ES2967074T3 - 1 metilnicotinamida para el tratamiento de una enfermedad cardiovascular - Google Patents
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Abstract
El uso de 1-MNA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular en un sujeto con un nivel de PCR en sangre o suero inferior a 10 mg/l. La divulgación también describe el uso de 1-MNA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la cantidad eficaz para reducir el nivel de PCR en sangre o suero para el tratamiento de enfermedades tales como artritis reumatoide, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de pulmón, infección, inflamación enfermedad intestinal, lupus eritematoso, neumonía neumocócica, fiebre reumática, tuberculosis, insuficiencia renal, esclerosis lateral amiotrófica o una combinación de los mismos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
1-metilnicotinamida para el tratamiento de una enfermedad cardiovascular
La presente invención se refiere al tratamiento de enfermedades asociadas a la proteína C reactiva.
Antecedentes de la invención
La 1-metilnicotinamida (1-MNA) es un compuesto de piridinio cuaternario. Es un metabolito de la nicotinamida. La 1 -MNA puede existir en diversas formas salinas farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, cloruro de 1 -MNA.
La proteína C reactiva (PCR), una proteína plasmática sintetizada por el hígado, es un marcador sistémico, sensible y dinámico de inflamación. La PCR es una proteína pentamérica de la fase aguda, con forma de anillo, cuyas concentraciones aumentan en respuesta a la inflamación después de la secreción de interleucina-6 por los macrófagos y los linfocitos T. La PCR se une a la lisofosfatidilcolina expresada sobre la superficie de las células muertas o moribundas y determinados tipos de bacterias para activar el sistema del complemento a través del complejo C1Q. Thompson, D.et al."The physiological structure of human C-reactive protein and its complex with phosphocholine" Structure 7 (2): 169-77 (1999). La PCR es un miembro de la familia de proteínas de las pentraxinas. La PCR es un receptor de reconocimiento de patrones (RRP) del sistema inmunitario innato para identificar la presencia de antígenos. La cantidad de PCR, en concentraciones sanguíneas o séricas, se puede determinar mediante análisis de sangre.
Las concentraciones de PCR están elevadas en todas las enfermedades que tienen algún grado de inflamación. La PCR aumenta en un plazo de dos horas del inicio de la inflamación y alcanza el máximo en 48 horas. Su semivida es aproximadamente 18 horas. La concentración de PCR depende de su velocidad de producción, que se correlaciona con la gravedad del factor desencadenante. Una concentración de PCR elevada se considera un "marcador" para las enfermedades inflamatorias. El descenso o disminución de las concentraciones de PCR se considera un indicador de reducción de la inflamación.
La concentración de PCR en la circulación puede aumentar en hasta 10000 veces durante las respuestas agudas a una infección grave o un daño tisular importante. Normalmente, las concentraciones sanguíneas o séricas de PCR mayores de 10 mg/L indican la presencia de al menos una enfermedad inflamatoria en curso. Diversos estudios sugieren que la inflamación interna crónica puede conducir a muchas enfermedades graves relacionadas con la edad, que incluyen cardiopatía, algunas formas de cáncer y afecciones neurodegenerativas tales como Alzheimer y Parkinson.
La identificación de los individuos que corren riesgo de desarrollar una enfermedad cardiovascular, pero que actualmente carecen de síntomas, es importante en la prevención primaria. Los algoritmos de predicción del riesgo cardiovascular se han basado en factores de riesgo fundamentales tales como la tensión arterial, el tabaquismo, la hiperlipidemia o dislipidemia, y la presencia o ausencia de diabetes. La dislipidemia es un trastorno con una cantidad anómala de lípidos en la sangre. La dislipidemia está caracterizada por una concentración sanguínea de triglicéridos (TG) elevada, una concentración sanguínea de lipoproteínas de baja densidad (LDL) elevada, una concentración sanguínea de colesterol total elevada, una concentración sanguínea de lipoproteínas de alta densidad (HDL) baja, una concentración sanguínea de apolipoproteína B (apo B) elevada, una concentración sanguínea de apolipoproteína A1 (apo A1) elevada o una combinación de las mismas.
Estos factores de riesgo fundamentales tradicionales para la cardiopatía y el accidente cerebrovascular derivan en gran medida del Framingham Heart Study de principios de los años 60. Estos factores de riesgo y sus interacciones con la edad y el sexo se codificaron en los años 80 en la puntuación de riesgo de Framingham, que se ha utilizado para evaluar el riesgo de enfermedades cardiovasculares de un individuo.
La puntuación de riesgo de Framingham tiene limitaciones, ya que no siempre predice de forma adecuada el riesgo de enfermedades cardiovasculares (por ejemplo, cardiopatía coronaria (CC)). Véase Risk factors for atherosclerosis, Aspectos destacados, XV Simposio Internacional sobre Aterosclerosis, página 2, (14-18 de junio de 2009). Por ejemplo, los individuos padecen enfermedades cardiovasculares a pesar de estar clasificados como de riesgo bajo para las enfermedades mediante los factores tradicionales (por ejemplo, la concentración de lípidos sanguíneos, tales como los TG y/o el colesterol LDL, dentro del intervalo normal). Se ha notificado que la mayoría de los acontecimientos vasculares se producen en individuos sin evidencia de concentraciones de colesterol LDL muy altas. Ridker P. M.et al.,"Should C-Reactive Protein Be Added to Metabolic Syndrome and to Assessment of Global Cardiovascular Risk?" Circulation 109:2818-2825 (2004). Y aproximadamente 20 % de los acontecimientos cardiovasculares se producen en individuos en los que no se han identificado factores de riesgo tradicionales.
Se ha notificado que la concentración sanguínea o sérica de PCR está asociada al riesgo de enfermedades cardiovasculares (por ejemplo, cardiopatía coronaria, accidente cerebrovascular isquémico y mortalidad vascular). Se ha utilizado como marcador, de forma independiente o junto con los factores tradicionales de riesgos cardiovasculares, además de ser un objetivo para reducir el riesgo de enfermedades cardiovasculares. Véase The Emerging Risk Factors Collaboration "C-reactive Protein Concentration and Risk of Coronary Heart Disease, Stroke, and Mortality: An Individual Participant Meta-analysis," The Lancet 375:132-140 (2010); Musunuru K.et al.,"The Use of High-sensitivity Assays for C-reactive Protein in Clinical Practice," Nature Clinical Practice 5(10):621 -635 (2008). La PCR puede ser más útil y precisa que los factores tradicionales para predecir los riesgos de enfermedades cardiovasculares, especialmente en la subpoblación de individuos en la que los factores tradicionales pueden ser inadecuados.
Por ejemplo, el ensayo JUPITER (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) ha demostrado que los pacientes con una concentración de PCR de >2 mg/L, pero sin hiperlipidemia (por ejemplo, concentración de colesterol LDL por debajo de 130 mg/dL) se beneficiaban de la terapia con estatinas (por ejemplo, la reducción de los acontecimientos cardiovasculares). Ridker P.M.etal.,"The JUPITER Trial Results, Controversies, and Implications for Prevention," Circ. Cardiovascular. Qual. Outcomes. 2:279-285 (2009). El ensayo JUPITER también ha demostrado que la tasa de acontecimientos cardiovasculares se redujo con la terapia reductora de PCR para pacientes con una concentración de PCR de <1,0 mg/mL. Estos resultados demuestran que la PCR se puede reducir de una manera independiente del colesterol LDL y que la PCR es una diana terapéutica independiente en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
También se observan concentraciones elevadas de PCR en muchas enfermedades inflamatorias, tales como artritis reumatoide, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de hígado, cáncer de páncreas, una infección, enfermedad inflamatoria intestinal, lupus eritematoso, neumonía neumocócica, fiebre reumática, tuberculosis, insuficiencia renal y esclerosis lateral amiotrófica.
El documento US2006104941 da a conocer la utilización de un agente hipolipidemiante, que incluye ácido nicotínico y estatina, para tratar a un ser humano no hipercolesterolémico con una concentración sanguínea o sérica de PCR por encima de la normal para reducir el riesgo de trastorno cardiovascular. Sin embargo, la utilización de ácido nicotínico ha sido limitada debido a los efectos adversos dependientes de la dosis, que incluyen dispepsia, dolor abdominal, diarrea y, particularmente, rubefacción. Además, el ácido nicotínico está contraindicado en pacientes con hepatopatía y no debe utilizarse en pacientes con angina de pecho inestable o en la fase aguda de un infarto de miocardio.
El documento WO 2007/074406 da a conocer el cloruro de 1-MNA, opcionalmente en combinación con una estatina, para utilización en la prevención de una anomalía lipoproteica, que es una enfermedad o trastorno asociado al desarrollo y progreso de aterosclerosis, angina de pecho o riesgo cardíaco.
El documento WO 2005/067927 da a conocer la utilización de sales de piridinio cuaternario como agentes vasoprotectores. En particular, se da a conocer que la sal de 1-MNA es útil en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, tales como infarto de miocardio y accidente cerebrovascular isquémico. Sin embargo, la publicación no da a conocer la utilización de sales de 1-MNA en lo que respecta a los sujetos humanos y, en particular, en lo que respecta a los pacientes humanos no dislipidémicos.
El documento WO 2006/024545 da a conocer la utilización de sales de 1-MNA en el tratamiento de una enfermedad cardiovascular, tal como accidente cerebrovascular. En particular, según el documento WO 2006/024545, el cloruro de 1-MNA se utiliza para reducir la formación de placas ateroscleróticas, lo que, a su vez, da como resultado una mejora de la función vascular con la consiguiente reducción de la incidencia de infarto cardíaco o accidente cerebrovascular.
El documento WO 2014/200373 da a conocer el nitrato de 1-MNA para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, tales como insuficiencia cardíaca crónica y episodios isquémicos.
Sin embargo, ninguna de las publicaciones mencionadas anteriormente da a conocer la utilización de 1-MNA o sus sales en relación con los sujetos humanos y, en particular, en relación con los sujetos humanos no dislipidémicos.
El documento WO 2007/103450 da a conocer la utilización de cloruro de 1 -MNA en modelos animales. Sin embargo, la publicación no dice nada sobre la prevención o la disminución del riesgo de una enfermedad cardiovascular.
Breve compendio de la invención
La presente invención se refiere a una sal farmacéuticamente aceptable de 1-metilnicotinamida (1-MNA), para utilización en la prevención de una enfermedad cardiovascular, que disminuye la concentración sérica o sanguínea de proteína C reactiva en un sujeto humano que tiene un riesgo alto de desarrollo de una enfermedad cardiovascular,
en donde se utiliza una sal farmacéuticamente aceptable de 1-metilnicotinamida (1-MNA) en una cantidad terapéuticamente eficaz y,
en donde la enfermedad cardiovascular se selecciona del grupo que consiste en cardiopatía coronaria (CC), arteriopatía periférica, arteriopatía carotídea, insuficiencia cardíaca congestiva, accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, angina de pecho o una combinación de las mismas,
y en donde, antes de la administración, el sujeto humano tiene una concentración sanguínea o sérica de proteína C reactiva (PCR) de menos de 10 mg/L,
y en donde el sujeto humano es un sujeto humano no dislipidémico,
y en donde un sujeto humano no dislipidémico es un sujeto humano que tiene una concentración sanguínea de colesterol total normal (£200 mg/dL), una concentración de colesterol LDL normal (£130 mg/dL), una concentración de TG normal (£150 mg/dL) o una concentración de colesterol HDL normal (>60 mg/dL), o una combinación de las mismas,
y en donde el riesgo alto se produce cuando el sujeto humano tiene una concentración de PCR entre 3 mg/L y 10 mg/L.
Preferiblemente, el sujeto humano tiene una proteína C reactiva (PCR) sanguínea en un intervalo seleccionado del grupo que consiste en: menos de 1,0 mg/L, menos de 0,5 mg/L, entre 0,5 mg/L y menos de 1,0 mg/L, entre 1,0 mg/L y menos de 10,0 mg/L, más preferiblemente entre 0,5 mg/L y menos de 1,0 mg/L, preferiblemente menos de 1,0 mg/L, entre 1,0 mg/L y menos de 3,0 mg/L, entre 1,0 mg/L y 2,0 mg/L, entre 1,0 mg/L y 2,7 mg/L, o entre 2,0 y menos de 3,0 mg/L, de 3,0 mg/L a 5,0 mg/L, entre 3,0 mg/L y 7,0 mg/L, o entre 3,0 mg/L y menos de 10,0 mg/L. Más preferiblemente, el sujeto humano tiene una proteína C reactiva (PCR) sanguínea en un intervalo de entre 1,0 mg/L y menos de 10 mg/L.
Preferiblemente, la cantidad terapéuticamente eficaz de una sal farmacéuticamente aceptable de 1-MNA es para administración oral.
Según realizaciones preferidas de la presente invención, la sal farmacéuticamente aceptable es cloruro de 1-metilnicotinamida.
Una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal farmacéuticamente aceptable de 1-MNA está preferiblemente en el intervalo de 1000 a 8000 mg, de 1000 mg a 7000 mg, de 1000 mg a 6000 mg, de 1000 mg a 5000 mg, de 1000 mg a 4000 mg, de 1000 mg a 3000 mg, de 1000 mg a 2000 mg, de 2000 mg a 8000 mg, de 2000 mg a 7000 mg, de 2000 mg a 6000 mg, de 2000 mg a 5000 mg, de 2000 mg a 4000 mg, de 2000 mg a 3000 mg, de 3000 mg a 8000 mg, de 3000 mg a 7000 mg, de 3000 mg a 6000 mg, de 3000 mg a 5000 mg, de 3000 mg a 4000 mg, de 4000 mg a 8000 mg, de 4000 mg a 7000 mg, de 4000 mg a 6000 mg, de 4000 a 5000 mg, de 5000 mg a 8000 mg, de 5000 mg a 7000 mg, de 5000 mg a 6000 mg, de 6000 mg a 8000 mg de 6000 mg a 7000 mg, o de 7000 mg a 8000 mg, al día, más preferiblemente en cantidades de 1000 mg, 2000 mg, 3000 mg, 4000, 5000 mg, 6000 mg, 7000 mg o 8000 mg, al día, incluso más preferiblemente 1000 mg, 3000 mg o 6000 mg, al día.
En realizaciones preferidas, la cantidad terapéuticamente eficaz de una sal farmacéuticamente aceptable de 1-MNA es para administración una vez al día, dos veces al día o tres veces al día.
En la presente memoria también se describe un método para tratar a un sujeto para prevenir una enfermedad cardiovascular, o para disminuir o reducir el riesgo de la enfermedad cardiovascular, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de 1-MNA o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde el sujeto tiene una concentración sanguínea o sérica de PCR de menos de 10 mg/L. También se describe la utilización de 1-MNA o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para la preparación de un medicamento para prevenir una enfermedad cardiovascular o disminuir el riesgo de enfermedad cardiovascular en un sujeto, en donde el sujeto tiene una concentración sanguínea o sérica de PCR de menos de 10 mg/L.
En algunos aspectos, el sujeto tiene una concentración sanguínea o sérica de PCR de menos de 3 mg/L o menos de 1 mg/L. En algunos aspectos, la enfermedad cardiovascular se selecciona del grupo que consiste en cardiopatía coronaria (CC), arteriopatía periférica, arteriopatía carotídea, insuficiencia cardíaca congestiva, accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, angina de pecho y una combinación de las mismas. En un aspecto, la administración de 1-MNA o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma reduce o disminuye la concentración de PCR del sujeto. En algunos aspectos, el método comprende además administrar uno o más agentes activos adicionales junto con la 1-MNA o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
En otro aspecto, se describe en la presente memoria un método para tratar una enfermedad asociada a concentraciones sanguíneas o séricas de PCR elevadas o indeseadas en un sujeto, disminuir las concentraciones de PCR en el sujeto o prevenir una enfermedad asociada a un aumento en las concentraciones de PCR en el sujeto, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de 1-MNA o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. También se describe la 1-MNA o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para utilización en un método para tratar una enfermedad asociada a concentraciones sanguíneas o séricas de PCR elevadas o indeseadas en un sujeto, disminuir las concentraciones de PCR en el sujeto o prevenir una enfermedad asociada a un aumento en las concentraciones de PCR en el sujeto. También se describe la utilización de 1-MNA o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad asociada a concentraciones sanguíneas o séricas de PCR elevadas o indeseadas en un sujeto, disminuir las concentraciones de PCR en el sujeto o prevenir una enfermedad asociada a un aumento en las concentraciones de PCR en el sujeto. En algunos aspectos, la enfermedad incluye artritis reumatoide, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de hígado, cáncer de páncreas, una infección, enfermedad inflamatoria intestinal, lupus eritematoso, neumonía neumocócica, fiebre reumática, tuberculosis, insuficiencia renal, esclerosis lateral amiotrófica o una combinación de las mismas. En algunas realizaciones, el sujeto, especialmente antes de la administración, tiene una concentración sanguínea o sérica de PCR de 10 mg/L o superior. En algunas realizaciones, el tratamiento reduce o disminuye la concentración de PCR del sujeto.
Descripción detallada de la invención
Para facilitar la comprensión de la invención dada a conocer en la presente memoria, a continuación se definen varios términos y expresiones. La presente invención se describe mediante las reivindicaciones.
Definiciones
A menos que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente memoria tienen el mismo significado que entiende habitualmente un experto en la materia a la que se refiere esta divulgación. Por ejemplo, el Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 2.a edición., 2002, CRC Press; The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 3.a edición, 1999, Academic Press; y Oxford Dictionary of Biochemistry And Molecular Biology, Revisado, 2000, Oxford University Press, proporcionan a un experto en la materia un diccionario general de muchos de los términos utilizados en esta divulgación.
En esta memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "uno/a" y "el/la" incluyen los referentes en plural, a menos que el contexto lo imponga claramente de otro modo. Los términos "un" (o "uno/a"), así como los términos "uno o más" y "al menos uno" pueden utilizarse indistintamente en la presente memoria.
Además, "y/o", donde se emplea en la presente memoria, debe tomarse como una divulgación específica de cada una de las dos características o componentes especificados, con o sin el otro. Por tanto, el término "y/o", como se emplea en una expresión tal como "A y/o B" en la presente memoria, está destinado a incluir "A y B", "A o B", "A" (solo) y "B" (solo). Asimismo, el término "y/o", como se emplea en una expresión tal como «A, B y/o C», está destinado a abarcar cada uno de los siguientes aspectos: A, B y C; A, B o C; A o C; A o B; B o C; A y C; A y B; B y C; A (solo); B (solo); y C (solo).
Los intervalos numéricos son inclusivos de las cifras que definen el intervalo. Donde se indica un intervalo de valores, debe entenderse que también se da a conocer específicamente cada valor entero intermedio y cada fracción del mismo, entre los límites superior e inferior indicados de ese intervalo, junto con cada subintervalo entre dichos valores. Los límites superior e inferior de cualquier intervalo pueden incluirse o excluirse de forma independiente del intervalo, y cada intervalo en el que se incluyen cualquiera de los dos, ninguno de los dos o ambos límites también está abarcado en la presente invención. Donde se indica explícitamente un valor, debe entenderse que también se dan a conocer valores que son aproximadamente la misma cuantía o cantidad que el valor indicado. Donde se da a conocer una combinación, también se da a conocer específicamente cada subcombinación de los elementos de esa combinación. Por el contrario, donde se dan a conocer de forma individual elementos o grupos de elementos diferentes, también se dan a conocer combinaciones de los mismos. Donde se da a conocer cualquier elemento de una invención como que tiene una pluralidad de alternativas, también se dan a conocer por este medio ejemplos de esa invención en los que cada alternativa se excluye de forma individual o en cualquier combinación con las otras alternativas; más de un elemento de una invención puede tener dichas exclusiones, y se dan a conocer por este medio todas las combinaciones de elementos que tienen dichas exclusiones.
El término "aproximadamente", como se emplea en la presente memoria, se refiere a que la cifra comprendida no se limita a la cifra exacta expuesta en la presente memoria, y está destinado a hacer referencia a intervalos sustancialmente dentro del intervalo citado sin apartarse del alcance de la presente invención. Como se emplea en la presente memoria, los expertos en la materia entenderán que "aproximadamente" tiene en cuenta el margen de errores o errores de medición, por ejemplo, en el intervalo de hasta más o menos 10 % del término particular.
Como se emplea en la presente memoria, el término "proteína C reactiva" o "PCR" se refiere a una proteína pentamérica anular (con forma de anillo) encontrada en la sangre o el suero cuyas concentraciones aumentan en respuesta a la inflamación. La PCR es una proteína de la fase aguda, sintetizada por el hígado, que aumenta después de la secreción de interleucina-6 por los macrófagos y/o los linfocitos T. Pepys M.B. and Hirschfield G.M. "C-reactive protein: a critical update" The Journal of Clinical Investigation 111(12): 1805-12 (2003).
En los seres humanos, el gen que codifica la PCR está en el primer cromosoma (1q21-q23). La PCR humana tiene 224 aminoácidos y una masa molecular monomérica de 25106 Da. La PCR humana tiene el n.° de entrada GenBank CAA39671. Una concentración sanguínea o sérica de PCR de menos de 10 mg/L es indicativa de ausencia de inflamación en curso, mientras que una concentración sanguínea o sérica de PCR de 10 mg/L o superior indica la presencia de inflamación. Véase Thomas, L. Labor und Diagnose p. 1010, TH-Books, Frankfurt (2008).
Como se emplean en la presente memoria, los términos "tratar", "que trata", "tratamiento de", "tratamiento" o "tratamiento de" se refieren a (i) reducir la posibilidad de una enfermedad o trastorno (por ejemplo, una enfermedad cardiovascular, tal como CC, u otras enfermedades dadas a conocer en la presente memoria), (ii) reducir la presencia de una enfermedad o trastorno, (iii) reducir la gravedad de una enfermedad o trastorno, preferiblemente, en una medida en la que el sujeto sufra menos, o ya no sufra, molestias y/o una función alterada debido a ello, (iv) reducir un indicio o marcador de una enfermedad o trastorno, tal como reducir la concentración sanguínea o sérica de PCR, o (v) una combinación de los mismos.
Por ejemplo, "que trata" puede referirse a la capacidad de una terapia, cuando se administra a un sujeto, para evitar que se produzca una enfermedad o trastorno y/o para curar o aliviar los síntomas, signos o causas de la enfermedad o trastorno. El tratamiento también se refiere a mitigar o disminuir al menos un síntoma clínico y/o a la inhibición o el retardo de la progresión de la afección y/o a la prevención o el retardo de la aparición de una enfermedad o dolencia. Por tanto, los términos "tratar", "que trata" o "tratamiento de" (o términos gramaticalmente equivalentes) se refieren a pautas de tratamiento tanto profilácticas como terapéuticas.
La expresión "disminuir o reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular" se refiere a (i) prevenir una enfermedad o trastorno cardiovascular (por ejemplo, CC), reducir la eventualidad o posibilidad de una enfermedad o trastorno cardiovascular, (ii) reducir la aparición de una enfermedad o trastorno cardiovascular, o (iii) reducir un indicador o marcador de riesgo cardiovascular, tal como reducir la concentración sanguínea o sérica de PCR.
Como se emplea en la presente memoria, la expresión "enfermedades asociadas a la proteína C reactiva" se refiere a enfermedades en las que se puede establecer una asociación, relación o vínculo con las concentraciones sanguíneas o séricas de PCR o en las que. La expresión incluye enfermedades asociadas a concentraciones sanguíneas o séricas de PCR de menos de 10 mg/L, así como enfermedades asociadas a concentraciones sanguíneas o séricas de PCR de 10 mg/L o superiores. Por ejemplo, la expresión incluye el riesgo de enfermedad cardiovascular (por ejemplo, CC), enfermedades tales como artritis reumatoide, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de hígado, cáncer de páncreas, una infección, enfermedad inflamatoria intestinal, lupus eritematoso, neumonía neumocócica, fiebre reumática, tuberculosis, insuficiencia renal, esclerosis lateral amiotrófica, o una combinación de los mismos.
Los términos «sujeto», «individuo» o «paciente», como se emplean en la presente memoria, se refieren a cualquier sujeto, particularmente un sujeto mamífero, para el que se desea el diagnóstico, el pronóstico, la prevención o el tratamiento de una enfermedad o trastorno (por ejemplo, una enfermedad cardiovascular, tal como CC, u otras enfermedades dadas a conocer en la presente memoria). Como se emplean en la presente memoria, los términos "sujeto", "individuo" o "paciente" incluyen cualquier ser humano o animal no humano. El término "animal no humano" incluye todos los vertebrados, por ejemplo, mamíferos y no mamíferos, tales como ratones, primates no humanos, ovejas, perros, gatos, caballos, vacas, osos, pollos, anfibios, reptiles, etc. En realizaciones preferidas, un sujeto es un ser humano.
Como se emplea en la presente memoria, el término "concentración sanguínea de PCR" se refiere a la concentración sanguínea, plasmática o sérica de PCR, a menos que el contexto lo indique claramente de otro modo. Los términos "concentración sanguínea de PCR", "concentración plasmática de PCR" y "concentración sérica de PCR" se utilizan indistintamente en la presente memoria, a menos que el contexto lo indique claramente de otro modo.
El término "cantidad terapéuticamente eficaz", como se emplea en la presente memoria, se refiere a una cantidad de un fármaco eficaz para "tratar" una enfermedad o trastorno en un sujeto o reducir el riesgo, la eventualidad, la posibilidad o la aparición de una enfermedad o trastorno (por ejemplo, una enfermedad cardiovascular, tal como CC, u otra enfermedad dada a conocer en la presente memoria). Una "cantidad terapéuticamente eficaz" incluye una cantidad de un fármaco o agente terapéutico que proporciona alguna mejora o beneficio a un sujeto que tiene, o corre riesgo de tener, una enfermedad o trastorno (por ejemplo, una enfermedad cardiovascular, tal como, u otra enfermedad dada a conocer en la presente memoria). Por tanto, una cantidad "terapéuticamente eficaz" es una cantidad que reduce el riesgo, la eventualidad, la posibilidad o la aparición de una enfermedad o trastorno, o proporciona cierto alivio, mitigación y/o reducción de al menos un indicador (por ejemplo, concentración sanguínea o sérica de PCR), y/o disminuye al menos un síntoma clínico de una enfermedad o trastorno (por ejemplo, una enfermedad cardiovascular, tal como CC, u otra enfermedad dada a conocer en la presente memoria).
El término "administración" o "administrar" un fármaco o un medicamento, como se emplea en la presente memoria, incluye suministrar, aplicar o dar la terapia o el fármaco a un sujeto, lo que incluye la autoadministración por el sujeto.
Como se emplea en la presente memoria, el término "1-metilnicotinamida", también conocida como 1-MNA, es un compuesto de piridinio cuaternario cuyo catión tiene la fórmula estructural de
El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de un grupo ácido o básico de un compuesto base que generalmente es segura, atóxica, no indeseable desde el punto de vista biológico ni de otro modo, y útil para utilización en veterinaria y/o para utilización farmacéutica en seres humanos. La presente memoria da a conocer la 1-MNA, que es capaz de formar un amplio abanico de sales con aniones de diversos ácidos orgánicos e inorgánicos.
Por "sal farmacéuticamente aceptable de 1-MNA" se entiende un compuesto de la fórmula 1-MNAX-, en donde X- es un anión farmacéuticamente aceptable.
Métodos para reducir o disminuir el riesgo de enfermedades cardiovasculares en pacientes con una concentración sanguínea o sérica de PCR de 10 mg/L o menos
La divulgación de la presente memoria está basada en el hallazgo de que la 1-MNA, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, reduce las concentraciones sanguíneas o séricas de PCR en un sujeto (por ejemplo, un ser humano). Ventajosamente, la administración de 1-MNA o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma no tiene muchos de los efectos secundarios que tienen los ácidos nicotínicos (por ejemplo, rubefacción, hepatotoxicidad, gota). En una realización, la divulgación de la presente memoria proporciona un método para prevenir una enfermedad cardiovascular, o disminuir o reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular, en un sujeto que tiene una concentración sanguínea o sérica de PCR de menos de 10 mg/L, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de 1-MNA o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En una realización, la enfermedad cardiovascular incluye CC, arteriopatía periférica, arteriopatía carotídea, insuficiencia cardíaca congestiva, accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, angina de pecho o una combinación de las mismas. En algunas realizaciones, el método reduce el riesgo de CC. En otras realizaciones, el método reduce el riesgo de accidente cerebrovascular, infarto de miocardio o una combinación de los mismos en el sujeto. En algunas realizaciones, el sujeto es un ser humano. La reducción o disminución de la concentración sanguínea o sérica de PCR disminuye el riesgo de enfermedad cardiovascular.
Sin pretender ceñirnos a ninguna teoría, se cree que la PCR puede jugar un papel en la patogénesis de la enfermedad cardiovascular a través de un efecto proinflamatorio directo y puede iniciar la aterosclerosis mediante diversos mecanismos. Las concentraciones sanguíneas o séricas de PCR elevadas son indicativas de inflamación, que puede jugar un papel en la patogénesis de enfermedades cardiovasculares tales como los acontecimientos aterotrombóticos agudos y la aterosclerosis. La PCR puede estar presente en las células vasculares sin signos clínicos de estenosis aterosclerótica de un vaso, tal como los vasos coronarios, mostrados, por ejemplo, mediante angiografía o ecografía. Los individuos con PCR baja (por ejemplo, PCR <1,0 mg/L) pueden desarrollar aterosclerosis a una velocidad más lenta que los individuos con una concentración de PCR superior (por ejemplo, PCR >3,0 mg/L).
En la evaluación de los riesgos cardiovasculares, un intervalo de PCR sanguínea o sérica de cero a 3,0 mg/L y hasta aproximadamente 10,0 mg/L es importante. Una concentración de PCR de menos de 1,0 mg/L se considera un riesgo bajo de enfermedades cardiovasculares; una concentración de PCR de entre 1,0 mg/L y menos de 3,0 mg/L se considera un riesgo medio de enfermedades cardiovasculares; y una concentración de PCR de entre 3,0 mg/L y menos de 10,0 mg/L se considera un riesgo alto de enfermedad cardiovascular.
En algunas realizaciones, el sujeto tiene una concentración de PCR de menos de 1,0 mg/L. En algunas realizaciones, el sujeto tiene una concentración de PCR de menos de 0,5 mg/L. En algunas realizaciones, el sujeto tiene una concentración de PCR de entre 0,5 mg/L y menos de 1,0 mg/L.
En algunas realizaciones, el sujeto tiene una concentración de PCR de entre 1,0 mg/L y menos de 10,0 mg/L. En algunas realizaciones, el sujeto tiene una concentración de PCR de entre 1,0 mg/L y menos de 3,0 mg/L, entre 1,0 mg/L y 2,0 mg/L, entre 1,0 mg/L y 2,7 mg/L, o entre 2,0 y menos de 3,0 mg/L. En algunas realizaciones, el sujeto tiene una concentración de PCR de entre 3,0 mg/L y 5,0 mg/L, entre 3,0 mg/L y 7,0 mg/L, o entre 3,0 mg/L y menos de 10,0 mg/L.
En algunas realizaciones, el sujeto es un sujeto no dislipidémico (por ejemplo, un ser humano). Existen directrices generales para los indicadores de dislipidemia, es decir, las concentraciones sanguíneas de colesterol HDL, colesterol LDL, TG, apo A1, apo B y colesterol total, en los seres humanos. Por ejemplo, la concentración de colesterol LDL objetivo es menos de 130 mg/dL (3,35 mmol/L) o menos de 160 mg/dL (4,15 mmol/L). La concentración de colesterol HDL objetivo es 60 mg/dL o mayor, la concentración de TG objetivo es 150 mg/dL o menos y la concentración de colesterol total objetivo es 200 mg/dL (5,15 mmol/L) o menos. La concentración de apo B objetivo es <80 mg/dL. Véase, por ejemplo, American Association of Clinical Endocrinologists' Guidelines for Management of Dyslipidemia and Prevention of Atherosclerosis (Directrices de la AACE), disponible en https://www.aace.com/files/lipid-guidelines.pdf. Las concentraciones sanguíneas de TG, colesterol LDL, colesterol HDL, apo B y apo A1 pueden determinarse mediante métodos bien conocidos en la técnica. La concentración sanguínea de colesterol total se puede calcular mediante métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, utilizando la siguiente ecuación: colesterol HDL colesterol LDL 20 por ciento de la concentración de TG.
En algunas realizaciones, el sujeto (por ejemplo, un ser humano) que se está tratando es un sujeto no dislipidémico, por ejemplo, tiene una concentración sanguínea de colesterol total normal (por ejemplo, <200 mg/dL), una concentración de colesterol LDL normal (por ejemplo, <130 mg/dL), una concentración de TG normal (por ejemplo, <150 mg/dL) o una concentración de colesterol HDL normal (por ejemplo, >60 mg/dL), o una combinación de las mismas.
En algunas realizaciones, el método reduce o disminuye la concentración sanguínea o sérica de PCR en el sujeto en comparación con la anterior al tratamiento. En algunas realizaciones, el tratamiento no causa rubefacción en el sujeto.
En algunas realizaciones, el sujeto es un ser humano.
En algunas realizaciones, se administra una sal farmacéuticamente aceptable de 1-MNA al sujeto. Las sales farmacéuticamente aceptables de 1-MNA no limitantes incluyen sales de sulfato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, sales de aminoácidos, sales de ácidos mono-, di- y tricarboxílicos, por ejemplo, acetato, benzoato, salicilato, hidroxiacetato, lactato, maleato, malonato, malato, tartrato, bitartrato, isonicotinato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, pamoato (es decir, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato), oxalato y citrato. En algunas realizaciones, una sal farmacéuticamente aceptable incluye una sal de cloruro, benzoato, salicilato, acetato, citrato, y lactato de 1-MNA. En algunas realizaciones, una sal de 1-MNA es cloruro de 1-MNA, también conocido como TRIA-662. El cloruro de 1-MNA está disponible en el mercado (por ejemplo, Sigma, Cayman Chemical).
Las sales de 1-MNA farmacéuticamente aceptables se pueden preparar a partir de nicotinamida mediante métodos conocidos por los expertos en la materia. Las sales con un anión de halógeno se pueden preparar a partir de nicotinamida mediante metilación directa con halogenuro de metilo, como se sabe en la técnica, por ejemplo, como se describe en los documentos AT131118, GB348345, US3614408 y US4115390. Las sales con un anión que no es de halógeno se pueden preparar mediante sustitución de un anión de halógeno por otro anión, por ejemplo, mediante tratamiento con una sal del otro anión, tal como, por ejemplo, sal de sodio o plata del otro anión. A modo de ilustración, el lactato y el acetato se pueden preparar mediante el tratamiento de un halogenuro, preferiblemente cloruro, con lactato o acetato de plata, respectivamente. El salicilato se puede preparar mediante el tratamiento de un halogenuro, preferiblemente cloruro, con salicilato de sodio.
Métodos para tratar enfermedades en un sujeto con una concentración sanguínea o sérica de PCR superior a 10 mg/L
En un aspecto, la presente publicación describe un método para tratar una enfermedad asociada a concentraciones sanguíneas o séricas de PCR elevadas o indeseadas (por ejemplo, una concentración de PCR superior a 10 mg/L) en un sujeto, disminuir las concentraciones de PCR en el sujeto o prevenir una enfermedad asociada al aumento de las concentraciones de PCR en el sujeto. El método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de 1-MNA o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Por ejemplo, las concentraciones de PCR mayores de 100,0 mg/L están asociadas a traumatismos importantes e infecciones graves (sepsis). Las concentraciones de PCR entre 10,0 mg/L y 40,0 mg/L están asociadas a inflamación leve e infecciones virales. Las concentraciones de PCR entre 40,0 mg/L y 200,0 mg/L están asociadas a inflamación activa e infección bacteriana.
Se describe que, en ocasiones, la enfermedad incluye artritis reumatoide, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de hígado, cáncer de páncreas, una infección, enfermedad inflamatoria intestinal, lupus eritematoso, neumonía neumocócica, fiebre reumática, tuberculosis, insuficiencia renal, esclerosis lateral amiotrófica o una combinación de las mismas. En algunas realizaciones, la enfermedad es artritis reumatoide, una infección, enfermedad inflamatoria intestinal, lupus eritematoso, neumonía neumocócica, fiebre reumática, tuberculosis, insuficiencia renal, esclerosis lateral amiotrófica o una combinación de las mismas. En algunas realizaciones, la enfermedad es artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, lupus eritematoso, neumonía neumocócica, fiebre reumática, insuficiencia renal o una combinación de las mismas. En algunas realizaciones, la enfermedad es artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, lupus eritematoso o una combinación de las mismas. En algunas realizaciones, la enfermedad es artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, esclerosis lateral amiotrófica o una combinación de las mismas. En algunas realizaciones, la enfermedad es artritis reumatoide. En algunas realizaciones, la enfermedad es esclerosis lateral amiotrófica.
Como se ha descrito, el sujeto tiene una concentración sanguínea o sérica de PCR de entre 10 mg/L y aproximadamente 100 mg/L, entre 10 mg/L y aproximadamente 90 mg/L, entre 10 mg/L y 80 mg/L, entre 10 mg/mL y 70 mg/mL, entre 10 mg/mL y 60 mg/L, entre 10 mg/mL y 50 mg/L, entre 10 mg/mL y 40 mg/L, entre 10 mg/mL y 30 mg/L, entre 10 mg/mL y 20 mg/L, entre 20 mg/mL y 100 mg/L, entre 20 mg/mL y 80 mg/L, entre 20 mg/mL y 60 mg/L, entre 20 mg/mL y 40 mg/L, entre 30 mg/mL y 100 mg/L, entre 20 mg/mL y 80 mg/L, entre 30 mg/mL y 60 mg/L, entre 30 mg/mL y 40 mg/L, entre 40 mg/mL y 100 mg/L, entre 40 mg/mL y 80 mg/L, entre 40 mg/mL y 60 mg/L, entre 50 mg/mL y 100 mg/L, entre 50 mg/mL y 80 mg/L, entre 50 mg/mL y 60 mg/L, entre 60 mg/mL y 100 mg/L, entre 60 mg/mL y 80 mg/L, entre 70 mg/mL y 100 mg/L, entre 70 mg/mL y 80 mg/L, entre 80 mg/mL y 100 mg/L, entre 80 mg/mL y 60 mg/L, o entre 90 mg/mL y 100 mg/L.
Como se ha descrito, el tratamiento reduce o disminuye la concentración sanguínea o sérica de PCR en el sujeto en comparación con la anterior al tratamiento. En algunas realizaciones, el tratamiento no causa rubefacción en el sujeto. En algunas realizaciones, el sujeto es un ser humano.
Dosis de 1-MNA o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y vía de administración
En las soluciones descritas y dadas a conocer en la presente memoria, la cantidad terapéuticamente eficaz de 1 -MNA o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma incluye una cantidad eficaz para reducir la concentración sanguínea o sérica de PCR del sujeto en comparación con la anterior al tratamiento. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de 1-MNA, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para prevenir una enfermedad cardiovascular, o disminuir o reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular, incluye una cantidad eficaz para disminuir o reducir la concentración sanguínea o sérica de PCR del sujeto en comparación con la anterior al tratamiento. La cantidad terapéutica eficaz de la 1-MNA, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para el tratamiento puede depender de factores que incluyen la concentración sanguínea o sérica de PCR del sujeto antes del tratamiento, la concentración sanguínea de lípidos (por ejemplo, colesterol LDL, TG, colesterol HDL o colesterol total) en el sujeto, la presencia o ausencia de otras afecciones (por ejemplo, la presencia o ausencia de diabetes), la edad y el sexo del sujeto, y puede ser ajustada por un experto en la materia (por ejemplo, un médico).
En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de 1-MNA, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para tratar enfermedades asociadas a una concentración sanguínea o sérica de PCR aumentada o elevada (por ejemplo, una concentración de PCR mayor de 10 mg/L) incluye una cantidad eficaz para reducir la concentración sanguínea o sérica de PCR del sujeto en comparación con la anterior al tratamiento. Dichas enfermedades incluyen artritis reumatoide, determinados tipos de cáncer, una infección, enfermedad inflamatoria intestinal, lupus eritematoso, neumonía neumocócica, fiebre reumática, tuberculosis, insuficiencia renal, esclerosis lateral amiotrófica o una combinación de las mismas. La cantidad terapéuticamente eficaz de la 1 -MNA, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para el tratamiento puede depender de factores que incluyen el tipo de enfermedad, el grado de la afección (por ejemplo, la gravedad de la enfermedad), la edad del sujeto y si el sujeto tiene dos o más enfermedades o afecciones (por ejemplo, artritis reumatoide e infección) y puede ser ajustada por un experto en la materia (por ejemplo, un médico).
En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de 1-MNA o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es de 1000 a aproximadamente 8000 mg, de aproximadamente 1000 mg a aproximadamente 7000 mg, de aproximadamente 1000 mg a aproximadamente 6000 mg, de aproximadamente 1000 mg a aproximadamente 5000 mg, de aproximadamente 1000 mg a aproximadamente 4000 mg, de aproximadamente 1000 mg a aproximadamente 3000 mg, de aproximadamente 1000 mg a aproximadamente 2000 mg, de aproximadamente 2000 mg a aproximadamente 8000 mg, de aproximadamente 2000 mg a aproximadamente 7000 mg, de aproximadamente 2000 mg a aproximadamente 6000 mg, de aproximadamente 2000 mg a aproximadamente 5000 mg, de aproximadamente 2000 mg a aproximadamente 4000 mg, de aproximadamente 2000 mg a aproximadamente 3000 mg, de aproximadamente 3000 mg a aproximadamente 8000 mg, de aproximadamente 3000 mg a aproximadamente 7000 mg, de aproximadamente 3000 mg a aproximadamente 6000 mg, de aproximadamente 3000 mg a aproximadamente 5000 mg, de aproximadamente 3000 mg a aproximadamente 4000 mg, de aproximadamente 4000 mg a aproximadamente 8000 mg, de aproximadamente 4000 mg a aproximadamente 7000 mg, de aproximadamente 4000 mg a aproximadamente 6000 mg, de aproximadamente 4000 mg a aproximadamente 5000 mg, de aproximadamente 5000 mg a aproximadamente 8000 mg, de de aproximadamente 5000 mg a aproximadamente 7000 mg, de aproximadamente 5000 mg a aproximadamente 6000 mg, de aproximadamente 6000 mg a aproximadamente 8000 mg, de aproximadamente 6000 mg a aproximadamente 7000 mg, de aproximadamente o 7000 mg a aproximadamente 8000 mg, al día.
En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de 1-MNA o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 2000 mg, aproximadamente 3000 mg, aproximadamente 4000, aproximadamente 5000 mg, aproximadamente 6000 mg, aproximadamente 7000 mg o aproximadamente 8000 mg, al día. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de 1 -MNA o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 3000 mg o aproximadamente 6000 mg, al día.
En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de 1-MNA o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra una vez al día, dos veces al día o tres veces al día. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de 1-MNA o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra más de tres veces al día. Una cantidad terapéuticamente eficaz se puede administrar en una dosis o dividirse en múltiples dosis, siempre que la dosis sea lo suficientemente alta como para que el sujeto se beneficie de la dosis o el tratamiento.
La cantidad terapéuticamente eficaz de 1-MNA o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma puede ser administrada por el sujeto, o por alguien que no sea el sujeto, de forma sistémica (por ejemplo, por vía oral, transmucosa o mediante inyección) o local (por ejemplo, por vía tópica o mediante supositorio) a través de diversas vías conocidas en la técnica. Algunas vías de administración ejemplares incluyen la oral, tópica (por ejemplo, transdérmica), transmucosa (por ejemplo, bucal y sublingual), inyectable (por ejemplo, intravenosa, intramuscular y subcutánea), y la inhalación (por ejemplo, aerosol). En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de 1-MNA o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra por vía oral. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de 1-MNA o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra por vía transmucosa. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de 1-MNA o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra mediante inyección. En algunas realizaciones, el tratamiento no causa rubefacción en el sujeto. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de la 1-MNA o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra una vez al día, dos veces al día o tres veces al día, preferiblemente en una forma farmacéutica oral.
La 1-MNA, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra siempre que el sujeto se beneficie de la administración (por ejemplo, la PCR sanguínea o sérica se reduce o se mantiene en una concentración reducida en comparación con la anterior al tratamiento). En algunas realizaciones, la 1-MNA, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra durante al menos un mes, al menos tres meses, al menos seis meses, al menos un año, al menos tres años o al menos cinco años.
Politerapia
Cuando se utiliza para reducir o disminuir el riesgo de enfermedad cardiovascular, la 1-MNA, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se puede administrar junto con uno o más agentes activos adicionales, al mismo tiempo o por separado. El uno o más agentes activos adicionales incluyen aspirina y/o fármacos de diversas clases farmacológicas hipolipidemiantes, que incluyen (1) inhibidores de la HMG-CoA reductasa (por ejemplo, estatinas, tales como lovastatina, pravastatina, fluvastatina, simvastatina, atorvastatina, rosuvastatina y pitavastatina), (2) derivados del ácido fíbrico (por ejemplo, gemfibrozilo, fenofibrato y ácido fenofíbrico), (3) secuestradores de ácidos biliares (por ejemplo, colestiramina, colestipol, colesevelam y clorhidrato), (4) inhibidores de la absorción de colesterol (por ejemplo, ezetimiba), o una combinación de los mismos (por ejemplo, ezetimiba/simvastatina). En algunas realizaciones, la 1-MNA, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se utiliza junto con aspirina, una estatina o una combinación de las mismas. En algunas realizaciones, la 1 -MNA, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se utiliza en combinación con aspirina. En otras realizaciones, la 1-MNA, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se utiliza en combinación con una estatina, tal como lovastatina, pravastatina, fluvastatina, simvastatina, atorvastatina, rosuvastatina o pitavastatina. La cantidad del uno o más agentes activos adicionales se conoce en la técnica, por ejemplo, véanse las directrices de la AACE. En algunas realizaciones, el método reduce o disminuye la concentración sanguínea o sérica de PCR en el sujeto en comparación con la anterior al tratamiento. En algunas realizaciones, el tratamiento no causa rubefacción en el sujeto. En algunas realizaciones, el sujeto es un ser humano.
En el tratamiento de enfermedades asociadas a concentraciones sanguíneas o séricas de PCR aumentadas, elevadas o indeseadas (por ejemplo, una concentración de PCR superior a 10 mg/L) en un sujeto, la administración de la sal farmacéuticamente aceptable de 1-metilnicotinamida (1-MNA) puede comprender además administrar uno o más agentes activos adicionales al sujeto. Dichas enfermedades incluyen artritis reumatoide, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de hígado, cáncer de páncreas, una infección, enfermedad inflamatoria intestinal, lupus eritematoso, neumonía neumocócica, fiebre reumática, tuberculosis, insuficiencia renal, esclerosis lateral amiotrófica o una combinación de las mismas. En una realización, la enfermedad es artritis reumatoide y el método comprende además administrar uno o más agentes activos que tratan esta enfermedad. En una realización, la enfermedad es una infección (por ejemplo, neumonía neumocócica, fiebre reumática, tuberculosis) y el método comprende además administrar uno o más agentes activos que tratan la infección. En una realización, la enfermedad es enfermedad inflamatoria intestinal y el método comprende además administrar uno o más agentes activos que tratan esta enfermedad. En una realización, la enfermedad es el lupus eritematoso y el método comprende además administrar uno o más agentes activos que tratan el lupus eritematoso. En una realización, la enfermedad es cáncer de colon y el método comprende además administrar uno o más agentes activos que tratan el cáncer de colon. En una realización, la enfermedad es cáncer de mama y el método comprende además administrar uno o más agentes activos que tratan el cáncer de mama. En una realización, la enfermedad es cáncer de pulmón y el método comprende además administrar uno o más agentes activos que tratan el cáncer de pulmón. En una realización, la enfermedad es cáncer de hígado y el método comprende además administrar uno o más agentes activos que tratan el cáncer de hígado. En una realización, la enfermedad es cáncer de páncreas y el método comprende además administrar uno o más agentes activos que tratan el cáncer de páncreas. En una realización, la enfermedad es insuficiencia renal y el método comprende además administrar uno o más agentes activos que tratan la enfermedad o utilizar un procedimiento para tratar la insuficiencia renal (por ejemplo, hemodiálisis). En una realización, la enfermedad es esclerosis lateral amiotrófica y el método comprende además administrar uno o más agentes activos que tratan la enfermedad.
Los agentes activos ejemplares útiles para utilización en caso de artritis reumatoide incluyen esteroides, fármacos antinflamatorios no esteroideos (AINE), metotrexato, hidroxicloroquina, sulfasalazina, leflunomida, ciclofosfamida, azatioprina, tofacitinib, abatacept (Orencia®), adalimumab (Humira®), anakinra (Kineret®), certolizumab (Cimzia®), etanercept (Enbrel®), golimumab (Simponi®), infliximab (Remicade®), rituximab (Rituxan®), tocilizumab (Actemra®), tofacitinib (Xeljanz®) o una combinación de los mismos.
Los agentes activos ejemplares útiles para utilización en caso de infección (por ejemplo, neumonía neumocócica, fiebre reumática o tuberculosis) incluyen agentes antibacterianos, tales como penicilinas, cefalosporinas, vancomicina (Vancocin®), polimixina, gramicidina, tetraciclinas, macrólidos, cloranfenicol, clindamicina, espectinomicina, sulfonamidas, ciprofloxacina (Cipro®), ofloxacina (Floxin®), isoniazida (INH®), rifampicina, pirazinamida, etambutol (Myambutol®), estreptomicina o una combinación de los mismos.
Los agentes activos ejemplares útiles para utilización en caso de enfermedad inflamatoria intestinal incluyen mesalamina (Lialda®), balsalazida (Colazal®), olsalazina (Dipentum®), prednisona, hidrocortisona, azatioprina, (Azasan®) mercaptopurina (Purinethol®), ciclosporina, infliximab (Remicade®), adalimumab (Humira®), golimumab (Simponi®), metotrexato (Rheumatrex), natalizumab (Tysabri®), vedolizumab (Entyvio®), ustekinumab (Stelara®) o una combinación de los mismos.
Los agentes activos ejemplares útiles para utilización en caso de lupus eritematosos incluyen prednisona, cortisona, hidrocortisona, AINE (indometacina (Indocin®), nabumetona (Relafen®), celecoxib (Celebrex®)), cloroquina (Aralen®) e hidroxicloroquina (Plaquenil®), azatioprina (Imuran®), metotrexato (Rheumatrex®), ciclofosfamida (Cytoxan®) o una combinación de los mismos.
Los agentes activos ejemplares útiles para utilización en caso de cáncer de colon incluyen 5-fluorouracilo (5-FU), capecitabina (Xeloda®), irinotecán (Camptosar®), oxaliplatino (Eloxatin®), trifluridina, tipiracilo (Lonsurf®) o una combinación de los mismos.
Los agentes activos ejemplares útiles para utilización en caso de cáncer de mama incluyen anastrozol, bevacizumab, capecitabina, carboplatino, denosumab, docetaxel, doxorubicina, eribulina, exemestano, fluorouracilo, fulvestrant, gemcitabina, ixabepilona, lapatinib, letrozol, metotrexato, paclitaxel, trastuzumab, tamoxifeno o una combinación de los mismos.
Los agentes activos ejemplares útiles para utilización en caso de cáncer de pulmón incluyen bevacizumab, carboplatino, cisplatino, crizotinib, docetaxel, doxorubicina, erlotinib, etopósido, gemcitabina, paclitaxel, pemetrexed, vinorelbina o una combinación de los mismos.
Los agentes activos ejemplares útiles para utilización en caso de cáncer de hígado incluyen tosilato de sorafenib (Nexavar®).
Los agentes activos ejemplares útiles para utilización en caso de cáncer de páncreas incluyen paclitaxel (Abraxane), everólimus (Afinitor ®), clorhidrato de erlotinib (Tarceva®), 5-FU (inyección de fluorouracilo), clorhidrato de gemcitabina (Gemzar®), clorhidrato de irinotecán (Onivyde®), mitomicina C (Mitozytrex®), malato de sunitinib (Sutent®) o una combinación de los mismos.
Las terapias ejemplares útiles para utilización en caso de insuficiencia renal incluyen hemodiálisis.
En algunas realizaciones, la 1-MNA, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se puede administrar en combinación con uno o más fármacos reductores de PCR adicionales para tratar enfermedades asociadas a la PCR, tales como artritis reumatoide, o prevenir/reducir o disminuir el riesgo de enfermedad cardiovascular. Los fármacos reductores de PCR adicionales ejemplares incluyen (1) inhibidores de la cicloxigenasa-2 (COX-2) (por ejemplo, rofecoxib y celecoxib), (2) agentes antiplaquetarios (por ejemplo, clopidogrel), (3) agentes antidiabéticos (por ejemplo, derivados de tiazolidindiona tales como rosiglitazona, rosiglitazona y pioglitazona), (4) antiestrógenos (por ejemplo, tamoxifeno), (5) antagonistas de los receptores p-adrenérgicos (por ejemplo, carvedilol y propranolol), (6) antioxidantes (por ejemplo, vitaminas E y C, acetato de RRR-a-tocoferol), (7) inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) (por ejemplo, ramipril, quinapril, fosinopril, lisinopril y captopril), (8) antagonistas de los receptores de angiotensina (por ejemplo, valsartán, losartán, candesartán, irbesartán y telmisartán), (9) antagonistas del calcio (por ejemplo, verapamilo, dihidropiridinas, amlodipina y valsartán), y (10) diuréticos (por ejemplo, hidroclorotiazida).
El uno o más agentes activos adicionales pueden ser administrados junto con (por ejemplo, al mismo tiempo) la 1 -MNA o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o por separado (por ejemplo, antes o después), por el sujeto o por alguien que no sea el sujeto. En algunas realizaciones, el uno o más agentes activos adicionales se pueden administrar de forma sistémica o local a través de diversas vías conocidas en la técnica. Las vías de administración ejemplares incluyen la oral, tópica, transmucosa, inyectable y la inhalación. En algunas realizaciones, el uno o más agentes activos adicionales están en la misma forma farmacéutica que la 1-MNA o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, por ejemplo, una forma farmacéutica oral. En algunas realizaciones, la 1-MNA, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se formula en la misma forma farmacéutica con el uno o más agentes activos adicionales, tales como aspirina y/o una estatina. En determinadas realizaciones, la forma farmacéutica es una forma farmacéutica oral sólida (por ejemplo, comprimidos o cápsulas). Las dosis y pautas posológicas del uno o más agentes activos adicionales se conocen en la técnica, por ejemplo, están disponibles en la ficha técnica del fármaco y/o determinadas por un profesional médico (por ejemplo, un médico).
Formulaciones que comprenden 1-MNA o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma
La 1-MNA, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se puede formular en diversas composiciones farmacéuticas para administración. Las composiciones farmacéuticas ejemplares incluyen soluciones, suspensiones, emulsiones, comprimidos, pastillas, gránulos, polvos, múltiples partículas, cápsulas, cápsulas que contienen líquidos, cápsulas que contienen polvos, cápsulas que contienen múltiples partículas, pastillas para chupar, formulaciones de liberación sostenida, supositorios, parches transdérmicos, películas transmucosas, comprimidos o películas sublinguales, aerosoles, espráis o cualquier otra forma adecuada para su utilización. Se conocen en la técnica diversas composiciones farmacéuticas y métodos para fabricar las composiciones, por ejemplo, como se describe enRemington's Pharmaceutical Sciences1447-1676 (Alfonso R. Gennaro ed., 19.a edición, 1995).
Cuando la cantidad farmacéuticamente eficaz de 1-MNA o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra por vía oral, por ejemplo, comprendida en una forma farmacéutica oral farmacéuticamente aceptable, dichas formas farmacéuticas orales también pueden comprender una cantidad adecuada de uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, que incluyen un diluyente, agente de suspensión, solubilizante, aglutinante, disgregante, conservante, agente colorante, lubricante. Los excipientes farmacéuticos pueden ser líquidos, tales como agua o aceite, que incluyen los de origen petrolífero, animal, vegetal o sintético, tales como aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo. El excipiente farmacéutico puede ser solución salina, goma arábiga, gelatina, pasta de almidón, talco, queratina, sílice coloidal, urea. Además, se pueden utilizar agentes auxiliares, estabilizantes, espesantes, lubricantes y colorantes. En una realización, el excipiente farmacéuticamente aceptable es estéril cuando se administra a un sujeto humano. Los excipientes farmacéuticos adecuados también incluyen almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, gel de sílice, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, talco, cloruro de sodio, leche desnatada en polvo, glicerol, propilenglicol, agua, etanol. Las composiciones farmacéuticas, si se desea, también pueden contener cantidades menores de agentes humectantes o emulsionantes, o agentes tamponadores del pH. Los ejemplos de vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables que se pueden utilizar para formular formas farmacéuticas orales se conocen en la técnica, por ejemplo, están descritos en elHandbook of Pharmaceutical Excipients,Asociación Farmacéutica de Estados Unidos (1986).
En determinadas realizaciones, la 1-MNA, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se formula para administración oral en forma de comprimidos, cápsulas, cápsulas de gel, comprimidos oblongos, pastillas para chupar, soluciones acuosas u oleosas, suspensiones, gránulos, polvos, emulsiones, jarabes o elixires, por ejemplo. Los comprimidos pueden estar compactados, recubiertos con recubrimiento entérico, recubiertos con azúcar, recubiertos con película, multicompactados o multiestratificados.
Las formas farmacéuticas orales que comprenden 1-MNA o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma de la presente divulgación pueden contener uno o más componentes adicionales, tales como, por ejemplo, agentes edulcorantes, tales como fructosa, aspartamo o sacarina; agentes aromatizantes tales como menta, aceite de gaulteria o cereza; agentes colorantes; agentes conservantes, y estabilizantes, para proporcionar formas farmacéuticas estables y farmacéuticamente gratas al paladar. Las técnicas y composiciones para fabricar formas farmacéuticas orales sólidas se conocen en la técnica, por ejemplo, se describen en Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman, Lachman y Schwartz, eds., 2.a edición), publicado por Marcel Dekker, Inc. Las técnicas y composiciones para fabricar comprimidos (compactados y moldeados), cápsulas (gelatina dura y blanda) y pastillas también se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences 1553-1593 (Arthur Osol, ed., 16.a edición, Mack Publishing, Easton, PA 1980). Las formas farmacéuticas orales líquidas incluyen soluciones acuosas y no acuosas, emulsiones, suspensiones, y soluciones y/o suspensiones reconstituidas a partir de gránulos no efervescentes, que opcionalmente contienen uno o más disolventes, conservantes, agentes emulsionantes, agentes de suspensión, diluyentes, edulcorantes, agentes colorantes o agentes aromatizantes adecuados. Las técnicas y composiciones para fabricar formas farmacéuticas orales líquidas se conocen en la técnica, por ejemplo, se describen en Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, (Lieberman, Rieger y Banker, eds.), publicado por Marcel Dekker, Inc.
En determinadas realizaciones, la 1 -MNA, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se suministra en una forma de liberación inmediata. En otras realizaciones, la 1-MNA, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma de la presente divulgación, se suministra en un sistema de liberación controlada o un sistema de liberación sostenida. Las composiciones farmacéuticas de liberación controlada o sostenida pueden mejorar la terapia farmacológica con respecto a los resultados logrados por sus equivalentes de liberación no controlada o no sostenida. Las ventajas de las composiciones de liberación controlada o sostenida incluyen actividad prolongada del fármaco, frecuencia de administración reducida y cumplimiento terapéutico aumentado. Además, las composiciones de liberación controlada o sostenida pueden influir favorablemente en el tiempo de inicio de la acción u otras características tales como las concentraciones sanguíneas del compuesto farmacológico y, por tanto, pueden reducir la aparición de efectos secundarios adversos.
Las composiciones de liberación controlada o sostenida pueden liberar inicialmente de forma inmediata una cantidad de la 1-MNA, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma de la presente divulgación, que produce muy rápidamente el efecto terapéutico o profiláctico deseado, y liberar de forma gradual y continua las cantidades restantes para mantener un grado de efecto terapéutico o profiláctico durante un periodo de tiempo prolongado. La liberación controlada o sostenida de un principio activo se puede estimular mediante diversas condiciones, que incluyen, pero no se limitan a, cambios en el pH, cambios en la temperatura, concentración o disponibilidad de enzimas, la concentración o disponibilidad de agua, u otras condiciones o compuestos fisiológicos. Los métodos para fabricar formas farmacéuticas orales de liberación controlada o sostenida se conocen en la técnica, por ejemplo, como se describe Remington's Pharmaceutical Sciences 1553-1593 (Arthur Osol, ed., 16.a edición, Mack Publishing, Easton, PA 1980). En algunas realizaciones, la liberación controlada o sostenida se puede preparar mediante métodos descritos, por ejemplo, en la patente de EE. UU. n.° 5,007,790. Dichas formas farmacéuticas orales de liberación controlada o sostenida comprenden una pluralidad de partículas de una dispersión de un fármaco en un polímero reticulado, hidrófilo e hinchable en agua que mantiene su integridad física durante la vida útil de administración, pero posteriormente se disuelve con rapidez. Una vez ingeridas, las partículas se hinchan para favorecer la retención gástrica y permitir que el líquido gástrico penetre las partículas y, de ese modo, disuelva y libere el fármaco.
Los medios de liberación controlada y liberación sostenida para utilización según la presente divulgación se pueden seleccionar de entre los conocidos en la técnica. Los ejemplos incluyen los descritos en las patentes de EE. UU n.°: 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 4,008,719; 5,674,533; 5,059,595; 5,591,767; 5,120,548; 5,073,543; 5,639,476; 5,354,556 y 5,733,566, Dichas formas farmacéuticas se pueden utilizar para proporcionar la liberación controlada o sostenida de uno o más principios activos utilizando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, otras matrices poliméricas, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, recubrimientos multicapa, micropartículas, múltiples partículas, liposomas, microesferas, o una combinación de los mismos, para proporcionar el perfil de liberación deseado en proporciones variables. A la vista de esta divulgación, las formulaciones de liberación controlada o sostenida adecuadas conocidas en la técnica, que incluyen las descritas en la presente memoria, se pueden seleccionar con facilidad para utilización con los principios activos de la presente invención. Se pueden seleccionar otros sistemas de liberación controlada o sostenida que se comentan en la revisión de Langer, Science 249:1527-1533 (1990) para utilización según la presente divulgación.
Cuando la 1-MNA o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma de la presente divulgación están en forma de un comprimido o pastilla, el comprimido o pastilla se puede recubrir para retardar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal, proporcionando de ese modo una acción sostenida durante un periodo de tiempo prolongado. Las membranas selectivamente permeables que rodean un compuesto conductor osmóticamente activo también son adecuadas para composiciones administradas por vía oral. En estas últimas plataformas, el líquido del entorno que rodea la cápsula es absorbido por el compuesto conductor, que se hincha para desplazar el agente o la composición de agente a través de una abertura. Estas plataformas de administración pueden proporcionar un perfil de suministro de orden esencialmente cero, a diferencia de los perfiles enriquecidos de las formulaciones de liberación inmediata. También se puede utilizar un material de retardo temporal, tal como monoestearato de glicerol o estearato de glicerol. Las composiciones orales pueden incluir excipientes estándar, tales como manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, celulosa y carbonato de magnesio. En una realización, los excipientes son de grado farmacéutico.
Las composiciones farmacéuticas orales de liberación controlada o sostenida que comprenden la 1-MNA o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma incluyen formas farmacéuticas unitarias únicas, tales como comprimidos, cápsulas, cápsulas de gel y comprimidos oblongos. En algunas realizaciones, las formas farmacéuticas orales son comprimidos o cápsulas.
Las composiciones farmacéuticas (por ejemplo, formas farmacéuticas orales) que comprenden 1-MNA o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se pueden administrar una vez al día, dos veces al día, tres veces al día o más de tres veces al día. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas se administran una vez al día o dos veces al día. Normalmente, las formas farmacéuticas de liberación inmediata se administran con más frecuencia que las formas farmacéuticas de liberación controlada o sostenida.
Las composiciones farmacéuticas pueden comprender diversas cantidades de 1-MNA o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En algunas realizaciones, la cantidad de 1-MNA o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una composición farmacéutica es de 500 mg a 2500 mg, de 500 mg a 2000 mg, de 500 mg a 1500 mg, de 500 mg a 1000 mg, de 600 mg a 2500 mg, de 600 mg a 2000, de 600 mg a 1500, de 600 mg a 1000 mg, de 700 mg a 2500 mg, de 700 mg a 2000, de 700 mg a 1500, de 700 mg a 1000 mg, de 800 a 2500, de 800 mg a 2000 mg, de 800 a 1500, de 900 mg a 2500, de 900 mg a 2000 mg, de 900 mg a 1500 mg, de 1000 mg a 2500 mg, de 1000 mg a 2000, o de 1000 mg a 1500 mg. En algunas realizaciones, la cantidad de 1-MNA o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una composición farmacéutica es 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400 o 2500 mg.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica que comprende 1-MNA, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma dada a conocer en la presente memoria, comprende además uno o más agentes adicionales, tales como los dados a conocer anteriormente. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende 1-MNA, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y aspirina y/o fármacos de diversas clases farmacológicas hipolipidemiantes, que incluyen (1) inhibidores de la HMG-CoA reductasa (por ejemplo, estatinas, tales como lovastatina, pravastatina, fluvastatina, simvastatina, atorvastatina, rosuvastatina y pitavastatina), (2) derivados del ácido fíbrico (por ejemplo, gemfibrozilo, fenofibrato y ácido fenofíbrico), (3) secuestradores de ácidos biliares (por ejemplo, colestiramina, colestipol, colesevelam y clorhidrato), (4) inhibidores de la absorción de colesterol (por ejemplo, ezetimiba), o una combinación de los mismos (por ejemplo, ezetimiba/simvastatina).
En algunas realizaciones, la composición oral sólida comprende 1 -MNA, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y aspirina. En algunas realizaciones, la composición oral sólida comprende 1-MNA, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y una estatina, tal como lovastatina, pravastatina, fluvastatina, simvastatina, atorvastatina, rosuvastatina y pitavastatina. En algunas realizaciones, la composición oral sólida comprende 1 -MNA, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un derivado del ácido fíbrico (por ejemplo, gemfibrozilo, fenofibrato y ácido fenofíbrico). En alguna realizaciones, la composición oral sólida comprende 1-MNA, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un secuestrador de ácidos biliares (por ejemplo, colestiramina, colestipol y colesevelam). En algunas realizaciones, la composición oral sólida comprende 1-MNA, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, e inhibidores de la absorción de colesterol (por ejemplo, ezetimiba). En algunas realizaciones, la composición oral sólida comprende 1-MNA, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, aspirina y una estatina.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica que comprende 1-MNA, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y el uno o más agentes adicionales es una composición farmacéutica oral. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica oral es una composición oral sólida. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica oral sólida es un comprimido, una cápsula, una cápsula de gel, un comprimido oblongo o una pastilla para chupar.
En las composiciones (por ejemplo, las composiciones orales sólidas) que comprenden 1-MNA, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y uno o más agentes activos adicionales, la cantidad de la 1-MNA, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y el uno o más agentes adicionales se puede determinar en vista de la dosis diaria de cada fármaco contenido en la composición, la frecuencia de administración y las consideraciones de fabricación, que pueden ser determinadas por los expertos en la materia. En algunas realizaciones, la cantidad de la 1-MNA o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es como se ha dado a conocer anteriormente. Los métodos y excipientes para fabricar composiciones farmacéuticas orales se han dado a conocer anteriormente.
Pruebas para determinar las concentraciones sanguíneas o séricas de PCR
Generalmente, existen dos tipos de pruebas para medir las concentraciones sanguíneas o séricas de PCR. El primer tipo de prueba es menos sensible (por ejemplo, ELISA) y es útil para realizar un seguimiento de los cambios inflamatorios generales en pacientes con enfermedades inflamatorias (por ejemplo, infección y artritis reumatoide) en las que las concentraciones de PCR son superiores a 10 mg/L. Las pruebas de PCR están disponibles en laboratorios de diagnóstico comerciales, por ejemplo, las pruebas de PCR estándar o convencionales disponibles en Quest Diagnostics.
El segundo tipo de prueba es una prueba de PCR de alta sensibilidad, o PCR-as, que mide concentraciones bajas de PCR con una sensibilidad de detección de, por ejemplo, 0,2 mg/L o 0,04 mg/L. Las concentraciones sanguíneas o séricas de PCR menores de 10 mg/L se analizan normalmente utilizando pruebas de PCR-as, que se utilizan para determinar y realizar un seguimiento del riesgo cardiovascular.
Las pruebas de PCR-as están disponibles en laboratorios de diagnóstico comerciales. Los ejemplos de pruebas de PCR-as incluyen la prueba de PCR-as Cardio IQ® o las pruebas de PCR-as proporcionadas por Quest Diagnostics. Dado que las concentraciones de PCR aumentan con una infección aguda y un traumatismo, debe evitarse realizar las pruebas, por ejemplo, en un plazo de 2 a 3 semanas, en pacientes que han tenido una infección u otra dolencia aguda. Los individuos con afecciones inflamatorias clínicamente evidentes, tales como artritis reumatoide o lupus, tienen concentraciones de PCR elevadas. En dichos pacientes, debe evitarse la evaluación mediante PCR-as para la evaluación del riesgo cardiovascular hasta al menos 2 semanas después de que se hayan resuelto las respuestas inflamatorias.
Las pruebas sanguíneas y séricas de PCR se pueden llevar a cabo con y sin ayuno, o en diferentes momentos del día, ya que las concentraciones de PCR no fluctúan de forma significativa en diferentes momentos o en las diferentes condiciones.
Ejemplo
El tratamiento con cloruro de 1-MNA reduce la concentración sanguínea o sérica de PCR
Diseño del estudio
El estudio fue un estudio aleatorizado, controlado con placebo, con ocultación doble, multicéntrico y con aumento forzado de la dosis.
Criterios de inclusión
• Los pacientes tenían al menos 18 años y <80 años en el momento del consentimiento informado.
• Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en orina en el cribado y la visita 4. Se consideró que las mujeres no estaban en edad fértil si:
a. se habían sometido a una histerectomía o a una ligadura de trompas antes de la visita 1;
b. estaban en la posmenopausia, definida como la ausencia de menstruación durante 12 meses o una concentración de FSH en el intervalo de la menopausia.
• Las mujeres en edad fértil deben acceder a utilizar un método anticonceptivo eficaz durante todo el estudio. Los medios anticonceptivos aceptables incluyen: anticonceptivos implantables, anticonceptivos inyectables, anticonceptivos orales, anticonceptivos transdérmicos, dispositivos intrauterinos, condones masculinos o femeninos con espermicida, abstinencia o pareja sexual estéril.
• Pacientes que, en las visitas 2 y 3 (semanas -4 y -2), presentaban colesterol LDL medio en las concentraciones en las que no está indicada la terapia con fármacos modificadores de los lípidos según el criterio del investigador conforme a las directrices del ATP III (disponibles en http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines/cholesterol/atp3full.pdf).
• Pacientes que presentaban triglicéridos séricos medios >200 mg/dL (2,26 mmol/L), pero <500 mg/dL (5,65 mmol/L), como se miden en 2 visitas consecutivas durante el periodo inicial con control alimentario (visitas 2 y 3, o visitas 3 y 3a) y que tenían una concentración inferior dentro de 25 % de la concentración superior (valor superior menos valor inferior)/valor superior <0,25).
• Pacientes que estaban dispuestos a mantener una dieta y un nivel de actividad física estables durante todo el estudio.
• Pacientes que estaban dispuestos a firmar el formulario de información y consentimiento, y podían hacerlo, y seguir el protocolo, que incluye disponibilidad para todas las visitas/el seguimiento telefónico durante aproximadamente 26 semanas.
Criterios de exclusión
• Pacientes que estaban embarazadas, planeaban quedar embarazadas durante el estudio o estaban en periodo de lactancia.
• Pacientes que tenían anomalías electrocardiográficas clínicamente significativas en la visita 1 o la visita 4.
• Pacientes que tenían un índice de masa corporal >45 kg/m2 en la visita 1.
• Pacientes que tuvieron un cambio de peso de >5 % del peso corporal inicial entre las visitas 1 y 4 (aleatorización).
• Pacientes que tenían diabetes mal controlada, definida como hemoglobina A1c >9,5 % antes de la visita 4 (aleatorización).
• Pacientes que tenían evidencia de hepatopatía (ALT o AST mayores de 2,0 LSN, bilirrubina mayor de 1,5 LSN o cirrosis) en la visita 1.
• Pacientes que tenían disfunción renal, definida como tasa de filtración glomerular (TFG) <60 mL/min/1,73 m2 en la visita 1.
• Pacientes que tenían hipotiroidismo que no se trató o no se mantuvo estable durante al menos 6 meses antes de la entrada al estudio.
• Pacientes que tenían hipertensión mal controlada, definida como una tensión arterial sistólica media por encima de 160 mmHg y/o tensión arterial diastólica media por encima de 100 mmHg en la visita 1. En pacientes que tenían daño en los órganos diana, tensión arterial sistólica media por encima de 140 mmHg y tensión arterial diastólica media por encima de 90 mmHg en la visita 1.
• Pacientes que tenían hipotensión grave, definida como tensión arterial sistólica <90 mmHg o tensión arterial diastólica <60 mmHg, Y eran sintomáticos.
• Pacientes que tenían una úlcera péptica activa.
• Pacientes que tenían una intolerancia conocida (excepto rubefacción) o eran alérgicos al placebo o al producto en investigación.
• Pacientes que tenían antecedentes conocidos de arteriopatía coronaria, enfermedad cerebrovascular o arteriopatía periférica.
• Pacientes que utilizaron cualquiera de los siguientes medicamentos/suplementos modificadores de los lípidos desde el momento después del cribado hasta la conclusión del estudio:
niacina (ácido nicotínico) o niacinamida (nicotinamida)
fibratos o derivados del ácido fíbrico, que incluyen fenofibrato, gemfibrozilo y clofibrato
secuestradores de ácidos biliares, que incluyen colestiramina, colesevelam, clorhidrato de colestipol inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas), que incluyen atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, simvastatina, rosuvastatina, ezetimiba
ácidos grasos omega-3
suplementos que contienen linaza, triptófano, aceite de pescado o aceite de algas
productos de esterol/estanol
suplementos de arroz de levadura roja o suplementos de isoflavonas de soja
suplementos de fibras alimenticias que incluyen >2 cucharaditas de Metamucil® oPsylliumal día.
otros productos sanitarios naturales o agentes de venta con receta que el investigador considere que tienen la capacidad de alterar las concentraciones séricas de lípidos en un sujeto individual.
• Pacientes que tenían antecedentes de angina de pecho o infarto de miocardio.
• Pacientes que, basándose en el criterio del investigador, tenían hiperuricemia clínicamente significativa o con antecedentes de artritis gotosa.
• Pacientes que tenían síndrome nefrítico conocido o antecedentes de >3 g de proteína/día en la orina.
• Pacientes que tenían deficiencia de lipoproteína lipasa hereditaria conocida, deficiencia de apo CII o disbetalipoproteinemia hereditaria.
• Pacientes que requerían diálisis peritoneal o hemodiálisis para la insuficiencia renal.
• Pacientes que tenían antecedentes de malignidad, excepto los pacientes que habían estado libres de enfermedad durante >5 años, o carcinoma basocelular cutáneo, carcinoma espinocelular o carcinoma cervicouterino in situ resecados.
• Pacientes que tenían antecedentes de cirugía bariátrica.
• Pacientes que tenían antecedentes de pancreatitis, excepto secundaria a colelitiasis.
• Pacientes que preveían someterse a cirugía mayor durante el estudio.
• Pacientes que recibieron tratamientos con fármacos o programas de adelgazamiento durante el ensayo.
• Pacientes que recibieron tratamientos con inhibidores de la proteasa del VIH, ciclofosfamida o isotretinoína.
• Pacientes que recibieron tratamientos con tamoxifeno, estrógenos o progestinas, que no han estado estables durante >4 semanas antes del cribado en la visita 1.
• Pacientes que tenían utilización sistemática o prevista de todos los corticoesteroides sistémicos en la visita 1, los corticoesteroides locales, tópicos, inhalados o nasales estaban permitidos.
• Pacientes que recibieron una donación de sangre de >1 pinta (0,5 L) en un plazo de 30 días antes del cribado, o que recibieron una donación de plasma en un plazo de 7 días antes del cribado en la visita 1.
• Pacientes que tenían un consumo de >14 bebidas alcohólicas a la semana (1 bebida = 350 mL de cerveza, 150 mL de vino o 45 mL de licor un fuerte) en la visita 1.
• Pacientes que tenían antecedentes de toxicomanía.
• Pacientes que participaron en otro ensayo clínico en un plazo de 30 días de la firma del formulario de información y consentimiento.
• Pacientes que no cumplieron con el producto en investigación con ocultación simple (<80 % de producto en investigación) o con una dieta según el criterio local entre las visitas 1 y 4.
• Pacientes que tenían cualquier afección o terapia que el investigador creyera que podría suponer un riesgo para el paciente o hacer que la participación en el estudio no fuera lo más beneficioso para el paciente.
• Pacientes que tenían una función mental deficiente o cualquier otro motivo para esperar que el paciente tuviera dificultades para cumplir con los requisitos del estudio.
Después de la firma del consentimiento informado, 164 pacientes recibieron 1000 mg de placebo tres veces al día con las comidas, con ocultación simple, durante un periodo inicial con control alimentario de 6 a 8 semanas. De la muestra de sujetos aptos que completaron el periodo inicial con control alimentario de 6 a 8 semanas, 71 sujetos (22 recibieron placebo y 49 recibieron cloruro de 1-MNA) que cumplían todos los criterios de inclusión y ningún criterio de exclusión fueron asignados aleatoriamente con ocultación doble (relación 3:1) al grupo de tratamiento. Los periodos de tratamiento fueron: en las semanas 1 y 2, dos comprimidos de 500 mg administrados tres veces al día con las comidas (dosis diaria total 3000 mg); las semanas 3 a 14, dos comprimidos de 1000 mg administrados tres veces al día con las comidas (dosis diaria total 6000 mg). Se permitió la reducción de la dosis a 3000 mg al día en caso de que un sujeto no pudiera tolerar el tratamiento de 6000 mg al día durante el periodo estipulado. En esta situación, el sujeto con dosis reducida permaneció con la dosis tolerada durante todo el ensayo. Las concentraciones sanguíneas de PCR-as se evaluaron durante el periodo inicial, tras la aleatorización y durante todo el periodo de tratamiento activo. Todas las muestras de sangre se recogieron después de un ayuno de 12 horas. Durante todo el estudio, se pidió a los sujetos que siguieran una dieta cardiosaludable y se abstuvieran de/minimizaran la ingesta de alcohol etílico. La seguridad y tolerabilidad se evaluaron durante todo el ensayo mediante la evaluación de las exploraciones físicas, los electrocardiogramas, las pruebas hematológicas y bioquímicas sanguíneas sistemáticas, los signos vitales y los acontecimientos adversos.
Los resultados de PCR-as del estudio se resumen en la Tabla 1.
Tabla 1. Resumen y análisis estadístico del cambio en la proteína C reactiva
Los resultados demuestran que la administración de cloruro de 1 -MNA disminuye la concentración sanguínea o sérica de PCR en un sujeto en aproximadamente 16 % desde el inicio.
El análisis estadístico del cambio en la PCR desde el inicio hasta el final del estudio se muestra en la tabla 2 a continuación.
Tabla 2. Análisis estadístico del cambio en la PCR desde el inicio hasta el final del estudio
En el análisis, el cambio porcentual en la media geométrica ajustada se obtuvo sometiendo a potenciación la media ajustada del modelo ANCOVA y, a continuación, sustrayendo 1 y multiplicando por 100. Los límites de los intervalos de confianza de 95 % se obtuvieron de manera similar. Basándose en el modelo ANCOVA del cambio en la PCR transformada logarítmicamente, que incluye el valor inicial del grupo de tratamiento y transformado logarítmicamente, el cambio en la concentración de PCR en sangre en este estudio fue aproximadamente -17 % con respecto al placebo.
La presente invención se define mediante las siguientes reivindicaciones.
Claims (7)
1. Una sal farmacéuticamente aceptable de 1-metilnicotinamida (1-MNA) para utilización en la prevención de una enfermedad cardiovascular en un sujeto humano que tiene un riesgo alto de desarrollo de una enfermedad cardiovascular,
en donde se utiliza una sal farmacéuticamente aceptable de 1-metilnicotinamida (1-MNA) en una cantidad terapéuticamente eficaz y,
en donde la enfermedad cardiovascular se selecciona del grupo que consiste en cardiopatía coronaria (CC), arteriopatía periférica, arteriopatía carotídea, insuficiencia cardíaca congestiva, accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, angina de pecho o una combinación de las mismas,
y en donde, antes de la administración, el sujeto humano tiene una concentración sanguínea o sérica de proteína C reactiva (PCR) de menos de 10 mg/L,
y en donde el sujeto humano es un sujeto humano no dislipidémico,
y en donde un sujeto humano no dislipidémico es un sujeto humano que tiene una concentración sanguínea de colesterol total normal (£200 mg/dL), una concentración de colesterol LDL normal (£130 mg/dL), una concentración de TG normal (£150 mg/dL) o una concentración de colesterol HDL normal (>60 mg/dL), o una combinación de las mismas,
y en donde el riesgo alto se produce cuando el sujeto humano tiene una concentración de PCR entre 3 mg/L y 10 mg/L.
2. Una sal farmacéuticamente aceptable de 1 -metilnicotinamida (1 -MNA) para utilización según la reivindicación 1, en donde el sujeto humano tiene una proteína C reactiva (PCR) sanguínea en un intervalo seleccionado del grupo que consiste en: menos de 1,0 mg/L, menos de 0,5 mg/L, entre 0,5 mg/L y menos de 1,0 mg/L, entre 1,0 mg/L y menos de 10.0 mg/L, más preferiblemente entre 0,5 mg/L y menos de 1,0 mg/L, preferiblemente menos de 1,0 mg/L, entre 1.0 mg/L y menos de 3,0 mg/L, entre 1,0 mg/L y 2,0 mg/L, entre 1,0 mg/L y 2,7 mg/L, o entre 2,0 y menos de 3,0 mg/L, de 3,0 mg/L a 5,0 mg/L, entre 3,0 mg/L y 7,0 mg/L, o entre 3,0 mg/L y menos de 10,0 mg/L.
3. Una sal farmacéuticamente aceptable de 1-metilnicotinamida (1-MNA) para utilización según la reivindicación 2, en donde el sujeto humano tiene una proteína C reactiva (PCR) sanguínea en un intervalo de entre 1,0 mg/L y menos de 10 mg/L.
4. Una sal farmacéuticamente aceptable de 1-metilnicotinamida (1-MNA) para utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 -3, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz de una sal farmacéuticamente aceptable de 1 -MNA es para administración oral.
5. Una sal farmacéuticamente aceptable de 1-metilnicotinamida (1-MNA) para utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde la sal farmacéuticamente aceptable es cloruro de 1-metilnicotinamida.
6. Una sal farmacéuticamente aceptable de 1-metilnicotinamida (1-MNA) para utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 -5, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz de una sal farmacéuticamente aceptable de 1 -MNA está en el intervalo de 1000 a 8000 mg, de 1000 mg a 7000 mg, de 1000 mg a 6000 mg, de 1000 mg a 5000 mg, de 1000 mg a 4000 mg, de 1000 mg a 3000 mg, de 1000 mg a 2000 mg, de 2000 mg a 8000 mg, de 2000 mg a 7000 mg, de 2000 mg a 6000 mg, de 2000 mg a 5000 mg, de 2000 mg a 4000 mg, de 2000 mg a 3000 mg, de 3000 mg a 8000 mg, de 3000 mg a 7000 mg, de 3000 mg a 6000 mg, de 3000 mg a 5000 mg, de 3000 mg a 4000 mg, de 4000 mg a 8000 mg, de 4000 mg a 7000 mg, de 4000 mg a 6000 mg, de 4000 a 5000 mg, de 5000 mg a 8000 mg, de 5000 mg a 7000 mg, de 5000 mg a 6000 mg, de 6000 mg a 8000 mg, de 6000 mg a 7000 mg, o de 7000 mg a 8000 mg, al día;
preferiblemente 1000 mg, 2000 mg, 3000 mg, 4000, 5000 mg, 6000 mg, 7000 mg u 8000 mg, al día, incluso más preferiblemente 1000 mg, 3000 mg o 6000 mg, al día.
7. Una sal farmacéuticamente aceptable de 1-metilnicotinamida (1-MNA) para utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 -6, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz de una sal farmacéuticamente aceptable de 1 -MNA es para administración una vez al día, dos veces al día o tres veces al día.
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