CN111096969A - sutezolid(PNU-100480)在鸟分枝杆菌复合群感染中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种sutezolid(PNU‑100480)在鸟分枝杆菌复合群感染中的应用。本发明以CLSI推荐的抗非结核分枝杆菌药物利奈唑胺作为对照，采用微孔板二倍稀释法进行sutezolid抗鸟分枝杆菌活性测定，结果证明，sutezolid对临床分离的鸟分枝杆菌活性明显优于利奈唑胺，大多是利奈唑胺抑菌活性的4～8倍。本发明为发掘出sutezolid在治疗鸟分枝杆菌感染疾病中的新用途提供重要依据。

Description

sutezolid(PNU-100480)在鸟分枝杆菌复合群感染中的应用
技术领域
本发明涉及药物检测领域，具体涉及一种sutezolid(PNU-100480)在鸟分枝杆菌感染中的应用。
背景技术
非结核分枝杆菌(non-tuberculous Mycobacteria,NTM)，是指除结核分枝杆菌复合群(mycobacterium tuberculosis complex，MTC)和麻风分枝杆菌以外的分枝杆菌。目前分离到的非结核分枝杆菌已有190余种，为条件致病菌。近些年来，随着细菌分离技术的不断提高和普及，免疫受损宿主感染菌群的变迁等原因，导致NTM感染和相关疾病的发生呈现上升趋势,有文献报道我国培养阳性标本中NTM分离株占分枝杆菌分离株的比例从1979年的4.3％上升至2010年的22.9％。其中，鸟分枝杆菌是我国分离率较高的非结核分枝杆菌，分离率高达9.5％。在NTM感染患者中，因鸟分枝杆菌致病的占到70～80％。同时，鸟分枝杆菌对抗结核药物具有极高的耐药性，对利福平、链霉素、乙胺丁醇、卷曲霉素等常用抗结核药物都存在不同程度的耐药，对乙胺丁醇耐药可达94.3％，对利福平和莫西沙星的耐药率高达50％，且大多菌株同时对多种抗结核药物耐药。
目前治疗NTM肺病尚无特效药物，且多数NTM对抗结核药物耐药，治疗效果不佳。常规治疗方法以传统克拉霉素联合阿米卡星方案为主，该方案虽然能延缓病情发展，但是远期疗效欠佳，药物耐药性较高，导致患者预后较差。利奈唑胺由于不会和其他抗菌药发生交叉耐药现象，因此不诱导细菌耐药性产生，其联合常规治疗有助于降低炎症因子水平，提高临床效果。但是，在对耐药结核病的长期治疗中发现，该药会引发骨髓抑制及外周和中枢神系统损害等不良反应，限制了利奈唑胺在治疗耐药结核病领域的实际临床应用。利奈唑胺的不良反应主要分为三类：造血系统毒性、神经系统毒性及消化系统毒性。其中，比较常见的严重不良反应是血液系统毒性反应，如血小板减少、贫血及其他血细胞减少等。这些毒性通常在治疗数月后才会发生，认为可能是由于线粒体蛋白合成(MPS)受到了抑制。因此，在长期给药期间需要具有更高效和更安全的药物。近几年，寻找能有效治疗NTM的药物得到了研究者们的广泛关注。
发明内容
本发明的目的是提供一种sutezolid(PNU-100480)在鸟分枝杆菌复合群感染中的应用。
本发明首先保护Sutezolid在制备非结核分枝杆菌抑菌剂中的应用。
本发明还保护非结核分枝杆菌抑菌剂，其活性成分为Sutezolid。
本发明还保护Sutezolid在制备产品中的应用；所述产品的用途为抑制非结核分枝杆菌活性。
本发明还保护产品，其活性成分为Sutezolid；所述产品的用途为抑制非结核分枝杆菌活性。
本发明还保护Sutezolid在制备药物中的应用；所述药物的用途为预防和/或治疗非结核分枝杆菌感染。
本发明还保护药物，其活性成分为Sutezolid；所述药物的用途为预防和/或治疗非结核分枝杆菌感染。
本发明还保护Sutezolid在非结核分枝杆菌感染药敏试验中的应用。所述应用可以为临床上筛选对非结核分枝杆菌筛选敏感药物增加选择余地。
本发明还保护抑制非结核分枝杆菌活性的方法，包括使用Sutezolid抑制非结核分枝杆菌活性的步骤。
以上任一所述非结核分枝杆菌为如下(1)-(6)中的任一种：
(1)鸟分枝杆菌；
(2)脓肿分枝杆菌；
(3)楚布分枝杆菌；
(4)微黄分枝杆菌；
(5)猿分枝杆菌；
(6)龟分枝杆菌。
所述鸟分枝杆菌具体可为鸟分枝杆菌标准菌株(ATCC 25291)或临床分离的鸟分枝杆菌或鸟分枝杆菌感染的患者携带的鸟分枝杆菌。
所述脓肿分枝杆菌具体可为脓肿分枝杆菌标准菌株(ATCC 19977)或临床分离的脓肿分枝杆菌或鸟分枝杆菌感染的患者携带的脓肿分枝杆菌。
所述楚布分枝杆菌具体可为楚布分枝杆菌标准菌株(ATCC 27278)或临床分离的楚布分枝杆菌或楚布分枝杆菌感染的患者携带的楚布分枝杆菌。
所述微黄分枝杆菌具体可为微黄分枝杆菌标准菌株(ATCC 14474)或临床分离的微黄分枝杆菌或微黄分枝杆菌感染的患者携带的微黄分枝杆菌。
所述猿分枝杆菌具体可为猿分枝杆菌标准菌株(ATCC 25275)或临床分离的猿分枝杆菌或猿分枝杆菌感染的患者携带的猿分枝杆菌。
所述龟分枝杆菌具体可为龟分枝杆菌标准菌株(ATCC 14472)或临床分离的龟分枝杆菌或龟分枝杆菌感染的患者携带的龟分枝杆菌。
以上任一所述的Sutezolid分子式为C16H20FN3O3S，CAS号为168828-58-8。结构式如下：
Figure BDA0002371272690000031
本发明以CLSI推荐的抗非结核分枝杆菌药物利奈唑胺作为对照，采用微孔板二倍稀释法进行sutezolid抗鸟分枝杆菌活性测定，结果证明，sutezolid对临床分离的鸟分枝杆菌活性明显优于利奈唑胺，大多是利奈唑胺抑菌活性的4～8倍，且sutezolid在临床具有良好的安全性和耐受性。本发明为发掘出sutezolid在治疗鸟分枝杆菌感染疾病中的新用途提供重要依据。
附图说明
图1为linezolid和sutezolid对临床分离的鸟分枝杆菌的MIC浓度分布。
图2为10μM的linezolid和sutezolid对Thp-1细胞活力的影响
图3为20μM的linezolid和sutezolid对Thp-1细胞活力的影响。
具体实施方式
以下的实施例便于更好地理解本发明，但并不限定本发明。下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为自常规生化试剂商店购买得到的。以下实施例中的定量试验，均设置三次重复实验，结果取平均值。
Sutezolid(PNU-100480)：从瀚香生物科技公司购得，货号：BCP23553。Sutezolid分子式：C16H20FN3O3S，CAS No.:168828-58-8。结构式如下：
Figure BDA0002371272690000032
利奈唑胺(Linezolid)：从Sigma公司购得，货号：PZ0014。利奈唑胺(Linezolid)分子式：C16H20FN3O4，CAS No.:165800-03-3。结构式如下：
Figure BDA0002371272690000033
鸟分枝杆菌标准菌株：ATCC 25291。
脓肿分枝杆菌标准菌株(Mycobacterium abscessus)：ATCC 19977。
楚布分枝杆菌标准菌株(Mycobacterium chubuense)：ATCC 27278。
微黄分枝杆菌标准菌株(Mycobacteriumflavescens)：ATCC 14474。
猿分枝杆菌标准菌株(Mycobacterium simiae)：ATCC 25275。
龟分枝杆菌(Mycobacterium chelonae)：ATCC 14472。
实施例1、sutezolid对鸟分枝杆菌标准菌株抑菌活性检测
待测药物：Sutezolid(PNU-100480)和利奈唑胺(Linezolid，对照药)。
1、在96孔板的每孔中加入100μl Mueller Hinton(MH)培养基(含5％OADC)；
2、完成步骤1后，取所述96孔板，在第一列加入100μl浓度为128μg/mL的待测药物溶液(采用DMSO配置)，混匀后吸出100μl加入第二列，依次梯度稀释至第11列后，抽出100μl弃掉，最后一列不含药物，为阳性对照孔。每个浓度设置3个复孔。
3、完成步骤2后，取所述96孔板，每孔加入100μl鸟分枝杆菌标准菌株菌悬液，使每孔中最终容积均为200μl，菌液终浓度4×105CFU/mL；各孔内的最终药物浓度具体见表1。
鸟分枝杆菌标准菌株菌悬液制备方法：将鸟分枝杆菌标准菌株接种于中性罗氏培养基中，37℃温箱中培养3～4周后刮取中性罗氏培养基上处于生长对数期菌株，磨菌比浊后用Mueller Hinton(MH)培养基(含5％OADC)稀释。
表1
Figure BDA0002371272690000041
4、完成步骤3后，将所述96孔板放至37℃温箱中，培养9天。
5、完成步骤4后，取所述96孔板，每孔加入20μlALamarblue和50μl 5％Tween 80，然后继续放至37℃温箱中培养24h。
6、完成步骤5后，取所述96孔板，读取最小抑菌浓度(MIC)并计算抑制率。
最小抑菌浓度(MIC)读取方法：最小抑菌浓度(MIC)即为能够抑制90％菌落生长的药物浓度。通过荧光检测(Ex/Em,530nm/600nm)抑制>90％还原型Alamarblue生成的最小药物浓度。
抑制率％＝100％-(检测孔荧光值-背景荧光值)/(生长对照孔荧光值-背景荧光值)×100％。
背景荧光值为阴性对照的荧光值，生长对照孔荧光值为阳性对照的荧光值。
阴性对照为未加药物和菌液的培养基，阳性对照为未加药物的含菌培养基。
结果显示，linezolid对鸟分枝杆菌标准株的MIC为1μg/mL，sutezolid对鸟分枝杆菌标准株的MIC为0.125μg/mL。
实施例2、sutezolid对临床分离鸟分枝杆菌菌株抑菌活性检测
临床分离菌株：24株从鸟分枝杆菌感染患者痰标本中分离培养出的菌株，经16SrRNA、hsp65、rpoB、16-23S rRNA间区测序鉴定为鸟分枝杆菌。
待测药物：Sutezolid(PNU-100480)和利奈唑胺(Linezolid，对照药)。
按照实施例1中的方法，检测待测药物对24株临床分离鸟分枝杆菌菌株的抑菌活性。
MIC结果如表2所示。MIC浓度分布统计结果如表3和图1所示。
表2
Figure BDA0002371272690000051
Figure BDA0002371272690000061
表3
Figure BDA0002371272690000062
上述结果表明，sutezolid对鸟分枝杆菌的抑菌活性优于利奈唑胺，大多是利奈唑胺抑菌活性的4～8倍，其有望在临床治疗鸟分枝杆菌感染疾病中得到新的应用。
实施例三、sutezolid对其他非结核分枝杆菌标准菌株抑菌活性检测
待测菌株：脓肿分枝杆菌标准菌株、楚布分枝杆菌标准菌株、微黄分枝杆菌标准菌株、猿分枝杆菌标准菌株和龟分枝杆菌标准菌株。
待测药物：Sutezolid(PNU-100480)和利奈唑胺(Linezolid，对照药)。
按照实施例1中的方法，检测待测药物对待测菌株的抑菌活性。
结果如表4所示。
表4
菌株编号 Linezolid MIC(μg/mL) Sutezolid MIC(μg/mL)
脓肿分枝杆菌 16 8
楚布分枝杆菌 32 2
微黄分枝杆菌 16 2
猿分枝杆菌 32 2
龟分枝杆菌 8 4
上述结果表明，sutezolid对鸟分枝结合杆菌以外的其他部分非结核分枝杆菌也具有较好的抑菌效果，但是sutezolid对鸟分枝结合杆菌活性的抑制效果最突出。
实施例四、细胞毒性实验
待测药物：Sutezolid(PNU-100480)和利奈唑胺(Linezolid，对照药)。
1、取96孔板，每孔加入100μL THP-1细胞(购自中科院干细胞库)悬液(1万/孔)，同时加入100nmol/L PMA，诱导24h至细胞贴壁。
2、完成步骤1后，吸出旧培养基，向培养板分别加入不同浓度(20μM和10μM)的待测药物，200μl/孔，分别孵育12h、24h、36h和48h。20μM和10μM均为加至孔内后的终浓度。
3、完成步骤2后，吸出旧培养基，每孔加入100μl的1640培养基及10μL CCK-8溶液，将培养板在培养箱内孵育2小时。
4、完成步骤3后，用酶标仪测定在450nm处的吸光度。
细胞活力(％)＝[A(加药)－A(空白)]/[A(0加药)－A(空白)]×100
A(加药)：具有细胞、CCK-8溶液和药物溶液的孔的吸光度；
A(空白)：具有培养基和CCK-8溶液而没有细胞的孔的吸光度；
A(0加药)：具有细胞、CCK-8溶液而没有药物溶液的孔的吸光度。
结果如图2和图3所示。结果显示10μM sutezolid和10μM linezolid对Thp-1的细胞活力的差异没有统计学意义(F＝3.802,P＝0.191)，20μM sutezolid和20μM linezolid对Thp-1的细胞活力的差异没有统计学意义(F＝4.581,P＝0.166),说明sutezolid对Thp-1的细胞毒性与linezolid相近。

Claims (9)

1.Sutezolid在制备非结核分枝杆菌抑菌剂中的应用。
2.非结核分枝杆菌抑菌剂，其活性成分为Sutezolid。
3.Sutezolid在制备产品中的应用；所述产品的用途为抑制非结核分枝杆菌活性。
4.产品，其活性成分为Sutezolid；所述产品的用途为抑制非结核分枝杆菌活性。
5.Sutezolid在制备药物中的应用；所述药物的用途为预防和/或治疗非结核分枝杆菌感染。
6.药物，其活性成分为Sutezolid；所述药物的用途为预防和/或治疗非结核分枝杆菌感染。
7.Sutezolid在非结核分枝杆菌感染药敏试验中的应用。
8.抑制非结核分枝杆菌活性的方法，包括使用Sutezolid抑制非结核分枝杆菌活性的步骤。
9.如权利要求1至8任一所述的应用或产品或药物或方法，其特征在于：所述非结核分枝杆菌为如下(1)-(6)中的任一种：
(1)鸟分枝杆菌；
(2)脓肿分枝杆菌；
(3)楚布分枝杆菌；
(4)微黄分枝杆菌；
(5)猿分枝杆菌；
(6)龟分枝杆菌。
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