PT2026651E

PT2026651E - Terapia combinada com inibidores cox não selectivos para prevenir lesões gástricas relacionadas com a cox

Info

Publication number: PT2026651E
Application number: PT77526861T
Authority: PT
Inventors: Alexander Krantz
Original assignee: Cortria Corp
Priority date: 2006-03-08
Filing date: 2007-03-08
Publication date: 2013-06-04
Also published as: WO2007103540A3; DK2026651T3; US20070259861A1; US20110269724A1; CA2657606A1; JP2009529057A; EP2026651A4; WO2007103540A2; PL2026651T3; ES2418153T3; AU2007223787A1; EP2026651B1; EP2026651A2; US20120108553A1

Description

ΕΡ 2 026 651/ΡΤ DESCRIÇÃO "Terapia combinada com inibidores COX não selectivos para prevenir lesões gástricas relacionadas com a COX"

Os fármacos anti-inflamatórios não-esteróides (NSAIDs), incluindo compostos tais como ibuprofeno, cetoprofeno e diclofenac, possuem acções anti-inflamatórias e são eficazes na dor associada com a libertação de prostaglandinas e outros mediadores da inflamação. Por exemplo, o diclofenac é considerado como sendo extremamente potente e eficaz como agente analgésico e anti-inflamatório. 0 diclofenac encontra-se aprovado nos EUA para o tratamento sintomático de longo prazo de artrite reumatóide, osteoartrite e espondilite aniquilosante. É igualmente considerado útil no tratamento de curto prazo de lesão aguda músculo-esquelética, dor aguda do ombro, dor pós-operatória e dismenorreia. Além disso, os NSAIDs têm sido amplamente utilizados na terapia da artrite desde há vários anos.

Apesar de os NSAIDs serem amplamente aceites como agentes eficazes no controlo da dor, a sua administração pode levar ao desenvolvimento de lesões gastroduodenais, por exemplo, úlceras e erosões, em indivíduos susceptíveis. Tem sido sugerido que um factor importante que contribui para o desenvolvimento destas lesões é a presença de ácido no estômago e no intestino delgado superior dos doentes. Esta visão é apoiada por estudos clínicos que demonstram uma melhoria na tolerabilidade a NSAID quando os pacientes também tomam doses independentes de inibidores de ácido (Dig. Dis. 12:210-222 (1994); Drug Safety 21:503-512 (1999);

Aliment. Pharmacol. Ther. 12:135-140 (1998); Am. J. Med. Chem. 104 (3A):67S-74S (1998); Clin. Ther. 17:1159-1173 (1995)). Outros factores importantes que contribuem para a gastropatia associadas aos NSADIS incluem um efeito tóxico local dos NSAIDs e a inibição das prostaglandinas protectoras (Can. J. Gastroenterol. 13: 135-142 (1999) e

Pract. Drug Safety 21:503-512, (1999)), o que pode igualmente tornar alguns doentes mais susceptíveis aos efeitos ulcerogénicos de outros estímulos nocivos.

Tentativas de desenvolver NSAIDs que fossem inerentemente menos tóxicos para o tracto gastrointestinal 2 ΕΡ 2 026 651/ΡΤ atingiram um sucesso limitado. Por exemplo, os recentemente desenvolvidos inibidores da ciclo-oxigenase-2 (COX-2) demonstraram uma tendência reduzida para produzir úlceras gastrointestinais e erosões, mas ainda está presente um risco significativo, especialmente se o paciente é exposto a outros ulcerogénicoss (JAMA 284:1247-1255 (2000); N. Eng.. J. Med. Chem. 343:1520-1528 (2000)). Além disso, os inibidores da COX-2 podem não ser tão eficazes como outros NSAIDs em aliviar alguns tipos de dor e tem sido associado com problemas cardiovasculares significativos (JADA 131: 1729-1737 (2000); SCRIP 2617, pp. 19, de Feb. 14, 2001).

Outras tentativas para produzir uma terapia com NSAID com menor toxicidade gastrointestinal têm envolvido a administração concomitante de um agente citoprotector. Em 1998, a Searle começou a comercializar Arthrotec^1 para o tratamento de artrite em pacientes com risco de desenvolvimento de úlceras gastrointestinais. Este produto contém o Misoprostol (uma prostaglandina citoprotectora) e o NSAID diclofenac. Embora os pacientes administrados com ArthrotecMR apresentem um menor risco de desenvolver úlceras, podem sofrer uma série de outros efeitos secundários graves, tais como diarreia, cólicas intensas e, no caso das mulheres grávidas, dano potencial para o feto. Outra abordagem tem sido a de produzir produtos NSAID entericamente revestidos.

No entanto, apesar de aqueles terem demonstrado reduções modestas em danos gastroduodenais em estudos de curto prazo (Scand. J. Gastroenterol. 20:239-242 (1985) e Scand. J. Gastroenterol. 25:231-234 (1990)), não existe nenhuma evidência consistente de um beneficio a longo prazo durante o tratamento crónico.

No geral, pode concluir-se que o risco de toxicidade gastrointestinal, na forma de gastrite, erosões pépticas, úlceras, hemorragias gastrointestinais, etc,, é um problema reconhecido associado com a administração de NSAIDs e que, apesar de um esforço considerável, não foi ainda encontrada uma solução ideal.

Tascilar O; Saray A; Dizbay-Sak S; Melli M. in Inflammation, Vol. 17, No. 4, 1993, pp. 489-498 relatam que 3 ΕΡ 2 026 651/ΡΤ ο misoprostol aumenta ο efeito inflamatório do ácido acetilsalicilico num modelo de artrite reumatóide em rato. A WO 00/40550 divulga composição farmacêutica compreendendo o sal 1-metilnicotinamida para o tratamento de doenças de pele e menciona que o referido composto pode ser formulado para aplicação tópica em distúrbios dermatológicos e cosméticos, combinado com 0,5-10% de ácido salicilico. A US-B1-6342524 ensina uma composição compreendendo um agonista da prostaglandina F, tal como latanoprost, e um NSAID nepafenac e seus derivados.

Chiu L.C.M. et al. em Biomedicine et Pharmacotherapy, Vol. 59, No. Suppl. 2, Outubro 2005, pp. S293-S297, referem uma composição que compreende ácido docosahexanóico e um NSAID (indometacina, aspirina). A EP-A-0420368 reporta uma composição compreendendo ácido acetilsalicilico e um de cicaprost/eptaloprost.

Suehiro A. et al. em Current Therapeutic Research Excerpta Medica, Vol. 56, N°6, 1994, pp. 653-659, descreve uma composição que compreende ácido eicosa-hexanóico e ácido acetilsalicilico.

Murakami, A. et al. em Bioscience Biotechnology and Biochemistry, vol. 67, n°5, 2003, pp. 1056-1062 reporta o efeito sinérgico da combinação de aspirina + genisteina e indometacina + genisteina na formação de mediadores pró-inflamatórios .

Isdale A. et al. em Drug Safety, Vol. 12, N°5, 1995, pp. 291-298 reportam que os NSAIDs provocam toxicidade no tracto gastrointestinal e sugere que a co-administração de prostaglandinas, tais como o misoprostol para reduzir as úlceras gastrointestinais induzidas por NSAIDs. A US-B1-6740340 ensina comprimidos compreendendo NSAID e misoprostol para contrariar os efeitos ulcerosos da administração de NSAID. 4 ΕΡ 2 026 651/ΡΤ A US-A-4123441 descreve análogos da prostaciclina e menciona a sua potencial utilidade na redução dos efeitos gastrointestinais indesejáveis resultantes da administração sistémica de anti-inflamatórios inibidores da sintetase de prostaglandina, por exemplo, indometacina e aspirina.

Sumário do invento

Num aspecto, o invento proporciona uma composição farmacêutica formulada para administração oral compreendendo um NSAID e um mimético de prostaglandina. O mimético de prostaciclina é um sal de 1-metilnicotinamida, e a composição é formulada para administração oral. 0 sal de 1-metilnicotinamida é representado pela fórmula (I):

(I) em que R5 é H; R6 é -C0NH2; n é 1 e X- é um contra-anião fisiologicamente adequado.

Numa concretização, o invento proporciona a composição farmacêutica do invento, para uso no tratamento ou prevenção de efeitos prejudiciais associados com a administração de NSAID num sujeito. Numa concretização, os efeitos prejudiciais associados à administração de NSAID num sujeito estão relacionados com a diminuição de uma ou mais prostaglandinas, em qualquer parte do tracto gastrointestinal. Numa outra concretização, o efeito prejudicial associado com a administração de NSAID num sujeito é a toxicidade gastrointestinal. Em ainda outra concretização, a toxicidade gastrointestinal é seleccionada a partir do grupo que consiste em gastrite, erosões pépticas, ulceração, lesões gástricas e hemorragias gastrointestinais. 5 ΕΡ 2 026 651/ΡΤ

Numa outra concretização, o NSAID para uso no invento é seleccionado a partir do grupo que consiste em aspirina, indometacina, ibuprofeno, naproxeno, fenoprofeno, tolmetina, sulindac, meclofenamato, cetoprofeno, piroxicam, flurbiprofeno, diclofenac, ácido acetilsalicilico, acetilsalicilato de sódio, acetilsalicilato de cálcio, ácido salicilico, salicilato de sódio, salicilato de colina, salicilato de magnésio, salsalato, salicilato de sódio, diflunisal, cetorolac, carprofeno, ácido mefenâmico, meloxicam e nimesulida.

Num outro aspecto, a composição do invento é utilizada num método de tratamento de dor e/ou inflamação num sujeito, compreendendo o referido método a administração a um sujeito com essa necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo um NSAID e uma molécula que selectivamente estimula a libertação de uma prostaciclina, ou seja, o composto de fórmula (I).

Numa outra concretização, a inflamação é seleccionada a partir do grupo que consiste em febre, artrite, asma, bronquite, cólicas menstruais, tendinite, bursite, distúrbios inflamatórios da pele, doenças gastrointestinais, doenças vasculares, enxaquecas, periartrite nodosa, tiroidite, anemia aplástica, doença de Hodgkin, esclerodoma, febre reumática, miastenia grave, sarcoidose, sindrome nefrótica, sindrome de Behcet, polimiosite, hipersensibilidade, conjuntivite, gengivite, tumefacção ocorrendo após lesão e isquemia do miocárdio. Ainda numa outra concretização, a artrite é seleccionada a partir de artrite reumatóide, espondiloartropatias, artrite gotosa, lúpus eritematoso sistémico, osteoartrite e artrite juvenil.

Ainda numa outra concretização, os distúrbios inflamatórios da pele, são seleccionados a partir do grupo que consiste em psoríase, eczema, queimaduras e dermatites.

Numa outra concretização, as doenças gastrointestinais são seleccionadas a partir do grupo que consiste em sindrome inflamatório do intestino, doença de Crohn, gastrite, sindrome do intestino irritável e colite ulcerosa. 6 ΕΡ 2 026 651/ΡΤ

Em ainda outra concretização, a dor é seleccionada a partir do grupo que consiste em dor menstrual, dor lombar, dor cervical, dor óssea, dor pós-parto, dor de cabeça, dor associada com a enxaqueca, dor de dentes, entorses, distensões, artrite, doenças degenerativas das articulações, gota, espondilite aniquilosante, bursite, queimaduras, incluindo ferimentos de radiação e químicos corrosivos, queimaduras solares, fractura óssea, doenças imunes e auto-imunes, transformações celulares neoplásicas ou crescimento de tumores metastáticos e dor após procedimentos cirúrgicos e dentários.

Numa outra concretização, a artrite é seleccionada a partir de artrite reumatóide, espondiloartopatias, artrite gotosa, lúpus eritematoso sistémico, osteoartrite e artrite juvenil.

Ainda numa outra concretização, a quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo um NSAID e o composto de fórmula (I) é usada para tratar lesões gástricas, sintomas de toxicidade gastrointestinal, isquemia, reperfusão, cancro colo-rectal e danos na mucosa gástrica num sujeito. Em ainda outra concretização, os sintomas de toxicidade gastrointestinal são seleccionados a partir do grupo que consiste em gastrite, erosões pépticas, ulcerações e hemorragia gastrointestinal.

Numa concretização preferida, X- é cloreto, benzoato, salicilato, acetato, citrato ou lactato.

Ainda numa outra concretização preferida, o composto de Fórmula I é seleccionado a partir de cloreto de 1-metilnicotinamida, citrato de 1-metilnicotinamida e lactato de 1-metilnicotinamida.

Descrição detalhada do invento O presente invento é direccionado a uma composição farmacêutica compreendendo um ou mais NSAID e um mimético de prostaglandina, ou seja, o sal de 1-metilnicotinamida, sendo a composição formulada para administração oral, e o seu uso 7 ΕΡ 2 026 651/ΡΤ no tratamento de doenças e perturbações, tais como os que se encontram relacionados com a dor e inflamação. O mimético de prostaglandina estimula de modo selectivo a libertação de PGI2. 0 mimético de prostaglandina serve para contrariar os efeitos secundários prejudiciais associados à administração de NSAID.

As complicações resultantes do uso crónico de NSAID são comuns e são devidos principalmente devido à toxicidade gastrointestinal (GI) na forma de, por exemplo, gastrite, erosões pépticas, ulceração, lesões gástricas e hemorragias gastrointestinais. Esta toxicidade gastrointestinal tem sido atribuida ao bloqueio da isoforma da ciclo-oxigenase (COX)-l que é a principal isoforma responsável pela produção de prostaglandinas citoprotectoras (PGE2 e PGI2) no estômago. Contudo, esta hipótese aparenta ser simplista.

Numa série de artigos acerca de inibidores COX selectivos e não selectivos (revistos em "COX inhibition and NSAID-induced gastric damage-roles in various pathogenic events. "Curr. Top. Med. Chem. Chem. 2005, 5 (5):475-86), Takeuchi et al. investigaram a relação entre a inibição de COX e eventos patogénicos em roedores. Takeuchi et al. concluem que (1) as propriedades ulcerosas gástricas dos NSAlDs não são devidas somente à inibição da COX-1 e requerem a inibição tanto da COX-1 como da COX-2, (2) a inibição da COX-1 supra-regula a expressão de COX-2 em associação com a hipermotilidade gástrica, e (3) as prostaglandinas produzidas pela COX-2 neutralizam as influências prejudiciais da inibição da COX-1. À luz destas observações, justifica-se uma estratégia destinada a estimular a produção de uma ou mais prostaglandinas, num sujeito que de outra forma estariam esgotadas pela administração de NSAIDs, e é o objecto do presente invento. Sem estar ligado a qualquer teoria, crê-se que a estimulação destas prostaglandinas serve para neutralizar as contribuições de inibição da COX induzida por NSAID para as lesões do tracto gastrointestinal. A produção de tais prostaglandinas empobrecidas pode ser amplificada através da utilização de um mimético de prostaglandina. O mimético da prostaglandina é administrada com um ou mais 8 ΕΡ 2 026 651/ΡΤ NSAIDs (por exemplo, naproxeno, diclofenac ou indometacina) a um sujeito sob a forma de uma composição farmacêutica formulada para administração oral.

Por exemplo, as principais prostaglandinas produzidas pela COX-2 são PGE2 e PGI2. Tal como discutido anteriormente, o esgotamento induzido por NSABD de qualquer uma destas prostaglandinas pode conduzir a toxicidade gastrointestinal. Deste modo, repondo as concentrações de uma ou ambas destas prostaglandinas vai contrariar estes efeitos adversos. MNA, também referido como 1-metil-nicotinamida, demonstrou, num ensaio de trombolitico, estimular a secreção de PGI2 (WO 05067927A3). Desta forma a MNA pode ser co-administrada, em proporções adequadas, com um ou mais NSAID para contrariar os efeitos adversos no tracto GI pelo aumento da produção de PGI2. Uma composição farmacêutica deste tipo, será igualmente eficaz no tratamento de doenças e distúrbios associados aos NSAIDs, tais como dor e inflamação.

De modo similar, uma composição farmacêutica compreendendo um ou mais NSAIDs e um mimético de prostaglandina pode ser usada no tratamento de doenças e distúrbios associados com NSAIDs, tais como dor e inflamação através de administração oral.

Definições

Estas e outras concretizações do invento serão descritas com referência às seguintes definições, que, por conveniência, são aqui reunidas.

Tal como aqui utilizado, o termo "NSAID" inclui, mas se encontra limitado, aqueles agentes que inibem a ciclo-oxigenase, a enzima responsável pelas biossínteses das prostaglandinas e de determinados inibidores autocóides, incluindo inibidores das vários isoenzimas da ciclo-oxigenase (incluindo, mas não estando limitado a, ciclo-oxigenase-1 e -2), tais como os NSAIDs disponíveis comercialmente aceclofenac, acemetacina, acetaminofeno, acetaminosalol, ácido acetilsalicílico, ácido 2-amino-4-picolina-acetilsalicílico, ácido 5-aminoacetilsalicílico, 9 ΕΡ 2 026 651/ΡΤ alclofenac, aminoprofen, amfenac, ampirona, ampiroxicam, anileridina, bendazac, benoxaprofen, bermoprofen, a-bisabolol, bromfenac, acetato de ácido 5-bromosalicílico, bromosaligenina, ácido buclóxico, butibufeno, carprofeno, celecoxib, cromoglicato, cinmetacina, clindanac, clopirac, diclofenac sódico, diflunisal, ditazol, droxicam, ácido enfenamico, etodolac, etofenamato, felbinac, fenbufeno, ácido fenclozico, fendosal, fenoprofeno, fentiazac, fepradinol, flufenac, ácido flufenâmico, flunixin, flunoxaprofeno, flurbiprofeno, glutametacina, salicilato de glicol, ibufenac, ibuprofeno, ibuproxam , indometacina, indoprofen, isofezolac, isoxepac, isoxicam, cetoprofeno, cetorolac, lornoxicam, loxoprofeno, ácido meclofenâmico, ácido mefenâmico, meloxicam, mesalamine, ácido metiazinico, mofezolac, montelucaste, ácido micofenólico, nabumetona, naproxeno, ácido niflúmico, nimesulida, olsalazina, oxaceprol, oxaprozina, oxifenbutazona, paracetamol, parsalmida, perisoxal, fenil-acetil-salicilato, fenilbutazona, fenilsalicilato, pirazolac, piroxicam, pirprofeno, pranoprofeno, ácido protizinico, reserveratol, salacetamida, salicilamida, ácido salicilamida-O-acetilico, ácido salicilsulfúrico, salicina, salicilamida, salsalato, sulindac, suprofeno, suxibutazona, tamoxifeno, tenoxicam, teofilina, ácido tiaprofénico, tiaramida, ticlopridina, tinoridina, ácido tolfenâmico, tolmetina, tropesina, xenbucina, ximoprofen, zaltoprofen, zomepirac, tomoxiprol, zafirlucaste e ciclosporina. Compostos adicionais tipo NSAID e compostos NSAID específicos estão divulgadas na Patente U.S. No. 6,297,260 (especialmente nas fórmulas genéricas da sua reivindicação 1, e a recitação de lista específica de NSAIDs contida na reivindicação 3, e NSAIDs tiazulideno descritos no Pedido de Patente Internacional WO 01/87890). Os NSAIDs preferidos são indometacina, ácido flufenâmico, flunixina e teofilina. O mais preferidos são indometacina, diclofenac e naproxeno. Em determinadas concretizações, a sub-unidade NSAID não é nem ácido acetilsalicílico nem ácido micofenólico. Adicionalmente, The Merck Manual, 16a Edição, Merck Research Laboratories (1990), pp 1308-1309, Bem como a Pharmacological Basis of Therapeutics, 9a Edição, Macmillan Publishing Co., 1996, pp 617-655, proporcionam exemplos bem conhecidos de NSAIDs. 10 ΕΡ 2 026 651/ΡΤ

As referências seguintes descrevem vários NSAIDs adequados para uso no invento aqui descrito, e processos para o seu fabrico: Patente U.S. No. 3,558,690 de Sallmann and Pfister, (atribuída à Ciba Geigy), concedida em 1971; Patente U.S. No. 3,843,681 (atribuída a American Home Products), concedida em 1974; Patente U.S. No. 3,766,263 de Godfrey, (atribuída a Reckitt and Colman) concedida em 1973; Patente U.S. No. 3,845,215 de Godfrey (atribuída à Reckitt and Colman) concedida em 1974; Patente U.S. No. 3,600,437 de Marshall (atribuída a EH Lilly), concedida em 1971; Patente U.S. No. 3,228,831 de Nicholson and Adams, (atribuída a Boots Pure Drug), concedida em 1966, (Patente U.S. No. 3,385,886 de Nicholson and Adams (atribuída a Boots Pure Drug) concedida em 1968; Patente U.S. No. 3,161,654 de Shen (atribuída a Merck Et Co. ), concedida em 1964; Patente U.S. No. 3,904,682 de Fried and Harrison, (atribuída a Syntex), concedida em 1975; Patente U.S. No. 4,009,197 de Fried and Harrison, (atribuída a Syntex), concedida em 1977; Patente U.S. No. 3,591,584 de Lombardino (atribuída a Pfizer), concedida em 1971; Patente U.S. No. 5,068,458 de Dales et al., (atribuída a Beecham Group, PLC), concedida em 26 de Novembro, 1991; Patente U.S. No. 5,008,283 de Blackburn et al. (atribuída a Pfizer, Inc.), concedida em 16 de Abril de 1991 e Patente U.S. No. 5,006,547 de Loose (atribuída a Pfizer), concedida em 9 de Abril, 1991.

Os NSAIDs preferidos sao aqueles agentes que tenham sido comercializados ao público. "mimético de MNA. Sem estar estimulação da neutraliza os dos efeitos (por exemplo,

Tal como aqui utilizado, o termo prostaglandina" diz respeito à molécula de ligado a qualquer teoria, crê-se que a libertação de determinadas prostaglandinas efeitos prejudiciais (ou um sintoma prejudiciais) associados ao uso de NSAID toxicidade gastrointestinal). A expressão "efeitos prejudiciais associados ao uso de NSAID", tal como aqui utilizada, descreve doenças e distúrbios que podem ser tratados ou evitados (ou um sintoma dessa doença ou distúrbio que pode ser reduzido) pelo mimético de prostaglandina. 11 ΕΡ 2 026 651/ΡΤ

Em alternativa, os "efeitos prejudiciais associados ao uso de NSAID" pode descrever doenças e distúrbios que podem ser tratados ou evitados (ou um sintoma dessa doença ou distúrbio que pode ser reduzido) pelo mimético de prostaqlandina utilizado na composição do invento em que o mimético de prostaglandina estimula de modo selectivo a libertação de uma prostaglandina. Uma mimético de prostaglandina que "estimula de modo selectivo a libertação de uma prostaglandina" não actua directamente sobre os receptores que se ligam às prostaglandinas, mas cria níveis elevados de uma prostaglandina em particular que estão disponíveis para o aumento da ligação dessa prostaglandina ao(s) seu(s) receptor(es) alvo(s). Esses miméticos de prostaglandina, ou seja, MNA, são aqui referidos como "miméticos de prostaglandina selectivos". "Doenças e distúrbios associados a NSAIDs" diz respeito a qualquer doença, distúrbio ou condição que pode ser tratada num sujeito com essa necessidade, com a administração de NSAID. Exemplos de doenças e distúrbios associados a NSAIDs incluem, mas não se encontram limitados a, dor e inflamação.

Tal como aqui utilizado, o termo "dor" inclui todos os tipos de dor. A dor inclui, mas não se encontra limitada a, dores crónicas, tais como dor da artrite (por exemplo, dor associada com a osteoartrite e artrite reumatóide), dor neuropática, dor pós-operatória, dor lombar crónica, cefaleias, neuralgia do herpes, dor do membro fantasma, dor central, dor dental, dor neuropática, dor resistente aos opióides, dor visceral, dor cirúrgica, dor de lesão óssea, dor durante o trabalho de parto, dor resultante de queimaduras incluindo queimaduras solares, dor pós-parto, enxaqueca, dor de angina, e dor relacionada com tracto geniturinário incluindo cistite. O termo diz igualmente respeito à dor nociceptiva ou nocicepção. O termo refere-se a dores persistentes, tais como, mas não estando limitadas a, dor neuropática, neuropatia diabética, fibromialgia, dor associada com transtornos somatoformes, dor da artrite, dor oncológica, dor cervical, dor no ombro, dor nas costas, cefaleias, cefaleia tipo tensão, enxaqueca, neuralgia do 12

ΕΡ 2 026 651/PT herpes, dor do membro fantasma, dor central, dor dental, dor tradicionalmente resistente ao tratamento com NSAIDs e dor pós-operatória. O termo dor diz igualmente respeito a dor associada com as doenças e distúrbios relacionados com inflamação que aqui são descritos. O termo "inflamação" e "doença e desordem relacionada com inflamação" será entendido pelos peritos na técnica como incluindo qualquer estado caracterizado por uma resposta protectora localizada provocada por lesão ou destruição dos tecidos que resultam de qualquer das causas anteriormente mencionadas, e que se manifesta por calor, inchaço, dor, vermelhidão, dilatação dos vasos sanguíneos e/ou aumento do fluxo sanguíneo, invasão da área afectada pelos glóbulos brancos do sangue, perda de função e/ou quaisquer outros sintomas conhecidos por estarem associados com o estado inflamatório. O termo será em conformidade entendido como incluindo, inter alia, inflamação aguda, crónica, ulcerosa, específica, alérgica e necrótica, bem como todas as outras formas de inflamação conhecidas dos peritos na técnica. O termo inclui igualmente artrite (incluindo osteoartrite e artrite reumatóide), doença inflamatória do intestino, eczema, psoríase, dermatite atópica, artropatia psoriática e asma, inflamação pós-operatória, inflamação dentária, doenças oculares inflamatórias agudas e crónicas, conjuntivite. As composições do presente invento podem, vantajosamente, bloquear a via inflamatória imunogénica, proporcionando assim um método para a inibição da inflamação imunogénica. Em conformidade, as composições em causa podem ser úteis no tratamento de inflamação neurogénica presente em diferentes processos, tais como diabetes, asma, cistite, gengivite, enxaqueca, dermatite, rinite, psoríase, inflamação de nervos ciático e lombar, processos gastrointestinais, inflamação ocular e resposta alérgica aguda, asma, artrite reumatóide, osteoartrite e outros estados inflamatórios que envolvem inflamação aguda e/ou crónica de articulação num sujeito, de preferência mamíferos, mais preferencialmente humanos.

Tal como aqui utilizado, o termo "toxicidade gastrointestinal" (ou "toxicidade GI") inclui, mas não se encontra limitado a, efeitos secundários gastrointestinais 13 ΕΡ 2 026 651/ΡΤ associados com a administração de um ou mais NSAID a um sujeito, tais como, por exemplo, diarreia precoce e tardia e flatulência, náuseas, vómitos, anorexia, leucopenia, anemia, neutropenia, astenia, cólica abdominal, febre, dor, perda de peso corporal, desidratação, alopecia, dispneia, insónia, tonturas, mucosite, xerostomia e insuficiência renal, assim como doença inflamatória do intestino, doença de Crohn, gastrite, sindrome do intestino irritável, colite ulcerativa, constipação, úlcera péptica, enterite parcial, colite ulcerativa, diverticulite, hemorragia gastrointestinal, enterite regional, diverticulite, lesões gastrointestinais, sangramento gastrointestinal, distúrbios de coagulação, hipoprotrombinemia, hemofilia ou outros problemas hemorrágicos, doenças renais e similares. Além disso, o termo "toxicidade gastrointestinal" diz respeito a qualquer doença, estado ou distúrbio, ou um sintoma de uma doença, estado ou distúrbio relacionado com a diminuição de uma ou mais prostaglandinas (por exemplo, PGE2 e PGI2) em qualquer lugar no tracto gastrointestinal. Numa concretização especifica, o termo "toxicidade gastrointestinal" diz respeito a qualquer doença, estado ou distúrbio, ou um sintoma de uma doença, estado ou distúrbio relacionado com uma diminuição de uma ou mais prostaglandinas (por exemplo, PGE2 e PGI2) no estômago.

As composições do presente invento possuem "propriedades de alivio de dor", "propriedades de alivio de inflamação", bem como "propriedades que atenuam a toxicidade gastrointestinal." O termo "propriedades de alívio de dor" é geralmente aqui definido como incluindo as expressões "supressor da dor", "redução de dor" e " inibição de dor" dado o invento ser aplicável ao alívio da dor existente bem como à supressão ou inibição da dor que de outro modo resulta de um acontecimento iminente causador de dor. Da mesma forma, o termo " propriedades de alívio de inflamação " é geralmente aqui definido como incluindo as expressões "supressor da inflamação", " redução de inflamação," e "inibição de inflamação", dado o invento ser aplicável na redução da inflamação existente, bem como na supressão ou inibição de inflamação que, de outro modo resulte de um acontecimento iminente causador de inflamação. Além disso, o termo "propriedades que atenuam a toxicidade 14 ΕΡ 2 026 651/ΡΤ gastrointestinal " é geralmente aqui definido como incluindo as expressões "supressor de toxicidade gastrointestinal", "redutor de toxicidade gastrointestinal " e "inibidor toxicidade gastrointestinal" dado o invento ser aplicável à redução da toxicidade gastrointestinal existente, assim como à supressão ou inibição de toxicidade gastrointestinal que de outro modo resulte de um acontecimento que cause toxicidade gastrointestinal iminente (por exemplo, a administração de um NSAID a um sujeito). O termo "tratamento" ou "tratar", tal como aqui utilizado, é definido como a aplicação ou administração de uma composição farmacêutica do invento, a um sujeito que sofre de dor e/ou inflamação, um sintoma de dor e/ou inflamação ou uma predisposição para a dor e/ou inflamação, com a finalidade de curar, sarar, atenuar, aliviar, alterar, remediar, melhorar ou afectar a dor e/ou inflamação, os sintomas da dor e/ou inflamação e a própria dor e/ou inflamação. Além disso, o termo diz respeito à administração de uma composição farmacêutica do invento, a um sujeito que sofre de toxicidade gastrointestinal, um sintoma de toxicidade gastrointestinal ou uma predisposição para a toxicidade gastrointestinal, com o objectivo de curar, neutralizar, sarar, aliviar, atenuar, alterar, remediar, melhorar ou afectar a toxicidade gastrointestinal, os sintomas da toxicidade gastrointestinal ou a própria toxicidade gastrointestinal. Em concretizações especificas, a toxicidade gastrointestinal a ser tratada está associada à administração de um ou mais NSAIDs. Tais tratamentos podem ser especificamente concebidos ou modificados, com base no conhecimento obtido a partir do campo de farmacogenómica. O termo "sujeito" inclui organismos vivos nos quais a dor e/ou a inflamação pode ocorrer, ou que são susceptiveis à dor, inflamação e/ou toxicidade gastrointestinal. O termo "sujeito" inclui animais (por exemplo, mamíferos, por exemplo, gatos, cães, cavalos, porcos, vacas, cabras, ovelhas, roedores, por exemplo, ratos ou ratazanas, coelhos, esquilos, ursos, primatas (por exemplo, chimpanzés, macacos, gorilas, e seres humanos)), bem como galinhas, patos, gansos, e espécies transgénicas destes, e células derivadas dos mesmos. Numa concretização preferida, o termo "sujeito" 15 ΕΡ 2 026 651/ΡΤ diz respeito a um ser humano. Numa concretização, o sujeito é um ser humano com um risco elevado para a toxicidade gastrointestinal, tal como alguém que sofre de diabetes. A administração das composições do presente invento a um sujeito a ser tratado pode ser realizada utilizando procedimentos conhecidos, em dosagens e durante períodos de tempo eficazes para tratar a dor e/ou inflamação ou toxicidade gastrointestinal, no sujeito. Em determinadas concretizações, a toxicidade gastrointestinal no sujeito está associada com o uso de NSAID. Uma quantidade eficaz das composições terapêuticas necessárias para atingir um efeito terapêutico pode variar de acordo com factores tais como o estado da doença ou distúrbio no sujeito, idade, sexo e peso do indivíduo, e a capacidade das composições terapêuticas para inibir a dor e/ou inflamação no sujeito. Os regimes de dosagem podem ser ajustados para proporcionar a resposta terapêutica óptima. Por exemplo, podem ser administradas diariamente várias doses divididas ou a dose pode ser proporcionalmente reduzida conforme indicado pelas exigências da situação terapêutica. Um exemplo não limitante de um intervalo de dose eficaz para o composto do invento (por exemplo, um sal de 1-metilnicotinamida em combinação com um NSAID) situa-se entre 0,25 e 500 mg/kg de peso corporal/por dia. Um perito na técnica seria capaz de estudar os factores relevantes e obter a determinação da quantidade eficaz do composto terapêutico sem experimentação indevida. Os níveis reais de dosagem dos ingredientes activos nas composições farmacêuticas deste invento podem variar de modo a obter-se uma quantidade do ingrediente activo que seja eficaz para alcançar a resposta terapêutica pretendida num determinado paciente, composição e modo de administração, sem ser tóxico para o paciente. nas

Em particular, o nível de dosagem seleccionado dependerá de uma variedade de factores incluindo a actividade do composto particular do presente invento utilizado, tempo de administração, taxa de excreção do NSAID em particular a ser utilizado, duração do tratamento, outros fármacos, compostos e materiais usados em combinação com a composição específica utilizada, idade, sexo, peso, condição, estado de saúde geral e historial médico anterior do paciente a ser tratado, e factores semelhantes bem conhecidos nas técnicas medicinais. 16 ΕΡ 2 026 651/ΡΤ

Um doutor, por exemplo, um médico ou veterinário, com competência normal na técnica pode facilmente determinar e prescrever a quantidade eficaz necessária da composição farmacêutica. Por exemplo, o médico ou veterinário poderia começar com doses dos compostos do invento utilizados na composição farmacêutica a niveis mais baixos do que o requerido, a fim de conseguir o efeito terapêutico pretendido e aumentar gradualmente a dosagem até que o efeito pretendido seja alcançado. 0 regime de administração pode afectar o que constitui uma quantidade eficaz. As formulações terapêuticas podem ser administradas ao sujeito, quer antes ou depois do aparecimento da dor e/ou inflamação ou da toxicidade gastrointestinal. Por exemplo, um sal de 1-metilnicotinamida pode ser administrado com um NSAID para contrariar a toxicidade gastrointestinal associada ao uso de NSAID, ou a 1-metilnicotinamida podem ser administrada isoladamente, por exemplo, após a administração de um NSAID. Além disso, várias dosagens divididas, bem como dosagens alternadas, podem ser administradas diariamente ou sequencialmente. Além disso, as doses das formulações terapêuticas podem ser aumentadas ou reduzidas proporcionalmente tal como indicado pelas exigências da situação terapêutica ou profilática.

Em determinadas concretizações, é especialmente vantajoso formular as composições numa forma de dosagem unitária para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. Forma de dosagem unitária tal como aqui utilizado diz respeito a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias para os sujeitos a serem tratados; cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de composto terapêutico calculada para produzir o efeito terapêutico pretendido em associação com o veículo farmacêutico requerido. A especificação para as formas de dosagem unitárias do invento são ditadas por e directamente dependentes (a) das características únicas do composto terapêutico e do efeito terapêutico específico a ser atingido, e (b) as limitações inerentes na técnica de composição/formulação desse composto terapêutico para o tratamento de uma dor, inflamação e/ou toxicidade gastrointestinal em sujeitos. 17 ΕΡ 2 026 651/ΡΤ Ο derivado de nicotinamida do invento pode ser sintetizado utilizando técnicas bem conhecidas para um perito na técnica.

Numa concretização preferida do invento, a composição compreendendo o derivado de nicotinamida de fórmula (I) em combinação com um ou mais NSAIDs, apresenta propriedades de alivio de dor e/ou inflamação no sujeito. Numa outra concretização preferida do invento, o derivado de nicotinamida de Fórmula I, isoladamente ou em combinação com um ou mais NSAIDs, neutraliza a toxicidade gastrointestinal associada à administração de NSAIDs. Numa concretização preferida, o sujeito é um mamífero. Numa outra concretização preferida, o sujeito é um ser humano. A 1-metilnicotinamida é usada como agente citoprotector (ou seja, "preservante do intestino").

Uma composição farmacêutica particularmente preferida do invento consiste num sal de 1-metilnicotinamida e naproxeno para utilização no tratamento da dor e/ou inflamação num sujeito com essa necessidade.

Outra composição farmacêutica particularmente preferida do invento consiste num sal de 1-metilnicotinamida e indometacina para uso no tratamento da dor e/ou a inflamação num sujeito com essa necessidade.

Outra composição farmacêutica particularmente preferida do invento consiste num sal de 1-metilnicotinamida e diclofenac para uso no tratamento da dor e/ou a inflamação num sujeito com essa necessidade. O composto de fórmula (I) pode ser utilizado no tratamento da toxicidade gastrointestinal num sujeito.

Outra composição farmacêutica particularmente preferida do invento consiste num sal de 1-metilnicotinamida e aspirina para uso no tratamento da dor e/ou a inflamação num sujeito com essa necessidade. 18 ΕΡ 2 026 651/ΡΤ

Outra composição farmacêutica particularmente preferida do invento consiste num sal de 1-metilnicotinamida e aspirina para uso no tratamento da toxicidade gastrointestinal num sujeito com essa necessidade.

Numa outra concretização, o composto de Fórmula (I) pode ser administrado a um sujeito para contrariar os efeitos secundários adversos, por exemplo, toxicidade gastrointestinal, de um NSAID. Ainda numa outra concretização, o sal cloreto de MNA é administrado a um indivíduo para contrariar os efeitos secundários adversos, por exemplo, toxicidade gastrointestinal, de um NSAID. Ainda numa outra concretização o MNA é administrado a um sujeito para tratar a toxicidade gastrointestinal

Tal como aqui utilizada, a expressão "sal farmaceuticamente aceitável" diz respeito a um sal dos compostos administrados, preparado a partir de ácidos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis incluindo ácidos inorgânicos, ácidos orgânicos, solvatos, hidratos ou clatratos destes. Exemplos de tais ácidos inorgânicos são ácido clorídrico, bromídrico, iodídrico, nítrico, sulfúrico e fosfórico. Podem ser seleccionados ácidos orgânicos apropriados, por exemplo, a partir de classes de hidrocarbonetos alifáticos, aromáticos, carboxilicos e sulfónicos de ácidos orgânicos, cujos exemplos são ácido fórmico, acético, propiónico, succínico, canforsulfónico, cítrico, fumárico, glucónico, isetiónico, láctico, málico, múcico, tartárico, para-toluenossulfónico, glicólico, glucurónico, maleíco, furóico, glutâmico, benzóico, antranílico, salicílico, fenilacético, mandélico, embónico (pamóico), metanossulfónico, etanossulfónico, pantoténico, benzenossulfónico (besilato), esteárico, sulfanílico, algínico, galacturónico e similares. A preparação de um "sal farmaceuticamente aceitável" resulta no composto de fórmula geral (I) com um "contra-anião fisiologicamente adequado", por exemplo, Cl-.

De acordo com um aspecto do presente invento, é divulgado um método para atingir um efeito terapêutico no tratamento de um paciente sofrendo de dor e/ou doença ou distúrbio relacionado com inflamação compreendendo a 19 ΕΡ 2 026 651/ΡΤ administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação farmacêutica compreendendo como ingredientes activos (i) um mimético de prostaglandina de Fórmula (I), ou um seu sal aceitável, e (ii) um NSAID ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ao paciente. De acordo com outro aspecto do presente invento é divulgado um método para atingir um efeito terapêutico no tratamento de um paciente que sofre de toxicidade gastrointestinal, bem como uma doença ou distúrbio associado a NSAID, através da administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação farmacêutica compreendendo como ingredientes activos (i) um mimético de prostaglandina de Fórmula (I) e (ii) um NSAID ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ao paciente. De acordo com outro aspecto do presente invento é proporcionado um método de atingir um efeito terapêutico no tratamento de um paciente que sofre de toxicidade gastrointestinal compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação farmacêutica compreendendo como ingredientes activos (i) um sal de metilnicotinamida; e (ii) um NSAID ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ao paciente.

Numa outra concretização deste aspecto do presente invento, o efeito terapêutico atingido pode ser sinergistico, em que, o efeito terapêutico é superior à soma do efeito terapêutico atingido por administração dos ingredientes activos em separado.

Em algumas concretizações, um mimético de prostaglandina de Fórmula (I) e um ou mais NSAIDS são incluídos numa única composição, a qual é administrada a um sujeito enfrentando dor e/ou inflamação, ou toxicidade gastrointestinal. Em outras concretizações, um derivado de nicotinamida de fórmula (I) e um ou mais NSAIDs são administrados separadamente, a um tal sujeito. O primeiro e pelo menos um segundo composto pode ser co-administrado a um indivíduo (ou seja, ao mesmo tempo) ou ser administrado sequencialmente (ou seja, um após o outro).

Uma combinação de compostos aqui descrita pode resultar em aumento sinergístico da eficácia contra a dor e/ou inflamação, em relação à eficácia após a administração de 20 ΕΡ 2 026 651/ΡΤ cada composto quando utilizado isoladamente, ou um tal aumento pode ser aditivo. As composições aqui descritas incluem tipicamente doses mais baixas de cada composto numa composição, evitando assim as interacções adversas entre os compostos e/ou os efeitos colaterais nocivos, tais como aqueles que têm sido relatados para compostos similares. Além disso, quantidades normais de cada composto quando administrado em combinação podem proporcionar uma maior eficácia em sujeitos que não respondem ou respondem de forma minima a cada composto quando utilizado isoladamente.

Um efeito sinergistico pode ser calculado, por exemplo, utilizando métodos adequados, tais como, por exemplo, a equação sigmóide-Emax (Holford, NHG e Scheiner, LB, Clin. Pharmacokinet. 6:429-453 (1981)), a equação de aditividade de Loewe (Loewe, S. e Muischnek, H., Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 1 14:313-326 (1926)) e a equação de efeito mediano (Chou, TC e Talalay, P., Adv. Enzima Regul. 22:27-55 (1984)). Cada equação acima referida pode ser aplicada aos dados experimentais para gerar um gráfico correspondente de modo auxiliar na avaliação dos efeitos da combinação dos fármacos. Os gráficos correspondentes associados com as equações acima referidas são a curva de concentração-efeito, curva isobolograma da curva de índice de combinação, respectivamente.

Cada um dos componentes da composição farmacêutica do invento ((i) uma nicotinamida de fórmula (I) e (ii) um NSAID para administração pode ser feita individualmente, na gama de cerca de 1 ng a cerca de 10000 mg, cerca de 5 ng a cerca de 9500 mg, cerca de 10 ng a cerca de 9000 mg, cerca de 20 ng a cerca de 8500 mg, cerca de 30 ng a cerca de 7500 mg, cerca de 40 ng a cerca de 7000 mg, cerca de 50 ng a cerca de 6500 mg, cerca de 100 ng a cerca 6000 mg, cerca de 200 ng a cerca de 5500 mg, cerca de 300 ng a cerca de 5000 mg, cerca de 400 ng a cerca de 4500 mg, cerca de 500 ng a cerca de 4000 mg, cerca de 1 pg até cerca de 3500 mg, cerca de 5 pg a cerca de 3000 mg , cerca de 10 pg a cerca de 2600 mg, cerca de 20 pg a cerca de 2575 mg, cerca de 30 pg a cerca de 2550 mg, cerca de 40 pg a cerca de 2500 mg, cerca de 50 pg a cerca de 2475 mg, cerca de 100 pg a cerca de 2450 mg, cerca 200 pg a cerca de 2.425 mg, cerca de 300 pg a cerca de 2000, 21 ΕΡ 2 026 651/ΡΤ cerca de 400 μg a cerca de 1175 mg, cerca de 500 μg a cerca de 1150 mg, cerca de 0,5 mg a cerca de 1125 mg, cerca de 1 mg até cerca de 1100 mg, cerca de 1,25 mg e cerca de 1075 mg, cerca de 1,5 mg até cerca de 1050 mg, cerca de 2,0 mg até cerca de 1025 mg, cerca de 2,5 mg até cerca de 1000 mg, cerca de 3,0 mg a cerca de 975 mg, cerca de 3,5 mg a cerca de 950 mg, cerca de 4,0 mg a cerca de 925 mg, cerca de 4,5 mg a cerca de 900 mg, cerca de 5 mg a cerca de 875 mg, cerca de 10 mg a cerca de 850 mg, cerca de 20 mg a cerca de 825 mg, cerca de 30 mg a cerca de 800 mg, cerca de 40 mg a cerca de 775 mg, cerca de 50 mg a cerca de 750 mg, cerca de 100 mg a cerca de 725 mg, cerca de 200 mg a cerca de 700 mg, cerca de 300 mg a cerca de 675 mg, cerca de 400 mg a cerca de 650 mg, cerca de 500 mg, ou cerca de 525 mg a cerca de 625 mg.

Em algumas concretizações, a dose de um derivado de nicotinamida do invento para o tratamento da dor e/ou inflamação ou toxicidade gastrointestinal encontra-se entre cerca de 0, 0001 mg e cerca de 25 mg. Em algumas concretizações, uma dose de um derivado de nicotinamida do invento utilizado nas composiçoes aqui descritas é inferior a cerca de 10 0 mg , ou inferior a cerca de 8 0 mg, ou inferior a cerca de 60 mg, ou inferior a cerca de 5 0 mg, ou inferior a cerca de 30 mg, ou inferior a cerca de 2 0 mg, ou inferior a cerca de 10 mg, ou inferior a cerca de 5 mg, ou inferior a cerca de 2 mg, ou inferior a cerca de 0 ,5 mg. De modo similar, em algumas concretizações, uma dose de um segundo composto (ou seja, um NSAID), tal como agui descrito, é inferior a cerca de 1000 mg, ou inferior a cerca de 800 mg, ou inferior a cerca de 600 mg, ou inferior a cerca de 500 mg, ou inferior a cerca de 400 mg, ou inferior a cerca de 300 mg, ou inferior a cerca de 200 mg, ou inferior a cerca de 100 mg, ou inferior a cerca de 50 mg, ou inferior a cerca de 40 mg, ou inferior a cerca de 30 mg, ou inferior a cerca de 25 mg, ou inferior a cerca de 20 mg, ou inferior a cerca de 15 mg, ou inferior a cerca de 10 mg, ou inferior a cerca de 5 mg, ou inferior a cerca de 2 mg, ou inferior a cerca de 1 mg ou inferior a cerca de 0,5 mg.

Numa concretização, o mimético de prostaglandina de Fórmula (I) (MNA) é administrado em primeiro lugar, seguido da administração de um NSAID. Numa outra concretização, o 22 ΕΡ 2 026 651/ΡΤ NSAID é administrado em primeiro lugar, seguido da administração do mimético de prostaglandina de Fórmula (I) (MNA). Ainda numa outra concretização, o mimético de prostaglandina de Fórmula (I) (MNA) e o NSAID são administrados simultaneamente.

Formulações para administração

Numa outra concretização, o presente invento é direccionado a uma composição farmacêutica embalada compreendendo um recipiente contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma nicotinamida de Fórmula (I), isoladamente ou em combinação com um ou mais NSAIDs; e instruções para a utilização do composto para tratar, prevenir, ou reduzir um ou mais sintomas de um ou mais de estados relacionados com dor, inflamação e/ou toxicidade gastrointestinal num sujeito. 0 termo "recipiente" inclui qualquer receptáculo que contenha a composição farmacêutica. Por exemplo, numa concretização, o recipiente é a embalagem que contém a composição farmacêutica. Em outras concretizações, o recipiente não é a embalagem que contém a composição farmacêutica, ou seja, o recipiente é um receptáculo, tal como uma caixa ou frasco que contém a composição farmacêutica embalada ou composição farmacêutica não embalada e as instruções para utilização da composição farmacêutica. Além disso, as técnicas de embalagem são bem conhecidas na técnica. Dever-se-á entender que as instruções de utilização da composição farmacêutica podem estar contidas na embalagem contendo a composição farmacêutica, e, como tal, as instruções formam uma relação funcional adicional em relação ao produto embalado. No entanto, deve ser entendido que as instruções podem conter informação referente à capacidade do composto para desempenhar a sua função pretendida, por exemplo, o tratamento, prevenção, ou redução de um ou mais anormalidades relacionadas com, dor, inflamação e/ou toxicidade gastrointestinal num sujeito.

Outra concretização do invento é uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto nicotinamida de Fórmula I e um suporte 23 ΕΡ 2 026 651/ΡΤ f armaceuticamente aceitável. A expressão "quantidade terapeuticamente eficaz", descreve a quantidade de derivado de nicotinamida de Fórmula I do invento que é eficaz para tratar um ou mais sintomas da dor e/ou inflamação num sujeito. A expressão "suporte farmaceuticamente aceitável" inclui um material, composição ou suporte farmaceuticamente aceitável, tal como um enchimento líquido ou sólido, diluente, excipiente, solvente ou material encapsulante, envolvido em conter ou transportar composto(s) da presente invento no interior ou para a sujeito de tal modo que possa(m) cumprir a sua função pretendida. Normalmente, esses compostos são suportados ou transportados de um órgão, ou porção do corpo, para outro órgão, ou porção do corpo. Cada suporte deve ser "aceitável" no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação, e não prejudicial para o paciente. Alguns exemplos de materiais que podem servir como suportes farmaceuticamente aceitáveis incluem: açúcares, tais como lactose, glucose e sacarose, amidos, tais como amido de milho e amido de batata, celulose e seus derivados, tais como carboximetilcelulose de sódio, etilcelulose e acetato de celulose; tragacanto em pó, malte, gelatina, talco, e outras substâncias compatíveis não tóxicas utilizadas em formulações farmacêuticas. Tal como aqui utilizado "suporte farmaceuticamente aceitável" inclui igualmente todos e quaisquer revestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos, e agentes de retardamento da absorção, e similares que sejam compatíveis com a actividade do composto e sejam fisiologicamente aceitáveis para o sujeito. Podem também ser incorporados nas composições compostos activos suplementares.

Os compostos para uso no presente invento são formulados para administração por via oral.

As composições e formas de dosagem adequadas incluem, por exemplo, comprimidos, cápsulas, drageias, pílulas, cápsulas de gel, trociscos, dispersões, suspensões, soluções, xaropes, granulados, grânulos, emplastros transdérmicos, pós, géis, peletes, magmas, e pastilhas. Deve ser entendido que as formulações e composições que podem ser 24 ΕΡ 2 026 651/ΡΤ úteis na presente invento não estão limitadas às formulações e composições especificas que são aqui descritas.

Para administração oral os compostos podem encontrar-se na forma de comprimidos ou cápsulas preparados por meios convencionais com excipientes farmaceuticamente aceitáveis tais como agentes aglutinantes (por exemplo, polivinil-pirrolidona, hidroxipropilcelulose ou hidroxipropilmetil-celulose), enchimentos (por exemplo, amido de milho, lactose, celulose microcristalina ou fosfato de cálcio), lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, talco ou sílica), desintegrantes (por exemplo, amido glicolato de sódio), ou agentes molhantes (por exemplo, lauril sulfato de sódio). Se pretendido, os comprimidos podem ser revestidos utilizando métodos adequados e materiais de revestimento tais como os sistemas de revestimento por película OPADRY (TM), disponíveis pela Colorcon, West Point, Pa. (por exemplo, OPADRY (TM) OY Type, OY-C Type, Entérico Orgânico OY-P Type, Entérico aquoso OY-A Type, OY-PM Type e OPADRY(TM) White, 32K1 8400). Preparação líquida para administração oral pode encontrar-se na forma de soluções, xaropes ou suspensões. As preparações líquidas podem ser preparadas por meios convencionais com aditivos farmaceuticamente aceitáveis tais como agentes de suspensão (por exemplo, xarope de sorbitol, metilcelulose ou gorduras hidrogenadas comestíveis); agente emulsionante (por exemplo, lecitina ou acácia), veículos não aquosos (por exemplo, óleo de amêndoa, ésteres oleosos ou álcool etílico), e conservantes (por exemplo, metil ou propil p-hidroxi benzoatos, ou ácido sórbico).

Formulações de Libertação Controlada e Sistemas para Ministrar Medicamentos

Em determinadas concretizações, as formulações da presente invento pode ser, mas não estão limitados a, de curto-prazo, de efeito rápido, bem como controladas, por exemplo, formulações de libertação controlada, libertação prolongada e libertação pulsátil. O termo libertação prolongada é usado no seu sentido convencional para se referir a uma formulação de fármaco que 25 ΕΡ 2 026 651/ΡΤ proporcione uma libertação gradual do fármaco durante um período prolongado de tempo, o que pode, embora não necessariamente, resultar em níveis sanguíneos substancialmente constantes de um fármaco ao longo de um período de tempo prolongado. 0 período de tempo pode ser tão longo como de um mês ou superior e deverá ser uma libertação que é mais prolongada que a mesma quantidade de agente administrado na forma de bólus. Por libertação sustentada, os compostos podem ser formulados com um polímero apropriado ou material hidrofóbico que fornece propriedades de libertação sustentada dos compostos.

Numa concretização preferida do invento, os compostos nicotinamida de Fórmula (I) são administrados a um sujeito, isoladamente ou em combinação com um NSAID, utilizando uma formulação de libertação prolongada. 0 termo libertação retardada é utilizado aqui no seu sentido convencional para se referir a uma formulação de fármaco que proporcione uma libertação inicial do fármaco após algum tempo a seguir à administração do fármaco que, embora não necessariamente, incluindo um atraso de cerca de 10 minutos até cerca de 12 horas. O termo libertação pulsátil é aqui utilizado no seu sentido convencional para se referir a uma formulação de fármaco que proporciona a libertação do fármaco de tal modo a produzir perfis pulsados no plasma do fármaco após a administração do fármaco. 0 termo libertação imediata é utilizado no seu sentido convencional para se referir a uma formulação de fármaco que proporcione a libertação do fármaco imediatamente após a administração do fármaco. Tal como aqui utilizado, curto-prazo refere-se a qualquer período de tempo até e incluindo cerca de 8 horas, cerca de 7 horas, cerca de 6 horas, cerca de 5 horas, cerca de 4 horas, cerca de 3 horas, cerca de 2 horas, cerca de 1 hora, cerca 40 minutos, cerca de 20 minutos, ou cerca de 10 minutos após a administração do fármaco.

Tal como aqui utilizado, efeito rápido refere-se para qualquer período de tempo até e incluindo cerca de 8 horas, cerca de 7 horas, cerca de 6 horas, cerca de 5 horas, cerca 26 ΕΡ 2 026 651/ΡΤ de 4 horas, cerca de 3 horas, cerca de 2 horas, cerca de 1 hora, cerca 40 minutos, cerca de 20 minutos, ou cerca de 10 minutos após a administração do fármaco.

Dosagem A quantidade terapeuticamente eficaz ou dose de um composto da presente invento irá depender da idade, sexo e peso do paciente, do estado de saúde actual do doente e da natureza da dor, inflamação e/ou toxicidade gastrointestinal a ser tratada. O especialista na técnica será capaz de determinar as dosagens apropriadas dependendo destes e de outros factores. Uma dose adequada de um composto da presente invento pode encontrar-se no intervalo de cerca de 0,001 mg a cerca de 1000 mg por dia, tal como 0,001 mg a cerca de 500 mg por dia, tal como de cerca de 0,01 mg a cerca de 100 mg, por exemplo, de cerca de 0,05 mg a cerca de 50 mg, tal como de cerca de 0,5 mg a cerca de 25 mg por dia. A dose pode ser administrada numa única dose ou em doses múltiplas, por exemplo de 1 a 4 ou mais vezes por dia. Quando são utilizadas múltiplas doses, a quantidade de cada dosagem pode ser a mesma ou diferente. Por exemplo, uma dose de 1 mg por dia pode ser administrada como duas doses de 0,5 mg, com um intervalo de cerca de 12 horas entre as doses.

Entende-se que a quantidade de composto doseado por dia pode ser administrada todos os dias, em dias alternados, a cada 2 dias, a cada 3 dias, a cada 4 dias, a cada 5 dias, etc. Por exemplo, com administração em dias alternados, uma dose de 5 mg por dia pode ser iniciada na segunda-feira com uma primeira dose subsequente de 5 mg por dia administrada na quarta-feira, uma segunda dose subsequente de 5 mg por dia, administrada na sexta-feira, etc.

Os compostos para uso no método do invento podem ser formulados em forma de dosagem unitária. O termo "forma de dosagem unitária" diz respeito a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagem unitária para sujeitos submetidos ao tratamento, com cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de material activo calculada para produzir o efeito terapêutico pretendido, opcionalmente em associação com um suporte farmacêutico adequado. A forma de 27 ΕΡ 2 026 651/ΡΤ dosagem unitária pode ser para uma unica dose diária ou uma de múltiplas doses diárias (por exemplo, cerca de 1 a 4 ou mais vezes por dia) . Quando são utilizadas múltiplas doses diárias, a forma de dosagem unitária pode ser a mesma ou diferente para cada dose.

Exemplificação do invento O invento é ainda ilustrado pelo exemplo que se segue, que pode ser utilizado para examinar a actividade de libertação de prostaglandinas dos compostos do invento. 0 exemplo não deverá ser interpretado como limitante. Os modelos animal utilizados ao longo dos Exemplos são modelos animal aceites e a demonstração da eficácia nestes modelos animal é preditiva de eficácia em humanos.

Exemplo 1

Actividade trombolitica do mimético de prostaglandina do invento pode ser avaliada utilizando o ensaio descrito em WO 2005/067927. Este ensaio foi utilizado para demonstrar que o cloreto de 1-metilnicotinamida tem a capacidade de induzir a libertação de prostaciclina em modelos animal.

Exemplo 2

Neste estudo, estreptozocina (70 mg/kg, injectada intraperitonealmente) foi utilizada para induzir diabetes mellitus e ratos não-diabéticos e diabéticos, foram pré-tratados 30 minutos antes da exposição a aspirina (ASA; 150 mg/kg em HC1 0,1N ig) ou 3,5 h de imersão em água e stress por contenção (WRS), com 1) veiculo (solução salina) ou 2) MNA (2,5-50 mg/kg i.g.). A área e número de lesões gástricas foram determinados por planimetria, o fluxo de sangue gástrico (GBF) foi examinado por meio da técnica de remoção de H2 gasoso, e actividade de mieloperoxidase (MPO), a actividade da enzima superóxido dismutase (SOD) e a concentração de malonildialdeído (MDA) como um indice da peroxidação lipídica foram determinados na mucosa gástrica utilizando ELISA. A expressão do gene de IL-Ιβ e TNF-α na mucosa gástrica e os seus níveis no plasma foram avaliados por meio de RT-PCR e ELISA, respectivamente. ASA e WRS 28 ΕΡ 2 026 651/ΡΤ provocaram lesões gástricas típicas e reduziram de modo significativo a GBF (por 35% e 28% em relação aos níveis basais) e aumentaram a actividade da MPO (2-3 vezes) e teor de MDA na mucosa gástrica e estes efeitos foram significativamente aumentados em ratos diabéticos (glucose no plasma <400 mg/dL) . Os efeitos ulcerogénicos de ASA ou WRS foram acompanhadas pela queda na GBF e a sobre-expressão de mRNAs para TNF-α e IL-Ιβ, bem como um aumento acentuado nos seus níveis plasmáticos. O MNA dependente da dose atenuou as erosões gástricas induzidas por ASA e WRS em animais diabéticos e não-diabéticos, ao mesmo tempo que aumentava a GBF na mucosa gástrica intacta e ferida em cerca de 22% e 33%, respectivamente, e provocou a infra-regulação de IL-Ιβ e TNF-α. A actividade da SOD mucosal diminuiu significativamente, ao passo que a actividade de MDA foi significativamente aumentada em animais expostos a WRS e ASA com ou sem diabetes e esses efeitos foram marcadamente atenuados por MNA. Estes estudos demonstram que: 1) a diabetes aumenta a susceptibilidade da mucosa gástrica em relação aos dano induzidos por ASA e WRS via mecanismo que envolve a queda na GBF, supressão da actividade de SOD, um aumento na peroxidação de lípidos e sobre-expressão de citoquinas pró-inflamatórias IL-β e TNF-α e 2) MNA confere protecção contra danos induzidos por ASA e WRS. Esta experiência encontra-se igualmente descrita num resumo publicado para Digestive Disease Week 2006 (20-25 maio de 2006, Los Angeles, Califórnia; http://www.medscape.com/viewprogram/5452).

Lisboa, 2013-05-29

Claims

ΕΡ 2 026 651/ΡΤ 1/2 REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica compreendendo um Fármaco anti-inflamatório não Esteróide (NSAID) , e um sal de 1-metilnicotinamida de fórmula (I):

(i) em que R1 é H; R2 é -CONH2; n é 1 e X é um contra-aniao fisiologicamente adequado; em que a composição é formulada para administração oral.
2. Composição da reivindicação 1, em que X“ é o anião cloreto, benzoato, salicilato, acetato, citrato ou lactato.
3. Composição da reivindicação 1, em que o composto de fórmula (I) é seleccionado a partir de cloreto de 1-metilnicotinamida, citrato de 1-metilnicotinamida e lactato de 1-metilnicotinamida.
4. Composição de qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que o NSAID é seleccionado a partir do grupo que consiste em indometacina, ibuprofeno, naproxeno, fenoprofeno, tolmetina, sulindac, meclofenamato, cetoprofeno, piroxicam, flurbiprofeno, diclofenac, ácido acetilsalicilico, acetilsalicilato de sódio, acetilsalicilato de cálcio, salicilato de sódio, salicilato de colina, salicilato de magnésio, salsalato, diflunisal, cetorolac, carprofeno, ácido mefenâmico, meloxicam e nimesulida. 1 Composição de qualquer uma das reivindicações 1 a 4, estando a composição sob a forma de um comprimido, uma 2 cápsula, solução, xarope ou suspensão.
ΕΡ 2 026 651/ΡΤ 2/2
6. Composição farmacêutica tal como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, para uso num método de tratamento de dor e/ou inflamação num sujeito.
7. Composição farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 1 a 5, para uso de acordo com a reivindicação 6, em que a inflamação é seleccionada a partir do grupo que consiste em febre, artrite, asma, bronquite, cólicas menstruais, tendinite, bursite, distúrbios inflamatórios da pele, doenças gastrointestinais, doenças vasculares, enxaquecas, periartrite nodosa, tireoidite, anemia aplástica, doença de Hodgkin, esclerodermia, febre reumática, miastenia gravis, sarcoidose, sindrome nefrótico, síndrome de Behçet, polimiosite, hipersensibilidade, conjuntivite, gengivite, inchaço que ocorre após lesão e isquemia miocárdica.
8. Composição farmacêutica para uso de acordo com a reivindicação 7, em que os distúrbios inflamatórios da pele são seleccionados a partir do grupo que consiste em psoriase, eczema, queimaduras e dermatites.
9. Composição farmacêutica para uso de acordo com a reivindicação 6, em que a dor é seleccionada a partir do grupo que consiste em dor menstrual, dor lombar, dor cervical, dor esquelética, dor pós-parto, dor de cabeça, dor associada com a enxaqueca, dor de dentes, entorses, distensões, artrite, doenças articulares degenerativas, gota, espondilite anquilosante, bursite, queimaduras, incluindo ferimentos por radiação e produtos químicos corrosivos, queimaduras solares, fractura óssea, doenças imunes e auto-imunes, transformações neoplásicas celulares ou crescimento de tumores metastáticos, e dor após procedimentos cirúrgicos e dentários.
10. Composição farmacêutica para uso de acordo com a reivindicação 9, em que a artrite é seleccionada a partir de artrite reumatóide, espondiloartopatias, artrite gotosa, lúpus eritematoso sistémico, osteoartrite e artrite juvenil. Lisboa, 2013-05-29