CN112294786A - 一种含乙胺丁醇与他汀类药物的抗结核组合药物 - Google Patents

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陈心春
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Abstract

本发明提供了一种含乙胺丁醇与他汀类药物的抗结核组合药物，所述抗结核菌组合药物由乙胺丁醇和他汀类化合物组成，其中，他汀类化合物的浓度为4‑40μg/ml。本发明提供的抗结核组合药物通过联合使用乙胺丁醇与阿伐他汀，充分发挥二者的协同作用，在相同的抗结核条件下，减少乙胺丁醇的用量，从而减轻副作用发生；此外，该组合还能特异的恢复耐乙胺丁醇的结核菌对乙胺丁醇的敏感性，为无药可治的耐多药结核提供一个新的解决途径。

Description

一种含乙胺丁醇与他汀类药物的抗结核组合药物
技术领域
本发明涉及药物技术领域，具体涉及一种含乙胺丁醇与他汀类药物的抗结核组合药物。
背景技术
据统计，2015年感染耐多药结核分枝杆菌的病人中，只有20％的病人接受了合理的治疗。治疗耐多药结核周期长，花费高，毒性大；特别是耐多药结核造成的感染的治愈率仅为54％。如不能选择合适药物而造成的用药不当会导致治疗失败率提高及死亡率增加，联合无抗菌活性的化合物逆转耐药为一种解决耐药结核菌感染的重要途径。
乙胺丁醇为白色粉末，溶于水，属于一线合成抗结核药物，是WHO推荐的全程督导化疗(DOTS)的一个重要部分。
他汀类属于聚酮类化合物，有着丰富资源聚酮类化合物是新药研发的明星化合物。聚酮类化合物是丝状真菌产生的一类具有生物活性的次级代谢产物，包括了抗生素(红霉素)，抗真菌剂(两性霉素)，抗寄生虫剂(阿维菌素)，杀虫剂(多杀菌素)，抗结核药物(利福霉素)以及降脂药(他汀类)。
他汀类药物通过对HMG-CoA还原酶的竞争性抑制，有效地降低内源性胆固醇合成，作为最有效的降血脂药物已被临床应用多年，但他汀类药物抗结核菌作用不明显。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含乙胺丁醇与他汀类药物的抗结核组合药物，通过联合使用乙胺丁醇与阿伐他汀，为耐多药结核提供一个新的解决途径。
本发明采用以下技术方案解决上述技术问题的：
一种含乙胺丁醇与他汀类药物的抗结核组合药物，所述抗结核菌组合药物由乙胺丁醇和他汀类化合物组成。
进一步地，所述他汀类化合物为阿伐他汀。
进一步地，所述他汀类化合物的浓度为4-40μg/ml。
进一步地，所述他汀类化合物的浓度为4μg/ml。
本发明的优点在于：
1、本发明提供的抗结核菌组合药物利用乙胺丁醇的抗结核菌活性和他汀类药物抑制细菌脂筏的能力；阿伐他汀可以影响细胞壁的组成，改变细胞壁结构与同样影响细胞壁组成的乙胺丁醇发挥协同作用，减少乙胺丁醇用量造成的毒副作用，在相同的抑菌条件下，减少乙胺丁醇的药物剂量，增强了对休眠菌的活性，可以发挥逆转菌株对乙胺丁醇敏感性；
2、本发明提供抗结核菌药物组合与单独使用乙胺丁醇相比，其体外杀菌能力更强，对休眠菌作用尤其明显，特别是在加入4μg/ml的阿伐他汀时可以使对乙胺丁醇耐药的菌株回复对乙胺丁醇的敏感性。
附图说明
图1为本发明实施例2中不同药物临床菌株逆转耐药测试结果图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明做进一步说明，以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
以下实施例所有药品为市售，菌株为实验室标准株及临床分离菌株。
本发明的一种含乙胺丁醇与他汀类药物的抗结核组合药物，所述抗结核菌组合药物由乙胺丁醇和他汀化合物组成；其中，阿伐他汀药物的浓度为4-40μg/ml。
实施例1
MIC(Minimum inhibitory concentration)是指体外试验中，抗结核菌组合药物能抑制培养基中结核菌生长的最低浓度。
实施例中均按CLSI(临床与实验室标准学会)规定的实验操作进行并记录MIC；具体步骤包括：选取对数生长期细菌，调节至终浓度为0.5麦氏比浊度的菌液进行测试；采用倍比稀释的方式逐步降低药物浓度，结核分枝杆菌培养20天，将耻垢分枝杆菌培养36小时后记录结果，实验数据列于表1及图1中。
实施例中滞留菌按普通逐步脱氧诱导生长取得；即在2组50ml安瓿瓶中装入相同体积浓度为10g/mL含有亚甲蓝及不含亚甲蓝的7H9肉汤30ml后，密封并注入1ml 106CFU结核分枝杆菌H37Ra，当2周后含有亚甲蓝的对照组蓝色褪去时不含亚甲蓝的实验组诱导滞留菌成功并用于滞留菌检测，检测得到的实验数据列于表1中。
表1
Figure BDA0002152727360000031
Figure BDA0002152727360000041
上述表格中，ATR为阿伐他汀，EMB为乙胺丁醇，INH为异烟肼；
其中，第3组中阿伐他汀浓度为4μg/ml，第4组中阿伐他汀浓度为10μg/ml，第5组中阿伐他汀浓度为40μg/ml，第7组中阿伐他汀浓度为10μg/ml。
根据上述数据可知，第一组数据表明单独的阿伐他汀无抑菌效果；对比第2-5组说明阿伐他汀有增加结核分枝杆菌对乙胺丁醇的敏感性且对滞留菌效果更加显著；对比第6-7组说明阿伐他汀对异烟肼无增效作用。
实施例2：
临床菌株逆转耐药测试：
实施例中培养及药敏所用仪器为美国碧迪医疗器械有限公司生产的BACTECMGIT960全自动分枝杆菌检测系统，试剂均为BD960配套试剂。
选取临床检测的阳性菌株培养液培养至对数生长期时混匀，取1mL肉汤到4mL无菌生理盐水中并混合均匀，加0.8mL BACTECTM MGITTM960SIRE添加剂至每一试管培养基，再加入0.5mL菌液；阿伐他汀联合使用组为稀释菌液时加入阿伐他汀使阿伐他汀终浓度为10μg/ml，其他步骤与对照组相同处理；将准备好的MGIT管放入标记好的AST试管架，并按放管程序放入BACTEC MGIT960仪器中进行检测，并记录结果如图1所示；
图1中圆点代表单独使用药物时，菌株在耐药折点生长情况，方形框为相应药物与4μg/ml阿伐他汀混合后，在耐药折点生长情况。结果显示，阿伐他汀与链霉素、异烟肼、利福平联合使用时不能改变菌株的生长状况，但会显著的增加结核分枝杆菌对乙胺丁醇的敏感性，即相比于乙胺丁醇单独使用，联合用药生长极显著受到抑制。
最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明而并非限制本发明所描述的技术方案；本领域的普通技术人员应当理解，仍然可以对本发明进行修改或等同替换；而一切不脱离本发明的精神和范围的技术方案及其改进，其均应涵盖在本发明的权利要求范围中。

Claims (4)

1.一种含乙胺丁醇与他汀类药物的抗结核组合药物，其特征在于，所述抗结核菌组合药物由乙胺丁醇和他汀类化合物组成。
2.根据权利要求1所述的抗结核菌组合药物，其特征在于，所述他汀类化合物为阿伐他汀。
3.根据权利要求1所述的抗结核菌组合药物，其特征在于，所述他汀类化合物的浓度为4-40μg/ml。
4.根据权利要求3所述的抗结核菌组合药物，其特征在于，所述他汀类化合物的浓度为10μg/ml。
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