JP2019521160A - C反応性タンパク質関連疾患の治療のための1−メチルニコチンアミド - Google Patents
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Abstract
Description
別途定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術的および科学的用語は、本開示に関連する分野の当業者によって一般に理解されているのと同じ意味を有する。例えば、バイオ医薬および分子生物学の簡潔な辞典、Juo、Pei−Show、第2版、2002年、CRC Press;細胞および分子生物学の辞典、第3版、1999年、Academic Press;および生物化学および分子生物学のオックスフォード辞典、2000年改訂版、Oxford University Pressは、本開示で使用される多くの用語の一般的な辞書を当業者に提供する。
本明細書中の開示は、1−MNAまたはその薬学的に許容可能な塩が、被験体(例えば、ヒト)における血中もしくは血清中CRPのレベルを低下させるという知見に基づく。有利なことに、1−MNAまたはその薬学的に許容可能な塩の投与は、ニコチン酸が有する多くの副作用(例えば、紅潮、肝毒性、痛風)をもたない。一実施形態において、本明細書の開示は、10mg/L未満の血中もしくは血清中CRPレベルを有する被験体において、心血管系疾患を予防する、または心血管系疾患のリスクを低下または低減する方法を提供し、当該方法は上記被験体に対して治療的有効量の1−MNAまたはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む。一実施形態において、上記心血管系疾患は、CHD、末梢動脈疾患、頸動脈疾患、鬱血性心不全、脳卒中、心筋梗塞、狭心症、またはそれらの組み合わせを含む。幾つかの実施形態において、当該方法はCHDのリスクを軽減する。他の実施形態において、当該方法は、上記被験体における脳卒中、心筋梗塞、またはそれらの組み合わせのリスクを軽減する。幾つかの実施形態において、上記被験体はヒトである。血中もしくは血清中CRPレベルを低下または低減させることは、心血管系疾患のリスクを低下させる。
一態様において、本開示は、被験体におけるCRPレベルを低下させるための、または被験体におけるCRPレベルの上昇に関連した疾患を予防するための、被験体における上昇した、または望ましくないレベルの血中もしくは血清中CRPレベル(例えば10mg/Lよりも高いCRPレベル)に関連する疾患を治療する方法を提供する。当該方法は、治療的有効量の1−MNAまたはその薬学的に許容可能な塩を、上記被験体に投与することを含む。例えば、100.0mg/Lを超えるCRPレベルは、大きな外傷および重度の感染(敗血症)と関連する。10.0mg/Lと40.0mg/Lの間のCRPレベルは、軽度の炎症およびウイルス感染に関連する。40.0mg/Lと200.0mg/Lの間のCRPレベルは、活発な炎症および細菌感染症に関連する。
本明細書中に開示される方法において、治療的有効量の1−MNAまたはその薬学的に許容可能な塩は、上記被験体の血中もしくは血清中CRPレベルを、治療前と比較して低減させるために有効な量を含む。幾つかの実施形態において、心血管系疾患を予防するための、または心血管系疾患のリスクを低下または減少させるための1−MNAまたはその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量は、上記被験体の血中もしくは血清中CRPレベルを、治療前に比較して低下または減少させるのに有効な量を含む。治療のための1−MNAまたはその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量は、上記被験体の血中もしくは血清中CRPレベル、上記被験体における血中脂質レベル(例えば、LDLコレステロール、TG、HDLコレステロール、または総コレステロールレベル)、上記被験体における他の状態の有無(例えば糖尿病の有無)、上記被験体の年齢および性別を含む因子に依存し得、また当業者(例えば医者)によって調整されてよい。
心血管系疾患のリスクを低減または低下させるための方法において使用されるとき、上記1−MNAまたはその薬学的に許容可能な塩は、1以上の更なる活性薬剤と共に、同時にまたは別々に投与できる。上記1以上の追加の活性剤としては、(1)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤(ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、およびピタバスタチンなどのスタチン類)、(2)フィブリン酸誘導体(例えば、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、およびフェノフィブリン酸)、(3)胆汁酸封鎖剤(例えば、コレスチラミン、コレスチポール、コレセベラム、および塩酸塩)、(4)コレステロール吸収阻害剤(例えば、エゼチミブ)、またはそれらの組み合わせ(例えば、エゼチミブ/シンバスタチン)を含む、アスピリンおよび/または種々の脂質低下薬類からの薬物が挙げられる。幾つかの実施形態において、1−MNAまたはその薬学的に許容可能な塩は、アスピリン、スタチンまたはそれらの組み合わせと一緒に使用される。幾つかの実施形態において、1−MNAまたはその薬学的に許容可能な塩はアスピリンと組み合わせて使用される。他の実施形態において、1−MNAまたはその薬学的に許容可能な塩は、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、またはピタバスタチンなどのスタチンと組み合わせて使用される。当該1以上の追加の活性剤の量は当技術分野において公知であり、例えばAACEガイドラインを参照されたい。幾つかの実施形態において、当該方法は、被験体の血中もしくは血清中CRPレベルを、治療前のレベルと比較して低減または低下させる。幾つかの実施形態において、当該治療は対象において紅潮を引き起こさない。幾つかの実施形態において、上記被験体はヒトである。
が挙げられる。
1−MNAまたはその薬学的に許容可能な塩は、投与のために種々の医薬組成物に製剤化できる。非限定的な例示的医薬組成物としては、液剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、丸薬、ペレット剤、散剤、多粒子剤、カプセル剤、液体を含むカプセル剤、粉末を含むカプセル剤、多粒子剤を含むカプセル剤、ロゼンジ、徐放製剤、坐剤、経皮パッチ、経粘膜フィルム、舌下錠剤もしくはフィルム、エアロゾル、スプレー、または使用に適した他の任意の形態が挙げられる。例えば、その全体を本明細書の一部として援用するレミングトンの薬学1447〜1676(Alfonso R.,Gennaro ed.,19th ed.1995)に記載されるように、様々な医薬組成物および組成物を製造するための方法が当技術分野において知られている。
一般的に、血中もしくは血清中CRPレベルを測定するための2つのタイプの試験が存在する。第1のタイプの試験はより感度が低く(例えばELISA)、CRPレベルが10mg/Lよりも高い炎症性疾患(例えば感染症および慢性関節リウマチ)を有する患者において、一般的な炎症性変化をモニターするために有用である。CRP試験は市販の診断ラボから入手可能であり、例えばQuest Diagnosticsから入手可能な標準または従来のCRP試験である。
塩化1−MNAによる治療は血中もしくは血清中CRPレベルを低下させる
試験設計
この試験は、無作為化二重盲検でのプラセボ対照の強制用量漸増多施設共同試験であった。
・患者は、インフォームドコンセントの時点での年齢が少なくとも18歳でかつ80歳未満であった。
・出産可能性のある女性は、スクリーニング時および4回目の来院時に尿妊娠検査で陰性でなければならない。以下の場合、女性は出産の可能性がないと見なされた。
a.1回目の来院前に子宮摘出術または卵管結紮術を受けた。
b.12ヶ月間月経がなくまたは閉経範囲内のFSHレベルとして定義された閉経後であった。
妊娠可能性のある女性は、この試験の全体を通して、効果的な産児制限方法を使用することに同意しなければならない。許容される避妊手段には以下のものが含まれる:埋込み型避妊薬、注射型避妊薬、経口避妊薬、経皮避妊薬、子宮内器具、殺精子薬を伴う男性用または女性用コンドーム、禁欲、または生殖不能の性的パートナー。
・2回目および3回目の来院(−4週目および−2週目)において、ATP・IIIガイドライン(http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines/cholesterol/atp3full.pdfにおいて入手可能)の下での治験責任医師の判断に従って、脂質修飾薬物療法の必要性が示されないレベルの平均LDLコレステロールを示した患者。
・食事管理ベースライン期間中の2回の連続来院時(来院2および3、または来院3および3a)に測定したときに、>200mg/dL(2.26mmol/L)であるが<500mg/dL(5.65mmol/L)の平均血清トリグリセリドを示し、かつ高いレベルの25%内の低いレベル(高い値−低い値)/高い値<0.25)を有する患者。
・試験の全体を通して、安定な食事および身体活動レベルを維持する意思のある患者。
・告知および同意書に署名し、約26週間の全ての来院/電話追跡に応じられることを含むプロトコルに従う意思があり、かつそれが可能な患者。
・妊娠中であったか、試験中に妊娠を予定していたか、または授乳中であった患者。
・1回目の来院時または4回目の来院時に、臨床的に有意な心電図異常を示した患者。
・1回目の来院時に肥満指数>45kg/m2を有した患者。
・1回目の来院時時と4回目の来院時の間に、初期体重の5%を超える体重変化があった患者(無作為化)。
・4回目の来院の前に、>9.5%のヘモグロビンAleとして定義された制御不良の糖尿病を有した患者(無作為化)。
・1回目の来院時に肝疾患の証拠(2.0ULNを超えるALTまたはAST、1.5ULNを超えるビリルビン、または肝硬変)を有した患者。
・1回目の来院時に、糸球体濾過量(GFR)<60mL/min/1.73m2として定義された腎機能障害を有した患者。
・試験に参加する前の少なくとも6ヶ月間治療されなかった、または安定しなかった甲状腺機能低下症を有した患者。
・1回目の来院時に、160mmHgを超える平均収縮期血圧および/または100mmHgを超える拡張期血圧として定義された制御不良の高血圧を有した患者。末端臓器障害の患者において、1回目の来院時に平均収縮期血圧が140mmHgを超え、かつ平均拡張期血圧が90mmHgを超えた患者。
・収縮期血圧<90mmHgまたは拡張期血圧<60mmHgかつ徴候的として定義された重症低血圧を有した患者。
・活性な消化性潰瘍に罹患した患者。
・プラセボまたは治験薬に対して既知の不寛容(フラッシュを除く)またはアレルギーを有した患者。
・冠動脈疾患、脳血管疾患または末梢動脈疾患の既往歴を有した患者。
・スクリーニング終了後から試験終了までの間に、以下の脂質修飾薬/サプリメントの何れかを使用した患者:
ナイアシン(ニコチン酸)またはナイアシンアミド(ニコチンアミド)、
フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラートを含むフィブラートまたはフィブリン酸誘導体、
コレスチラミン、コレセベラム、塩酸コレスチポールを含む胆汁酸封鎖剤
アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチンを含むHMG−CoAレダクターゼ阻害薬(スタチン)、
エゼチミブ、
オメガ3脂肪酸、
亜麻仁、トリプトファン、魚油、または藻油を含むサプリメント、
ステロール/スタノール製品、
赤酵母米サプリメントまたは大豆イソフラボンサプリメント、
1日当たり小さじ2杯のMetamucil(登録商標)またはオオバコ含有サプリメントを含む食物繊維サプリメント、
個々の被験者の血清脂質レベルを変化させる可能性があると治験責任医師により判断された他の天然健康製品または処方薬。
・狭心症または心筋梗塞の既往歴を有した患者。
・治験責任医師の判断に基づいて、臨床的に重大な高尿酸血症または痛風性関節炎の既往歴を有した患者。
・既知の腎炎症候群または尿中>3gタンパク質/日の病歴を有した患者。
・家族性リポタンパク質リパーゼ欠乏症、アポCII欠乏症、または家族性異常ベータリポタンパク血症を有した患者。
・腎不全のために腹膜透析または血液透析を必要とした患者。
・5年以上無病であった患者、またはインサイチューで基底細胞癌もしくは扁平上皮細胞皮膚癌もしくは子宮頸癌を切除した患者を除く、悪性腫瘍の既往歴を有した患者。
・肥満手術の既往歴を有した患者。
・胆石症に続発した場合を除き、膵炎の既往歴を有した患者。
・試験中に大手術を予定していた患者
・試験中に減量薬または減量プログラムによる治療を受けた患者。
・HIVプロテアーゼ阻害剤、シクロホスファミドまたはイソトレチノインによる治療を受けた患者。
・タモキシフェン、エストロゲン、またはプロゲスチンによる治療を受けた患者で、1回目の来院時のスクリーニング前に、4週間を超えて安定でなかった患者。
・1回目の来院時に、全ての全身用コルチコステロイドの日常的または予想される使用を有し、局所用、局部用、吸入用、または鼻用コルチコステロイが許された患者。
・スクリーニング前30日以内に1パイント(0.5L)を超える献血を受けた患者、または1回目の来院時のスクリーニング前7日以内に血漿の献血を受けた患者。
・1回目の来院時に、1週間に14を超えるアルコール飲料を飲んでいた患者(1飲料=12オンスのビール、5オンスのワイン、または1.5オンスのハードリカー)。
・薬物乱用の既往歴を有した患者。
・情報告知および同意書に署名して30日以内に別の臨床試験に参加した患者。
・1回目の来院時と4回目の来院時の間の現地の判断として、一重盲検治験薬(治験薬の80%未満)または食事療法を遵守しなかった患者。
・患者にリスクをもたらす、または患者の最善の利益ではない試験に参加する可能性があると、治験責任医師が考える何らかの状態または治療を有した患者。
・試験の要件を順守することが困難であると予測すべき精神機能障害または他の理由を有した患者。
Claims (45)
- 治療的有効量の1−メチルニコチンアミド(1−MNA)またはその薬学的に許容可能な塩を被験体に投与することを含む、心血管系疾患を予防するまたは心血管系疾患のリスクを低下するもしくは低減するために前記被験体を治療するための方法であって、前記投与の前に前記被験体が10mg/L未満の血中もしくは血清中C反応性タンパク質(CRPレベルを有し、かつ前記心血管系疾患が冠状動脈性心疾患(CHD)、末梢動脈疾患、頸動脈疾患、鬱血性心不全、脳卒中、心筋梗塞、狭心症、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、方法。
- 前記被験体が1.0mg/L未満のCRPレベルを有する、請求項1に記載の方法。
- 前記被験体が0.5mg/L未満のCRPレベルを有する、請求項2に記載の方法。
- 前記被験体が0.5mg/L〜1.0mg/L未満の間のCRPレベルを有する、請求項2に記載の方法。
- 前記被験体が1.0mg/L〜10.0mg/L未満の間のCRPレベルを有する、請求項1に記載の方法。
- 前記被験体が1.0mg/L〜3.0mg/L未満の間、1.0mg/L〜2.0mg/L未満の間、1.0mg/L〜2.7mg/Lの間、または2.0mg/L〜3.0mg/L未満の間のCRPレベルを有する、請求項5に記載の方法。
- 前記被験体が3.0mg/L〜5.0mg/L、3.0mg/L〜7.0mg/Lの間、または3.0mg/L〜10.0mg/L未満の間のCRPレベルを有する、請求項5に記載の方法。
- 前記方法が前記被験体におけるCHD、末梢動脈疾患、頸動脈疾患、鬱血性心不全、脳卒中、心筋梗塞、狭心症またはそれらの組み合わせのリスクを低減する、請求項1〜7の何れか1項に記載の方法。
- 前記方法が前記被験体におけるCHD、脳卒中、心筋梗塞、狭心症、またはそれらの組み合わせのリスクを低減する、請求項1〜8の何れか1項に記載の方法。
- 前記方法が前記被験体における脳卒中、心筋梗塞、またはそれらの組み合わせのリスクを低減させる、請求項1から9の何れか1項に記載の方法。
- 前記方法がCHDのリスクを低減する、請求項1〜10の何れか1項に記載の方法。
- 前記被験体が非脂質異常症の被験体である、請求項1〜11の何れか1項に記載の方法。
- 前記被験体が正常な総血中コレステロールレベル、正常な血中低密度リポタンパク質(LDLコレステロール)レベル、正常なトリグリセリド(TG)レベル、正常な高密度リポタンパク質(HDLコレステロール)レベル、またはそれらの組み合わせを有する、請求項12に記載の方法。
- アスピリン、スタチン、フィブリン酸誘導体、胆汁酸封鎖剤、コレステロール吸収阻害剤、またはそれらの組み合わせを前記被験体に投与することを更に含む、請求項1〜13の何れか1項に記載の方法。
- アスピリン、スタチン、またはそれらの組み合わせを前記被験体に投与することを更に含む、請求項14に記載の方法。
- 前記方法が前記投与の前と比較して前記被験体における血中もしくは血清中CRPレベルを低下させる、請求項1〜15の何れか1項に記載の方法。
- 被験体における血中もしくは血清中CRPレベルを低下させるために治療的に有効である量の1−MNAまたはその薬学的に許容可能な塩を前記被験体に投与することを含む前記被験体における疾患を治療する方法であって、前記疾患が慢性関節リウマチ、結腸癌、乳癌、肺癌、肝臓癌、膵臓癌、感染症、炎症性腸疾患、紅斑性狼瘡、結核、腎不全、筋萎縮性側索硬化症、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、方法。
- 前記疾患が慢性関節リウマチ、感染症、炎症性腸疾患、紅斑性狼瘡、肺炎球菌性肺炎、リウマチ熱、結核、腎不全、筋萎縮性側索硬化症、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項17に記載の方法。
- 前記疾患が慢性関節リウマチ、感染症、炎症性腸疾患、紅斑性狼瘡、肺炎球菌性肺炎、リウマチ熱、腎不全、筋萎縮性側索硬化症、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項17に記載の方法。
- 前記疾患が慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、紅斑性狼瘡、筋萎縮性側索硬化症、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項17に記載の方法。
- 前記疾患が慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、筋萎縮性側索硬化症、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項17に記載の方法。
- 前記疾患が慢性関節リウマチである、請求項17〜21の何れか1項に記載の方法。
- 前記疾患が筋萎縮性側索硬化症である、請求項17〜21の何れか1項に記載の方法。
- 前記疾患が慢性関節リウマチでありかつ前記方法が前記被験体にステロイド、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)、メトトレキサート、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン、レフルノミド、シクロホスファミド、アザチオプリン、トファシチニブ、アバタセプト、アダリムマブ、アナキンラ、セルトリズマブ、エタネルセプト、ゴリムマブ、インフリキシマブ、リツキシマブ、トシリズマブ、トファシチニブまたはそれらの組み合わせを投与することを更に含む、請求項17〜22の何れか1項に記載の方法。
- 前記疾患が感染症、肺炎球菌性肺炎、または結核でありかつ前記方法が前記被験体にペニシリン、セファロスポリン、バンコマイシン、ポリミキシン、グラミシジン、テトラサイクリン、マクロライド、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、スペクチノマイシン、スルホンアミド、シプロフロキサシン、オフロキサシン、イソニアジド、リファンピシン、ピラジナミド、エタンブトール、ストレプトマイシン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される抗菌剤を投与することを更に含む、請求項17〜18の何れか1項に記載の方法。
- 前記疾患が炎症性腸疾患でありかつ前記方法が前記被験体にメサラミン、バルサラジド、オルサラジン、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン、アザチオプリン、メルカプトプリン、シクロスポリン、インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブ、メトトレキサート、ナタリズマブ、ベドリズマブ、ウステキヌマブ、またはそれらの組み合わせを投与することを更に含む、請求項17〜21の何れか1項に記載の方法。
- 前記疾患が紅斑性狼瘡でありかつ前記方法が前記被験体にプレドニゾン、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、NSAID、アザチオプリン、メトトレキサート、シクロホスファミド、またはそれらの組み合わせを投与することを更に含む、請求項17〜20の何れか1項に記載の方法。
- 前記疾患が結腸癌でありかつ前記方法が前記被験体に5−フルオロウラシル、カペシタビン、イリノテカン、オキサリプラチン、トリフルリジン、チピラシル、またはそれらの組み合わせを投与することを更に含む、請求項17に記載の方法。
- 前記疾患が乳癌でありかつ前記方法が前記被験体にアナストロゾール、ベバシズマブ、カペシタビン、カルボプラチン、デノスマブ、ドセタキセル、ドキソルビシン、エリブリン、エキセメスタン、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲムシタビン、イクサベピロン、ラパチニブ、レトロゾール、メトトレキサート、パクリタキセル、トラスツズマブ、タモキシフェン、またはそれらの組み合わせを投与することを更に含む、請求項17記載の方法。
- 前記疾患が肺癌でありかつ前記方法が前記被験体にベバシズマブ、カルボプラチン、シスプラチン、クリゾチニブ、ドセタキセル、ドキソルビシン、エルロチニブ、エトポシド、ゲムシタビン、パクリタキセル、ペメトレキセド、ビノレルビン、またはそれらの組み合わせを投与することを更に含む、請求項17記載の方法。
- 前記疾患が肝臓癌でありかつ前記方法が前記被験体にトシル酸ソラフェニブを投与することを更に含む、請求項17に記載の方法。
- 前記疾患が膵臓癌でありかつ前記方法が前記被験体にパクリタキセル、エベロリムス、塩酸エルロチニブ、5−FU、塩酸ゲムシタビン、塩酸イリノテカン、マイトマイシンC、リンゴ酸スニチニブ、塩酸エルロチニブ、またはそれらの組み合わせを投与することを更に含む、請求項17に記載の方法。
- 前記疾患が腎不全でありかつ前記被験体が血液透析を受けている、請求項17に記載の方法。
- 前記被験体が10mg/Lと約100mg/Lの間の血中もしくは血清中CRPレベルを有する、請求項17〜33の何れか1項に記載の方法。
- 前記被験体が10mg/Lと約40mg/Lの間の血中もしくは血清中CRPレベルを有する、請求項17〜33の何れか1項に記載の方法。
- 前記治療が治療前と比較して前記被験体における血中もしくは血清中CRPレベルを低下させる、請求項17〜35の何れか1項に記載の方法。
- 前記治療的有効量の1−MNAまたはその薬学的に許容可能な塩が経口投与される、請求項1〜36の何れか1項に記載の方法。
- 前記方法がシクロオキシゲナーゼ−2(COX−2阻害剤)、抗血小板薬、抗糖尿病薬、抗エストロゲン、β−アドレナリン受容体拮抗薬、抗酸化剤、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬、アンジオテンシン受容体ブロッカー、カルシウムチャネル拮抗薬、および利尿薬からなる群から選択される1以上のCRP低下薬を投与することを更に含む、請求項1〜37の何れか1項に記載の方法。
- 前記治療が前記被験体において紅潮を引き起こさない、請求項1〜38の何れか1項に記載の方法。
- 前記被験体がヒトである、請求項1〜39の何れか1項に記載の方法。
- 前記薬学的に許容可能な塩が塩化1−メチルニコチンアミドである、請求項1〜40の何れか1項に記載の方法。
- 前記1−MNAまたはその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量が1日当たり、1000〜約8000mg、約1000mg〜約7000mg、約1000mg〜約6000mg、約1000mg〜5000mg、約1000mg〜約4000mg、約1000mg〜約3000mg、約1000mg〜約2000mg、約2000mg〜約8000mg、約2000mg〜約7000mg、約2000mg〜約6000mg、約2000mg〜約5000mg、約2000mg〜約4000mg、約2000mg〜約3000mg、約3000mg〜約8000mg、約3000mg〜約7000mg、約3000mg〜約6000mg、約3000mg〜約5000mg、約3000mg〜約4000mg、約4000mg〜約8000mg、約4000mg〜約7000mg、約4000mg〜約6000mg、約4000〜約5000mg、約5000mg〜約8000mg、約5000mg〜約7000mg、約5000mg〜約6000mg、約6000mg〜約8000mg、約6000mg〜約7000mgまたは約7000mg〜約8000mgの範囲である、請求項1〜41の何れか1項に記載の方法。
- 前記1−MNAまたはその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量が1日当たり、約1000mg、約2000mg、約3000mg、約4000、約5000mg、約6000mg、約7000mg、または約8000mgである、請求項1〜42の何れか1項に記載の方法。
- 前記1−MNAまたはその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量が1日当たり、約1000mg、約3000mg、または約6000mgである、請求項1〜43の何れか1項に記載の方法。
- 前記1−MNAまたはその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量が1日1回、1日2回、または1日3回投与される、請求項1〜44の何れか1項に記載の方法。
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