KR101909885B1 - 살리드로사이드 또는 베툴린을 이용한 뇌수막종 개선용 조성물 - Google Patents
살리드로사이드 또는 베툴린을 이용한 뇌수막종 개선용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 인간 유래 뇌수막종 세포주인 HBL-52 세포에 대해 세포독성을 가지는 살리드로사이드(Salidroside) 및/또는 베툴린(Betulin)을 유효성분으로 함유하는 뇌수막종 개선용 조성물을 개시한다.
Description
본 발명은 아래 <화학식 1>의 살리드로사이드(Salidroside) 또는 아래 <화학식 2>의 베툴린(Betulin)을 유효성분으로 함유하는 뇌수막종 개선용 조성물에 관한 것이다.
암(cancer)은 비정상적인 세포들이 무제한적으로 증식하여 몸 전체로 전이 하여 생명을 위협하는 질병이다(LifeSciencePublishingCo. 2008. p3-49). 암은 세계적으로 사망 원인의 약 20%를 차지하고 있고(World HealthOrganization.Geneva. 2012. Switzerland.p80-81), 국내에서도 1983년부터 2011년까지 사망원인 1위로 조사되고 있다(통계청 2012). 이러한 이유로 암 예방을 위한 선행연구가 다양하게 수행되어 왔다(PNAS. 1995. 92(12):5258-5265; JAMA. 1996. 276(24):1957-1963; NEJM.1996. 334(18):1150-1155; 식품과학과 산업. 1997. 30(1):59-63).
이에 효과적인 항암제를 위한 연구가 진행되고 있으나, 항암제는 암세포뿐 아니라 정상 세포에도 동일하게 적용되기 때문에 항암제 투여 시 정상조직의 손상, 즉 독성과 부작용은 불가피하다.
새로운 항암제 개발을 위한 효능 검색이나 기존에 개발된 항암제의 감수성을 알아보기 위해서는 동물실험 등 생체에의 적용 단계 이전에 생체 밖에서의 약물의 종양 세포 억제력을 알아보는 과정을 거쳐야 한다. 가장 직접적이고 이상적인 방법은 세포에 트리판블루(trypan blue) 등을 처리한 후 현미경과 혈구계산판(hemocytometer)를 이용하여 살아있는 세포를 세는 것이지만 많은 시간과 노력이 요구되므로 간단하게 측정하려는 여러 가지 방법들이 개발됐다. 현재는 MTT검색법(tetrazonlium-based colorimetric검색법)이 많은 시료를 간단히 빠르고 객관성 높게 판독할 수 있어 세포독성 및 세포증식 검색법으로서 SRB검색법(sulforhodamin B protein 검색법)과 더불어 널리 사용되고 있다.
MTT 분석법은 살아있는 세포가 미토콘드리아의 탈수소 효소를 이용하여 MTT를 환원시켜서 분광 광도법으로 측정이 가능한 청색의 포르마잔(formazan)결정을 형성하는 특성을 이용한 방법으로서 포유동물의 세포주에서 분열인자인 마이토젠(Mitogen)에 의한 증식도를 분석하기 위하여 고안 되었으나 최근에는 종양 세포주의 항암제에 대한 감수성 평가방법으로 수정되어 사용되고 있다(Cancer Res. 1987 Nov 15. 47(22):5875-9; Cancer Res. 1987 Feb 15. 47(4):943-6).
뇌종양은 국내에서 증가 추세에 있으며 특히 뇌수막종은 여성에서 비교적 높은 발생률을 보인다(J Korean Med Sci. 1989. 4:77-90). 영상 진단과 외과적 치료 기법의 발전으로 뇌종양의 조기발견과 치료 성적이 향상되었지만, 뇌수막종의 경우는 조기 발견이 이루어지더라도 종양이 상당히 커진 후 발견되고, 종양의 조직학적 아형이 다양하며, 동일한 분화 등급의 종양이라도 종양의 재발률에 차이가 나며, 상당수의 환자에서는 외과 수술의 발전에도 불구하고 악성화하여 예후가 나쁜 경우도 있다. 뇌수막종은 발생 원인에 대해 종양생물학적인 측면은 물론 분자생물학적 요인들이 발생 원인으로 규명되고 있지만(J Neurooncol. 2004. 70:183-202), 다른 장기의 암종이나 다른 뇌종양에 비하면 국내외적으로 문헌 보고가 드물고 종양의 전구병변 또는 고위험군이 다른 장기의 종양에 비해 정립되어 있지 않다.
최근에는 암 치료에 사용되는 합성 물질 항암제들의 부작용으로 인해 이러한 부작용이 적으면서 유효한 천연 항암제의 개발을 위하여 천연물을 대상으로 암 예방 물질의 검색과 개발에 대한 노력이 활발히 전개되고 있다.
살리드로사이드(Salidroside)는 티로졸의 히드록시(hydroxy)기에 포도당(glucose)이 에스터(ester) 결합을 하고 있는 물질로, 로디올로사이드(rhodioloside) 라고도 불린다. 심혈관 질환을 예방해 주고, 뇌 세포 손상을 방어하고, 신경세포를 보호하고 재생하며, 신경 전달 물질을 조절하여 퇴행성 신경계 질환의 치료제로서 알려져 있다(Phytother Res. 2012. 26(6):878-83). 또한 상기 화합물은 골세포의 형성 및 발달에 작용하여 골세포의 조사를 저해하는 연구가 있다(PLoS One. 2013. 8(2):e57251).
베툴린(Betulin)은 치료제(therapeutic agent)로 유용한 베툴린산(betulinic acid), 베툴론산(betulonic acid) 또는 이들 유도체의 유기합성에 사용되는 원료물질로 많이 사용되고 있음이 많은 문헌을 통해 발표되어 왔다. 다수의 문헌들을 통해서 베툴린산이 흑생종(예를 들어MEL-2, MEL-2과 MEL-4)에 대한 항암 활성(Nat Med. 1995 Oct;1(10):1046-51)과 베툴린산이 인체 림프종 세포인 H9 세포에서 anti-HIV activity를 가지고 있다는 연구결과(J Nat Prod. 1994. 57(2):243-7)결과가 있다. 그리고 베툴린을 아시클로비르(acyclovir)와 혼합하여 사용한 결과 헤르페스 바이러스(herpessimplex viruses)등에 항바이러스 효과가 있다고 발표하였다(Antiviral Res. 2004. 64(2):127-30). 또한, 임상 연구에 따르면 베툴린은 일부 유형의 종양 세포를 세포 사멸을 유도하고 여러 종류의 종양 세포의 성장을 지연시킬 수 있다(Eur J Pharm Sci. 2006. 29(1):1-13).
이에 본 발명은 인간 유래 뇌수막종 세포주인 HBL-52세포에 대해 세포 독성을 가지는 살리드로사이드(Salidroside) 및/또는 베툴린(Betulin)을 이용한 뇌수막종 개선 활성을 개시한다.
본 발명의 목적은 살리드로사이드(Salidroside) 및/또는 베툴린(Betulin)을 이용한 뇌수막종 개선용 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명, 청구범위 및 도면에서 보다 명확하게 된다.
본 발명은 아래의 실시예에서 확인되는 바와 같이 살리드로사이드(Salidroside) 및/또는 베툴린(Betulin)이 인간 유래 뇌수막종 세포인 HBL-52 세포에 대하여 농도별로 처리되었을 때, 농도 의존적으로 세포증식을 억제하고, 세포 증식을 50% 억제하는 농도인 IC50가 각각 25.2, 8.8, 2.3μg/mL로 나타나 세포 증식 억제 효과가 있는 것을 확인하였으며, 살리드로사이드와 베툴린의 혼합일 경우 단일 처리군 보다 IC50값이 낮은 점으로 볼 때, 단일 물질보다 병용의 효과가 있음을 확인하였다.
본 발명은 전술한 바의 실험 결과를 고려할 때 (i) 아래 <화학식 1>의 살리드로사이드(Salidroside), 그 이성질체, 그 프로드럭, 그 수화물 및 그 용매화물로 구성된 군에서 선택된 하나의 화합물, (ii) 아래 <화학식 2>의 베툴린(Betulin), 그 이성질체, 그 프로드럭, 그 수화물 및 그 용매화물로 구성된 군에서 선택된 하나의 화합물 또는 상기 (i) 기재 화합물과 상기 (ii) 기재의 화합물의 혼합물을 유효성분으로 하는 뇌수막종 개선용 조성물로 파악할 수 있다.
<화학식 1>
<화학식 2>
본 명세서에서, "이성질체"는 광학 이성질체(optical isomers)를 포함한 입체 이성질체(essentially pure diastereomers)뿐만 아니라, 형태 이성질체(conformation isomers), 위치 이성질체(position isomers)(특히 호변이성체(tautomers)) 또는 기하 이성질체(geometric isomers)(예컨대, 시스-트랜스 이성질체)를 포함한다.
또 본 명세서에서, "프로드럭(prodrug)"은 그 자체는 생리 활성을 나타내지 않지만 투여 후 체내에서 화학적 혹은 효소의 작용에 의해 원래의 약물로 바뀌어 약효를 발휘할 수 있는 약물을 의미하며, 어떤 약물의 물리적, 화학적 성질을 조절할 목적으로 제조된다. 몇몇 경우에 있어 프로드럭은 투여를 보다 용이하게 하기 위하여 사용될 수 있다. 예컨대 어떤 약물이 구강 투여에 의하여 약효를 발효하지 못하지만 그 프로드록은 구강 투여에 의해 약효를 발효할 수 있다. 프로드럭은 또한 약물의 용해도를 높이기 위해 제조될 수도 있다. 예컨대 프로드럭은 수 용해도가 이동성에 해가 되지만 일단 수 용해도가 이로운 세포에서는 물질대사에 의해 활성체인 카르복실산으로 가수분해되는, 세포막의 통과를 용이하게 하는 에스테르 형태일 수 있다. 프로드럭의 다른 예는 펩티드가 활성 부위를 드러내도록 물질대사에 의해 변환되는 산기에 결합되어 있는 짧은 펩티드일 수도 있다.
또 본 명세서에서, "수화물(hydrate)"은 물이 결합되어 있는 화합물을 의미하며, 물과 화합물 사이에 화학적인 결합력이 없는 내포 화합물을 포함하는 의미이다. 상기 수화물은 1 당량 이상, 바람직하게는, 1 당량 내지 5 당량의 물을 함유할 수 있다. 이러한 수화물은 물 또는 물을 함유하는 용매로부터 본 발명의 화합물, 그 제약적 허용 염, 또는 그 이성질체를 결정화시켜 제조될 수 있다.
또 본 명세서에서, "용매화물"은 용질의 분자나 이온과 용매의 분자나 이온 사이에 생긴 화합물을 의미한다. 이러한 용매화물은 비공유적 분자간 힘으로 결합되는 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 포함할 수 있다. 바람직한 용매로는 비휘발성이고 인간에게 허용 가능한 이상의 독성을 나타내지 않는, 에탄올, 메탄올, 프로판올, 메틸렌클로라이드 등일 수 있다.
또 본 명세서에서, "유효성분"이란 단독으로 목적하는 활성을 나타내거나 또는 그 자체는 활성이 없는 담체와 함께 활성을 나타낼 수 있는 성분을 의미한다.
또 본 명세서에서 "뇌수막종 개선"은 뇌수막종 세포의 사멸 유도 또는 그 증식 억제, 그에 따른 뇌수막종의 재발 억제를 포함하는 의미이다.
본 발명의 조성물은 그 유효성분을 용도, 제형, 배합 목적 등에 따라 치료를 의도하는 뇌수막종 질환의 치료 및 개선 효과 등을 나타낼 수 있는 한 임의의 양(유효량)으로 포함할 수 있는데, 통상적인 유효량은 조성물 전체 중량을 기준으로 할 때 0.001 중량 % 내지 15 중량 % 범위 내에서 결정될 것이다. 여기서 "유효량"이란 그 적용 대상인 포유동물 바람직하게는 사람에게 의료 전문가 등의 제언에 의한 투여 기간 동안 본 발명의 조성물이 투여될 때, 근육 성장 효과, 운동 능력 개선 효과, 근육 감소를 수반하는 질환의 개선 효과 등 의도한 의료적·약리학적 효과를 나타낼 수 있는, 본 발명의 조성물에 포함되는 유효성분의 양을 말한다. 이러한 유효량은 당업자의 통상의 능력 범위 내에서 실험적으로 결정될 수 있다.
본 발명은 구체적인 양태에 있어서 약제학적 조성물로 파악할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 유효성분 이외에 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하여 당업계에 공지된 통상의 방법으로 투여 경로에 따라 경구용 제형 또는 비경구용 제형으로 제조될 수 있다. 여기서 투여 경로는 국소 경로, 경구 경로, 정맥 내 경로, 근육 내 경로, 및 점막 조직을 통한 직접 흡수를 포함하는 임의의 적절한 경로일 수 있으며, 두 가지 이상의 경로를 조합하여 사용할 수도 있다. 두 가지 이상 경로의 조합의 예는 투여 경로에 따른 두 가지 이상의 제형의 약물이 조합된 경우로서 예컨대 1차로 어느 한 약물은 정맥 내 경로로 투여하고 2차로 다른 약물은 국소 경로로 투여하는 경우이다.
약학적으로 허용되는 담체는 투여 경로나 제형에 따라 당업계에 주지되어 있으며, 구체적으로는 "대한민국약전"을 포함한 각국의 약전을 참조할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물이 경구용 제형으로 제조될 경우, 적합한 담체와 함께 당업계에 공지된 방법에 따라 분말, 과립, 정제, 환제, 당의정제, 캡슐제, 액제, 겔제, 시럽제, 현탁액, 웨이퍼 등의 제형으로 제조될 수 있다. 이때 적합한 담체의 예로서는 락토스, 글루코스, 슈크로스, 덱스트로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨 등의 당류, 옥수수 전분, 감자 전분, 밀 전분 등의 전분류, 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스류, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 마그네슘 스테아레이트, 광물유, 맥아, 젤라틴, 탈크, 폴리올, 식물성유, 에탄올, 그리세롤 등을 들 수 있다. 제제화활 경우 필요에 따라적절한 결합제, 윤활제, 붕해제, 착색제, 희석제 등을 포함시킬 수 있다. 적절한 결합제로서는 전분, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분페리스트, 젤라틴, 메틸셀룰로스, 소듐 카복시메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 글루코스, 옥수수 감미제, 소듐 알지네이트, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 들 수 있고, 윤활제로서는 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 초산나트륨, 염화나트륨, 실리카, 탈쿰, 스테아르산, 그것의 마그네슘염과 칼슘염, 폴리데틸렌글리콜 등을 들 수 있으며, 붕해제로서는 전분, 메틸 셀룰로스, 아가(agar), 벤토나이트, 잔탄 검, 전분, 알긴산 또는 그것의 소듐 염 등을 들 수 있다. 또 희석제로서는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 소비톨, 셀룰로스, 글라이신 등을 들 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물이 비경구용 제형으로 제조될 경우, 적합한 담체와 함께 당업계에 공지된 방법에 따라 주사제, 경피 투여제, 비강 흡입제 및 좌제의 형태로 제제화될 수 있다. 주사제로 제제화할 경우 적합한 담체로서는 수성 등장 용액 또는 현탁액을 사용할 수 있으며, 구체적으로는 트리에탄올 아민이 함유된 PBS(phosphate buffered saline)나 주사용 멸균수, 5% 덱스트로스 같은 등장 용액 등을 사용할 수 있다. 경피 투여제로 제제화할 경우 연고제, 크림제, 로션제, 겔제, 외용액제, 파스타제, 리니멘트제, 에어롤제 등의 형태로 제제화할 수 있다. 비강 흡입제의 경우 디클로로플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 등의 적합한 추진제를 사용하여 에어로졸 스프레이 형태로 제제화할 수 있으며, 좌제로 제제화할 경우 그 담체로는 위텝솔(witepsol), 트윈(tween) 61, 폴리에틸렌글리콜류, 카카오지, 라우린지, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르류, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트류, 소르비탄 지방산 에스테르류 등을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 허용되는 약제학적 담체와 함께 적절한 제제로 제형화되어 다양한 경로로 투여된다. "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 환자에게 소정의 물질을 도입하는 것을 의미하며 상기 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 복강내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 경구 투여, 국소 투여, 비내 투여, 폐내 투여, 직장내 투여 될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 그러나 경구 투여시, 펩타이드는 소화가 되기 때문에 경구용 조성물은 활성 약제를 코팅 하거나 위에서의 분해로부터 보호되도록 제형화 하는 것이 바람직하다. 또한, 제약 조성물은 활성 물질이 표적세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다. 바람직한 투여방식 및 제제는 정맥 주사제, 피하주사제, 피내 주사제, 근육 주사제, 점적 주사제 등이다. 주사제는 생리식염액, 링겔액 등의 수성 용제,식물유, 고급 지방산 에스텔(예, 올레인산에칠 등), 알코올류(예, 에탄올, 벤질알코올, 프로필렌글리콜, 글리세린 등) 등의 비수성 용제 등을 이용하여 제조할 수 있고, 변질 방지를 위한 안정화제(예, 아스코르빈산, 아황산수소나트퓸, 피로아황산나트륨, BHA, 토코페롤, EDTA 등), 유화제, pH 조절을 위한 완충제, 미생물 발육을 저지하기 위한 보존제(예, 질산페닐수은, 치메로살, 염화벤잘코늄, 페놀, 크레솔, 벤질알코올 등) 등의 약제학적 담체를 포함할 수 있다.
약제학적 조성물의 구체적인 제제화와 관련하여서는 당업계에 공지되어 있으며, 예컨대 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences(19th ed., 1995)] 등을 참조할 수 있다. 상기 문헌은 본 명세서의 일부로서 간주 된다.
본 발명의 약제학적 조성물의 바람직한 투여량은 질환의 종류, 환자의 연령, 체중, 건강, 성별, 환자의 약물에 대한 민감도, 투여 경로, 투여 방법, 투여횟수, 치료 기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물 등 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 활성 물질을 1일 0.001mg/kg ~ 10g/kg 범위, 바람직하게는 0.001mg/kg ~ 1g/kg 의 용량으로 투여할 수 있다. 투여는 1일 1회 또는 수회로 나누어 이루어질 수 있다. 이러한 투여량은 어떠한 측면으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 아니 된다.
또 다른 구체적인 양태에 있어서 본 발명은 식품 조성물로 파악할 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 어떠한 형태로도 제조될 수 있으며, 예컨대 차, 쥬스, 탄산음료, 이온음료 등의 음료류, 우유, 요구루트 등의 가공 유류, 껌류, 떡, 한과, 빵, 과자, 면 등의 식품류, 정제, 캡슐, 환, 과립, 액상, 분말, 편상, 페이스트상, 시럽, 겔, 젤리, 바 등의 건강기능식품 제제류 등으로 제조될 수 있다. 또 본 발명의 식품 조성물은 법률상·기능상의 구분에 있어서 제조·유통 시점의 시행 법규에 부합하는 한 임의의 제품 구분을 띨 수 있다. 예컨대 건강기능식품에관한법률에 따른 건강기능식품이거나, 식품위생법의 식품공전(식약처 고시, 식품의 기준 및 규격)상 각 식품유형에 따른 과자류, 두류, 두유류, 발효음료류, 특수용도식품(특히 체중 조절용 조제식품) 등일 수 있다.
본 발명의 식품 조성물에는 그 유효성분 이외에 식품첨가물이 포함될 수 있다. 식품첨가물은 일반적으로 식품을 제조, 가공 또는 보존함에 있어 식품에 첨가되어 혼합되거나 침윤되는 물질로서 이해되는데, 식품과 함께 매일 그리고 장기간 복용되므로 그 안전성이 보장되어야 한다. 식품위생법에 따른 식품첨가물공전(식약처 고시, 식품첨가물 기준 및 규격)에는 안전성이 보장된 식품첨가물이 화학적 합성품, 천연 첨가물, 혼합 제제류로 구분하여 한정적으로 규정되어 있다.
이들 식품첨가물은 기능적 측면에 있어서는 감미제, 풍미제, 보존제, 유화제, 산미료, 점증제 등으로 구분될 수 있다.
감미제는 식품에 적당한 단맛을 부여하기 위하여 사용되는 것으로, 천연의 것이거나 합성된 것을 사용할 수 있다. 바람직하게는 천연 감미제를 사용하는 경우인데, 천연 감미제로서는 옥수수 시럽 고형물, 꿀, 수크로오스, 프룩토오스, 락토오스, 말토오스 등의 당 감미제를 들 수 있다.
풍미제는 맛이나 향을 좋게 하기 위하여 사용될 수 있는데, 천연의 것과 합성된 것 모두 사용될 수 있다. 바람직하게는 천연의 것을 사용하는 경우이다. 천연의 것을 사용할 경우에 풍미 이외에 영양 강화의 목적도 병행할 수 있다. 천연 풍미제로서는 사과, 레몬, 감귤, 포도, 딸기, 복숭아 등에서 얻어진 것이거나 녹차잎, 둥굴레, 대잎, 계피, 국화 잎, 자스민 등에서 얻어진 것일 수 있다. 또 인삼(홍삼), 죽순, 알로에 베라, 은행 등에서 얻어진 것을 사용할 수 있다. 천연 풍미제는 액상의 농축액이나 고형상의 추출물일 수 있다. 경우에 따라서 합성 풍미제가 사용될 수 있는데, 합성 풍미제는 에스테르, 알콜, 알데하이드, 테르펜 등이 이용될 수 있다.
보존제로서는 소듐 소르브산칼슘, 소르브산나트륨, 소르브산칼륨, 벤조산칼슘, 벤조산나트륨, 벤조산칼륨,EDTA(에틸렌디아민테트라아세트산)등이 사용될 수 있고, 또 유화제로서는 아카시아검, 카르복시메틸셀룰로스, 잔탄검, 펙틴 등을 들 수 있으며, 산미료로서는 연산, 말산, 푸마르산, 아디프산, 인산, 글루콘산, 타르타르산, 아스코르브산, 아세트산, 인산 등이 사용될 수 있다. 산미료는 맛을 증진시키는 목적 이외에 미생물의 증식을 억제할 목적으로 식품 조성물이 적정 산도로 되도록 첨가될 수 있다.
점증제로서는 현탁화 구현제, 침강제, 겔형성제, 팽화제 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 전술한 바의 식품첨가물 이외에, 기능성과 영양성을 보충, 보강할 목적으로 당업계에 공지되고 식품첨가물로서 안정성이 보장된 생리활성 물질이나 미네랄류를 포함할 수 있다.
그러한 생리활성 물질로서는 녹차 등에 포함된 카테킨류, 비타민 B1, 비타민 C, 비타민 E, 비타민 B12 등의 비타민류, 토코페롤, 디벤조일티아민 등을 들 수 있으며, 미네랄류로서는 구연산 칼슘 등의 칼슘 제제, 스테아린산마그네슘 등의 마그네슘 제제, 구연산철 등의 철 제제, 염화 크롬, 요오드칼륨, 셀레늄, 게르마늄, 바나듐, 아연 등을 들 수 있다.
본 발명의 식품 조성물에는 전술한 바의 식품첨가물이 제품 유형에 따라 그 첨가 목적을 달성할 수 있는 적량으로 포함될 수 있다.
본 발명의 식품 조성물에 포함될 수 있는 기타의 식품첨가물과 관련하여서는 식품공전이나 식품첨가물 공전을 참조할 수 있다.
전술한 바와 같이, 본 발명에 따르면 살리드로사이드(Salidroside) 및/또는 베툴린(Betulin)을 유효성분으로 함유하는 뇌수막종 개선용 조성물을 제공할 수 있다. 본 발명의 조성물은 인간 유래 뇌수막종 세포주인 HBL-52 세포에 대해 세포독성을 가지는 살리드로사이드 및/또는 베툴린을 유효성분으로 이용하는 것으로서, 약품 또는 식품(특히 건강기능식품)으로 제품화될 수 있다.
도 1은 살리드로사이드의 뇌수막종 세포에 대한 세포 증식 억제 평가 결과이다.
도 2는 베툴린의 뇌수막종 세포에 대한 세포증식 억제 평가 결과이다.
도 3은 살리드로사이드와 베툴린 혼합물의 뇌수막종 세포에 대한 세포증식 억제 평가 결과이다.
도 2는 베툴린의 뇌수막종 세포에 대한 세포증식 억제 평가 결과이다.
도 3은 살리드로사이드와 베툴린 혼합물의 뇌수막종 세포에 대한 세포증식 억제 평가 결과이다.
1. 실시예
1.1 시료의 준비
살리드로사이드(CAS No. 10338-51-9)와 베툴린(CAS No. 473-98-3)은 ChemFaces사(중국)에서 구입하였다.
1.2 세포주 배양 및 준비
인간 뇌수막종 세포주인 HBL-52를 완전배지(10% FBS, 1% Penicillin-Streptomycin 포함된 DMEM배지)에 부유하여 세포배양용 플라스크에 넣고 37℃, 5% CO2 배양기(MCO-20AIC, Sanyo, Japan)에서 배양하였다. 배양 종료 후 세포를 수거하여 원심분리 튜브에 넣고 원심분리(1,000rpm, 5분)를 실시하였다. 원심분리 후 상층액은 제거하고 pellet에 새로운 완전배지를 넣어 세포부유액을 만들었다. 세포를 5×104 cells/200μL의 농도로 96웰 플레이트의 각 웰에 200μL씩 분주하고, 37℃, 5% CO2 배양기에서 24시간 배양하였다.
1.3 군 구성 및 처리 농도
실험군은 살리드로사이드 단일(시험물질 1), 베툴린 단일(시험물질 2), 살리드로사이드과 베툴린 혼합(시험물질 3, 혼합 비율은 중량비임)군 으로 구성하였다. 군 구성 및 구체적인 처리 농도는 표 1에 나타내었다.
| 시험 물질 |
시험물질 처리농도
(㎍/㎖) |
처리액 량
(㎖/well) |
| 시험 물질 1 | 100, 50, 25, 12.5, 6.25, 3.125, 1.56, 0.78, 0.39, 0 | 0.2 |
| 시험 물질 2 | 100, 50, 25, 12.5, 6.25, 3.125, 1.56, 0.78, 0.39, 0 | 0.2 |
| 시험 물질 3 | 50/50, 25/25, 12.5/12.5, 6.25/6.25, 3.125/3.125, 1.56/1.56, 0.78/0.78, 0.39/0.39, 0.19/0.19, 0 | 0.2 |
1.4 MMT assay
5×104 cells/200μL/웰 의 농도로 배양완료 된 96웰의 배양액을 제거한 후, 실험군마다 각 시험물질의 농도별 조제물을 각각 200μL씩 처리하였다. 염색용액(MTT solution (3-(4,5-dimethylthiazol-2yl)-2,5-diphenyl-2H-tetrazolium bromide, 5 mg/mL)을 각 웰에 50μL씩 첨가하여 37℃, 5% CO2 배양기에서 4 시간 동안 배양하였다. 음성대조물질은 부형제인 주사용수 또는 dimethyl sulfoxide(DMSO)를 처리하였다. 배양완료 후, 각 웰의 배양액을 제거하고, 각 웰에 150μL의 DMSO (Dimethyl sulfoxide)용액을 넣어서 세포를 용해시켰다. ELISA 판독기를 이용하여 570nm 에서 흡광도(optical density, OD)를 측정하였다.
음성대조군의 흡광도를 기준으로 각 농도별 시험물질을 처리한 웰의 흡광도를 아래의 계산식에 대입하여 세포 생존율을 계산하였다. 세포증식 억제가 관찰되는 경우에는 회귀분석법을 이용하여 세포 증식을 50% 억제하는 농도인 IC50을 계산하여 평가하였다.
Cell viability (%) = [1 - (B - A) / B] × 100
A : 각 시험물질의 농도별 그룹의 흡광도 평균값
B : 음성대조물질군의 흡광도 평균값
2. 결과 (세포증식 억제성 평가)
2.1 살리드로사이드
음성대조물질 처리 시의 세포증식 억제정도를 0.0%로 볼 때, 각 시험물질 1(살리드로사이드)의 농도별 세포증식 억제정도는 도 1에 나타내었다. 도 1을 참조하여 보면, 실험물질 1을 0, 0.39, 0.78, 1.56, 3.125, 6.25, 12.5, 25, 50, 100μg/mL 농도로 처리한 결과 각각의 세포증식 억제정도는 0.0, -3.2, 0.2, 2.5, 4.5, 3.9, 29.7, 48.9, 73.5 및 90.2%로 나타났고, IC50은 25.2μg/mL로 산출되었다.
2.2 베툴린
음성대조물질 처리 시의 세포증식 억제정도를 0.0%로 볼 때, 각 시험물질 2(베툴린)의 농도별 세포증식 억제정도는 도 2에 나타내었다. 도 2를 참조하여 보면, 실험물질 2를 0, 0.39, 0.78, 1.56, 3.125, 6.25, 12.5, 25, 50, 100μg/mL 농도로 처리한 결과 각각의 세포증식 억제정도는 0.0, 3.7, 7.1, 8.9, 33.4, 48.5, 51.4, 66.9, 92.0 및 93.8%로 나타났고, IC50은 8.8μg/mL로 산출되었다.
2.3 살리드로사이드와 베툴린의 혼합물
음성대조물질 처리 시의 세포증식 억제정도를 0.0%로 볼 때, 각 시험물질 3(살리드로사이드와 베툴린 중량비 혼합물)의 농도별 세포증식 억제정도는 도 3에 나타내었다. 도 3을 참조하여 보면, 실험물질 3을 0, 0.19/0.19, 0.39/0.39, 0.78/0.78, 1.56/1.56, 3.125/3.125, 6.25/6.25, 12.5/12.5, 25/25, 50/50μg/mL 농도로 처리한 결과 각각의 세포증식 억제정도는 0.0, 11.5, 13.6, 37.3, 60.0, 83.1, 89.2, 90.6, 91.6 및 92.1%로 나타났고, IC50은 2.3μg/mL으로 산출되었다.
3. 결론
결론적으로 인체 유래의 뇌수막종 세포주인 HBL-52를 이용하여 시험물질 1인 살리드로사이드, 시험물질 2인 베툴린, 시험물질 3인 살리드로사이드, 베툴린 혼합물의 세포독성을 평가하는 실험에서 세포 증식 50%를 억제하는 농도인 IC50는 각각 25.2, 8.8, 2.3μg/mL으로 나타나 세포증식 억제 효과가 있는 것으로 보이며 시험물질 3의 IC50은 단일 처리군 보다 낮은 점으로 볼 때 단일 물질보다 병용의 효과가 있음을 보여주는 결과라 할 수 있다.
Claims (4)
- 아래 (i) 기재의 화합물, 아래 (ii) 기재의 화합물, 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 함유하는 뇌수막종 개선용 조성물:
(i) 살리드로사이드, 이의 수화물, 또는 이의 용매화물;
(ii) 베툴린, 이의 수화물, 또는 이의 용매화물.
- 제 1항에 있어서,
상기 살리드로사이드와 베툴린의 혼합물은 살리드로사이드 및 베툴린을 1:1의 중량비로 혼합하여 사용하는 것임을 특징으로 하는 뇌수막종 개선용 조성물
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
상기 조성물은 약제학적 조성물인 것을 특징으로 하는 뇌수막종 개선용 조성물.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
상기 조성물은 식품 조성물인 것을 특징으로 하는 뇌수막종 개선용 조성물.
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| KR1020180059923A KR101909885B1 (ko) | 2018-05-25 | 2018-05-25 | 살리드로사이드 또는 베툴린을 이용한 뇌수막종 개선용 조성물 |
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