KR102485499B1 - 신장 질환의 치료 또는 예방용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 비마토프로스트(Bimatoprost)를 유효성분으로 포함하는 신독성에 의한 신장 질환의 치료, 개선 또는 예방용 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 비마토프로스트를 포함하는 조성물은 콜리스틴(Colistin) 등의 약물에 의해 유발되는 활성산소, 세포자멸사, 혈중요소질소 증가, 혈중 크레아티닌 증가, 신장 색 변화, 체중 변화, 신손상 마커-1 발현 증가 등의 신독성 증상에 대해 치료, 개선 또는 예방 효과를 나타낼 수 있다. 특히, 상기 효과는 콜리스틴의 항생제 특성에 대해서는 영향을 주지 않고 달성될 수 있으므로, 상기 조성물은 신독성으로 인한 신장 질환을 치료, 개선 또는 예방하는 물질로서 유용하게 활용될 수 있다.
본 발명에 따른 비마토프로스트를 포함하는 조성물은 콜리스틴(Colistin) 등의 약물에 의해 유발되는 활성산소, 세포자멸사, 혈중요소질소 증가, 혈중 크레아티닌 증가, 신장 색 변화, 체중 변화, 신손상 마커-1 발현 증가 등의 신독성 증상에 대해 치료, 개선 또는 예방 효과를 나타낼 수 있다. 특히, 상기 효과는 콜리스틴의 항생제 특성에 대해서는 영향을 주지 않고 달성될 수 있으므로, 상기 조성물은 신독성으로 인한 신장 질환을 치료, 개선 또는 예방하는 물질로서 유용하게 활용될 수 있다.
Description
본 발명은 신장 질환의 치료, 개선 또는 예방용 조성물에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는 비마토프로스트(Bimatoprost)를 유효성분으로 포함하는, 신장 질환의 치료, 개선 또는 예방용 약학 또는 식품 조성물에 관한 것이다.
신장은 인체에서 배설을 담당하는 중요한 배설기관이다. 여러가지 의약품이나 환경 오염물질이 신장에 대한 독성을 나타낸다. 그 중 하나의 예가 콜리스틴(Colistin)으로 인해 유도되는 신독성이다.
콜리스틴은 그람음성세균에 대한 항생제이나, 신독성 부작용으로 인해 한동안 사용하지 않았다. 현재는 다제내성 그람음성세균, 특히 녹농균 등에 대한 최후 치료제로 사용되고 있다. 이러한 콜리스틴으로 인한 신독성은 관상 상피 세포막 투과성이 증가하여 발생하며, 이는 양이온, 음이온 및 물 유입을 유발하여 세포 팽창 및 세포 용해를 일으킨다고 알려져 있다. 또한, 산화 및 염증 경로가 콜리스틴에 의한 신독성에 관여한다.
콜리스틴 유도 신독성을 치료 또는 예방하기 위해 N-아세틸시스테인(N-acetylcysteine), 아스코르브산(ascorbic acid) 등의 항산화 작용을 이용하여 신장 보호 효과에 대한 동물 실험이 시도된 바 있으나 아직까지 임상에서 콜리스틴 유도 신독성에 대한 치료 및 예방 효과가 있는 약물이 없어, 현재는 콜리스틴을 사용하면서 지속적으로 신기능을 추적 관찰하고 신기능 저하가 관찰되면 즉시 콜리스틴 투여를 중단하는 것 외에 다른 대책은 없는 실정이다. 국내에서도 콜리스틴의 투여량과 급성 신손상에 관한 연구들이 진행되어 왔으며 새로운 용량 지침 제시를 위한 연구도 지속적으로 이루어지고 있으나, 아직까지 콜리스틴에 의해 야기되는 신독성 기전은 정확히 알려진 바가 없고 신독성을 예방하거나 치료할 수 있는 약물은 현재까지 개발되거나 발견된 바가 없다. 이에, 신독성의 예방 또는 치료에 사용되는 약물 개발이 시급한 실정이다.
이에, 본 발명자들은 약물 개발에 들이는 시간 및 비용을 절감하기 위하여, 약물 재창출을 기반으로 하여 추후 임상 적용 및 상용화가 수월하도록 미국 식품의약국(FDA) 승인 라이브러리 약물 중 콜리스틴 신독성 예방 효능이 있는 약물에 대한 연구를 진행하였다. 그 결과, 비마토프로스트를 사용하는 경우, 콜리스틴에 의해 유발되는 활성산소 및 세포자멸사 증가, 혈중요소질소 증가, 혈중 크레아티닌 증가, 신장 색 변화, 체중 변화, 신손상 마커-1의 발현 증가 등의 신독성 증상에 대해 치료 또는 예방 효과를 나타내지만 콜리스틴의 항생제 특성에 대해서는 영향이 없음을 확인한 바, 콜리스틴 등의 항생제에 의해 유도되는 신독성 또는 신장 질환의 치료에 유용하게 활용될 수 있음을 실험적으로 입증함에 따라 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명에서 개시된 각각의 설명 및 실시형태는 각각의 다른 설명 및 실시 형태에도 적용될 수 있다. 즉, 본 발명에서 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 발명의 범주에 속한다. 또한, 하기 기술된 구체적인 서술에 의하여 본 발명의 범주가 제한된다고 볼 수 없다.
또한, 본 명세서에서 특별히 정의되지 않은 용어들에 대해서는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 의미를 갖는 것으로 이해되어야 할 것이다. 또한, 문맥상 특별히 정의하지 않은 경우라면, 단수는 복수를 포함하며, 복수는 단수를 포함한다.
상기의 목적을 달성하기 위한 본 발명의 하나의 양태는 비마토프로스트(Bimatoprost)를 유효성분으로 포함하는, 신장 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제공한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "비마토프로스트"는 화학 물질명이 ( Z )-7-[(1R , 2R , 3R , 5S)-3,5-디히드록시-2-[(E, 3S)-3-히드록시-5-페닐펜트-1-에닐]시클로펜틸]-N-에틸헵트-5-엔아미드이고, 하기 화학식 1을 가지는 프로스타글란딘 유사체(Prostaglandin F2α)이며, 녹내장 안약으로 사용되는 안약 성분의 종류를 의미한다.
본 발명에서, 상기 신장 질환은 신독성에 의해 유발되는 것일 수 있다. 본 발명의 용어 "신독성"은 특정 약물 또는 독성 물질 등에 의해 신장에 손상을 주는 특성을 의미한다. 신독성을 유발한다고 알려진 대부분의 약물들은 한 가지 이상의 공통 발병 원리를 가지고 있다. 예를 들어, 사구체 내 혈역학적 변화, 신세뇨관성 독성, 염증, 크리스탈 신증, 세뇨관 폐색, 횡문근융해증, 혈전 미세혈관증 및 삼투성 신증 등이다.
본 발명에서, 상기 신독성은 항생제 투여에 의해 유발되는 것일 수 있다. 본 발명의 용어 "항생제"는 세균을 사멸시키거나 세균의 성장을 억제하는 약을 의미한다. 구체적인 예로, 상기 항생제는 콜리스틴(Colistin), 에리트로마이신(Erythromycin), 엠피실린(Ampicillin), 폴리믹신B(Polymyxin B), 테트라사이클린(Tetracycline), 카나마이신(Kanamycin), 네오마이신(Neomycin), 타이로신(Tylosin), 레보플록사신(Levofloxacin), 메티실린(Methicillin), 이미페넴(Imipenem), 아미카신(Amikacin) 및 이의 유도체로 이루어진 그룹으로부터 어느 하나 이상 선택되는 것일 수 있으며, 바람직하게는 콜리스틴일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 상기 항생제는 그람 음성균을 표적으로 하는 것일 수 있다. 상기 "그람 음성균을 표적으로 하는 항생제"는 콜리스틴(Colistin), 카바페넴(Cabapenem), 메로페넴(Meropenem), 이미페넴(Imipnenem) 및 어타페넴(Ertapenem) 및 이의 유도체로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 상기 조성물은 활성 산소 생성 또는 세포자멸사(Apoptosis)를 억제 또는 예방하는 것일 수 있다. 본 발명에서 용어 "활성 산소"는 화학적으로 높은 반응성을 나타내는 분자를 의미한다. 활성산소는 반응성이 커서 세포막 분해, 단백질 분해, 지방 산화, DNA 손상 및 DNA 합성 억제 등을 유발시켜 세포에 손상을 주는 것으로 알려져 있다. 콜리스틴에 의해 활성 산소가 축적되면, 염증 세포의 침윤, 전염증성 사이토카인 반응의 중심 전사 매개체인 NF-KB의 발현 및 전염증성 사이토카인인 IL-1β 및 종양괴사인자-α(TNF-α)의 방출이 활성화된다. 비마토프로스트를 포함하는 본 발명의 조성물은 활성 산소에 의한 세포 손상을 치료, 개선 또는 예방할 수 있는 효과를 나타낼 수 있는 바, 신독성에 의해 유발되는 신장 질환의 치료, 개선 또는 예방 용도로 유용하게 활용될 수 있다.
본 발명에서 용어 "세포자멸사"는 다세포기관에서 발현되는 프로그램된 세포사를 의미한다. 콜리스틴을 섭취하면 세포, 특히 근위 세뇨관 세포에 콜리스틴이 축적되어, 미토콘드리아의 Fas 등의 사멸 수용체, Bcl-2, Bax, caspase-9 등의 발현 또는 활성산소의 발생을 증가시키는 등의 방법으로 세포 자멸사(Apoptosis)를 발생시킨다. 따라서, 이러한 세포자멸사를 억제 또는 예방할 수 있는 비마토프로스트를 포함하는 본 발명의 조성물은 신독성에 의해 유발되는 세포자멸사를 억제 또는 예방하는 효과를 나타낼 수 있으므로, 신장 질환의 치료, 개선 또는 예방 용도로 유용하게 활용될 수 있다.
본 발명에서, 상기 신장 질환은 신장염, 신우염, 신증후군, 신장암, 급성신우신염, 만성신우신염, 신장결핵, 요로감염증, 요로결석, 요관결석, 급성신부전, 만성신부전, 당뇨병성신증, 만성사구체신염, 급성진행성신염, 네프로제증후군, 소상사구체경화증, 막성신증 및 막성증식성사구체신염으로 이루어진 그룹에서 하나 이상 선택되는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 상기 조성물은 개체의 체중 감소, 신장 색 변화, 혈중요소질소(Blood Urea Nitrogen) 농도 증가, 혈중 크레아티닌(Creatinine) 농도 증가 및 신손상 마커-1(Kidney injury marker-1) 발현 증가로 이루어진 그룹에서 하나 이상 선택되는 증상을 개선 또는 완화시키는 것일 수 있다. 상기 "체중 감소"는 신독성 유도 신장질환으로 인해 개체의 체중이 감소하는 증상을 의미하고, 상기 "신장 색 변화"는 신독성 유도 신장질환으로 인해 신장 색이 연해지는 증상을 의미한다. 또한, 상기 "혈중요소질소 농도 증가" 및 "혈중 크레아티닌 농도 증가"는 신독성 유도 신장질환으로 인해 신장의 배출 기능이 저하되면 여과가 제대로 이루어지지 않아 혈액 중의 요소질소 및 크레아티닌의 농도가 증가하는 것을 의미한다. 또한, "신손상 마커-1 발현 증가"는 신독성으로 인해 신장 조직이 손상되었을 때 근위세뇨관에서 신손상 마커-1의 발현이 증가하는 증상을 의미한다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물은 신독성에 의해 유발되는 상기 증상들을 억제, 개선 또는 예방할 수 있으므로, 신독성에 의해 유발되는 신장 질환의 치료, 개선 또는 예방 용도로 유용하게 활용될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "치료"는 본 발명에 따른 조성물의 투여에 의해 신독성 또는 신장 질환이 치료, 개선, 호전 또는 완치되는 모든 행위를 의미한다. 또한, 용어 "예방"은 본 발명에 따른 약학 조성물의 투여에 의해 신독성 또는 신장 질환이 생기는 것을 억제 또는 지연시키거나, 신독성 또는 신장 질환으로 인한 증상이 발생되거나 진전되는 것을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 약학 조성물은 약학 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다. 조성물에 함유될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제는 예를 들면 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광물유일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 비마토프로스트를 포함하는 약학 조성물은 다른 물질 또는 성분과 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여되도록 제형화될 수 있다. 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여하기 위해, 본 발명의 조성물에 포함되는 비마토프로스트와 다른 물질 또는 성분은 각각 별도의 용기로 분리시켜 제형화되거나, 동일한 용기에서 함께 제형화될 수 있다.
본 명세서에서 용어 "투여"는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다양한 방법 및 전달 시스템 중 임의의 것을 사용하여 조성물을 개체에게 물리적으로 도입하는 것을 의미한다.
본 발명의 약학 조성물은 투여 경로에 따라 경구 투여용 제제 또는 비경구 투여용 제제로 제형화 할 수 있다. 또다르게는, 본 발명에 따른 약학 조성물은 당업자에게 잘 알려진 기술을 이용하여 국소 투여를 위한 적합한 투여 제형으로 제형화될 수 있고, 국소 투여 제형은 외용제, 발포정, 좌제 등을 포함할 수 있다. 일 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 상기 추출물을 당해 기술분야에서 잘 알려지고 일반적으로 사용되는 기제(base)와 혼합하여 외용제로 제형화될 수 있다. 상기 외용제는 에멀젼, 겔, 연고, 크림, 패치, 리니먼트, 파우더, 에어로졸, 스프레이, 로숀, 세럼, 페이스트, 폼, 점적제, 현탁액, 및/또는 팅크를 포함할 수 있다.
경구 투여용 제제의 경우에 상기 조성물은 분말제, 과립제, 정제, 환제, 당의정제, 캡슐제, 액제, 겔제, 시럽제, 현탁액 등으로 당업계에 공지된 방법을 이용하여 제형화될 수 있다. 예를 들어, 활성성분을 고체 부형제와 배합한 다음 이를 분쇄하고 적합한 보조제를 첨가한 후 과립 혼합물로 가공함으로써 정제 또는 당의정을 수득할 수 있다. 적합한 부형제의 예로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨 및 말티톨 등을 포함하는 당류와 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분 및 감자 전분 등을 포함하는 전분류, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오즈 및 하이드록시프로필메틸-셀룰로즈 등을 포함하는 셀룰로즈류, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈 등과 같은 충전제가 포함될 수 있다. 또한, 경우에 따라 가교 결합 폴리비닐피롤리돈, 한천, 알긴산 또는 나트륨 알기네이트 등을 붕해제로 첨가할 수 있다. 나아가, 상기 조성물은 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 및 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들어 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함될 수 있다.
본 발명의 다른 하나의 양태는 상기 약학 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 신독성으로 인한 신장 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 신장 질환의 치료 또는 예방 방법에 있어서 각 용어는 특별히 언급하지 않는 한 상기 약학 조성물에서 전술한 바와 동일한 의미를 갖는다.
상기 대상체는 인간 및 동물을 의미하며, 용어 "동물"은 임의의 비인간 동물을 의미한다. 상기 비인간 동물은 예를 들어 척추동물, 예컨대 영장류, 개, 소, 말, 돼지, 닭, 오리, 거위, 설치류, 예컨대 마우스, 래트, 기니피그 등일 수 있다.본 명세서에서, 상기 "대상체"는 "개체" 또는 "환자"와 동일한 의미로 혼용되어 사용될 수 있다.
상기 약학 조성물은 개체에서 콜리스틴에 의해 유도되는 신독성을 개선시키거나 또는 신독성으로 인한 증상을 치료 또는 예방하기 위하여 이를 필요로 하는 개체에게 유효량이 투여될 수 있다.
상기 유효량은 "치료 유효량" 또는 "예방 유효량"일 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "치료 유효량"은 약물 또는 치료제가 단독으로 또는 다른 치료제와 조합되어 사용되는 경우에, 신독성 관련 증상의 중증도 감소, 신독성 관련 증상이 없는 기간의 빈도 및 지속기간의 증가 또는 신독성 관련 증상으로 인한 손상 또는 장애의 방지를 나타낼 수 있는 임의의 양을 의미한다. 또한, 본 명세서에서 사용되는 용어 "예방 유효량"은 신독성 발생 또는 재발로 인해 고통받을 위험을 방지, 억제, 지연 등을 할 수 있는 임의의 양을 의미한다. 상기 유효량의 수준은 개체의 중증도, 연령, 성별, 약물의 확성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소 등에 따라 전문의와 같은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물을 위한 투여 경로는 예를 들어, 경구 투여 경로 또는 정맥내, 근육내, 피하, 복강내, 척수 또는 다른 비경구 투여 경로, 예컨대 주사 또는 주입에 의한 투여 경로를 포함한다. 그러나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물을 위한 투여 횟수는 예를 들어 1회, 복수 회, 및/또는 하나 이상의 연장된 기간에 걸쳐 수행될 수 있다. 또한, 투여 빈도는 투여 경로, 질병의 중증도, 성별, 체중, 연령, 투여량 등에 따라 증감될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 개체에 투여된다. 본 발명에서 사용된 용어 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물, 즉 약학 조성물은 다른 물질 또는 성분과 병용하여 투여될 수 있다. 이 경우, 본 발명의 조성물과 다른 물질 또는 성분은 순차적, 동시에, 또는 개별적으로 투여될 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 다른 물질 또는 성분은 비마토프로스트의 효능을 저해하거나 상쇄시키지 않는 것이라면 제한없이 포함될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물에 포함되는 비마토프로스트와 다른 물질 또는 성분은 유효량, 투여 시간, 투여 간격, 투여 경로 등이 서로 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명에 따른 방법에서, 상기 비마토프로스트는 다른 물질 또는 성분과 동시에, 순차적으로, 또는 개별적으로 개체에게 투여될 수 있다. 상기 "동시" 투여는 비마토프로스트와 다른 물질을 하나의 제제로 한번에 투여하는 것을 의미하거나, 또는 비마토프로스트와 다른 물질을 별도의 제제로 한번에 투여하는 것을 의미하며, 이 경우 비마토프로스트의 투여경로와 다른 물질의 투여경로는 서로 상이할 수 있다. 상기 "순차적" 투여는 비마토프로스트와 다른 물질을 비교적 연속적으로 투여하는 것을 의미하는 것으로, 투여 간격에 소모되는 시간으로 가능한 최소한의 시간을 허락한다. 상기 "개별적" 투여는 일정 시간 간격을 두고 비마토프로스트 및 다른 물질을 투여하는 것을 의미한다. 상기 비마토프로스트 및 다른 물질의 투여 방법은 대상체의 치료 효능, 부작용 등을 고려하여 당업계의 의사 또는 전문가가 적절하게 선택할 수 있다.
본 발명의 다른 하나의 양태는 비마토프로스트를 유효성분으로 포함하는, 신장 질환의 개선 또는 예방용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 식품 조성물에 있어서 각 용어는 특별히 언급하지 않는 한 상기 약학 조성물에서 전술한 바와 동일한 의미를 갖는다.
상기 식품 조성물은 다양한 형태로 섭취할 수 있으며, 차 또는 음료 등 액상의 용액 형태로 제공될 수도 있고, 환제, 정제, 과립, 분말 및 캡슐로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나의 제형일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 식품의 종류는 특별히 제한되지 않는다. 본 발명에 따른 식품 조성물이 제품화 또는 제형화될 수 있는 예에는 요거트, 유제품, 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 면류, 껌류, 아이스크림류 등 낙농제품, 수프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료, 비타민 복합제 등이 포함될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며 통상적인 의미에서의 식품을 모두 포함할 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 통상의 식품처럼 여러 가지 감미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있으며, 본 발명에 따른 유효성분의 효과를 저해하거나 상쇄시키지 않는 한 그 종류에 제한은 없다. 상기 천연 탄수화물은 예를 들어 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 수크로스와 같은 디사카라이드, 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드 또는 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨과 같은 당알콜이다. 상기 감미제는 예를 들어 타우마틴, 스테비아 추출물 등과 같은 천연 감미제, 또는 사카린, 아스파르탐 등과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 또한, 하나 이상의 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 함유할 수 있다.
본 발명의 식품 조성물이 음료 조성물일 경우, 유효성분으로서 비마토프로스트를 포함하는 것 외에는 액체 성분에 특별한 제한점은 없으며, 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다.
상기 식품은 건강기능성 식품일 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "건강기능성 식품"이란, 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 정제, 캡슐, 분말, 과립, 액상 및 환 등의 형태로 제조 및 가공한 식품을 의미한다. 여기서 "기능성"이란, 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻는 것을 의미한다.
본 발명의 식품 조성물이 동물 사료 조성물일 경우, 유효성분으로서 비마토프로스트를 함유하는 것 외에 특별한 제한점은 없다. 상기 동물 사료는 동물의 신독성을 개선시키거나, 또는 신독성으로 인한 신장 질환을 개선 또는 예방하기 위하여, 동물의 먹이, 간식 또는 식이보충제의 형태로 제공될 수 있다.
본 발명에 사용되는 용어 "개선"은 본 발명에 따른 식품 조성물의 섭취에 의해 신독성 또는 신장 질환이 개선되거나, 심화되는 것을 막고 그 수준이 유지되거나, 신독성으로 인한 증상이 적어도 감소 또는 호전되거나 이롭게 되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에 따른 비마토프로스트를 포함하는 조성물은 콜리스틴 등의 약물에 의해 유발되는 활성산소, 세포자멸사, 혈중요소질소 증가, 혈중 크레아티닌 증가, 신장 색 변화, 체중 변화 및 신손상 마커-1 발현 증가 등의 신독성 증상에 대해 치료 또는 예방 효과를 나타낼 수 있다. 특히, 상기 효과는 콜리스틴의 항생제 특성에 대해서는 영향을 주지 않고 달성될 수 있으므로, 상기 조성물은 신독성으로 인한 신장 질환을 치료, 개선 또는 예방하는 물질로서 유용하게 활용될 수 있다.
도 1은 고효율 스크리닝 분석시스템(High content screening)을 활용한 세포기반 이미징 분석(cell-based image assay)을 이용한 1차 및 2차 스크리닝 방법에 대한 개요도이다.
도 2는 1차 스크리닝 결과로 선정된 후보물질 14개에 대한 2차 스크리닝 분석 결과 사진이다.
도 3은 인간 신 세뇨관 세포주(Human Kidney-2 cell line)에 비마토프로스트(Bimatoprost)를 0.1μM, 0.5μM,1.0μM, 5.0μM, 10μM, 20μM, 50μM의 농도로 처리했을 때의 세포 생존률을 나타낸 그래프이다. Vehicle은 부형제만 처리했을 때의 결과이다.
도 4는 인간 신 세뇨관 세포주에 비마토프로스트를 0.001μM, 0.005μM, 0.01μM, 0.05μM, 0.1μM, 0.5μM, 1.0μM, 5.0μM, 10.0μM 농도로 전처리한 후 콜리스틴(Colistin) 400μg/mL을 처리했을 때의 세포 독성을 측정한 그래프이다. Vehicle은 부형제 및 콜리스틴만 처리한 경우이며, None은 아무 처리도 하지 않은 경우이다. 그래프 위의 ***은 유의 확률(P value)을 나타내며, P<0.001이다.
도 5는 인간 신 세뇨관 세포주에 비마토프로스트와 콜리스틴을 병용 처리했을 때의 세포 독성을 측정한 그래프이다. 비마토프로스트의 농도는 각각 0.001μM, 0.005μM, 0.01μM, 0.05μM, 0.1μM, 0.5μM, 1.0μM, 5.0μM, 10.0μM이며, 콜리스틴 농도는 400μg/mL이다. Vehicle은 부형제 및 콜리스틴만 처리한 경우이며, None은 아무 처리도 하지 않은 경우이다. 그래프 위의 * 및 ***은 유의 확률(P value)을 나타내며, *은 P<0.05이며, ***은 P<0.001이다.
도 6은 인간 신 세뇨관 세포주에 콜리스틴만 단독 처리한 경우, 비마토프로스트 및 콜리스틴을 함께 처리한 경우의 턴넬 분석(TUNEL assay)을 통한 세포 자멸사 양성 세포의 관찰 결과를 보여주는 사진이다. 왼쪽부터 부형제 처리군, 부형제 및 콜리스틴 처리군, 비마토프로스트 및 콜리스틴 처리군의 결과를 나타낸다.
도 7은 도 6의 턴넬 분석을 통한 세포 자멸사 양성 세포의 수를 그래프로 나타낸 것이다. 왼쪽부터 차례대로 부형제 처리군, 부형제 및 콜리스틴 처리군, 비마토프로스트 및 콜리스틴 처리군을 나타낸다.
도 8은 인간 신 세뇨관 세포주에 비마토프로스트와 콜리스틴을 처리했을 때의 활성 산소 분석 결과를 나타내는 그래프이다. Vehicle은 부형제 처리군, Bimatoprost는 비마토프로스트 10μM 처리군이다. 또한 Colistin은 콜리스틴 400μg/mL 처리군, Bimatoprost + Colistin은 비마토프로스트 10μM 및 콜리스틴 400μg/mL 처리군을 나타낸다. 그래프 위의 *은 유의 확률(P value)을 나타내며, P<0.05이다.
도 9는 대장균(Escherichia coli)을 도말한 LB 배지에서 비마토프로스트 및 콜리스틴을 이용한 디스크 확산법을 수행했을 때의 LB 배지 결과를 촬영한 사진이다. 1은 1% 다이메틸 설폭사이드(DMSO)가 포함된 생리식염수(Saline)를 처리한 부형제 처리군이며, 2는 비마토프로스트 10mg/mL 처리군이다. 3은 콜리스틴 10mg/mL 처리군이며, 4는 비마토프로스트 10mg/mL 및 콜리스틴 10mg/mL 처리군을 나타낸다.
도 10은 상기 도 9의 실험에서 나타난 LB 배지의 대장균 성장 억제 범위를 측정하여 나타낸 그래프이다. 왼쪽부터 차례대로 1% 다이메틸 설폭사이드가 포함된 생리식염수만 처리한 경우, 비마토프로스트를 처리한 경우, 콜리스틴을 처리한 경우, 비마토프로스트 및 콜리스틴을 처리한 경우의 결과를 나타낸다.
도 11은 C57BL/6N 6주령 마우스를 이용한 콜리스틴 유도 신독성 모델 제작에 대한 개요도이다.
도 12는 상기 도 11의 콜리스틴 유도 신독성 마우스 모델에서 채취한 신장 사진이다. Vehicle은 1% 다이메틸 설폭사이드가 포함된 생리식염수를 처리한 부형제 처리군, Bimatoprost는 비마토프로스트 처리군을 나타낸다. Colistin + Vehicle은 부형제 및 콜리스틴 처리군, Colistin + Bimatoprost는 콜리스틴 및 비마토프로스트 처리군을 나타낸다.
도 13은 상기 도 11의 콜리스틴유도 신독성 마우스 모델의 체중을 측정하여 나타낸 그래프이다. Vehicle은 부형제 처리군, Bimatoprost는 비마토프로스트 처리군, Colistin은 콜리스틴 처리군, Bimatoprost + Colistin은 비마토프로스트 및 콜리스틴 처리군의 결과를 나타낸다.
도 14는 상기 도 11의 콜리스틴 유도 신독성 마우스 모델의 혈중요소질소(Blood Urea Nitrogen, BUN) 수치를 나타낸 그래프이다. 왼쪽부터 차례대로 1% 다이메틸 설폭사이드가 포함된 생리식염수를 처리한 경우, 비마토프로스트를 처리한 경우, 콜리스틴을 처리한 경우, 비마토프로스트 및 콜리스틴을 처리한 경우의 결과를 나타낸다.
도 15는 상기 도 11의 콜리스틴 유도 신독성 마우스 모델의 혈중 크레아티닌(Creatinine) 수치를 나타낸 그래프이다. 왼쪽부터 차례대로 1% 다이메틸 설폭사이드가 포함된 생리식염수를 처리한 경우, 비마토프로스트를 처리한 경우, 콜리스틴을 처리한 경우, 비마토프로스트 및 콜리스틴을 처리한 경우의 결과를 나타낸다.
도 16은 상기 도 11의 콜리스틴 유도 신독성 마우스 모델의 신손상 마커-1(Kidney injury marker-1) 발현 여부를 관찰한 사진이다. 왼쪽 사진부터 차례대로 부형제 처리군, 비마토프로스트 처리군, 부형제 및 콜리스틴 처리군, 비마토프로스트 및 콜리스틴 처리군이다. 사진에서 초록색은 LTL(Lotus tetragonolobus lectin)로 근위세뇨관 마커이며, 붉은색은 KIM-1(Kidney injury marker-1)로 신손상 마커이며, 푸른색은 DAPI(4',6-diamidino-2-phenylindole)로 총 세포수를 나타낸다.
도 17은 상기 도 16의 콜리스틴 유도 신독성 마우스 모델의 신손상 마커-1의 발현 정도를 그래프로 나타낸 것이다. 왼쪽부터 차례대로 콜리스틴 처리군, 비마토프로스트 및 콜리스틴 처리군의 결과를 나타낸다.
도 2는 1차 스크리닝 결과로 선정된 후보물질 14개에 대한 2차 스크리닝 분석 결과 사진이다.
도 3은 인간 신 세뇨관 세포주(Human Kidney-2 cell line)에 비마토프로스트(Bimatoprost)를 0.1μM, 0.5μM,1.0μM, 5.0μM, 10μM, 20μM, 50μM의 농도로 처리했을 때의 세포 생존률을 나타낸 그래프이다. Vehicle은 부형제만 처리했을 때의 결과이다.
도 4는 인간 신 세뇨관 세포주에 비마토프로스트를 0.001μM, 0.005μM, 0.01μM, 0.05μM, 0.1μM, 0.5μM, 1.0μM, 5.0μM, 10.0μM 농도로 전처리한 후 콜리스틴(Colistin) 400μg/mL을 처리했을 때의 세포 독성을 측정한 그래프이다. Vehicle은 부형제 및 콜리스틴만 처리한 경우이며, None은 아무 처리도 하지 않은 경우이다. 그래프 위의 ***은 유의 확률(P value)을 나타내며, P<0.001이다.
도 5는 인간 신 세뇨관 세포주에 비마토프로스트와 콜리스틴을 병용 처리했을 때의 세포 독성을 측정한 그래프이다. 비마토프로스트의 농도는 각각 0.001μM, 0.005μM, 0.01μM, 0.05μM, 0.1μM, 0.5μM, 1.0μM, 5.0μM, 10.0μM이며, 콜리스틴 농도는 400μg/mL이다. Vehicle은 부형제 및 콜리스틴만 처리한 경우이며, None은 아무 처리도 하지 않은 경우이다. 그래프 위의 * 및 ***은 유의 확률(P value)을 나타내며, *은 P<0.05이며, ***은 P<0.001이다.
도 6은 인간 신 세뇨관 세포주에 콜리스틴만 단독 처리한 경우, 비마토프로스트 및 콜리스틴을 함께 처리한 경우의 턴넬 분석(TUNEL assay)을 통한 세포 자멸사 양성 세포의 관찰 결과를 보여주는 사진이다. 왼쪽부터 부형제 처리군, 부형제 및 콜리스틴 처리군, 비마토프로스트 및 콜리스틴 처리군의 결과를 나타낸다.
도 7은 도 6의 턴넬 분석을 통한 세포 자멸사 양성 세포의 수를 그래프로 나타낸 것이다. 왼쪽부터 차례대로 부형제 처리군, 부형제 및 콜리스틴 처리군, 비마토프로스트 및 콜리스틴 처리군을 나타낸다.
도 8은 인간 신 세뇨관 세포주에 비마토프로스트와 콜리스틴을 처리했을 때의 활성 산소 분석 결과를 나타내는 그래프이다. Vehicle은 부형제 처리군, Bimatoprost는 비마토프로스트 10μM 처리군이다. 또한 Colistin은 콜리스틴 400μg/mL 처리군, Bimatoprost + Colistin은 비마토프로스트 10μM 및 콜리스틴 400μg/mL 처리군을 나타낸다. 그래프 위의 *은 유의 확률(P value)을 나타내며, P<0.05이다.
도 9는 대장균(Escherichia coli)을 도말한 LB 배지에서 비마토프로스트 및 콜리스틴을 이용한 디스크 확산법을 수행했을 때의 LB 배지 결과를 촬영한 사진이다. 1은 1% 다이메틸 설폭사이드(DMSO)가 포함된 생리식염수(Saline)를 처리한 부형제 처리군이며, 2는 비마토프로스트 10mg/mL 처리군이다. 3은 콜리스틴 10mg/mL 처리군이며, 4는 비마토프로스트 10mg/mL 및 콜리스틴 10mg/mL 처리군을 나타낸다.
도 10은 상기 도 9의 실험에서 나타난 LB 배지의 대장균 성장 억제 범위를 측정하여 나타낸 그래프이다. 왼쪽부터 차례대로 1% 다이메틸 설폭사이드가 포함된 생리식염수만 처리한 경우, 비마토프로스트를 처리한 경우, 콜리스틴을 처리한 경우, 비마토프로스트 및 콜리스틴을 처리한 경우의 결과를 나타낸다.
도 11은 C57BL/6N 6주령 마우스를 이용한 콜리스틴 유도 신독성 모델 제작에 대한 개요도이다.
도 12는 상기 도 11의 콜리스틴 유도 신독성 마우스 모델에서 채취한 신장 사진이다. Vehicle은 1% 다이메틸 설폭사이드가 포함된 생리식염수를 처리한 부형제 처리군, Bimatoprost는 비마토프로스트 처리군을 나타낸다. Colistin + Vehicle은 부형제 및 콜리스틴 처리군, Colistin + Bimatoprost는 콜리스틴 및 비마토프로스트 처리군을 나타낸다.
도 13은 상기 도 11의 콜리스틴유도 신독성 마우스 모델의 체중을 측정하여 나타낸 그래프이다. Vehicle은 부형제 처리군, Bimatoprost는 비마토프로스트 처리군, Colistin은 콜리스틴 처리군, Bimatoprost + Colistin은 비마토프로스트 및 콜리스틴 처리군의 결과를 나타낸다.
도 14는 상기 도 11의 콜리스틴 유도 신독성 마우스 모델의 혈중요소질소(Blood Urea Nitrogen, BUN) 수치를 나타낸 그래프이다. 왼쪽부터 차례대로 1% 다이메틸 설폭사이드가 포함된 생리식염수를 처리한 경우, 비마토프로스트를 처리한 경우, 콜리스틴을 처리한 경우, 비마토프로스트 및 콜리스틴을 처리한 경우의 결과를 나타낸다.
도 15는 상기 도 11의 콜리스틴 유도 신독성 마우스 모델의 혈중 크레아티닌(Creatinine) 수치를 나타낸 그래프이다. 왼쪽부터 차례대로 1% 다이메틸 설폭사이드가 포함된 생리식염수를 처리한 경우, 비마토프로스트를 처리한 경우, 콜리스틴을 처리한 경우, 비마토프로스트 및 콜리스틴을 처리한 경우의 결과를 나타낸다.
도 16은 상기 도 11의 콜리스틴 유도 신독성 마우스 모델의 신손상 마커-1(Kidney injury marker-1) 발현 여부를 관찰한 사진이다. 왼쪽 사진부터 차례대로 부형제 처리군, 비마토프로스트 처리군, 부형제 및 콜리스틴 처리군, 비마토프로스트 및 콜리스틴 처리군이다. 사진에서 초록색은 LTL(Lotus tetragonolobus lectin)로 근위세뇨관 마커이며, 붉은색은 KIM-1(Kidney injury marker-1)로 신손상 마커이며, 푸른색은 DAPI(4',6-diamidino-2-phenylindole)로 총 세포수를 나타낸다.
도 17은 상기 도 16의 콜리스틴 유도 신독성 마우스 모델의 신손상 마커-1의 발현 정도를 그래프로 나타낸 것이다. 왼쪽부터 차례대로 콜리스틴 처리군, 비마토프로스트 및 콜리스틴 처리군의 결과를 나타낸다.
이하에서 본 발명의 이해를 돕기 위해 구체적인 예를 들어 설명하기로 한다. 그러나, 하기의 실시예가 본 발명을 한정하는 것으로 해석되어서는 안 되며, 본 발명의 범위 내에서 당업자의 통상적인 변화가 가능하다.
실시예 1. 고효율 스크리닝 분석시스템을 활용한 이미지 기반 분석 후보물질 스크리닝
콜리스틴(Colistin)은 다제내성 항생제로 사용되나, 급성 신손상을 야기하는 문제가 있다.
이에 약물 재창출 기술을 통해 콜리스틴에 의해 유도되는 신독성을 예방 또는 치료하는 약물을 규명 및 개발하고자 하였다.
구체적으로, FDA 승인 약물 1,707여종에 대해 고효율 스크리닝 분석시스템을 활용한 세포 기반 이미지 분석을 통해 1차 후보물질 및 2차 후보 물질을 선정하고, 최종 물질을 여러 실험에서 검증하였다.
1차 스크리닝은 아래와 같은 방법으로 진행하였다.
신 세뇨관 세포주(Human Kidney-2 cell line)를 96 well plate에 well당 4 x 103으로 분주한 후, 24시간 후에 후보 물질 5μM을 처리하였다. 후보 물질을 처리하고 24시간 후 콜리스틴 400μg/mL을 처리하고 37℃, CO2 5% 조건에서 48시간 동안 배양하였다. 이후, DAPI(4',6-diamidino-2-phenylindole) 및 프로피듐 아이오다이드(Propidium Iodide)로 세포를 염색하여 고효율 스크리닝 분석시스템 장비를 이용한 세포 기반 이미징 분석을 진행하였다. 그 결과 1차 후보물질 14개를 선정하였다.
1차 후보물질 14개를 이용한 2차 스크리닝은 아래와 같은 방법으로 진행하였다.
신 세뇨관 세포주를 96 well plate에 well당 4 x 103으로 분주한 후, 48시간 후에 1차 후보 물질 5μM 및 콜리스틴 400μg/mL을 동시에 처리하고 37℃, CO2 5% 조건에서 48시간 동안 배양하였다. 이후, DAPI 및 프로피듐 아이오다이드로 세포를 염색한 후, 고효율 스크리닝 분석시스템 장비를 이용한 세포 기반 이미징 분석을 진행하여 총 세포수(푸른색) 및 사멸된 세포수(붉은색)를 측정하여 세포 독성을 확인하였다. 그 결과, 비마토프로스트(Bimatoprost)를 처리한 경우에 콜리스틴에 의한 세포 독성이 가장 적게 나타났다.
1차 및 2차 스크리닝 방법 개요도는 도 1에 나타내었고, 2차 스크리닝 분석 결과 이미지는 도 2에 나타냈다. 푸른색은 DAPI로 염색한 것으로 생존하는 세포를 나타내며, 붉은색은 프로피듐 아이오다이드로 염색한 것으로 사멸 세포를 나타낸다.
그 결과, 도 2에서 볼 수 있듯이, 비마토프로스트를 처리한 세포는 콜리스틴 처리 이후에도 생존하는 세포의 수가 다른 물질이 처리된 세포보다 더욱 많음을 확인할 수 있었다.
상기 결과를 통해, 1,707여종의 FDA 승인 라이브러리 중에서 비마토프로스트가 콜리스틴 유도 신독성의 예방 및 치료에 가장 우수한 효과를 나타냄을 확인할 수 있었다.
실시예 2. 비마토프로스트의 비독성 효과
상시 실시예 1에 따른 스크리닝을 통해 비마토프로스트가 콜리스틴유도 신독성을 예방 또는 치료할 수 있음을 확인한 바, 인간 신 세뇨관 세포주에 비마토프로스트를 처리한 후 세포 생존율을 확인하여, 비마토프로스트의 독성 여부를 확인하였다.
구체적으로, 인간 신 세뇨관 세포주에 비마토프로스트를 0.1μM, 0.5μM, 1.0μM, 5.0μM, 10μM, 20μM, 50μM 농도로 처리하였고, 대조군으로 부형제만 처리하였다.
그 결과, 도 3에 나타난 바와 같이, 비마토프로스트는 처리된 모든 농도에서 세포 사멸을 야기하지 않았으며, 특히 50μM의 높은 농도에서도 세포 사멸이 야기되지 않았음을 확인하였다.
상기 결과를 통해, 비마토프로스트는 세포에 대하여 독성을 나타내지 않으므로 약학 조성물 등으로의 개발에 유용하게 활용될 수 있음을 확인할 수 있다.
실시예 3. 비마토프로스트의 콜리스틴 유도 신독성에 대한 억제 효과
인간 신 세뇨관 세포주에 콜리스틴과 비마토프로스트를 처리한 후 세포 독성 정도를 확인하여, 콜리스틴으로 유발된 신독성에 대한 비마토프로스트의 예방 또는 치료 효과를 확인하고자 하였다.
첫번째 실험에서는 비마토프로스트를 먼저 처리한 후 콜리스틴을 처리하였고 그 결과를 도 4에 나타내었다.
구체적으로, 실험군에서는 인간 신 세뇨관 세포주에 비마토프로스트를 0.001μM, 0.005μM, 0.01μM, 0.05μM, 0.1μM, 0.5μM, 1.0μM, 5.0μM, 10.0μM 농도로 처리한 다음, 400㎍/mL 농도의 콜리스틴을 각각 처리하였다. 음성 대조군으로는 아무것도 처리하지 않았고, 양성 대조군으로는 부형제 및 콜리스틴만 처리하였다.
그 결과, 도 4에 나타난 바와 같이, 비마토프로스트를 전처리한 경우, 0.005μM 내지 10.0μM의 농도에서 콜리스틴에 의한 세포 사멸이 감소하는 것을 확인하였다. 특히, 비마토프로스트가 10.0μM로 전처리된 경우에는 콜리스틴에 의해 유도되는 세포 사멸 정도가 약 4배 정도 감소하는 것을 확인할 수 있었다.
두 번째 실험에서는 비마토프로스트와 콜리스틴을 동시에 처리하였고 그 결과를 도 5에 나타내었다.
구체적으로, 인간 신 세뇨관 세포주에 400㎍/mL 농도의 콜리스틴을 농도가 0.001μM, 0.005μM, 0.01μM, 0.05μM, 0.1μM, 0.5μM, 1.0μM, 5.0μM, 10.0μM인 비마토프로스트와 동시에 처리하였다. 음성 대조군으로는 아무것도 처리하지 않았고, 양성 대조군으로는 부형제 및 콜리스틴만 처리하였다. 0.001μM 내지 10.0μM의 농도에서 콜리스틴에 의한 세포 사멸이 감소하는 것을 확인하였다. 특히, 비마토프로스트가 10.0μM로 전처리된 경우에는 콜리스틴에 의해 유도되는 세포 사멸 정도가 약 4배 이상 감소하는 것을 확인할 수 있었다.
상기 결과를 통해, 비마토프로스트는 콜리스틴에 의해 유도된 세포사멸을 억제하는 등의 메커니즘을 통해 신독성에 대하여 우수한 치료 또는 예방 효과를 나타내므로, 신독성에 의한 신장 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물로서 유용하게 활용될 수 있음을 알 수 있다.
실시예 4. 비마토프로스트의 세포 자멸사 억제 효과
콜리스틴은 근위 세뇨관 세포에 축적되어 미토콘드리아의 Fas 등의 사멸 수용체, Bcl-2, Bax, caspase-9 등의 발현 또는 활성산소의 발생을 증가시키는 등의 방법으로 세포 자멸사(Apoptosis)를 발생시킨다. 따라서, 비마토프로스트의 콜리스틴 유도 신독성에 대한 예방 또는 치료 기능을 확인하기 위하여, 세포자멸사 양성 여부를 관찰하였다.
구체적으로는, 부형제 처리군, 부형제 및 콜리스틴 처리군, 비마토프로스트 및 콜리스틴 처리군을 준비하였다. 턴넬 분석(TUNEL Assay)을 통해 세포자멸사 양성 세포를 관찰하였고, 그 결과 사진은 도 6에, 결과에 대한 그래프는 도 7에 나타내었다.
도 6 및 도 7에서 볼 수 있듯이, 부형제 처리군에서는 세포 사멸이 관찰되지 않았으나 부형제 및 콜리스틴 투여군에서는 세포자멸사를 확인할 수 있었다. 반면, 비마토프로스트 및 콜리스틴을 함께 처리한 경우에는 부형제 및 콜리스틴을 처리했을 때보다 세포자멸사가 약 3배 정도 감소된 것을 확인할 수 있었다.
상기 결과를 통해, 비마토프로스트는 콜리스틴에 의해 유도된 세포자멸사를 억제하는 등의 메커니즘을 통해 신독성에 대하여 우수한 치료 또는 예방 효과를 나타내므로, 신독성에 의한 신장 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물로서 유용하게 활용될 수 있음을 알 수 있다.
실시예 5. 비마토프로스트의 활성산소 억제 효과
활성 산소가 축적되면, 콜리스틴 유도 염증 반응은 마우스 신장 조직에서 염증 세포의 침윤, 전염증성 사이토카인 반응과 관련된 NF-KB, IL-1β 및 종양괴사인자-α를 활성화시킨다. 따라서, 비마토프로스트의 콜리스틴 유도 신독성에 대한 예방 또는 치료 기능을 확인하기 위하여, 활성산소 억제 여부를 관찰하였다.
구체적으로는, 콜리스틴 및/또는 비마토프로스트를 처리한 후 형광 분광법을 이용하여 세포 내 활성 산소의 양을 측정하였고, 그 결과를 도 8에 나타내었다. 부형제 처리군으로는 세포에 1% 다이메틸 설폭사이드(DMSO)가 포함된 생리식염수(Saline)를 처리하였다.
그 결과, 도 8에서 볼 수 있듯이, 콜리스틴 처리군은 활성산소 수치가 부형제 처리군에 비하여 2.5배 이상 증가하였으나, 콜리스틴과 비마토프로스트를 병용처리한 경우에는 부형제 처리군에 비해 1.5배 정도의 수치를 나타내어, 콜리스틴 처리군에 비해 활성산소 수치가 현저히 감소한 것을 확인하였다.
상기 결과를 통해, 비마토프로스트는 콜리스틴에 의해 유도된 활성산소를 억제하는 등의 메커니즘을 통해 신독성에 대하여 우수한 치료 또는 예방 효과를 나타내므로, 신독성에 의한 신장 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물로서 유용하게 활용될 수 있음을 알 수 있다.
실시예 6. 비마토프로스트의 콜리스틴에 의한 항균력 유지 효과
비마토프로스트가 항생제인 콜리스틴의 항균력을 저해하지 않는지 여부를 확인하기 위해, 디스크 확산법을 이용하여 실험하였다.
구체적으로, 그람 음성균인 대장균(Escherichia coli)을 LB 배지에 도말한 후, 종이 디스크(paper disk)에 콜리스틴 및/또는 비마토프로스트를 처리하는 것으로 실험을 설계하였다. 비마토프로스트 단독 처리군으로는 비마토프로스트 10mg을 처리하였고, 콜리스틴 단독 처리군으로는는 콜리스틴 10mg을 처리하였고, 비마토프로스트 및 콜리스틴 동시 처리군으로는 비마토프로스트 10mg 및 콜리스틴 10mg을 처리하였다. 부형제 처리군으로는 1% 다이메틸 설폭사이드가 포함된 생리식염수를 처리하였다.
부형제 처리군과 콜리스틴 및/또는 비마토프로스트 처리군의 종이 디스크를 대장균을 도말한 LB 배지에 부착하여 24시간 배양하였다. 이와 같은 방법으로 배양한 LB 배지의 사진은 도 9에 나타내었고, 상기 LB 배지에서 나타난 대장균의 성장이 억제된 범위의 크기는 도 10에 그래프로 나타내었다.
그 결과, 도 9 및 도 10에서 볼 수 있듯이, 비마토프로스트 처리군 및 부형제 처리군은 대장균의 성장이 억제되지 않았으나, 콜리스틴 처리군은 대장균의 성장을 높은 수준으로 억제하였음을 확인하였다. 특히, 콜리스틴과 비마토프로스트를 병용하여 처리한 경우에도 콜리스틴 처리군과 동일한 수준의 대장균 성장 억제 효과를 나타내는 것을 확인하였다.
상기 결과를 통해, 비마토프로스는 콜리스틴과 병용되는 경우, 콜리스틴의 신장 독성 영향만을 억제하고 이의 항균력은 저해하지 않으므로, 신독성에 의한 신장 질환의 치료 또는 예방에 유용하게 활용될 수 있음을 알 수 있다.
실시예 7. 콜리스틴 유도 신독성 동물모델에 대한 비마토프로스트의 영향
인비트로(in vitro)에서의 결과를 바탕으로, 인비보(in vivo) 상에서도 비마토프로스트가 콜리스틴에 의한 신독성을 예방할 수 있는지 확인하기 위하여 C57BL/6N 6주령의 마우스를 이용하여 콜리스틴 유도 신독성 모델을 제작하였고, 그 개요를 도 11에 나타내었다.
도 11에서, 부형제 처리군(대조군)으로는 상기 마우스에 1% 다이메틸 설폭사이드가 포함된 생리식염수를 12시간 간격으로 14일 동안 복강 내 주사를 수행하였다. 콜리스틴 투여군으로는 콜리스틴 10mg/kg을 12시간 간격으로 14일 동안 복강 내 주사를 수행하였다. 비마토프로스트 투여군으로는 비마토프로스트 1mg/kg을 12시간 간격으로 14일 동안 복강 내 주사를 수행하였다. 또한, 비마토프로스트 및 콜리스틴 투여군으로는 비마토프로스트 1mg/kg 및 콜리스틴 10mg/kg을 12시간 간격으로 14일 동안 복강 내 주사를 수행하였다.
14일 후, 마우스의 조직, 혈액 및 신장을 채취하여 신장 질환의 주요지표인 신장 색, 체중, 혈중요소질소 수치, 혈중 크레아티닌 수치 및 신손상 마커-1(Kidney injry marker-1)을 분석하였다.
실시예 7-1. 신장 색 변화
부형제 처리군의 신장과 콜리스틴 및/또는 비마토프로스트 처리군의 신장 색을 비교하여, 콜리스틴 유도 신독성에 대한 비마토프로스트의 예방 또는 치료 효과를 확인하였다.
구체적으로, 상기 실시예 7에 따라 콜리스틴 및/또는 비마토프로스트를 처리한 마우스에서 신장을 각각 채취하여 색을 관찰하였다.
그 결과, 도 12에서 볼 수 있듯이, 비마토프로스트 처리군 및 부형제 처리군은 신장 색이 서로 유사하였으나, 콜리스틴 처리군의 신장 색은 연하게 변화하여, 독성이 유발되었음을 확인하였다. 반면, 비마토프로스트 및 콜리스틴을 병용하여 처리한 경우에는 부형제 처리군과 유사한 정도로 신장 색이 회복됨을 확인하였고, 콜리스틴에 의해 유발된 신독성이 완화됨을 확인할 수 있었다.
상기 결과를 통해, 비마토프로스트는 콜리스틴에 의해 유도된 신독성에 대하여 우수한 치료 또는 예방 효과를 나타내므로, 신독성에 의한 신장 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물로서 유용하게 활용될 수 있음을 알 수 있다.
실시예 7-2. 체중 변화
콜리스틴 유도 신독성 동물 모델의 체중 변화를 비교하여, 콜리스틴 유도 신독성에 대한 비마토프로스트의 치료 또는 예방 효과를 확인하였다.
구체적으로, 상기 실시예 7에 따라 콜리스틴 및/또는 비마토프로스트를 처리한 마우스에서 체중의 변화를 측정하였다.
그 결과, 도 13에서 볼 수 있듯이, 비마토프로스트 처리군 및 부형제 처리군은 체중 변화가 유사하게 나타났으나, 콜리스틴 처리군은 6일째 이후부터 체중이 비슷한 수준으로 유지되거나 오히려 감소함을 확인하였다. 반면, 비마토프로스트 및 콜리스틴을 병용하여 처리한 경우에는 부형제 처리군과 유사하게 체중이 변화함을 확인하였다.
상기 결과를 통해, 비마토프로스트는 콜리스틴에 의해 유도된 신독성에 대하여 우수한 치료 또는 예방 효과를 나타내므로, 신독성에 의한 신장 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물로서 유용하게 활용될 수 있음을 알 수 있다.
실시예 7-3. 혈중요소질소 변화
신장의 배출 기능이 저하되면 여과가 제대로 이루어지지 않아 혈액 중의 요소 질소의 농도가 증가하므로, 혈중요소질소(Blood Urea Nitrogen) 수치는 신장병 모델에서의 신장질환 치료제 약효평가에서 매우 중요한 지표 중 하나로 사용되고 있다. 따라서, 혈중요소질소 농도를 비교하여 콜리스틴 유도 신독성에 대한 비마토프로스트의 치료 또는 예방 효과를 확인하였다.
구체적으로, 실시예 7에 따라 콜리스틴 및/또는 비마토프로스트를 처리한 마우스에서 혈액을 채취하여 혈중요소질소 농도를 측정하였다.
그 결과, 도 14에서 볼 수 있듯이, 부형제 처리군과 비마토프로스트 투여군의 혈중요소질소 수치는 유사한 수준으로 나타났으나, 콜리스틴 처리군의 혈중요소질소 농도는 부형제 처리군의 약 1.5배 높은 수치를 나타내어, 독성이 유발됨을 확인하였다. 반면, 비마토프로스트 및 콜리스틴을 병용하여 처리한 경우에는 부형제 처리군보다 1.3배 높은 수치를 나타내어, 콜리스틴 처리군보다 혈중요소질소 농도가 낮아졌음을 확인하였고, 콜리스틴에 의해 유발된 신독성이 완화됨을 확인하였다.
상기 결과를 통해, 비마토프로스트는 콜리스틴에 의해 유도된 신독성에 대하여 우수한 치료 또는 예방 효과를 나타내므로, 신독성에 의한 신장 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물로서 유용하게 활용될 수 있음을 알 수 있다.
실시예 7-4. 혈중 크레아티닌 변화
혈중 크레아티닌(Creatinine) 또한 혈중 요소 질소와 마찬가지로 신장의 여과 기능 저하로 인해 농도가 높아지므로, 혈중 크레아티닌 농도 또한 신장병 모델에서 중요한 지표 중 하나이다. 따라서, 혈중 크레아티닌 농도를 비교하여 콜리스틴 유도 신독성에 대한 비마토프로스트의 치료 또는 예방 효과를 확인하였다.
구체적으로, 실시예 7에 따라 콜리스틴 및/또는 비마토프로스트를 처리한 마우스에서 혈액을 채취하여 혈중 크레아티닌 농도를 측정하였다.
그 결과, 도 15에서 볼 수 있듯이, 부형제 처리군과 비마토프로스트 투여군의 혈중 크레아티닌 수치는 유사하게 나타났으나, 콜리스틴 처리군의 혈중 크레아티닌 농도는 부형제 처리군보다 약 1.5배 높은 수치를 나타내어, 독성이 유발됨을 확인하였다. 반면, 비마토프로스트 및 콜리스틴을 병용하여 처리한 경우에는 부형제 처리군보다 약 1.3배 높은 수치를 나타내어, 콜리스틴 처리군보다 혈중 크레아티닌 농도가 낮아졌음을 확인하였고, 콜리스틴에 의해 유발된 신독성이 완화됨을 확인하였다.
상기 결과를 통해, 비마토프로스트는 콜리스틴에 의해 유도된 신독성에 대하여 우수한 치료 또는 예방 효과를 나타내므로, 신독성에 의한 신장 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물로서 유용하게 활용될 수 있음을 알 수 있다.
실시예 7-5. 신손상 마커-1 발현 여부 확인
신손상 마커-1(Kidney injury marker-1)은 정상 신장에서는 검출되지 않으나, 허혈 또는 신독성 물질에 의한 급성 신손상인 경우에는 탈분화된 근위세뇨관에서 발현이 증가하는 것으로 알려져 있다. 따라서 신손상 마커-1의 발현 정도를 관찰하여 콜리스틴 유도 신독성에 대한 비마토프로스트의 치료 또는 예방 효과를 확인하였다.
구체적으로, 실시예 7에 따라 콜리스틴 단독 처리군과 비마토프로스트 및 콜리스틴 처리군의 신장 조직을 채취한 후 면역조직화학적 분석을 수행하여 신손상이 발생한 위치 및 정량적 이미지를 분석하였다.
그 결과, 도 16 및 도 17에서 볼 수 있듯이, 부형제 처리군과 비마토프로스트 처리군에서는 신손상 마커-1이 발현되지 않았으나, 부형제 및 콜리스틴 처리군에서는 신손상 마커-1의 발현이 뚜렷하게 관찰되었고 그 면적 또한 높게 측정되었다. 반면, 비마토프로스트 및 콜리스틴 처리군에서는 신손상 마커-1의 발현이 거의 보이지 않았으며, 그 면적 또한 부형제 및 콜리스틴 처리군에 비해 약 8배의 수준으로 감소하였음을 확인하였다.
상기 결과를 통해, 비마토프로스트는 콜리스틴에 의해 유도된 신독성에 대하여 우수한 치료 또는 예방 효과를 나타내므로, 신독성에 의한 신장 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물로서 유용하게 활용될 수 있음을 알 수 있다.
Claims (9)
- 비마토프로스트(Bimatoprost)를 유효성분으로 포함하는, 신장 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 신장 질환은 신독성에 의해 유발되는 것인, 약학 조성물. - 제2항에 있어서,
상기 신독성은 항생제 투여에 의해 유발되는 것인, 약학 조성물. - 제3항에 있어서,
상기 항생제는 콜리스틴(Colistin), 에리트로마이신(Erythromycin), 엠피실린(Ampicillin), 폴리믹신B(Polymyxin B), 테트라사이클린(Tetracycline), 카나마이신(Kanamycin), 네오마이신(Neomycin), 타이로신(Tylosin), 레보플록사신(Levofloxacin), 메티실린(Methicillin), 이미페넴(Imipenem), 아미카신(Amikacin) 및 이의 유도체로 이루어진 그룹에서 하나 이상 선택되는 것인, 약학 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 조성물은 활성 산소 생성 또는 세포자멸사(Apoptosis)를 억제 또는 예방하는 것인, 약학 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 신장 질환은 신부전, 신장염, 신우염, 신증후군, 신장암, 급성신우신염, 만성신우신염, 신장결핵, 당뇨병성신증, 만성사구체신염, 급성진행성신염, 네프로제증후군, 소상사구체경화증, 막성신증 및 막성증식성사구체신염으로 이루어진 그룹에서 하나 이상 선택되는 것인, 약학 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 조성물은 개체의 체중 감소, 신장 색 변화, 혈중요소질소(Blood Urea Nitrogen) 농도 증가, 혈중 크레아티닌(Creatinine) 농도 증가 및 신손상 마커-1(Kidney injury marker-1) 발현 증가로 이루어진 그룹에서 하나 이상 선택되는 증상을 개선 또는 완화시키는 것인, 약학 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 조성물은 항생제와 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 대상체에게 투여되는 것인, 약학 조성물. - 비마토프로스트를 유효성분으로 포함하는, 신장 질환의 개선 또는 예방용 식품 조성물.
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