CN109562108A

CN109562108A - 用于治疗与c反应蛋白相关的疾病的1-甲基烟酰胺

Info

Publication number: CN109562108A
Application number: CN201780048301.3A
Authority: CN
Inventors: K·帕尔卡; J·格比基; M·维佐科夫斯卡; E·A·塞法利
Original assignee: Famina Biotechnology Co
Current assignee: Famina Biotechnology Co
Priority date: 2016-07-18
Filing date: 2017-07-16
Publication date: 2019-04-02
Also published as: MX2019000721A; EP3484475A1; DK3484475T3; AU2017298648B2; EP3484475B1; US20190282560A1; CA3030805A1; ES2967074T3; AU2017298648A1; FI3484475T3; JP2019521160A; RU2019104343A3; RU2019104343A; WO2018015861A1; PL3484475T3; RU2744615C2

Abstract

1‑MNA或其药学上可接受的盐用于降低血液或血清CRP水平低于10mg/L的受试者的心血管疾病风险的用途。本公开还公开了有效降低血液或血清CRP水平的量的1‑MNA或其药学上可接受的盐用于治疗诸如类风湿性关节炎、结肠癌、乳腺癌、肺癌、感染、炎性肠病、红斑狼疮、肺炎球菌肺炎、风湿热、肺结核、肾衰竭、肌萎缩性脊髓侧索硬化或它们的组合的疾病的用途。

Description

用于治疗与C反应蛋白相关的疾病的1-甲基烟酰胺

发明领域

本发明属于与C反应蛋白相关的疾病的治疗的领域。

发明背景

1-甲基烟酰胺(1-MNA)是一种季吡啶鎓化合物。它是烟酰胺的代谢物。1-MNA可以各种药学上可接受的盐形式(例如1-MNA氯化物)存在。

C反应蛋白(CRP)是由肝脏合成的血浆蛋白，是灵敏且动态的全身性炎症标记。CRP是环状的急性期五聚体蛋白质，巨噬细胞和T细胞分泌白细胞介素-6后引发炎症，CRP水平响应于炎症而升高。CRP与在死亡或垂死细胞和某些类型的细菌的表面上表达的溶血磷脂酰胆碱结合，通过C1Q复合物激活补体系统。Thompson,D.等人"The physiologicalstructure of human C-reactive protein and its complex with phosphocholine"Structure 7(2):169–77(1999)。CRP是正五聚蛋白家族的成员。CRP是先天免疫系统的模式识别受体(PRR)，用于鉴定抗原的存在。血液或血清CRP水平的量可通过血液测试来确定。

在具有某种程度的炎症的所有疾病中，CRP水平升高。CRP在炎症发作后2小时内升高，在第48小时达到峰值。它的半衰期为约18小时。CRP水平取决于其产生速率，这与促发因素的严重程度有关。CRP水平升高被视为炎性疾病的“标记”。CRP水平下降或减低被视为炎症减少的指标。

在对重度感染或严重组织损伤的急性反应期间，循环中的CRP浓度可增加高达10,000倍。通常，血液或血清CRP水平大于10mg/L表明存在至少一种正在发生的炎性疾病。各种研究表明，慢性内部炎症可导致许多严重的与年龄相关的疾病，包括心脏病、某些形式的癌症和神经退行性疾患诸如阿尔茨海默病和帕金森病。

鉴定有发展心血管疾病风险但目前缺乏症状的个体在一级预防中很重要。心血管风险预测算法依赖于核心风险因素，诸如血压、吸烟状况、血脂过多或血脂异常以及是否存在糖尿病。血脂异常是血液中含有异常量的脂质这样一种病症。血脂异常的特征是血液甘油三酯水平(TG)升高，血液低密度脂蛋白(LDL)升高，血液总胆固醇升高，血液高密度脂蛋白(HDL)水平低，血液载脂蛋白B(apo B)水平升高，血液载脂蛋白A1(apo A1)升高或它们的组合。

这些心脏病和中风的核心传统危险因素主要来自20世纪60年代早期的弗雷明汉心脏研究(Framingham Heart Study)。这些风险因素及其与年龄和性别的相互作用在20世纪80年代被编入弗雷明汉风险评分(Framingham Risk Score)，该评分已被用于评估个体的心血管疾病风险。

弗雷明汉风险评分具有局限性，因为它们并不总能充分预测心血管疾病(例如冠心病(CHD))的风险。参见Risk factors for atherosclerosis,Highlights,XVInternational Symposium on Atherosclerosis,第2页,(2009年6月14-18日)。例如，个体患有心血管疾病，但依据传统因素(例如，血液脂质诸如TG和/或LDL-胆固醇的水平在正常范围内)却被分类为低疾病风险。据报道，大多数血管事件发生在没有非常高的LDL-胆固醇水平迹象的个体之中。Ridker P.M.等人,"Should C-Reactive Protein Be Added toMetabolic Syndrome and to Assessment of Global Cardiovascular Risk？"Circulation 109:2818-2825(2004)。约20％的心血管事件发生在尚未发现传统风险因素的个体中。

据报道，血液或血清CRP水平与心血管疾病(例如冠心病、缺血性中风和血管性死亡)的风险相关。它已被独立地或与传统的心血管风险因素一起用作标记，同时也是降低心血管疾病风险的目标。参见The Emerging Risk Factors Collaboration"C-reactiveProtein Concentration and Risk of Coronary Heart Disease,Stroke,andMortality:An Individual Participant Meta-analysis,"The Lancet 375:132-140(2010)；Musunuru K.等人,"The Use of High-sensitivity Assays for C-reactiveProtein in Clinical Practice,"Nature Clinical Practice5(10):621-635(2008)。在预测心血管疾病风险方面，CRP可能比传统因素更有用和更准确，特别是在传统因素可能不足的个体亚群中。

例如，JUPITER(一级预防中使用他汀类药物的理由：瑞舒伐他汀评估干预试验)试验表明，CRP水平>2mg/L但未发生血脂过多(例如，LDL-脂蛋白胆固醇水平低于130mg/dL)的患者受益于他汀类药物疗法(例如，心血管事件减少)。Ridker P.M.等人,"The JUPITERTrial Results,Controversies,and Implications for Prevention,"Circ.Cardiovasc.Qual.Outcomes.2:279-285(2009)。JUPITER试验还表明，对于CRP水平<1.0mg/ml的患者，降CRP疗法可降低心血管事件发生率。这些结果表明可以以LDL-胆固醇非依赖性方式降低CRP，并且CRP是预防和/或治疗心血管疾病的独立治疗目标。

在许多炎性疾病中也观察到CRP水平升高，所述炎性疾病诸如类风湿性关节炎、结肠癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、胰腺癌、感染、炎性肠病、红斑狼疮、肺炎球菌肺炎、风湿热、肺结核、肾衰竭和肌萎缩性脊髓侧索硬化。

US2006104941公开了包括烟酸和他汀类药物的降脂剂用于治疗血液或血清CRP水平高于正常值的非高胆固醇血症人以降低心血管病症风险的用途。然而，由于剂量依赖性副作用包括消化不良、腹痛、腹泻、特别是脸红，烟酸的使用受到限制。此外，烟酸禁忌用于肝病患者，并且不应用于患不稳定型心绞痛或急性期心肌梗塞的患者。

发明内容

在一个方面，本文公开了一种用于治疗受试者以预防心血管疾病或者减低或降低心血管疾病风险的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的1-MNA或其药学上可接受的盐，其中所述受试者的血液或血清CRP水平低于10mg/L。还公开了1-MNA或其药学上可接受的盐，其用于预防受试者发展心血管疾病或者减低或降低其心血管疾病风险的方法，其中所述受试者的血液或血清CRP水平低于10mg/L。还公开了1-MNA或其药学上可接受的盐在制备用于预防受试者发展心血管疾病或者减低其心血管疾病风险的药物中的用途，其中所述受试者的血液或血清CRP水平低于10mg/L。在一些方面，受试者的血液或血清CRP水平低于3mg/L或低于1mg/L。在一些方面，心血管疾病是选自由以下组成的组：冠心病(CHD)、外周动脉疾病、颈动脉疾病、充血性心力衰竭、中风、心肌梗塞、心绞痛以及它们的组合。在一个方面，施用1-MNA或其药学上可接受的盐降低或减低了受试者的CRP水平。在一些方面，所述方法还包括连同1-MNA或其药学上可接受的盐一起施用一种或多种另外的活性剂。

在另一方面，本文公开了一种治疗受试者的与血液或血清CRP水平升高或不合需要相关的疾病，以降低所述受试者的CRP水平或预防所述受试者发展与CRP水平增加相关的疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的1-MNA或其药学上可接受的盐。还公开了1-MNA或其药学上可接受的盐，其用于治疗受试者的与血液或血清CRP水平升高或不合需要相关的疾病，以降低所述受试者的CRP水平或预防所述受试者发展与CRP水平增加相关的疾病的方法。还公开了1-MNA或其药学上可接受的盐在制备用于治疗受试者的与血液或血清CRP水平升高或不合需要相关的疾病，以降低所述受试者的CRP水平或预防所述受试者发展与CRP水平增加相关的疾病的药物中的用途。在一些方面，所述疾病包括类风湿性关节炎、结肠癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、胰腺癌、感染、炎性肠病、红斑狼疮、肺炎球菌肺炎、风湿热、肺结核、肾衰竭、肌萎缩性脊髓侧索硬化或它们的组合。在一些实施方案中，受试者，特别是在施用之前，具有10mg/L或更高的血液或血清CRP水平。在一些实施方案中，治疗降低或减低了受试者的CRP水平。

具体实施方式

为了便于理解本文所公开的发明，下面定义了许多术语和短语。

定义

除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开相关领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。例如，Concise Dictionary of Biomedicine andMolecular Biology,Juo,Pei-Show,第2版,2002,CRC Press；Dictionary of Cell andMolecular Biology,第3版,1999,Academic Press；以及Oxford Dictionary OfBiochemistry And Molecular Biology,修订版,2000,Oxford University Press，为技术人员提供了本公开中使用的许多术语的通用字典。

除非上下文另外明确地规定，否则在本说明书和所附权利要求中，单数形式“一个/种(a/an)”和“所述/该(the)”包括复数指示物。术语“一个/种”以及术语“一个/种或多个/种”和“至少一个/种”在本文中可互换使用。

此外，本文使用的“和/或”被视为具体公开两个指定特征或部件中的每一个，连同或不连同另一个特征或部件。因此，如本文在诸如“A和/或B”的短语中使用的术语“和/或”旨在包括“A和B”、“A或B”、“A”(单独)和“B”(单独)。同样，如在诸如“A、B和/或C”的短语中使用的术语“和/或”旨在涵盖以下各方面：A、B和C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A和C；A和B；B和C；A(单独)；B(单独)；和C(单独)。

数值范围包括限定该范围的数字。在叙述值范围的情况下，应当理解，还具体公开了在该范围的所述上限和下限之间的每个中间整数值及其各分数值，以及这些值之间的每个子范围。任何范围的上限和下限可以独立地包括在该范围内或不包括在该范围内，并且包括任一个限值、两个限值都不包括或两个限值都包括的每个范围也涵盖在本发明之内。在明确叙述值的情况下，应当理解，为与所述值大致相同的数量或量的值也在本发明的范围之内。在公开组合的情况下，该组合的元素的每个子组合也具体公开并且在本发明的范围之内。相反地，在单独公开不同的元素或元素组的情况下，也公开了它们的组合。当一个发明的任何元素公开为具有多个替代方案时，据此也公开了其中将每个替代方案单一地排除或与其他替代方案任意组合排除的该发明的实例；一个发明的一个以上的要素可以具有这类排除，并且据此公开了具有这类排除的要素的所有组合。

如本文所用的术语“约”是指所包括的数字不限于本文所述的确切数，并且旨在表示基本上在引用范围之内而不脱离本发明的范围的范围。如本文所用，本领域普通技术人员将理解“约”考虑了误差界限或测量误差，例如，在特定术语的高达±10％的范围内。

如本文所用，术语“C反应蛋白”或“CRP”是指在血液或血清中发现的环状(环形)五聚体蛋白，该蛋白的水平响应于炎症而升高。CRP是由肝脏合成的急性期蛋白，其在巨噬细胞和/或T细胞分泌白细胞介素-6后增加。Pepys M.B.和Hirschfield G.M."C-reactiveprotein:a critical update"The Journal of Clinical Investigation 111(12):1805–12(2003)。

在人体中，编码CRP的基因位于第一染色体(1q21-q23)上。人CRP具有224个氨基酸，单体分子量为25,106Da。人CRP具有GenBank登录号CAA39671。血液或血清CRP水平低于10mg/L表明没有正在发生的炎症，而血液或血清CRP水平为10mg/L或更高表明存在炎症。参见Thomas,L.Labor und Diagnose第1010页,TH-Books,Frankfurt(2008)。

如本文所用，术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”、“治疗(treating of)”、“治疗(treatment)”或“治疗(treatment of)”是指(i)降低疾病或病症(例如，诸如CHD的心血管疾病或本文公开的其他疾病)的潜能；(ii)减少疾病或病症的发生；(iii)降低疾病或病症的严重程度，优选程度为使受试者遭受较少不适或不再遭受不适和/或由此引起的功能改变；(iv)减少疾病或病症的指标或标记诸如降低血液或血清CRP水平；或(v)它们的组合。

例如，治疗可以指疗法在施用于受试者时能够预防疾病或病症发生和/或治愈或缓解疾病或病症的症状、征象或原因。治疗还指减轻或减少至少一种临床症状和/或抑制或延迟疾患的进展和/或预防或延迟疾病或病的发作。因此，术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment of)”(或语法上等同的术语)是指预防性和治疗性治疗方案。

短语“减低或降低心血管疾病风险”是指(i)预防心血管疾病或病症(例如CHD)，降低心血管疾病或病症的潜能或可能性；(ii)减少心血管疾病或病症的发生；或(iii)降低心血管风险的指标或标记，诸如降低血液或血清CRP水平。

如本文所用，短语“与C反应蛋白相关的疾病”是指可与血液或血清CRP水平建立关联或关系或联系的疾病。该短语包括与低于10mg/L的血液或血清CRP水平相关的疾病以及与10mg/L或更高的血液或血清水平相关的疾病。例如，该短语包括以下疾病风险：心血管疾病(例如，CHD)、疾病诸如类风湿性关节炎、结肠癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、胰腺癌、感染、炎性肠病、红斑狼疮、肺炎球菌肺炎、风湿热、肺结核、肾衰竭、肌萎缩性脊髓侧索硬化或它们的组合。

如本文所用，术语“受试者”、“个体”或“患者”是指需要诊断、预后、预防或治疗疾病或病症(例如，诸如CHD的心血管疾病或本文公开的其他疾病)的任何受试者，特别是哺乳动物受试者。如本文所用，术语“受试者”、“个体”或“患者”包括任何人或非人动物。术语“非人动物”包括所有脊椎动物，例如哺乳动物和非哺乳动物，诸如小鼠、非人灵长类动物、绵羊、狗、猫、马、牛、熊、鸡、两栖动物、爬行动物等。在优选的实施方案中，受试者是人。

除非上下文中另外指明，否则如本文所用的术语“血液CRP水平”是指血液、血浆或血清CRP水平。除非上下文中另外指明，否则术语“血液CRP水平”、“血浆CRP水平”和“血清CRP水平”在本文中可互换使用。

如本文所用的术语“治疗有效量”是指有效“治疗”受试者的疾病或病症或降低疾病或病症(例如，诸如CHD的心血管疾病或本文公开的其他疾病)的风险、潜能、可能性或发生的药物的量。“治疗有效量”包括为患有或有风险患有疾病或病症(例如，心血管疾病诸如或本文公开的其他疾病)的受试者提供一些改善或益处的药物或治疗剂的量。因此，“治疗有效”量是降低疾病或病症的风险、潜能、可能性或发生；或某种程度缓解、减轻和/或减少至少一种指标(例如，血液或血清CRP水平)；和/或减少疾病或病症(例如，诸如CHD的心血管疾病或本文公开的其他疾病)的至少一种临床症状的量。

如本文所用，术语“施用(administration)”或“施用(administering)”药物或药品包括向受试者递送、施加或给予疗法或药物，包括受试者自我施用。

如本文所用，术语“1-甲基烟酰胺”，也称为1-MNA，是季吡啶鎓化合物，其阳离子具有以下结构式：

术语“药学上可接受的盐”是指基础化合物的酸性基团或碱性基团的盐，该盐通常是安全的、无毒的、既非生物学上也非其他方面不合需要的，并且可用于兽医用途和/或人药物用途之一或两者。本公开在此公开了1-MNA，其能够与各种无机酸和有机酸的阴离子形成多种多样的盐。“1-MNA的药学上可接受的盐”应理解为式1-MNAX^-的化合物，其中X^-是药学上可接受的阴离子。

降低或减低血液或血清CRP水平为10mg/L或更低的患者的心血管疾病风险的方法

本公开是基于以下发现：1-MNA或其药学上可接受的盐降低受试者(例如，人)的血液或血清CRP水平。有利地，施用1-MNA或其药学上可接受的盐不会像烟酸那样产生许多副作用(例如，脸红、肝毒性、痛风)。在一个实施方案中，本公开提供了一种预防血液或血清CRP水平低于10mg/L的受试者发展心血管疾病或减低或降低其心血管疾病风险的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的1-MNA或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，心血管疾病包括CHD、外周动脉疾病、颈动脉疾病、充血性心力衰竭、中风、心肌梗塞、心绞痛或它们的组合。在一些实施方案中，所述方法降低了CHD的风险。在其他实施方案中，所述方法降低了受试者中风、心肌梗塞或它们的组合的风险。在一些实施方案中，受试者是人。降低或减低血液或血清CRP水平可降低心血管疾病的风险。

不受任何理论的束缚，据信CRP可通过直接促炎作用在心血管疾病的发病机理中起作用，并可通过各种机制引发动脉粥样硬化。升高的血液或血清CRP水平指示炎症，其可在心血管疾病诸如急性动脉粥样硬化血栓形成事件和动脉粥样硬化的发病机理中起作用。CRP可存在于血管细胞中，而无(例如)通过血管造影术或超声检查法显示的任何血管(诸如冠状血管)动脉粥样硬化狭窄的临床征象。具有低CRP(例如，CRP<1.0mg/L)的个体相比具有更高CRP水平的个体(例如，CRP>3.0mg/L)可以更慢的速率发展动脉粥样硬化。

在评估心血管风险时，在0至3.0mg/L范围内且高达约10.0mg/L的血液或血清CRP是重要的。CRP水平低于1.0mg/L被视为低心血管疾病风险；CRP水平在1.0m/L与低于3.0mg/L之间被视为平均心血管疾病风险；并且CRP水平在3.0mg/L与低于10.0mg/L之间被视为高心血管疾病风险。

在一些实施方案中，受试者的CRP水平低于1.0mg/L。在一些实施方案中，受试者的CRP水平低于0.5mg/L。在一些实施方案中，受试者的CRP水平在0.5mg/L至低于1.0mg/L之间。

在一些实施方案中，受试者的CRP水平在1.0mg/L至低于10.0mg/L之间。在一些实施方案中之间，受试者的CRP水平在1.0mg/L至低于3.0mg/L之间、在1.0mg/L至2.0mg/L之间、在1.0mg/L至2.7mg/L之间、或在2.0至低于3.0mg/L之间。在一些实施方案中，受试者的CRP水平在3.0mg/L至5.0mg/L之间、在3.0mg/L至7.0mg/L之间、或在3.0mg/L至低于10.0mg/L之间。

在一些实施方案中，受试者是非血脂异常的受试者(例如，人)。对于血脂异常指标存在一般性指南，即人体中的血液HDL-胆固醇水平、LDL-胆固醇水平、TG水平、apo A1水平、apo B水平和总胆固醇水平。例如，目标LDL-胆固醇水平低于130mg/dL(3.35mmol/L)或低于160mg/dL(4.15mmol/L)。目标HDL-胆固醇水平为60mg/dL或更高，目标TG水平为150mg/dL或更低，并且目标总胆固醇水平为200mg/dL(5.15mmol/L)或更低。目标apo B水平<80mg/dL。参见例如美国临床内分泌学家协会血脂异常与动脉粥样硬化预防管理指南(AmericanAssociation of Clinical Endocrinologists'Guidelines for Management ofDyslipidemia and Prevention of Atherosclerosis，AACE指南)，可在https://www.aace.com/files/lipid-guidelines.pdf获得。血液TG、LDL-胆固醇、HDL-胆固醇、apoB和apo A1水平可通过本领域熟知的方法来测定。总血液胆固醇水平可通过本领域已知的方法，例如使用以下等式来计算：HDL-胆固醇+LDL-胆固醇+20％的TG水平。

在一些实施方案中，所治疗的受试者(例如，人)是非血脂异常的受试者，例如具有正常的总血液胆固醇水平(例如，≤200mg/dL)、正常的LDL-胆固醇水平(例如，≤130mg/dL)、正常的TG水平(例如，≤150mg/dL)或正常的HDL-胆固醇水平(例如，≥60mg/dL)，或它们的组合。

在一些实施方案中，与治疗前的血液或血清CRP水平相比，所述方法降低或减低了受试者的血液或血清CRP水平。在一些实施方案中，所述治疗不会致使受试者脸红。在一些实施方案中，受试者是人。

在一些实施方案中，向受试者施用1-MNA的药学上可接受的盐。1-MNA的非限制性药学上可接受的盐包括硫酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、氨基酸盐、单羧酸盐、二羧酸盐和三羧酸盐，例如乙酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、羟基乙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、异烟酸盐、油酸盐、丹宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、双羟萘酸盐(即，1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))、草酸盐和柠檬酸盐。在一些实施方案中，药学上可接受的盐包括1-MNA的氯化物、苯甲酸盐、水杨酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐和乳酸盐。在一些实施方案中，1-MNA的盐是1-MNA氯化物，也称为TRIA-662。1-MNA氯化物是可商购获得的(例如，Sigma、Cayman Chemical)。

药学上可接受的1-MNA盐可通过本领域技术人员已知的方法由烟酰胺制备。具有卤素阴离子的盐可如本领域已知的，例如，如AT131118、GB348345、US3614408和US4115390中所述的通过甲基卤化物的直接甲基化由烟酰胺制备。具有非卤素阴离子的盐可通过将卤素阴离子取代为另一种阴离子来制备，方式为例如用另一种阴离子的盐，例如像另一种阴离子的钠盐或银盐进行处理。作为例证，乳酸盐和乙酸盐可通过分别用乳酸银或乙酸银处理卤化物(优选地氯化物)来制备。水杨酸盐可通过用水杨酸钠处理卤化物(优选地氯化物)来制备。

治疗血液或血清CRP水平高于10mg/L的受试者的疾病的方法

在一个方面，本公开提供了一种治疗受试者的与血液或血清CRP水平升高或不合需要(例如，CRP水平高于10mg/L)相关的疾病，以降低所述受试者的CRP水平或预防所述受试者发展与CRP水平增加相关的疾病的方法。所述方法包括向受试者施用治疗有效量的1-MNA或其药学上可接受的盐。例如，高于100.0mg/L的CRP水平与严重创伤和重度感染(败血症)有关。在10.0mg/L与40.0mg/L之间的CRP水平与轻度炎症和病毒感染有关。在40.0mg/L与200.0mg/L之间的CRP水平与活动性炎症和细菌感染有关。

在一些实施方案中，所述疾病包括类风湿性关节炎、结肠癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、胰腺癌、感染、炎性肠病、红斑狼疮、肺炎球菌肺炎、风湿热、肺结核、肾衰竭、肌萎缩性脊髓侧索硬化或它们的组合。在一些实施方案中，所述疾病是类风湿性关节炎、感染、炎性肠病、红斑狼疮、肺炎球菌肺炎、风湿热、肺结核、肾衰竭、肌萎缩性脊髓侧索硬化或它们的组合。在一些实施方案中，所述疾病是类风湿性关节炎、炎性肠病、红斑狼疮、肺炎球菌肺炎、风湿热、肾衰竭或它们的组合。在一些实施方案中，所述疾病是类风湿性关节炎、炎性肠病、红斑狼疮或它们的组合。在一些实施方案中，所述疾病是类风湿性关节炎、炎性肠病、肌萎缩性脊髓侧索硬化或它们的组合。在一些实施方案中，所述疾病是类风湿性关节炎。在一些实施方案中，所述疾病是肌萎缩性脊髓侧索硬化。

在一些实施方案中，受试者的血液或血清CRP水平在10mg/L与约100mg/L之间、在10mg/L与约90mg/L之间、在10mg/L与约80mg/L之间、在10mg/mL与约70mg/mL之间、在10mg/mL与约60mg/L之间、在10mg/mL与约50mg/L之间、在10mg/mL与约40mg/L之间、在10mg/mL与约30mg/L之间、在10mg/mL与约20mg/L之间、在20mg/mL与约100mg/L之间、在20mg/mL与约80mg/L之间、在20mg/mL与约60mg/L之间、在20mg/mL与约40mg/L之间、在30mg/mL与约100mg/L之间、在20mg/mL与约80mg/L之间、在30mg/mL与约60mg/L之间、在30mg/mL与约40mg/L之间、在40mg/mL与约100mg/L之间、在40mg/mL与约80mg/L之间、在40mg/mL与约60mg/L之间、在50mg/mL与约100mg/L之间、在50mg/mL与约80mg/L之间、在50mg/mL与约60mg/L之间、在60mg/mL与约100mg/L之间、在60mg/mL与约80mg/L之间、在70mg/mL与约100mg/L之间、在70mg/mL与约80mg/L之间、在80mg/mL与约100mg/L之间、在80mg/mL与约60mg/L、或在90mg/mL与约100mg/L之间。

在一些实施方案中，与治疗前的血液或血清CRP水平相比，所述治疗降低或减低了受试者的血液或血清CRP水平。在一些实施方案中，所述治疗不会致使受试者脸红。在一些实施方案中，受试者是人。

1-MNA或其药学上可接受的盐的剂量及施用途径

在本公开的方法中，1-MNA或其药学上可接受的盐的治疗有效量包括与治疗前的血液或血清CRP水平相比有效降低受试者的血液或血清CRP水平的量。在本公开的方法中，用于预防心血管疾病或减低或降低心血管疾病风险的1-MNA或其药学上可接受的盐的治疗有效量包括与治疗前的血液或血清CRP水平相比有效减低或降低受试者的血液或血清CRP水平的量。用于治疗的1-MNA或其药学上可接受的盐的治疗有效量可取决于多种因素并且可由本领域普通技术人员(例如，医生)调整，所述因素包括治疗前受试者的血液或血清CRP水平、受试者的血液脂质水平(例如，LDL-胆固醇、TG、HDL-胆固醇或总胆固醇水平)、是否存在其他疾患(例如，是否存在糖尿病)、受试者的年龄和性别。

在一些实施方案中，用于治疗与血液或血清CRP水平增加或升高(例如，CRP水平高于10mg/L)相关的疾病的1-MNA或其药学上可接受的盐的治疗有效量包括与治疗前的血液或血清CRP水平相比有效降低受试者的血液或血清CRP水平的量。此类疾病包括类风湿性关节炎、某些癌症、感染、炎性肠病、红斑狼疮、肺炎球菌肺炎、风湿热、肺结核、肾衰竭、肌萎缩性脊髓侧索硬化或它们的组合。用于治疗的1-MNA或其药学上可接受的盐的治疗有效量可取决于多种因素并且可由本领域普通技术人员(例如，医生)调整，所述因素包括疾病的类型、疾患的程度(例如，疾病的严重程度)、受试者的年龄以及受试者是否患有两种或更多种疾病或疾患(例如，类风湿性关节炎和感染)。

在一些实施方案中，1-MNA或其药学上可接受的盐的治疗有效量为每天1000至约8000mg、约1000mg至约7000mg、约1000mg至约6000mg、约1000mg至约5000mg、约1000mg至约4000mg、约1000mg至约3000mg、约1000mg至约2000mg、约2000mg至约8000mg、约2000mg至约7000mg、约2000mg至约6000mg、约2000mg至约5000mg、约2000mg至约4000mg、约2000mg至约3000mg、约3000mg至约8000mg、约3000mg至约7000mg、约3000mg至约6000mg、约3000mg至约5000mg、约3000mg至约4000mg、约4000mg至约8000mg、约4000mg至约7000mg、约4000mg至约6000mg、约4000至约5000mg、约5000mg至约8000mg、约5000mg至约7000mg、约5000mg至约6000mg、约6000mg至约8000mg、约6000mg至约7000mg、或约7000mg至约8000mg。

在一些实施方案中，治疗有效的1-MNA或其药学上可接受的盐为每天约1000mg、约2000mg、约3000mg、约4000、约5000mg、约6000mg、约7000mg、或约8000mg。在一些实施方案中，1-MNA或其药学上可接受的盐的治疗有效量为每天约1000mg、约3000mg、或约6000mg。

在一些实施方案中，治疗有效量的1-MNA或其药学上可接受的盐一天一次、一天两次或一天三次施用。在一些实施方案中，治疗有效量的1-MNA或其药学上可接受的盐一天施用三次以上。治疗有效量可以一个剂量施用或分成多个剂量，只要剂量足够高使得受试者受益于所述剂量或治疗即可。

治疗有效量的1-MNA或其药学上可接受的盐可由受试者或受试者以外的人全身地(例如，口服、经粘膜或经由注射)或局限地(例如，局部地或经由栓剂)通过本领域已知的各种途径施用。非限制性示例性施用性途径包括口服、局部(例如透皮)、经粘膜(例如颊面和舌下)、注射剂(例如静脉内、肌肉内和皮下)以及吸入(例如气溶胶)。在一些实施方案中，口服施用治疗有效量的1-MNA或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，经粘膜施用治疗有效量的1-MNA或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，通过注射施用治疗有效量的1-MNA或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述治疗不会致使受试者脸红。在一些实施方案中，治疗有效量的1-MNA或其药学上可接受的盐一天一次、一天两次或一天三次施用，优选地以口服剂型施用。

施用1-MNA或其药学上可接受的盐，只要受试者受益于所述施用(例如，与治疗前血液或血清CRP相比，血液或血清CRP降低或维持在降低的水平)即可。在一些实施方案中，施用1-MNA或其药学上可接受的盐，持续至少一个月、至少三个月、至少六个月、至少一年、至少三年、或至少五年。

组合疗法

当用于降低或减低心血管疾病风险的方法中时，1-MNA或其药学上可接受的盐可以与一种或多种另外的活性剂同时施用或单独地施用。一种或多种另外的活性剂包括阿司匹林和/或来自各种降脂药物类别的药物，包括(1)HMG-CoA还原酶抑制剂(例如他汀类药物，诸如洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀)；(2)纤维酸衍生物(例如吉非贝齐、非诺贝特和非诺贝酸)；(3)胆汁酸螯合剂(例如考来烯胺、考来替泊、考来维仑和盐酸盐)；(4)胆固醇吸收抑制剂(例如依泽替米贝)，或它们的组合(例如依泽替米贝/辛伐他汀)。在一些实施方案中，1-MNA或其药学上可接受的盐与阿司匹林、他汀类药物或它们的组合一起使用。在一些实施方案中，1-MNA或其药学上可接受的盐与阿司匹林组合使用。在其他实施方案中，1-MNA或其药学上可接受的盐与他汀类药物诸如洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀或匹伐他汀组合使用。一种或多种另外的活性剂的量在本领域中是已知的，例如参见AACE指南。在一些实施方案中，与治疗前的血液或血清CRP水平相比，所述方法降低或减低了受试者的血液或血清CRP水平。在一些实施方案中，所述治疗不会致使受试者脸红。在一些实施方案中，受试者是人。

在治疗受试者的与血液或血清CRP水平增加、升高或不合需要(例如，CRP水平高于10mg/L)相关的疾病时，所述方法可进一步包括向所述受试者施用一种或多种另外的活性剂。此类疾病包括类风湿性关节炎、结肠癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、胰腺癌、感染、炎性肠病、红斑狼疮、肺炎球菌肺炎、风湿热、肺结核、肾衰竭、肌萎缩性脊髓侧索硬化或它们的组合。在一个实施方案中，所述疾病是类风湿性关节炎，并且所述方法还包括施用一种或多种治疗该疾病的活性剂。在一个实施方案中，所述疾病是感染(例如，肺炎球菌肺炎、风湿热、肺结核)，并且所述方法还包括施用一种或多种治疗感染的活性剂。在一个实施方案中，所述疾病是炎性肠病，并且所述方法还包括施用一种或多种治疗该疾病的活性剂。在一个实施方案中，所述疾病是红斑狼疮，并且所述方法还包括施用一种或多种治疗红斑狼疮的活性剂。在一个实施方案中，所述疾病是结肠癌，并且所述方法还包括施用一种或多种治疗结肠癌的活性剂。在一个实施方案中，所述疾病是乳腺癌，并且所述方法还包括施用一种或多种治疗乳腺癌的活性剂。在一个实施方案中，所述疾病是肺癌，并且所述方法还包括施用一种或多种治疗肺癌的活性剂。在一个实施方案中，所述疾病是肝癌，并且所述方法还包括施用一种或多种治疗肝癌的活性剂。在一个实施方案中，所述疾病是胰腺癌，并且所述方法还包括施用一种或多种治疗胰腺癌的活性剂。在一个实施方案中，所述疾病是肾衰竭，并且所述方法还包括施用一种或多种治疗该疾病的活性剂或者使用治疗肾衰竭的方法(例如，血液透析)。在一个实施方案中，所述疾病是肌萎缩性侧索硬化，并且所述方法还包括施用一种或多种治疗该疾病的活性剂。

用于治疗类风湿性关节炎的示例性活性剂包括类固醇、非甾体抗炎药(NSAID)、甲氨蝶呤、羟氯喹(hydroxycholorquine)、柳氮磺胺吡啶、来氟米特、环磷酰胺、硫唑嘌呤、托法替尼、阿巴西普阿达木单抗阿那白滞素赛妥珠单抗依那西普戈利木单抗英夫利昔单抗利妥昔单抗托珠单抗托法替尼或它们的组合。

用于治疗感染(例如肺炎球菌肺炎、风湿热或肺结核)的示例性活性剂包括抗菌剂，诸如青霉素、头孢菌素、万古霉素多粘菌素、短杆菌肽、四环素、大环内酯类药物、氯霉素、克林霉素、壮观霉素、磺胺类药物、环丙沙星氧氟沙星异烟肼利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇链霉素或它们的组合。

用于治疗炎性肠病的示例性活性剂包括美沙拉嗪巴柳氮奥沙拉嗪泼尼松、氢化可的松、硫唑嘌呤巯嘌呤环孢霉素、英夫利昔单抗阿达木单抗戈利木单抗甲氨蝶呤(Rheumatrex)、那他珠单抗维多珠单抗优特克单抗或它们的组合。

用于治疗红斑狼疮的示例性活性剂包括泼尼松、可的松、氢化可的松、NSAID(吲哚美辛萘丁美酮塞来昔布)、氯喹和羟氯喹硫唑嘌呤甲氨蝶呤环磷酰胺或它们的组合。

用于治疗结肠癌的示例性活性剂包括5-氟尿嘧啶(5-FU)、卡培他滨伊立替康奥沙利铂三氟尿苷、替吡嘧啶(tipiracil)或它们的组合。

用于治疗乳腺癌的示例性活性剂包括阿那曲唑、贝伐单抗、卡培他滨、卡铂、地诺单抗、多西他赛、多柔比星、艾日布林、依西美坦、氟尿嘧啶、氟维司群、吉西他滨、伊沙匹隆、拉帕替尼、来曲唑、甲氨蝶呤、紫杉醇、曲妥珠单抗、他莫昔芬或它们的组合。

用于治疗肺癌的示例性活性剂包括贝伐单抗、卡铂、顺铂、克唑替尼、多西他赛、多柔比星、厄洛替尼、依托泊苷、吉西他滨、紫杉醇、培美曲塞、长春瑞滨或它们的组合。

用于治疗肝癌的示例性活性剂包括索拉非尼甲苯磺酸盐

用于治疗胰腺癌的示例性活性剂包括紫杉醇(Abraxane)、依维莫司厄洛替尼盐酸盐5-FU(氟尿嘧啶注射剂)、吉西他滨盐酸盐伊立替康盐酸盐丝裂霉素C舒尼替尼苹果酸盐或它们的组合。

用于治疗肾衰竭的示例性疗法包括血液透析。

在一些实施方案中，在治疗与CRP相关的疾病诸如类风湿性关节炎或者预防心血管疾病/降低或减低心血管疾病风险的过程中，1-MNA或其药学上可接受的盐可以与一种或多种另外的降CRP药物组合施用。示例性的另外的降CRP药物包括(1)环氧合酶-2(COX-2)抑制剂(例如罗非昔布和塞来昔布)；(2)抗血小板剂(例如氯吡格雷)；(3)抗糖尿病剂(例如噻唑烷二酮衍生物，诸如罗格列酮、罗格列酮和吡格列酮)；(4)抗雌激素(例如他莫昔芬)；(5)β-肾上腺素受体拮抗剂(例如卡维地洛和普萘洛尔)；(6)抗氧化剂(例如维生素E和C、RRR-α-生育酚乙酸酯)；(7)血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂(例如雷米普利、喹那普利、福辛普利、赖诺普利和卡托普利)；(8)血管紧张素受体阻断剂(例如缬沙坦、氯沙坦、坎地沙坦、厄贝沙坦和替米沙坦)；(9)钙通道拮抗剂(例如维拉帕米、二氢吡啶、氨氯地平和缬沙坦)；以及(10)利尿剂(例如氢氯噻嗪)。

受试者或受试者以外的人可以将一种或多种另外的活性剂与1-MNA或其药学上可接受的盐一起(例如同时)施用，或者单独地(例如在之前或之后)施用。在一些实施方案中，一种或多种另外的活性剂可通过本领域已知的各种途径全身地或局限地施用。非限制性的示例性施用途径包括口服、局部、经粘膜、注射剂和吸入。在一些实施方案中，一种或多种另外的活性剂与1-MNA或其药学上可接受的盐具有相同的剂型，例如口服剂型。在一些实施方案中，1-MNA或其药学上可接受的盐与一种或多种另外的活性剂诸如阿司匹林和/或他汀类药物配制成相同的剂型；在某些实施方案中，剂型是固体口服剂型(例如片剂或胶囊)。一种或多种另外的活性剂的剂量和给药方案在本领域中是已知的，例如可从药物的产品标签获知和/或由医疗专业人员(例如医生)确定。

包含1-MNA或其药学上可接受的盐的制剂

可以将1-MNA或其药学上可接受的盐配制成各种药物组合物以供施用。非限制性的示例性药物组合物包括溶液、悬浮液、乳液、片剂、丸剂、球剂、散剂、多颗粒、胶囊、含液体的胶囊、含粉末的胶囊、含多颗粒的胶囊、锭剂、缓释制剂、栓剂、透皮贴剂、经粘膜薄膜、舌下片剂或薄膜、气溶胶、喷雾剂或任何其他适合使用的形式。各种药物组合物和制备所述组合物的方法在本领域中是已知的，例如，如Remington's Pharmaceutical Sciences 1447-1676(Alfonso R.Gennaro编辑,第19版1995)中所述，该文献以引用方式整体并入本文。

当药学有效量的1-MNA或其药学上可接受的盐以口服方式施用，例如包含在药学上可接受的口服剂型中时，此类口服剂型还可包含适量的一种或多种药学上可接受的赋形剂，包括稀释剂、悬浮剂、增溶剂、粘合剂、崩解剂、防腐剂、着色剂、润滑剂等。药物赋形剂可以是液体，诸如水或油，包括石油、动物、植物或合成来源的那些油，诸如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。药物赋形剂可以是盐水、阿拉伯树胶、明胶、淀粉糊、滑石、角蛋白、胶态二氧化硅、尿素等。此外，可以使用辅助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。在一个实施方案中，当施用于人受试者时，药学上可接受的赋形剂是无菌的。合适的药物赋形剂还包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。如果需要，药物组合物还可含有少量润湿剂或乳化剂或pH缓冲剂。可用于配制口服剂型的药学上可接受的载体和赋形剂的实例在本领域中是已知的，例如描述于Handbook of Pharmaceutical Excipients,AmericanPharmaceutical Association(1986)中。

在某些实施方案中，1-MNA或其药学上可接受的盐以例如片剂、胶囊、胶囊锭、囊片、锭剂、水性或油性溶液、悬浮液、颗粒剂、散剂、乳液、糖浆或酏剂的形式配制以用于口服施用。片剂可以被压缩、包肠溶衣、包糖衣、包薄膜衣、多重压缩或多重层合。

包含本公开的1-MNA或其药学上可接受的盐的口服剂型可含有一种或多种另外的组分以提供稳定的药学上可口的剂型，所述一种或多种另外的组分例如像甜味剂，诸如果糖、天冬甜素或糖精；调味剂，诸如薄荷、冬青油或樱桃；着色剂；防腐剂；以及稳定剂。用于制备固体口服剂型的技术和组合物在本领域中是已知的，例如描述于Marcel Dekker,Inc出版的Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets(Lieberman、Lachman和Schwartz,编辑,第2版)。制备片剂(压制和模塑片剂)、胶囊(硬明胶和软明胶)和丸剂的技术和组合物也在Remington's Pharmaceutical Sciences 1553-1593(Arthur Osol,编辑,第16版,MackPublishing,Easton,PA 1980)中有所描述。液体口服剂型包括水性和非水性溶液、乳液、悬浮液、以及由非泡腾颗粒剂重构的溶液和/或悬浮液，它们任选地含有一种或多种合适的溶剂、防腐剂、乳化剂、悬浮剂、稀释剂、甜味剂、着色剂、调味剂等。用于制备液体口服剂型的技术和组合物在本领域中是已知的，例如描述于Marcel Dekker,Inc出版的Pharmaceutical Dosage Forms:Disperse Systems,(Lieberman、Rieger和Banker,编辑)。

在某些实施方案中，1-MNA或其药学上可接受的盐以速释形式递送。在其他实施方案中，本公开的1-MNA或其药学上可接受的盐在控释系统或缓释系统中递送。控释或缓释药物组合物可相比由其非控释或非缓释对应物实现的结果改善药物疗法。控释或缓释组合物的优点包括延长药物活性、降低剂量频率以及增加依从性。此外，控释或缓释组合物可有利地影响药物化合物的起效时间或其他特征，诸如血液水平，因此可减少不良副作用的发生。

控释或缓释组合物最初可立即释放一定量的本公开的1-MNA或其药学上可接受的盐，这可迅速产生所需的治疗或预防效果，并逐渐且持续地释放剩余量以在延长的时间段内维持治疗或预防效果的水平。可通过各种条件刺激活性成分的控释或缓释，所述条件包括但不限于pH的变化、温度的变化、酶的浓度或可用性、水的浓度或可用性、或其他生理条件或化合物。制备控释或缓释口服剂型的方法在本领域中是已知的，例如，如Remington'sPharmaceutical Sciences1553-1593(Arthur Osol,编辑,第16版,Mack Publishing,Easton,PA1980)所述。在一些实施方案中，控释或缓释剂型可通过例如美国专利No.5007790中描述的方法来制备，所述专利的公开内容以引用方式整体并入本文。此类控释或缓释口服剂型包含药物在亲水性、水溶胀性交联聚合物中的分散体的多个颗粒，所述聚合物在整个给药期间保持其物理完整性，而此后迅速溶解。一旦摄入，颗粒溶胀以促进胃滞留并允许胃液渗透颗粒，从而溶解和释放药物。

根据本公开使用的控释和缓释装置可选自本领域已知的那些。实例包括但不限于美国专利No：3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；4,008,719；5,674,533；5,059,595；5,591,767；5,120,548；5,073,543；5,639,476；5,354,556；和5,733,566中描述的那些，所述专利各自以引用方式并入本文。此类剂型可用于提供一种或多种活性成分的控释或缓释，例如使用羟丙基甲基纤维素、其他聚合物基质、凝胶、可透膜、渗透系统、多层包衣、微粒、多颗粒、脂质体、微球或它们的组合以提供不同比例的所需释放曲线。根据本公开，可以容易地选择本领域已知的合适的控释或缓释制剂，包括本文所述的那些，与本发明的活性成分一起使用。Langer,Science 249:1527-1533(1990)的综述中讨论了其他控释或缓释系统，可根据本公开选择使用这些系统。

当本公开的1-MNA或其药学上可接受的盐为片剂或丸剂形式时，可以包覆片剂或丸剂以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而在延长的时间段内提供持续的作用。围绕渗透活性驱动化合物的选择性可透膜也适用于口服施用的组合物。在后面这些平台中，胶囊周围环境中的流体被驱动化合物吸收，驱动化合物膨胀并通过孔隙排出剂或剂组合物。这些递送平台可以提供基本上零级的递送曲线，这与速释制剂的锥形曲线相反。还可以使用延时材料诸如单硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯。口服组合物可包括标准赋形剂，诸如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素和碳酸镁。在一个实施方案中，赋形剂为药品级。

包含1-MNA或其药学上可接受的盐的控释或缓释口服药物组合物包括单一单位剂型，诸如但不限于片剂、胶囊、胶囊锭和囊片。在一些实施方案中，口服剂型是片剂或胶囊。

包含1-MNA或其药学上可接受的盐的药物组合物(例如口服剂型)可以一天一次、一天两次、一天三次或一天三次以上施用。在一些实施方案中，药物组合物一天一次或一天两次施用。通常，速释剂型比控释剂型或缓释剂型更频繁地施用。

药物组合物可包含不同量的1-MNA或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药物组合物中1-MNA或其药学上可接受的盐的量为约500mg至约2500mg、约500mg至约2000mg、约500mg至约1500mg、约500mg至约1000mg、约600mg至约2500mg、约600至约2000mg、约600mg至约1500、约600mg至约1000mg、约700mg至约2500mg、约700mg至约2000、约700mg至约1500、约700mg至约1000mg、约800至约2500、约800mg至约2000mg、约800至约1500、约900mg至约2500、约900mg至约2000mg、约900mg至约1500mg、约1000mg至约2500mg、约1000mg至约2000、或约1000mg至约1500mg。在一些实施方案中，药物组合物中1-MNA或其药学上可接受的盐的量为约500、约600、约700、约800、约900、约1000、约1200、约1300、约1400、约1500、约1600、约1700、约1800、约1900、约2000、约2100、约2200、约2300、约2400、或约2500mg。

在一些实施方案中，本文公开的包含1-MNA或其药学上可接受的盐的药物组合物还包含诸如上文公开的那些剂的一种或多种另外的剂。在一些实施方案中，药物组合物包含1-MNA或其药学上可接受的盐和阿司匹林和/或来自各种降脂药物类别的药物，包括(1)HMG-CoA还原酶抑制剂(例如他汀类药物，诸如洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀)；(2)纤维酸衍生物(例如吉非贝齐、非诺贝特和非诺贝酸)；(3)胆汁酸螯合剂(例如考来烯胺、考来替泊、考来维仑和盐酸盐)；(4)胆固醇吸收抑制剂(例如依泽替米贝)，或它们的组合(例如依泽替米贝/辛伐他汀)。

在一些实施方案中，固体口服组合物包含1-MNA或其药学上可接受的盐和阿司匹林。在一些实施方案中，固体口服组合物包含1-MNA或其药学上可接受的盐和他汀类药物，诸如洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀。在一些实施方案中，固体口服组合物包含1-MNA或其药学上可接受的盐和纤维酸衍生物(例如吉非贝齐、非诺贝特和非诺贝酸)。在一些实施方案中，固体口服组合物包含1-MNA或其药学上可接受的盐和胆汁酸螯合物(例如消胆胺、考来替泊和考来维仑)。在一些实施方案中，固体口服组合物包含1-MNA或其药学上可接受的盐和胆固醇吸收抑制剂(例如依泽替米贝)。在一些实施方案中，固体口服组合物包含1-MNA或其药学上可接受的盐、阿司匹林和他汀类药物。

在一些实施方案中，包含1-MNA或其药学上可接受的盐和一种或多种另外的剂的药物组合物是口服药物组合物。在一些实施方案中，口服药物组合物是固体口服组合物。在一些实施方案中，固体口服药物组合物是片剂、胶囊、胶囊锭、囊片或锭剂。

在包含1-MNA或其药学上可接受的盐和一种或多种另外的活性剂的组合物(例如固体口服组合物)中，1-MNA或其药学上可接受的盐和一种或多种另外的剂的量可以根据组合物中包含的每种药物的日剂量、给药频率和制造考虑因素来确定，这些因素可由本领域普通技术人员确定。在一些实施方案中，1-MNA或其药学上可接受的盐的量如上文所公开。上文公开了用于制备口服药物组合物的方法和赋形剂。

用于测定血液或血清CRP水平的测试

通常有两种类型的测试用于测量血液或血清CRP水平。第一类测试灵敏度低(例如ELISA)，可用于监测CRP水平高于10mg/L的患有炎性疾病(例如感染和类风湿性关节炎)的患者的一般炎症变化。CRP测试可从商业诊断实验室获得，例如，标准或常规的CRP测试可从Quest Diagnostics获得。

第二类测试是高灵敏度CRP或hs-CRP测试，该测试测量低水平的CRP，检测灵敏度为例如0.2 mg/L或0.04 mg/L。低于10 mg/L的血液或血清CRP水平通常使用hs-CRP测试进行测试，这些测试用于确立和监测心血管风险。

hs-CRP测试可从商业诊断实验室获得。示例性hs-CRP测试包括由QuestDiagnostics提供的Cardio hs-CRP或hs-CRP测试。随着CRP水平因急性感染和创伤而增加，在患有感染或其他急性病的患者中应避免在例如2周至3周窗口内进行测试。患有临床上明显的炎性疾患诸如类风湿性关节炎或狼疮的个体具有升高的CRP水平。在炎症反应消退后至少2周，应避免在此类患者中进行心血管风险评估目的的hs-CRP评估。

血液和血清CRP测试可以在禁食或不禁食的情况下进行，或者在一天中的不同时间进行，因为CRP水平在不同时间或在不同条件下不会显著波动。

实施例

用1-MNA氯化物治疗可降低血液或血清CRP水平

研究设计

该研究是一项随机的、双盲的、安慰剂对照的、强制剂量递增的多中心研究。

入选标准

·在签署知情同意书时，患者年龄为至少18岁且≤80岁；

·在筛选时和第4次访视时，有生育潜能的妇女必须尿妊娠试验呈阴性。满足以下条件的妇女视为不具有生育潜能：

a.在第1次访视之前进行了子宫切除术或输卵管结扎术；

b.绝经，定义为12个月无月经或FSH水平在绝经期范围内；

有生育潜能的妇女必须同意在整个研究过程中使用有效的节育方法。可接受的节育手段包括：植入式避孕药、可注射避孕药、口服避孕药、透皮避孕药、子宫内避孕器、含有杀精剂的男用或女用避孕套、禁欲或不育性伴侣；

·研究者根据ATP III指南(可在http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines/cholesterol/atp3full.pdf获得)判断，在第2次访视和第3次访视(第-4周和第-2周)时患者的平均LDL-胆固醇水平指示未接受脂质改善药物疗法。

·如在饮食控制基线期间在连续两次访视(第2次访视和第3次访视，或者第3次访视和第3a次访视)时测量的，患者平均血清甘油三酯≥200mg/dL(2.26mmol/L)但≤500mg/dL(5.65mmol/L)，并且较低水平在较高水平的25％以内(较高值减去较低值)/较高值<0.25)；

·在整个研究过程中患者愿意维持稳定的饮食和身体活动水平；

·患者愿意并且能够签署知情同意书并遵守协议，包括可以接受持续大约26周的所有访视/电话随访。

排除标准

·在研究或护理期间，患者怀孕、计划怀孕

·在第1次访视或第4次访视时，患者的心电图显示临床上显著的异常；

·在第1次访视时患者体重指数>45kg/m2；

·在第1次访视与第4次访视之间患者体重变化>初始体重的5％(随机化)；

·患者糖尿病控制不佳，定义为在第4次访视前血红蛋白A1c>9.5％(随机化)；

·在第1次访视时患者有发展肝病迹象(ALT或AST高于2.0ULN，胆红素高于1.5ULN或肝硬化)；

·患者患有肾功能不全，定义为第1次访视时肾小球滤过率(GFR)<60mL/min/1.73m2；

·患者患有甲状腺功能减退症，该病未得到治疗，或未能在研究开始前至少6个月内稳定；

·患者高血压控制不佳，定义为第1次访视时平均收缩压高于160mm Hg和/或舒张压高于100mmHg。在患有终末器官损伤的患者中，在第1次访视时平均收缩压高于140mm Hg，且平均舒张压高于90mm Hg；

·患者患有严重低血压，定义为收缩压≤90mm Hg或舒张压≤60mm Hg且有症状；

·患者患有活动性消化性溃疡；

·已知患者对安慰剂或研究产品不耐受(脸红除外)或过敏；

·已知患者有任何冠状动脉疾病、脑血管疾病或外周动脉疾病病史；

·从筛选后到研究结束时患者使用以下任何脂质改善药品/补充剂：

烟酸(尼克酸)或烟酰胺(尼克酰胺)

贝特类药物或纤维酸衍生物，包括非诺贝特、吉非贝齐、氯贝丁酯

胆汁酸螯合剂，包括考来烯胺、考来维仑、考来替泊盐酸盐

HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类药物)，包括阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀

依泽替米贝

ω-3脂肪酸

含有亚麻籽、色氨酸、鱼油或藻油的补充剂。

甾醇/甾烷醇产品

红曲米补充剂或大豆异黄酮补充剂

膳食纤维补充剂，包括每天>2茶匙的含或车前子的补充剂。

经研究者判断有可能改变个体受试者的血清脂质水平的其他天然保健品或处方药。

·患者有心绞痛或心肌梗塞病史；

·基于研究者判断，患者有临床上显著的高尿酸血症或有痛风性关节炎病史；

·患者患已知肾病综合征或有每天尿液中>3g蛋白质的病史；

·患者患已知家族性脂蛋白脂肪酶缺乏症、apo CII缺乏症或家族性异常β脂蛋白血症；

·患者需要进行腹膜透析或血液透析来治疗肾功能不全；

·患者有恶性肿瘤病史，已>5年无疾病，或已原位切除基底或鳞状细胞皮肤癌或宫颈癌的患者除外；

·患者有肥胖症手术病史；

·患者有胰腺炎病史，胆石症继发的除外；

·患者在研究期间预期进行大手术；

·患者在试验期间接受过减肥药物或程序治疗；

·患者接受过HIV-蛋白酶抑制剂、环磷酰胺或异维甲酸治疗；

·在第1次访视筛选前，患者接受过他莫昔芬、雌激素或孕激素治疗，且尚未稳定>4周；

·在第1次访视时患者常规或预期使用任何全身性皮质类固醇，局限的、局部的、吸入的或鼻腔皮质类固醇是允许的；

·患者在筛选前30天内献血>一品脱(0.5L)，或在第1次访视筛选前7天内献血浆；

·在第1次访视时，患者每周饮用>14杯酒精饮料(1杯饮料＝12盎司啤酒、5盎司葡萄酒或1.5盎司烈酒)；

·患者有药物滥用史；

·患者在签署知情同意书后30天内参加另一项临床试验；

·根据当地判断，患者在第1次访视与第4次访视之间不遵从单盲研究产品(<80％研究产品)或饮食；

·患者患有或接受研究者认为可能对患者构成风险或使得参与研究不符合患者的最佳利益的任何疾患或疗法；

·患者心理功能不佳或出于任何其他原因导致患者难以遵从研究的要求。

在签署知情同意书后，在为期6至8周的饮食控制基线期内，164名患者以单盲方式每日三次在进餐时接受1000mg安慰剂。从结束6至8周饮食控制基线期的合格受试者样本中，将71名符合所有入选标准且不符合任何排除标准的受试者(22名接受安慰剂，49名接受1-MNA氯化物)以双盲方式(3:1比例)随机分配到治疗组中。治疗期为：第1周和第2周，在进餐时施用两个500mg片剂，每日三次(每日总剂量为3000mg)；第3周至第14周，在进餐时施用两个1000mg片剂，每日三次(每日总剂量为6000mg)。如果受试者在规定的时期内不能耐受6000mg每日治疗，则允许下降调整至每日3000mg。在这种情形下，下降调整的受试者在试验持续时间内保持在耐受剂量。在基线期期间、随机分组时和整个活性治疗期内评估hs-CRP血液水平。在禁食12小时后收集所有血液样本。在整个研究期间，受试者必须坚持心脏健康饮食并避免/最小化乙醇摄入。通过评估身体检查、心电图、常规血液学和血液化学测试、生命征象以及不良事件，在整个试验期间评定安全性和耐受性。

该研究的hs-CRP结果总结在表1中。

表1.C反应蛋白变化的总结和统计分析

结果显示，施用1-MNA氯化物使受试者的血液或血清CRP水平相比基线减低约16％。

从基线到研究结束CRP变化的统计分析显示在下表2中。

表2.从基线到研究结束CRP变化的统计分析

在分析中，通过对来自ANCOVA模型的修正平均值进行取幂，然后减去1并乘以100来获得修正几何平均值变化百分比。类似地获得95％置信区间的界限。基于对数转换的CRP(包括治疗组和对数转换的基线值)的变化的ANCOVA模型，本研究中相对于安慰剂而言血液中CRP水平的变化大约为-17％。

应当理解，具体实施方式部分而非发明内容和摘要部分旨在用于解释权利要求。发明内容和摘要部分可以阐述发明人所预期的本发明的一个或多个示例性实施方案，而并非是所有的示例性实施方案，因此发明内容和摘要部分不旨在以任何方式限制本发明和所附权利要求。

上文已经借助于说明特定功能及其关系的实现方式的功能构建块描述了本发明。为便于说明，本文随意定义了这些功能构建块的边界。可以定义替代边界，只要适当地执行特定功能及其关系即可。

具体实施方式的前述描述将充分地揭示本发明的一般性质，使得其他人员通过应用本领域技术范围内的知识，在不脱离本发明一般构思的情况下无需过度试验就可以容易地对这些特定实施方案进行修改和/或改变以便用于各种应用。因此，基于本文给出的教导和指导，这些改变和修改旨在落入所公开实施方案的等同物的含义和范围之内。应理解，本文中的措辞或术语是出于说明目的而非限制目的，因而本说明书的术语或措辞将由本领域技术人员按照所述教导和指导来解释。

本发明的广度和范围不应受任何上述示例性实施方案的限制，而应仅根据以下权利要求及其等同物来限定。

Claims

1.一种用于治疗受试者以预防心血管疾病或减低所述心血管疾病的风险的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的1-甲基烟酰胺(1-MNA)或其药学上可接受的盐，其中在所述施用之前所述受试者的血液C反应蛋白(CRP)水平低于10mg/L，并且

其中所述心血管疾病是选自由以下组成的组：冠心病(CHD)、外周动脉疾病、颈动脉疾病、充血性心力衰竭、中风、心肌梗塞、心绞痛以及它们的组合。

2.如权利要求1所述的方法，其中所述受试者的CRP水平低于1.0mg/L。

3.如权利要求2所述的方法，其中所述受试者的CRP水平低于0.5mg/L。

4.如权利要求2所述的方法，其中所述受试者的CRP水平在0.5mg/L至低于1.0mg/L之间。

5.如权利要求1所述的方法，其中所述受试者的CRP水平在1.0mg/L至低于10.0mg/L之间。

6.如权利要求5所述的方法，其中所述受试者的CRP水平在1.0mg/L至低于3.0mg/L之间、在1.0mg/L至2.0mg/L之间、在1.0mg/L至2.7mg/L之间、或在2.0至低于3.0mg/L之间。

7.如权利要求5所述的方法，其中所述受试者的CRP水平为3.0mg/L至5.0mg/L、在3.0mg/L至7.0mg/L之间、或在3.0mg/L至低于10.0mg/L之间。

8.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述方法降低了所述受试者的CHD、外周动脉疾病、颈动脉疾病、充血性心力衰竭、中风、心肌梗塞、心绞痛或它们的组合的风险。

9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述方法降低了所述受试者的CHD、中风、心肌梗塞、心绞痛或它们的组合的风险。

10.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述方法降低了所述受试者的中风、心肌梗塞或它们的组合的风险。

11.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述方法降低了CHD的风险。

12.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述受试者是非血脂异常的受试者。

13.如权利要求12所述的方法，其中所述受试者具有正常的总血液胆固醇水平、正常的血液低密度脂蛋白(LDL-胆固醇)水平、正常的甘油三酯(TG)水平、正常的高密度脂蛋白水平(HDL-胆固醇)或它们的组合。

14.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述方法还包括向所述受试者施用阿司匹林、他汀类药物、纤维酸衍生物、胆汁酸螯合剂、胆固醇吸收抑制剂或它们的组合。

15.如权利要求14所述的方法，其中所述方法还包括向所述受试者施用阿司匹林、他汀类药物或它们的组合。

16.如权利要求1至15中任一项所述的方法，其中与所述施用之前的血液或血清CRP水平相比，所述方法降低了所述受试者的血液或血清CRP水平。

17.一种治疗受试者的疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用在治疗上有效降低所述受试者的血液或血清CRP水平的量的1-MNA或其药学上可接受的盐，其中所述疾病是选自由以下组成的组：类风湿性关节炎、结肠癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、胰腺癌、感染、炎性肠病、红斑狼疮、肺炎球菌肺炎、风湿热、肺结核、肾衰竭、肌萎缩性脊髓侧索硬化以及它们的组合。

18.如权利要求17所述的方法，其中所述疾病是选自由以下组成的组：类风湿性关节炎、感染、炎性肠病、红斑狼疮、肺炎球菌肺炎、风湿热、肺结核、肾衰竭、肌萎缩性脊髓侧索硬化以及它们的组合。

19.如权利要求17所述的方法，其中所述疾病是选自由以下组成的组：类风湿性关节炎、炎性肠病、红斑狼疮、肺炎球菌肺炎、风湿热、肾衰竭、肌萎缩性脊髓侧索硬化以及它们的组合。

20.如权利要求17所述的方法，其中所述疾病是选自由以下组成的组：类风湿性关节炎、炎性肠病、红斑狼疮、肌萎缩性脊髓侧索硬化以及它们的组合。

21.如权利要求17所述的方法，其中所述疾病是选自由以下组成的组：类风湿性关节炎、炎性肠病、肌萎缩性脊髓侧索硬化以及它们的组合。

22.如权利要求17至21中任一项所述的方法，其中所述疾病是类风湿性关节炎。

23.如权利要求17至权利要求21中任一项所述的方法，其中所述疾病是肌萎缩性脊髓侧索硬化。

24.如权利要求17至22中任一项所述的方法，其中所述疾病是类风湿性关节炎，并且所述方法还包括向所述受试者施用类固醇、非甾体抗炎药(NSAID)、甲氨蝶呤、羟氯喹、柳氮磺胺吡啶、来氟米特、环磷酰胺、硫唑嘌呤、托法替尼、阿巴西普、阿达木单抗)、阿那白滞素、赛妥珠单抗、依那西普、戈利木单抗、英夫利昔单抗、利妥昔单抗、托珠单抗、托法替尼或它们的组合。

25.如权利要求17至18中任一项所述的方法，其中所述疾病是感染、肺炎球菌肺炎或肺结核，并且所述方法还包括向所述受试者施用抗菌剂，所述抗菌剂是选自由以下组成的组：青霉素、头孢菌素、万古霉素、多粘菌素、短杆菌肽、四环素、大环内酯类药物、氯霉素、克林霉素、壮观霉素、磺胺类药物、环丙沙星、氧氟沙星、异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、链霉素以及它们的组合。

26.如权利要求17至21中任一项所述的方法，其中所述疾病是炎性肠病，并且所述方法还包括向所述受试者施用美沙拉嗪、巴柳氮、奥沙拉嗪、泼尼松、氢化可的松、硫唑嘌呤、巯嘌呤、环孢菌素、英夫利昔单抗、阿达木单抗、戈利木单抗、甲氨蝶呤、那他珠单抗、维多珠单抗)、优特克单抗或它们的组合。

27.如权利要求17至20中任一项所述的方法、其中所述疾病是红斑狼疮，并且所述方法还包括向所述受试者施用泼尼松、可的松、氢化可的松、NSAID、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、环磷酰胺或它们的组合。

28.如权利要求17所述的方法，其中所述疾病是结肠癌，并且所述方法还包括向所述受试者施用5-氟尿嘧啶、卡培他滨、伊立替康、奥沙利铂、三氟尿苷、替吡嘧啶或它们的组合。

29.如权利要求17所述的方法，其中所述疾病是乳腺癌，并且所述方法还包括向所述受试者施用阿那曲唑、贝伐单抗、卡培他滨、卡铂、地诺单抗、多西他赛、多柔比星、艾日布林、依西美坦、氟尿嘧啶、氟维司群、吉西他滨、伊沙匹隆、拉帕替尼、来曲唑、甲氨蝶呤、紫杉醇、曲妥珠单抗、他莫昔芬或它们的组合。

30.如权利要求17所述的方法，其中所述疾病是肺癌，并且所述方法还包括向所述受试者施用贝伐单抗、卡铂、顺铂、克唑替尼、多西他赛、多柔比星、厄洛替尼、依托泊苷、吉西他滨、紫杉醇、培美曲塞、长春瑞滨或它们的组合。

31.如权利要求17所述的方法，其中所述疾病是肝癌，并且所述方法还包括向所述受试者施用索拉非尼甲苯磺酸盐。

32.如权利要求17所述的方法，其中所述疾病是胰腺癌，并且所述方法还包括向所述受试者施用紫杉醇、依维莫司、厄洛替尼盐酸盐、5-FU、吉西他滨盐酸盐、伊立替康盐酸盐、丝裂霉素C、舒尼替尼苹果酸盐、厄洛替尼盐酸盐或它们的组合。

33.如权利要求17所述的方法，其中所述疾病是肾衰竭，并且所述受试者经历血液透析。

34.如权利要求17-33中任一项所述的方法，其中所述受试者的血液或血清CRP水平在10mg/L与约100mg/L之间。

35.如权利要求17-33中任一项所述的方法，其中所述受试者的血液或血清CRP水平在10mg/L与约40mg/L之间。

36.如权利要求17-35中任一项所述的方法，其中与所述治疗之前的血液或血清CRP水平相比，所述治疗降低了所述受试者的血液或血清CRP水平。

37.如权利要求1-36中任一项所述的方法，其中口服施用所述治疗有效量的1-MNA或其药学上可接受的盐。

38.如权利要求1-37中任一项所述的方法，其中所述方法还包括施用一种或多种降CRP药物，所述降CRP药物是选自由以下组成的组：环氧合酶-2(COX-2抑制剂)、抗血小板剂、抗糖尿病剂、抗雌激素、β-肾上腺素受体拮抗剂、抗氧化剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素受体阻断剂、钙通道拮抗剂和利尿剂。

39.如权利要求1-38中任一项所述的方法，其中所述治疗不会致使所述受试者脸红。

40.如权利要求1-39中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。

41.如权利要求1-40中任一项所述的方法，其中所述药学上可接受的盐是1-甲基烟酰胺氯化物。

42.如权利要求1-41中任一项所述的方法，其中1-MNA或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量的范围为每天约1000至约8000mg、约1000mg至约7000mg、约1000mg至约6000mg、约1000mg至约5000mg、约1000mg至约4000mg、约1000mg至约3000mg、约1000mg至约2000mg、约2000mg至约8000mg、约2000mg至约7000mg、约2000mg至约6000mg、约2000mg至约5000mg、约2000mg至约4000mg、约2000mg至约3000mg、约3000mg至约8000mg、约3000mg至约7000mg、约3000mg至约6000mg、约3000mg至约5000mg、约3000mg至约4000mg、约4000mg至约8000mg、约4000mg至约7000mg、约4000mg至约6000mg、约4000至约5000mg、约5000mg至约8000mg、约5000mg至约7000mg、约5000mg至约6000mg、约6000mg至约8000mg、约6000mg至约7000mg、或约7000mg至约8000mg。

43.如权利要求1-42中任一项所述的方法，其中1-MNA或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量为每天约1000mg、约2000mg、约3000mg、约4000、约5000mg、约6000mg、约7000mg、或约8000mg。

44.如权利要求1-43中任一项所述的方法，其中1-MNA或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量为每天约1000mg、约3000mg、或约6000mg。

45.如权利要求1-44中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量的1-MNA或其药学上可接受的盐一天一次、一天两次或一天三次施用。