾン；オルサラジンナトリウム；オルゴテイン；オルパノキシン； オキサプロジン；オキシフェンブタゾン；塩酸パラニリン；ペントーザンポリ硫 酸ナトリウム；フェンブタゾングリセリン酸ナトリウム；ピルフェニドン；ピロ キシカム；ケイ皮酸ピロキシカム；ピロキシカムオラミン；ピルプロフェン；プ レドナゼート；プリフェロン；プロドール酸；プロキナゾン；プロキサゾール； クエン酸プロキサゾール；リメキソロン；ロマザリト；サルコレクス；サルナセ ジン；サルサラート；塩化サンギナリウム；セクラゾン；セルメタシン；スドキ シカム；スリンダク；スプロフェン；タルメタシン；タルニフルメート；タロサ ラート；テブフェロン；テニダプ；テニダプナトリウム；テノキシカム；テシカ ム；テシミド；テトリダミン；チオピナク；ピバル酸チキソコルトール；トルメ チン：トルメチンナトリウム；トリクロニド；トリフルミデート；ジドメタシン ；グルココルチコイド類；ゾメビラックナトリウムから成る群より選択される請 求項４８〜５０のいずれか１項に記載の方法。