JP2020531539A - カナキヌマブの使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、心筋梗塞（ＭＩ）に罹患したｈｓＣＲＰが上昇した患者における再発性心血管（ＣＶ）事象のリスクを低減する、又はこの事象を防止する際に使用するためのカナキヌマブに関する。

Description

本開示は、カナキヌマブを投与することを含む、心筋梗塞（ＭＩ）に罹患した患者における再発性心血管（ＣＶ）事象のリスクを低減する、又はこの事象を予防するための新規の使用及び方法に関する。

アテローム血栓症は、血栓形成を伴うアテローム性動脈硬化病変の破壊を特徴とし、急性冠症候群（ＡＣＳ）及び心血管死の主な原因である。アテローム血栓症は、先進工業国における主な死亡原因である。動脈の炎症及び内皮機能不全は、アテローム血栓性プロセスの全ての段階で重要な役割を果たす。炎症性メディエーターは、アテローム性動脈硬化プラークの開始、進行、及び破裂に至る一連の事象に密接に関係している。血管内皮細胞は、有害な刺激又は病的状態に慢性的にさらされると単球を動員する様々な接着分子を発現する。脂質異常症などの有害な状態は、単球の炎症誘発性サブセットの濃縮に関連している。これらの単球は、走化性刺激の影響で内膜に進入するようで、修飾低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）及びコレステロール結晶を飲み込む（Ｄｕｅｗｅｌｌ Ｐ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ．２０１０；４６４（７２９３）：１３５７−６１）。食細胞によって内在化された物質は、ファゴリソソームの損傷及びその後のサイトゾルへの内容物の漏出を誘導して、インフラマソーム及びカスパーゼ１を活性化し、その結果、プロインターロイキン−１βからのインターロイキン−１β（ＩＬ−１β）が生成される。

インターロイキンは、心血管（ＣＶ）疾患の慢性血管炎症反応の重要なメディエーターであり、動物モデル及びヒトにおいて炎症誘発性プロセスの強力なモジュレーターであることが実証されている。これらのサイトカイン及びその受容体が高度に発現され、平滑筋細胞、マクロファージの特定のサブセット、及びＴ細胞、並びに内皮を含む、アテローム性動脈硬化の病因に関与するほぼ全ての細胞型で機能しているという事実は、血管疾患におけるインターロイキンの役割を支持する。この概念は、スタチン療法が脂質異常症を軽減し、それによって心筋梗塞、脳卒中、及び心血管死のリスクを低下させるという成功にもかかわらず、スタチン療法を受けている多くの心筋梗塞後（ｐｏｓｔ−ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ）患者が、生命を脅かす血管事象に苦しみ続けているという考えによってさらに支持される。積極的な二次予防戦略の使用にもかかわらず、再発性心血管事象のこの高いリスクは、少なくとも部分的には残留炎症によるものである（Ｒｉｄｋｅｒ ＰＭ．Ｅｕｒ Ｈｅａｒｔ Ｊ．２０１６；３７（２２）：１７２０−２）。従って、炎症を軽減し、血管機能を改善し、アテローム性動脈硬化の負担を減少させ、最終的に心血管事象の減少につながる新規な治療法は、満たされていない重要な医療ニーズを満たす。

炎症はアテローム血栓症プロセスの全ての段階に寄与し、ｈｓＣＲＰ及びＩＬ−６などの炎症性バイオマーカーが上昇した患者は、積極的な二次予防戦略の使用にもかかわらず、血管リスクが増加している。本開示は、部分的に、カナキヌマブの投与による炎症の直接的な阻害が、カナキヌマブに反応する心筋梗塞後患者における心血管事象の再発のリスクを低減する、又は再発を予防するという発見に関係する。

従って、本発明は、心筋梗塞（ＭＩ）に罹患した患者における再発性心血管（ＣＶ）事象のリスクを低減する、又はこの事象を予防するための方法に関し、この方法は、約３ヶ月ごとに約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇのカナキヌマブを投与することを含み、前記患者は、ＭＩの少なくとも２８日後、且つカナキヌマブの初回投与前に評価された２ｍｇ／Ｌ以上の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）レベルを有し、且つカナキヌマブは、最も早くてＭＩの３０日後に投与され、且つ前記患者は、カナキヌマブの初回投与の約３ヶ月後に評価された２ｍｇ／Ｌ未満の低下したｈｓＣＲＰレベルを有する。

本発明はまた、心筋梗塞（ＭＩ）に罹患した患者における再発性心血管（ＣＶ）事象のリスクを低減する、又はこの事象を予防するための方法に関し、この方法は、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇのカナキヌマブを投与することを含み、前記患者は、ＭＩの少なくとも２８日後、且つカナキヌマブの初回投与前に評価された２ｍｇ／Ｌ以上の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）レベルを有し、且つカナキヌマブは、最も早くてＭＩの３０日後に投与され、且つ前記患者が、カナキヌマブの初回投与の約３ヶ月後に評価された２ｍｇ／Ｌ未満の低下したｈｓＣＲＰレベルを有する場合、前記患者は、約３ヶ月ごとに約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇのカナキヌマブが継続して投与されることになる。

従って、本発明は、心筋梗塞（ＭＩ）に罹患した患者における再発性心血管（ＣＶ）事象のリスクを低減する、又はこの事象を予防する際に使用するためのカナキヌマブにも関し、
前記患者は、ＭＩの少なくとも２８日後、且つカナキヌマブの初回投与前に評価された２ｍｇ／Ｌ以上の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）レベルを有し、且つ
約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇのカナキヌマブは、最も早くてＭＩの３０日後に患者に投与され、且つ
前記患者は、約３ヶ月ごとに約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇのカナキヌマブが継続して投与されることになり、且つ
前記患者は、カナキヌマブの初回投与の約３ヶ月後に評価された２ｍｇ／Ｌ未満の低下したｈｓＣＲＰレベルを有する。

従って、本発明は、心筋梗塞（ＭＩ）に罹患した患者における再発性心血管（ＣＶ）事象のリスクを低減する、又はこの事象を予防する際のカナキヌマブの使用にも関し、
（ｉ）前記患者は、ＭＩの少なくとも２８日後、且つカナキヌマブの初回投与前に評価された２ｍｇ／Ｌ以上の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）レベルを有し、且つ
（ｉｉ）約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇのカナキヌマブが、最も早くてＭＩの３０日後に患者に投与され、且つ
（ｉｉｉ）前記患者が、カナキヌマブの初回投与の約３ヶ月後に評価された２ｍｇ／Ｌ未満の低下したｈｓＣＲＰレベルを有する場合、前記患者は、約３ヶ月ごとに約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇのカナキヌマブが継続して投与されることになる。

本発明はさらに、心筋梗塞（ＭＩ）に罹患した患者における再発性心血管（ＣＶ）事象のリスクを低減する、又はこの事象を予防するための薬剤の製造のためのカナキヌマブに関し、
（ｉ）前記患者は、ＭＩの少なくとも２８日後、且つカナキヌマブの初回投与前に評価された２ｍｇ／Ｌ以上の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）レベルを有し、且つ
（ｉｉ）約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇのカナキヌマブが、最も早くてＭＩの３０日後に患者に投与され、且つ
（ｉｉｉ）前記患者は、約３ヶ月ごとに約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇのカナキヌマブが継続して投与されることになり、且つ
（ｉｖ）前記患者は、カナキヌマブの初回投与の約３ヶ月後に評価された２ｍｇ／Ｌ未満の低下したｈｓＣＲＰレベルを有する。

本発明はまた、心筋梗塞（ＭＩ）に罹患した患者における再発性心血管（ＣＶ）事象のリスクを低減する、又はこの事象を予防するための薬剤の製造のためのカナキヌマブの使用にも関し、
（ｉ）前記患者は、ＭＩの少なくとも２８日後、且つカナキヌマブの初回投与前に評価された２ｍｇ／Ｌ以上の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）レベルを有し、且つ
（ｉｉ）約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇのカナキヌマブが、最も早くてＭＩの３０日後に患者に投与され、且つ
（ｉｉｉ）前記患者が、カナキヌマブの初回投与の約３ヶ月後に評価された２ｍｇ／Ｌ未満の低下したｈｓＣＲＰレベルを有する場合、前記患者は約３ヶ月ごとに約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇのカナキヌマブが継続して投与されることになる。

本開示のさらなる特徴及び利点は、本発明の以下の詳細な説明から明らかになるであろう。

試験追跡中の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロール、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロール、及びトリグリセリドの血漿レベルに対する、プラセボと比較したカナキヌマブの効果。データは、ベースラインからの増減率の中央値として表されている。３ヶ月、１２ヶ月、２４ヶ月、３６ヶ月、及び４８ヶ月での特定のデータポイント、並びに３ヶ月及び１２ヶ月でのインターロイキン−６（ＩＬ−６）のデータポイントを表２〜表６に示す。 図２：パネルＡ〜Ｃ：プラセボ群、並びにカナキヌマブ５０ｍｇ群（パネルＡ）、１５０ｍｇ群（パネルＢ）、及び３００ｍｇ群（パネルＣ）における非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、又は心血管死の試験の主要評価項目の累積発生率。パネルＤ〜Ｆ：プラセボ群、並びにカナキヌマブ５０ｍｇ群（パネルＤ）、１５０ｍｇ群（パネルＥ）、及び３００ｍｇ群（パネルＦ）における試験の副次的評価項目（主要心血管評価項目に加えて、緊急の血行再建を必要とする不安定狭心症での入院）の累積発生率。 （上記の通り。） ＣＡＮＴＯＳ試験の線図。 カナキヌマブの初回投与から３ヶ月後のｈｓＣＲＰ、ＩＬ−６、及び脂質に対するプラセボ及びカナキヌマブの効果。ＬＤＬＣ＝低密度リポタンパク質コレステロール、ＨＤＬＣ＝高密度リポタンパク質コレステロール、ＴＧ＝トリグリセリド。 １５０ｍｇ群と３００ｍｇ群との組み合わせにおける心血管主要評価項目の累積発生率（１５０ｍｇ／３００ｍｇ）．ＳＣ＝皮下投与ｑ三か月＝三か月毎。 １５０ｍｇ群と３００ｍｇ群との組み合わせにおける心血管副次的評価項目の累積発生率（１５０ｍｇ／３００ｍｇ）．ＳＣ＝皮下投与ｑ三か月＝三か月毎。 ベースラインの臨床的特徴に基づく事前に指定されたサブグループによる、試験の主要評価項目（非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、又は心血管死、左）及び試験の副次的評価項目（非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、予想外の血行再建を必要とする不安定狭心症での入院、又は心血管死、右）についてのプラセボと比較したカナキヌマブの臨床効果。ＬＤＬＣ＝低密度リポタンパク質コレステロール、ＨＤＬＣ＝高密度リポタンパク質コレステロール、ｍｈｓＣＲＰ＝高感度Ｃ反応性タンパク質、ＴＧ＝トリグリセリド。 ３ヶ月処置中ｈｓＣＲＰレベルが一般的に使用される２ｍｇ／Ｌの臨床カットポイントよりも高いか又は低いかによる、プラセボ群及び組み合わせカナキヌマブ群のＣＡＮＴＯＳにおける心血管事象の累積発生率。試験の主要評価項目（非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、又は心血管死）についてのデータが示されている。 ３ヶ月処置中ｈｓＣＲＰレベルが一般的に使用される２ｍｇ／Ｌの臨床カットポイントよりも高いか又は低いかによる、プラセボ群及び組み合わせカナキヌマブ群でのＣＡＮＴＯＳにおける心血管事象の累積発生率。事前に指定された重要な副次的主要評価項目（非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、予想外の血行再建を必要とする不安定狭心症での入院、又は心血管死）についてのデータが示されている。 カナキヌマブの初回投与の３ヶ月後に達成された処置中ｈｓＣＲＰの三分位数による、プラセボ群及び組み合わせカナキヌマブ群におけるＣＡＮＴＯＳの主要評価項目（非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、又は心血管死）の累積発生率。 カナキヌマブの初回投与の３ヶ月後に達成された処置中ｈｓＣＲＰの三分位数による、プラセボ群及び組み合わせカナキヌマブ群におけるＣＡＮＴＯＳの事前に指定された重要な副次的心血管評価項目（非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、心血管死、又は緊急の血行再建を必要とする不安定狭心症）の累積発生率。 １５０ｍｇのカナキヌマブで処置された患者で観察されたＣＡＮＴＯＳの主要評価項目（非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、又は心血管死）の累積発生率、及びカナキヌマブの初回投与の３ヶ月後に達成されたｈｓＣＲＰが１．５ｍｇ／Ｌ未満及び１．５ｍｇ／Ｌ以上のサブグループにおけるカナキヌマブ患者の反事実プラセボ応答を予測するために共変量を使用して導出された平均プラセボ曲線。 １５０ｍｇのカナキヌマブで処置された患者で観察されたＣＡＮＴＯＳの主要評価項目（非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、又は心血管死）の累積発生率、及びカナキヌマブの初回投与の３ヶ月後に達成されたｈｓＣＲＰが１．８ｍｇ／Ｌ未満及び１．８ｍｇ／Ｌ以上のサブグループにおけるカナキヌマブ患者の反事実プラセボ応答を予測するために共変量を使用して導出された平均プラセボ曲線。 １５０ｍｇのカナキヌマブで処置された患者で観察されたＣＡＮＴＯＳの主要評価項目（非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、又は心血管死）の累積発生率、及びカナキヌマブの初回投与の３ヶ月後に達成されたｈｓＣＲＰが２ｍｇ／Ｌ未満及び２ｍｇ／Ｌ以上のサブグループにおけるカナキヌマブ患者の反事実プラセボ応答を予測するために共変量を使用して導出された平均プラセボ曲線。

本発明は、とりわけ、心筋梗塞（ＭＩ）事象を経験した患者における再発性心血管（ＣＶ）事象のリスクを低減する、又はこの事象を予防するための方法を提供し、この方法は、約３ヶ月ごとに約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇのカナキヌマブを投与することを含み、前記患者は、ＭＩの少なくとも２８日後、且つカナキヌマブの初回投与前に評価された２ｍｇ／Ｌ以上の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）レベルを有し、カナキヌマブは、最も早くてＭＩの３０日後に投与され、且つ前記患者は、カナキヌマブの初回投与の約３ヶ月後に評価された２ｍｇ／Ｌ未満の低下したｈｓＣＲＰレベルを有する。

本発明はまた、心筋梗塞（ＭＩ）事象を経験した患者における再発性心血管（ＣＶ）事象のリスクを低減する、又はこの事象を予防するための方法を提供し、この方法は、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇのカナキヌマブを投与することを含み、前記患者は、ＭＩの少なくとも２８日後、且つカナキヌマブの初回投与前に評価された２ｍｇ／Ｌ以上の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）レベルを有し、且つカナキヌマブは、最も早くてＭＩの３０日後に投与され、且つ前記患者が、カナキヌマブの初回投与の約３ヶ月後に評価された２ｍｇ／Ｌ未満の低下したｈｓＣＲＰレベルを有する場合、前記患者は、約３ヶ月ごとに約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇのカナキヌマブが継続して投与されることになる。

本発明は、心筋梗塞（ＭＩ）に罹患した患者における再発性心血管（ＣＶ）事象のリスクを低減する、又はこの事象を予防する際に使用するためのカナキヌマブを提供し、
（ｉ）前記患者は、ＭＩの少なくとも２８日後、且つカナキヌマブの初回投与前に評価された２ｍｇ／Ｌ以上の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）レベルを有し、且つ
（ｉｉ）約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇのカナキヌマブが、最も早くてＭＩの３０日後に患者に投与され、且つ
（ｉｉｉ）前記患者は、約３ヶ月ごとに約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇのカナキヌマブが継続して投与されることになり、且つ
（ｉｖ）前記患者は、カナキヌマブの初回投与の約３ヶ月後に評価された２ｍｇ／Ｌ未満の低下したｈｓＣＲＰレベルを有する。

本発明はまた、心筋梗塞（ＭＩ）に罹患した患者における再発性心血管（ＣＶ）事象のリスクを低減する、又はこの事象を予防する際のカナキヌマブの使用を提供し、
（ｉ）前記患者は、ＭＩの少なくとも２８日後、且つカナキヌマブの初回投与前に評価された２ｍｇ／Ｌ以上の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）レベルを有し、且つ
（ｉｉ）約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇのカナキヌマブが、最も早くてＭＩの３０日後に患者に投与され、且つ
（ｉｉｉ）前記患者が、カナキヌマブの初回投与の約３ヶ月後に評価された２ｍｇ／Ｌ未満の低下したｈｓＣＲＰレベルを有する場合、前記患者は約３ヶ月ごとに約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇのカナキヌマブが継続して投与されることになる。

本発明は、心筋梗塞（ＭＩ）に罹患した患者における再発性心血管（ＣＶ）事象のリスクを低減する、又はこの事象を予防するための薬剤の製造に使用するためのカナキヌマブを提供し、
（ｉ）前記患者は、ＭＩの少なくとも２８日後、且つカナキヌマブの初回投与前に評価された２ｍｇ／Ｌ以上の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）レベルを有し、且つ
（ｉｉ）約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇのカナキヌマブが、最も早くてＭＩの３０日後に患者に投与され、且つ
（ｉｉｉ）前記患者は、約３ヶ月ごとに約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇのカナキヌマブが継続して投与されることになり、且つ
（ｉｖ）前記患者は、カナキヌマブの初回投与の約３ヶ月後に評価された２ｍｇ／Ｌ未満の低下したｈｓＣＲＰレベルを有する。

本発明はまた、心筋梗塞（ＭＩ）に罹患した患者における再発性心血管（ＣＶ）事象のリスクを低減する、又はこの事象を予防するための薬剤の製造に使用するためのカナキヌマブを提供し、
（ｉ）前記患者は、ＭＩの少なくとも２８日後、且つカナキヌマブの初回投与前に評価された２ｍｇ／Ｌ以上の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）レベルを有し、且つ
（ｉｉ）約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇのカナキヌマブが、最も早くてＭＩの３０日後に患者に投与され、且つ
（ｉｉｉ）前記患者が、カナキヌマブの初回投与の約３ヶ月後に評価された２ｍｇ／Ｌ未満の低下したｈｓＣＲＰレベルを有する場合、前記患者は、約３ヶ月ごとに約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇのカナキヌマブが継続して投与されることになる。

本発明は、四半期ごとのカナキヌマブの皮下投与が、ｈｓＣＲＰが上昇した安定した心筋梗塞後患者における再発性心血管事象を予防できるか否かを評価するようにデザインされた、ＣＡＮＴＯＳ試験（参照によりその全開示内容が本明細書に組み入れられる、Ｒｉｄｋｅｒ ＰＭ ｅｔ ａｌ，Ａｍ Ｈｅａｒｔ Ｊ．２０１１；１６２（４）：５９７−６０５、及び国際公開第２０１３／０４９２７８号パンフレットに開示されている）、即ち無作為化二重盲検プラセボ対照事象駆動試験から生成されたデータの分析から生まれた。心筋梗塞及び炎症性アテローム性動脈硬化症の登録患者１０，０６１人は、２ｍｇ／Ｌ以上の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）を有していた。カナキヌマブの３つの増加する用量（５０ｍｇ、１５０ｍｇ、３００ｍｇを３ヶ月ごとに皮下投与）をプラセボと比較した。

カナキヌマブ（国際一般的名（ＩＮＮ）番号８８３６）は、参照によりその全開示内容が本明細書に組み入れられる国際公開第０２／１６４３６号パンフレットに開示されている。カナキヌマブは、ＩＬ−１βによる炎症性疾患の治療用に開発された、ＩｇＧ１／ｋアイソタイプの完全ヒトモノクローナル抗ヒトＩＬ−１β抗体である。カナキヌマブは、ヒトＩＬ−１βに結合し、それによりサイトカインとその受容体の相互作用をブロックするようにデザインされている。高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）及び他の炎症マーカーレベルを低下させる際のカナキヌマブを使用したＩＬ−１β媒介性炎症の拮抗作用は、クリオピリン関連周期熱症候群（ＣＡＰＳ）及び関節リウマチの患者で急性期反応を示している。この証拠は、カナキヌマブを使用する２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）であり、且つ開発中の他のＩＬ−１β抗体療法を受けている患者で再現されているが、Ｔ２ＤＭでのｈｓＣＲＰレベルの低下は、標準治療に対する有効性の増加にはつながらなかった。長期間にわたるＩＬ−１βの阻害は、それにより主要な炎症経路を阻害するため、有利な場合もそうでない場合もあり得る予期せぬ影響を有するため、複数のパラメーターを監視する大規模な無作為化プラセボ対照臨床試験が必要である。

本発明者らは、現在、カナキヌマブでの処置が、ＨＤＬコレステロール、ＬＤＬコレステロール、及びトリグリセリドのレベルに影響を与えることなく、カナキヌマブの投与により残存炎症リスクを低下させることによって、ｈｓＣＲＰが上昇した安定した心筋梗塞後患者において再発性心血管事象を経験するリスクを有意に低下させることを見出した。

一実施形態では、本発明は、心筋梗塞（ＭＩ）に罹患した患者における再発性心血管（ＣＶ）事象のリスクを低減する、又はこの事象を予防するための方法を提供し、この方法は、約３ヶ月ごとに約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇのカナキヌマブを投与することを含み、前記患者は、ＭＩの少なくとも２８日後、且つカナキヌマブの初回投与前に評価された２ｍｇ／Ｌ以上の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）レベルを有し、且つカナキヌマブは、最も早くてＭＩの３０日後に投与され、且つ前記患者は、カナキヌマブの初回投与の約３ヶ月後に評価された２ｍｇ／Ｌ未満の低下したｈｓＣＲＰレベルを有する。一実施形態では、本開示は、心筋梗塞（ＭＩ）に罹患した患者における再発性心血管（ＣＶ）事象のリスクを低減する、又はこの事象を予防するための方法を提供し、この方法は、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇのカナキヌマブを投与することを含み、前記患者は、ＭＩの少なくとも２８日後、且つカナキヌマブの初回投与前に評価された２ｍｇ／Ｌ以上の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）レベルを有し、且つカナキヌマブは、最も早くてＭＩの３０日後に投与され、且つ前記患者が、カナキヌマブの初回投与の約３ヶ月後に評価された２ｍｇ／Ｌ未満の低下したｈｓＣＲＰレベルを有する場合、前記患者は、約３ヶ月ごとに約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇのカナキヌマブが継続して投与されることになる。一実施形態では、本発明の任意の方法は、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、又はそれらの任意の組み合わせのカナキヌマブを投与することを含む。

本発明の任意の方法の一実施形態は、１５０ｍｇのカナキヌマブ又は３００ｍｇのカナキヌマブを投与することを含む。本発明の任意の方法の特に好ましい一実施形態は、１５０ｍｇのカナキヌマブを投与することを含む。本明細書に記載される任意の方法の好ましい一実施形態では、カナキヌマブは、最も早くてＭＩの３０日後に投与される。

本明細書に記載される任意の方法の一実施形態では、前記患者は、ＭＩの少なくとも２８日後、且つカナキヌマブの初回投与前に評価された３ｍｇ／Ｌ以上の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）レベルを有する。本明細書に記載される任意の方法の一実施形態では、前記患者は、ＭＩの少なくとも２８日後、且つカナキヌマブの初回投与前に評価された４ｍｇ／Ｌ以上の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）レベルを有する。本明細書に記載される任意の方法の一実施形態では、前記患者は、ＭＩの少なくとも２８日後、且つカナキヌマブの初回投与前に評価された５ｍｇ／Ｌ以上の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）レベルを有する。本明細書に記載される任意の方法の一実施形態では、前記患者は、ＭＩの少なくとも２８日後、且つカナキヌマブの初回投与前に評価された６ｍｇ／Ｌ以上の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）レベルを有する。本明細書に記載される任意の方法の一実施形態では、前記患者は、ＭＩの少なくとも２８日後、且つカナキヌマブの初回投与前に評価された７ｍｇ／Ｌ以上の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）レベルを有する。本明細書に記載される任意の方法の一実施形態では、前記患者は、ＭＩの少なくとも２８日後、且つカナキヌマブの初回投与前に評価された８ｍｇ／Ｌ以上の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）レベルを有する。本明細書に記載される任意の方法の一実施形態では、前記患者は、ＭＩの少なくとも２８日後、且つカナキヌマブの初回投与前に評価された９ｍｇ／Ｌ以上の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）レベルを有する。本明細書に記載される任意の方法の一実施形態では、前記患者は、ＭＩの少なくとも２８日後、且つカナキヌマブの初回投与前に評価された１０ｍｇ／Ｌ以上の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）レベルを有する。

本発明の任意の方法の一実施形態では、カナキヌマブの初回投与の約３ヶ月後に評価された低下したｈｓＣＲＰのレベルは、１．９ｍｇ／Ｌ未満、１．８ｍｇ／Ｌ未満、１．７ｍｇ／Ｌ未満、１．６ｍｇ／Ｌ未満、１．５ｍｇ／Ｌ未満、１．４ｍｇ／Ｌ未満、１．３ｍｇ／Ｌ未満、１．２ｍｇ／Ｌ未満、１．１ｍｇ／Ｌ未満、１．０ｍｇ／Ｌ未満、０．９ｍｇ／Ｌ未満、０．８ｍｇ／Ｌ未満、０．７ｍｇ／Ｌ未満、０．６ｍｇ／Ｌ未満、又は０．５ｍｇ／Ｌ未満である。一実施形態では、カナキヌマブの初回投与の約３ヶ月後に評価されたｈｓＣＲＰの低下したレベルは１．８ｍｇ／Ｌ未満である。別の実施形態では、カナキヌマブの初回投与の約３ヶ月後に評価された低下したｈｓＣＲＰのレベルは１．５ｍｇ／Ｌ未満である。

従って、本発明の一実施形態は、心筋梗塞（ＭＩ）事象を経験した患者における再発性心血管（ＣＶ）事象のリスクを低減する、又はこの事象を予防するための方法を提供し、この方法は、約３ヶ月ごとに約１５０ｍｇのカナキヌマブを投与することを含み、前記患者は、ＭＩの少なくとも２８日後、且つカナキヌマブの初回投与前に評価された２ｍｇ／Ｌ以上の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）レベルを有し、カナキヌマブは、最も早くてＭＩの３０日後に投与され、且つ前記患者は、カナキヌマブの初回投与の約３ヶ月後に評価された２ｍｇ／Ｌ未満の低下したｈｓＣＲＰレベルを有する。従って、本発明の別の実施形態は、心筋梗塞（ＭＩ）事象を経験した患者における再発性心血管（ＣＶ）事象のリスクを低減する、又はこの事象を予防するための方法を提供し、この方法は、約１５０ｍｇのカナキヌマブを投与することを含み、前記患者は、ＭＩの少なくとも２８日後、且つカナキヌマブの初回投与前に評価された２ｍｇ／Ｌ以上の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）レベルを有し、カナキヌマブは、最も早くてＭＩの３０日後に投与され、且つ前記患者が、カナキヌマブの初回投与の約３ヶ月後に評価された２ｍｇ／Ｌ未満の低下したｈｓＣＲＰレベルを有する場合、前記患者は、約３ヶ月ごとに約１５０ｍｇのカナキヌマブが継続して投与されることになる。

本開示の別の実施形態は、心筋梗塞（ＭＩ）事象を経験した患者における再発性心血管（ＣＶ）事象のリスクを低減する、又はこの事象を予防するための方法を提供し、この方法は、約１５０ｍｇのカナキヌマブを投与することを含み、前記患者は、ＭＩの少なくとも２８日後、且つカナキヌマブの初回投与前に評価された２ｍｇ／Ｌ以上の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）レベルを有し、カナキヌマブは、最も早くてＭＩの３０日後に投与され、且つ前記患者が、カナキヌマブの初回投与の約３ヶ月後に評価された１．８ｍｇ／Ｌ未満の低下したｈｓＣＲＰレベルを有する場合、前記患者は、約３ヶ月ごとに約１５０ｍｇのカナキヌマブが継続して投与されることになる。

別の実施形態は、心筋梗塞（ＭＩ）に罹患した患者における再発性心血管（ＣＶ）事象のリスクを低減する、又はこの事象を予防するための方法を提供し、この方法は、約１５０ｍｇのカナキヌマブを投与することを含み、前記患者は、ＭＩの少なくとも２８日後、且つカナキヌマブの初回投与前に評価された２ｍｇ／Ｌ以上の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）レベルを有し、カナキヌマブは、最も早くてＭＩの３０日後に投与され、且つ前記患者が、カナキヌマブの初回投与の約３ヶ月後に１．５ｍｇ／Ｌ未満の低下したｈｓＣＲＰレベルを有する場合、前記患者は、約３ヶ月ごとに約１５０ｍｇのカナキヌマブが継続して投与されることになる。

本明細書で提供される任意の方法の一態様では、患者は、カナキヌマブの初回投与の約３ヶ月後及び約６ヶ月後に評価された２ｍｇ／Ｌ未満の低下したｈｓＣＲＰレベルを有する。

本明細書で提供される任意の方法の別の実施形態では、患者は、カナキヌマブの初回投与の約３ヶ月後、約６ヶ月後、及び約９ヶ月後に評価された２ｍｇ／Ｌ未満の低下したｈｓＣＲＰレベルを有する。

本明細書で提供される任意の方法の別の実施形態では、患者は、カナキヌマブの初回投与の約３ヶ月後、約６ヶ月後、及び約９ヶ月後に評価された２ｍｇ／Ｌ未満の低下したｈｓＣＲＰレベルを有する。

本明細書で提供される任意の方法の別の実施形態では、患者は、カナキヌマブの初回投与の約３ヶ月後、約６ヶ月後、約９ヶ月後、及び約１２ヶ月に評価された２ｍｇ／Ｌ未満の低下したｈｓＣＲＰレベルを有する。

本明細書で提供される任意の方法の別の実施形態では、患者は、カナキヌマブの初回投与の約３ヶ月後に最初に評価され、そしてその後に約３ヵ月間隔で評価された２ｍｇ／Ｌ未満の低下したｈｓＣＲＰレベルを有する。

従って、一実施形態では、心筋梗塞（ＭＩ）に罹患した患者における再発性心血管（ＣＶ）事象のリスクを低減する、又はこの事象を予防するための方法が提供され、この方法では、前記患者は、ＭＩの少なくとも２８日後、且つカナキヌマブの初回投与前に評価された２ｍｇ／Ｌ以上の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）レベルを有し、前記患者への約１５０ｍｇのカナキヌマブの初回投与を含み、且つ前記患者が、カナキヌマブの初回投与の約３ヶ月後及び約６ヶ月後に評価された２ｍｇ／Ｌ未満の低下したｈｓＣＲＰレベルを有する場合、約３ヶ月ごとの約１５０ｍｇのカナキヌマブの追加投与を含む。

別の実施形態では、心筋梗塞（ＭＩ）に罹患した患者における再発性心血管（ＣＶ）事象のリスクを低減する、又はこの事象を予防するための方法が提供され、この方法では、前記患者は、ＭＩの少なくとも２８日後、且つカナキヌマブの初回投与前に評価された２ｍｇ／Ｌ以上の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）レベルを有し、前記患者への約１５０ｍｇのカナキヌマブの初回投与を含み、且つ前記患者が、カナキヌマブの初回投与の約３ヶ月後、約６ヶ月後、及び約９ヶ月後に評価された２ｍｇ／Ｌ未満の低下したｈｓＣＲＰレベルを有する場合、約３ヶ月ごとの約１５０ｍｇのカナキヌマブの追加投与を含む。

別の実施形態では、心筋梗塞（ＭＩ）に罹患した患者における再発性心血管（ＣＶ）事象のリスクを低減する、又はこの事象を予防するための方法が提供され、この方法では、前記患者は、ＭＩの少なくとも２８日後、且つカナキヌマブの初回投与前に評価された２ｍｇ／Ｌ以上の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）レベルを有し、前記患者への約１５０ｍｇのカナキヌマブの初回投与を含み、且つ前記患者が、カナキヌマブの初回投与の約３ヶ月後、約６ヶ月後、約９ヶ月後、及び１２ヶ月後評価された２ｍｇ／Ｌ未満の低下したｈｓＣＲＰレベルを有する場合、約３ヶ月ごとの約１５０ｍｇのカナキヌマブの追加投与を含む。

別の実施形態では、心筋梗塞（ＭＩ）に罹患した患者における再発性心血管（ＣＶ）事象のリスクを低減する、又はこの事象を予防するための方法が提供され、この方法では、前記患者は、ＭＩの少なくとも２８日後、且つカナキヌマブの初回投与前に評価された２ｍｇ／Ｌ以上の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）レベルを有し、前記患者への約１５０ｍｇのカナキヌマブの初回投与を含み、且つ前記患者が、カナキヌマブの初回投与の約３ヶ月後及び約９ヶ月後に評価された２ｍｇ／Ｌ未満の低下したｈｓＣＲＰレベルを有する場合、約３ヶ月ごとの約１５０ｍｇのカナキヌマブの追加投与を含む。

一実施形態ではまた、心筋梗塞（ＭＩ）に罹患した患者における再発性心血管（ＣＶ）事象のリスクを低減する、又はこの事象を予防するための方法が提供され、この方法は、約３ヶ月ごとに約１５０ｍｇのカナキヌマブを投与することを含み、前記患者は、ＭＩの少なくとも２８日後、且つカナキヌマブの初回投与前に評価された２ｍｇ／Ｌ以上の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）レベルを有し、且つ前記患者は、カナキヌマブの初回投与の約３ヶ月後に最初に評価され、そしてその後に約３ヶ月間隔で評価された２ｍｇ／Ｌ未満の低下したｈｓＣＲＰレベルを有する。

別の実施形態では、心筋梗塞（ＭＩ）に罹患した患者における再発性心血管（ＣＶ）事象のリスクを低減する、又はこの事象を予防するための方法が提供され、この方法では、前記患者は、ＭＩの少なくとも２８日後、且つカナキヌマブの初回投与前に評価された２ｍｇ／Ｌ以上の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）レベルを有し、前記患者への約１５０ｍｇのカナキヌマブの初回投与を含み、且つ前記患者が、カナキヌマブの初回投与の約３ヶ月後に最初に評価され、そしてその後に約３ヶ月間隔で評価された２ｍｇ／Ｌ未満の低下したｈｓＣＲＰレベルを有する場合、約３ヶ月ごとの約１５０ｍｇのカナキヌマブの追加投与を含む。

本明細書で使用される「再発性ＣＶ事象」という用語は、患者のカナキヌマブでの処置が適格である、心筋梗塞後に起こる反復ＣＶ事象であり、且つ非致死性ＭＩ、非致死性脳卒中、心血管（ＣＶ）死、及び予想外の血行再建を必要とする不安定狭心症での入院から選択される。

本発明の任意の方法の一実施形態では、前記再発性ＣＶ事象は、非致死性ＭＩ、非致死性脳卒中、心血管（ＣＶ）死、及び予想外の血行再建を必要とする不安定狭心症の入院から選択される。本発明の任意の方法の別の実施形態では、前記再発性ＣＶ事象は、非致死性ＭＩ、非致死性脳卒中、及び心血管（ＣＶ）死から選択される。本発明の任意の方法のさらに別の実施形態では、前記再発性ＣＶ事象は、非致死性ＭＩ又は心血管（ＣＶ）死である。本発明の任意の方法の別の実施形態では、前記再発性ＣＶ事象は非致死ＭＩである。本発明の任意の方法の別の実施形態では、前記再発性ＣＶ事象は、予想外の血行再建を必要とする不安定狭心症の入院である。

一実施形態では、本発明の方法は、カナキヌマブの初回投与の約２週間（＋／−３日）後に３００ｍｇの追加用量のカナキヌマブを患者に投与することを任意選択によりさらに含む。

従って、本開示は、心筋梗塞（ＭＩ）に罹患した患者における再発性心血管（ＣＶ）事象のリスクを低減する、又はこの事象を予防するための方法を提供し、この方法は、３００ｍｇの初期用量のカナキヌマブを投与することを含み、前記患者は、ＭＩの少なくとも２８日後、且つカナキヌマブの初回投与前に評価された２ｍｇ／Ｌ以上の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）レベルを有し、カナキヌマブは、最も早くてＭＩの３０日後に投与され、初回投与の２週間後に３００ｍｇのカナキヌマブの追加投与をさらに含み、且つ前記患者が、カナキヌマブの初回投与の少なくとも３ヶ月後に評価された２ｍｇ／Ｌ未満の低下したｈｓＣＲＰレベルを有する場合、前記患者は、約３ヶ月ごとの約１５０ｍｇ、好ましくは３００ｍｇのカナキヌマブが継続して投与されることになる。

本発明の一態様では、ＭＩの少なくとも２８日後に評価された２ｍｇ／Ｌ以上のｈｓＣＲＰレベルを有する安定した心筋梗塞後患者における再発性ＣＶ事象を経験するリスクは、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇのカナキヌマブを含む投与後に２０％、又は２１％、又は２２％、又は２３％、又は２４％、又は２５％、又は２６％、又は２７％、又は２８％、又は２９％、又は３０％低下する。

本発明による任意の方法の他の実施形態では、ｈｓＣＲＰ以外のバイオマーカーには、限定されるものではないがＩＬ−６が含まれる（Ｒｉｄｋｅｒ ｅｔ ａｌ（２０１８）Ｅｕｒ Ｈｅａｒｔ Ｊ，ｉｎ ｐｒｅｓｓ）。

本発明の他の実施形態は、本明細書に記載される使用又は方法のいずれかによるカナキヌマブの使用を含む。

本発明の他の実施形態には以下が含まれる。

心筋梗塞（ＭＩ）に罹患した患者における再発性心血管（ＣＶ）事象のリスクを低減する、又はこの事象を予防する際に使用するためのカナキヌマブ、
（ｉ）前記患者は、ＭＩの少なくとも２８日後、且つカナキヌマブの初回投与前に評価された２ｍｇ／Ｌ以上の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）レベルを有し、且つ
（ｉｉ）約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇのカナキヌマブが、最も早くてＭＩの３０日後に患者に投与され、且つ
（ｉｉｉ）前記患者は、約３ヶ月ごとに約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇのカナキヌマブが継続して投与されることになり、且つ
（ｉｖ）前記患者は、カナキヌマブの初回投与の約３ヶ月後に評価された２ｍｇ／Ｌ未満の低下したｈｓＣＲＰレベルを有する。

心筋梗塞（ＭＩ）に罹患した患者における再発性心血管（ＣＶ）事象のリスクを低減する、又はこの事象を予防する際に使用するためのカナキヌマブ、
（ｉ）前記患者は、ＭＩの少なくとも２８日後、且つカナキヌマブの初回投与前に評価された２ｍｇ／Ｌ以上の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）レベルを有し、且つ
（ｉｉ）約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇのカナキヌマブが、最も早くてＭＩの３０日後に患者に投与され、且つ
（ｉｉｉ）前記患者が、カナキヌマブの初回投与の約３ヶ月後に評価された２ｍｇ／Ｌ未満の低下したｈｓＣＲＰレベルを有する場合、前記患者は約３ヶ月ごとに約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇのカナキヌマブが継続して投与されることになる。

心筋梗塞（ＭＩ）に罹患した患者における再発性心血管（ＣＶ）事象のリスクを低減する、又はこの事象を予防するための薬剤の製造のためのカナキヌマブの使用、
（ｉ）前記患者は、ＭＩの少なくとも２８日後、且つカナキヌマブの初回投与前に評価された２ｍｇ／Ｌ以上の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）レベルを有し、且つ
（ｉｉ）約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇのカナキヌマブが、最も早くてＭＩの３０日後に患者に投与され、且つ
（ｉｉｉ）前記患者は、約３ヶ月ごとに約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇのカナキヌマブが継続して投与されることになり、且つ
（ｉｖ）前記患者は、カナキヌマブの初回投与の約３ヶ月後に評価された２ｍｇ／Ｌ未満の低下したｈｓＣＲＰレベルを有する。

心筋梗塞（ＭＩ）に罹患した患者における再発性心血管（ＣＶ）事象のリスクを低減する、又はこの事象を予防するための薬剤の製造のためのカナキヌマブの使用、
（ｉ）前記患者は、ＭＩの少なくとも２８日後、且つカナキヌマブの初回投与前に評価された２ｍｇ／Ｌ以上の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）レベルを有し、且つ
（ｉｉ）約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇのカナキヌマブが、最も早くてＭＩの３０日後に患者に投与され、且つ
（ｉｉｉ）前記患者が、カナキヌマブの初回投与の約３ヶ月後に評価された２ｍｇ／Ｌ未満の低下したｈｓＣＲＰレベルを有する場合、前記患者は約３ヶ月ごとに約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇのカナキヌマブが継続して投与されることになる。

以降の頁では、上記の４つの段落で述べた２つの使用の様々な態様について説明し、これら全ての態様を一緒に組み合わせることができる。当業者は、以降の頁の実施形態は全て互いに組み合わせることができ、且つこれらの頁の様々な実施形態からの特徴を組み合わせた特定の態様が、当業者に十分に開示されていると見なされることになることを理解する。

一実施形態では、本発明の任意の使用は、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、又はそれらの任意の組み合わせのカナキヌマブを投与することを含む。

本明細書に記載される任意の使用の一実施形態では、前記患者は、ＭＩの少なくとも２８日後、且つカナキヌマブの初回投与前に評価された３ｍｇ／Ｌ以上の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）レベルを有する。本明細書に記載される任意の使用の一実施形態では、前記患者は、ＭＩの少なくとも２８日後、且つカナキヌマブの初回投与前に評価された４ｍｇ／Ｌ以上の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）レベルを有する。本明細書に記載される任意の使用の一実施形態では、前記患者は、ＭＩの少なくとも２８日後、且つカナキヌマブの初回投与前に評価された５ｍｇ／Ｌ以上の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）レベルを有する。本明細書に記載される任意の使用の一実施形態では、前記患者は、ＭＩの少なくとも２８日後、且つカナキヌマブの初回投与前に評価された６ｍｇ／Ｌ以上の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）レベルを有する。本明細書に記載される任意の使用の一実施形態では、前記患者は、ＭＩの少なくとも２８日後、且つカナキヌマブの初回投与前に評価された７ｍｇ／Ｌ以上の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）レベルを有する。本明細書に記載される任意の使用の一実施形態では、前記患者は、ＭＩの少なくとも２８日後、且つカナキヌマブの初回投与前に評価された８ｍｇ／Ｌ以上の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）レベルを有する。本明細書に記載される任意の使用の一実施形態では、前記患者は、ＭＩの少なくとも２８日後、且つカナキヌマブの初回投与前に評価された９ｍｇ／Ｌ以上の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）レベルを有する。本明細書に記載される任意の使用の一実施形態では、前記患者は、ＭＩの少なくとも２８日後、且つカナキヌマブの初回投与前に評価された１０ｍｇ／Ｌ以上の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）レベルを有する。

本発明の任意の使用の一実施形態では、１５０ｍｇ又は３００ｍｇのカナキヌマブが投与される。本発明の任意の使用の好ましい一実施形態では、１５０ｍｇのカナキヌマブが投与される。本明細書に記載される任意の使用の好ましい一実施形態では、カナキヌマブは、最も早くてＭＩの３０日後に投与される。

本発明の任意の使用の一実施形態では、カナキヌマブの初回投与の約３ヶ月後に評価された低下したｈｓＣＲＰのレベルは、１．９ｍｇ／Ｌ未満、１．８ｍｇ／Ｌ未満、１．７ｍｇ／Ｌ未満、１．６ｍｇ／Ｌ未満、１．５ｍｇ／Ｌ未満、１．４ｍｇ／Ｌ未満、１．３ｍｇ／Ｌ未満、１．２ｍｇ／Ｌ未満、１．１ｍｇ／Ｌ未満、１．０ｍｇ／Ｌ未満、０．９ｍｇ／Ｌ未満、０．８ｍｇ／Ｌ未満、０．７ｍｇ／Ｌ未満、０．６ｍｇ／Ｌ未満、又は０．５ｍｇ／Ｌ未満である。一実施形態では、カナキヌマブの初回投与の約３ヶ月後に評価された低下したｈｓＣＲＰのレベルは、１．８ｍｇ／Ｌ未満である。別の実施形態では、カナキヌマブの初回投与の約３ヶ月後に評価された低下したｈｓＣＲＰのレベルは、１．５ｍｇ／Ｌ未満である。

従って、本発明の別の実施形態は、心筋梗塞（ＭＩ）に罹患した患者における再発性心血管（ＣＶ）事象のリスクを低減する、又はこの事象を予防する際に使用するためのカナキヌマブを提供し、
（ｉ）前記患者は、ＭＩの少なくとも２８日後、且つカナキヌマブの初回投与前に評価された２ｍｇ／Ｌ以上の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）レベルを有し、且つ
（ｉｉ）約１５０ｍｇのカナキヌマブが、最も早くてＭＩの３０日後に患者に投与され、且つ
（ｉｉｉ）前記患者は、約３ヶ月ごとに約１５０ｍｇのカナキヌマブが継続して投与されることになり、且つ
（ｉｖ）前記患者は、カナキヌマブの初回投与の約３ヶ月後に評価された２ｍｇ／Ｌ未満の低下したｈｓＣＲＰレベルを有する。

従って、一実施形態は、心筋梗塞（ＭＩ）に罹患した患者における再発性心血管（ＣＶ）事象のリスクを低減する、又はこの事象を予防する際に使用するためのカナキヌマブを提供し、
（ｉ）前記患者は、ＭＩの少なくとも２８日後、且つカナキヌマブの初回投与前に評価された２ｍｇ／Ｌ以上の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）レベルを有し、且つ
（ｉｉ）約１５０ｍｇのカナキヌマブが、最も早くてＭＩの３０日後に患者に投与され、且つ
（ｉｉｉ）前記患者が、カナキヌマブの初回投与の約３ヶ月後に評価された２ｍｇ／Ｌ未満の低下したｈｓＣＲＰレベルを有する場合、前記患者は約３ヶ月ごとに約１５０ｍｇのカナキヌマブが継続して投与されることになる。

従って、一実施形態は、心筋梗塞（ＭＩ）に罹患した患者における再発性心血管（ＣＶ）事象のリスクを低減する、又はこの事象を予防する際に使用するためのカナキヌマブを提供し、
（ｉ）前記患者は、ＭＩの少なくとも２８日後、且つカナキヌマブの初回投与前に評価された２ｍｇ／Ｌ以上の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）レベルを有し、且つ
（ｉｉ）約１５０ｍｇのカナキヌマブが、最も早くてＭＩの３０日後に患者に投与され、且つ
（ｉｉｉ）前記患者が、カナキヌマブの初回投与の約３ヶ月後に評価された１．８ｍｇ／Ｌ未満の低下したｈｓＣＲＰレベルを有する場合、前記患者は約３ヶ月ごとに約１５０ｍｇのカナキヌマブが継続して投与されることになる。

従って、別の実施形態は、心筋梗塞（ＭＩ）に罹患した患者における再発性心血管（ＣＶ）事象のリスクを低減する、又はこの事象を予防する際に使用するためのカナキヌマブを提供し、
（ｉ）前記患者は、ＭＩの少なくとも２８日後、且つカナキヌマブの初回投与前に評価された２ｍｇ／Ｌ以上の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）レベルを有し、且つ
（ｉｉ）約１５０ｍｇのカナキヌマブが、最も早くてＭＩの３０日後に患者に投与され、且つ
（ｉｉｉ）前記患者が、カナキヌマブの初回投与の約３ヶ月後に評価された１．５ｍｇ／Ｌ未満の低下したｈｓＣＲＰレベルを有する場合、前記患者は約３ヶ月ごとに約１５０ｍｇのカナキヌマブが継続して投与されることになる。

別の実施形態では、心筋梗塞（ＭＩ）に罹患した患者における再発性心血管（ＣＶ）事象のリスクを低減する、又はこの事象を予防するための薬剤の製造のためのカナキヌマブの使用が提供され、
（ｉ）前記患者は、ＭＩの少なくとも２８日後、且つカナキヌマブの初回投与前に評価された２ｍｇ／Ｌ以上の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）レベルを有し、且つ
（ｉｉ）約１５０ｍｇのカナキヌマブが、最も早くてＭＩの３０日後に患者に投与され、且つ
（ｉｉｉ）前記患者は、約３ヶ月ごとに約１５０ｍｇのカナキヌマブが継続して投与されることになり、且つ
（ｉｖ）前記患者は、カナキヌマブの初回投与の約３ヶ月後に評価された２ｍｇ／Ｌ未満の低下したｈｓＣＲＰレベルを有する。

一実施形態では、本発明は、心筋梗塞（ＭＩ）に罹患した患者における再発性心血管（ＣＶ）事象のリスクを低減する、又はこの事象を予防する際の薬剤の製造のためのカナキヌマブを提供し、
（ｉ）前記患者は、ＭＩの少なくとも２８日後、且つカナキヌマブの初回投与前に評価された２ｍｇ／Ｌ以上の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）レベルを有し、且つ
（ｉｉ）約１５０ｍｇのカナキヌマブが、最も早くてＭＩの３０日後に患者に投与され、且つ
（ｉｉｉ）前記患者が、カナキヌマブの初回投与の約３ヶ月後に評価された２ｍｇ／Ｌ未満の低下したｈｓＣＲＰレベルを有する場合、前記患者は、約３ヶ月ごとに約１５０ｍｇのカナキヌマブが継続して投与されることになる。

別の実施形態では、心筋梗塞（ＭＩ）に罹患した患者における再発性心血管（ＣＶ）事象のリスクを低減する、又はこの事象を予防する際の薬剤の製造のためのカナキヌマブを提供し、
（ｉ）前記患者は、ＭＩの少なくとも２８日後、且つカナキヌマブの初回投与前に評価された２ｍｇ／Ｌ以上の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）レベルを有し、且つ
（ｉｉ）約１５０ｍｇのカナキヌマブが、最も早くてＭＩの３０日後に患者に投与され、且つ
（ｉｉｉ）前記患者が、カナキヌマブの初回投与の約３ヶ月後に評価された１．８ｍｇ／Ｌ未満の低下したｈｓＣＲＰレベルを有する場合、前記患者は、約３ヶ月ごとに約１５０ｍｇのカナキヌマブが継続して投与されることになる。

さらに別の実施形態は、心筋梗塞（ＭＩ）に罹患した患者における再発性心血管（ＣＶ）事象のリスクを低減する、又はこの事象を予防する際の薬剤の製造のためのカナキヌマブを提供し、
（ｉ）前記患者は、ＭＩの少なくとも２８日後、且つカナキヌマブの初回投与前に評価された２ｍｇ／Ｌ以上の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）レベルを有し、且つ
（ｉｉ）約１５０ｍｇのカナキヌマブが、最も早くてＭＩの３０日後に患者に投与され、且つ
（ｉｉｉ）前記患者が、カナキヌマブの初回投与の約３ヶ月後に評価された１．５ｍｇ／Ｌ未満の低下したｈｓＣＲＰレベルを有する場合、前記患者は約３ヶ月ごとに約１５０ｍｇのカナキヌマブが継続して投与されることになる。

一実施形態では、本発明の任意の使用は、カナキヌマブの初回投与の約２週間（＋／−３日）後に約３００ｍｇの追加用量のカナキヌマブを患者に投与することをさらに含む。

従って、一実施形態では、本発明は、心筋梗塞（ＭＩ）に罹患した患者における再発性心血管（ＣＶ）事象のリスクを低減する、又はこの事象を予防する際のカナキヌマブを提供し、
（ｉ）前記患者は、ＭＩの少なくとも２８日後、且つカナキヌマブの投与前に評価された２ｍｇ／Ｌ以上の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）レベルを有し、且つ
（ｉｉ）３００ｍｇの初回用量のカナキヌマブが、最も早くてＭＩの３０日後に患者に投与され、且つ
（ｉｉｉ）３００ｍｇの追加用量のカナキヌマブが、初回投与の２週間後に投与され、且つ
（ｉｖ）前記患者が、カナキヌマブの初回投与の少なくとも３ヶ月後に評価された２ｍｇ／Ｌ未満の低下したｈｓＣＲＰレベルを有する場合、前記患者は約３ヶ月ごとに約１５０ｍｇ、好ましくは３００ｍｇのカナキヌマブが継続して投与されることになる。

本明細書で提供される任意の使用の一実施形態では、患者は、カナキヌマブの初回投与の約３ヶ月後及び約６ヶ月後に評価された２ｍｇ／Ｌ未満の低下したｈｓＣＲＰレベルを有する。

本明細書で提供される任意の使用の別の実施形態では、患者は、カナキヌマブの初回投与の約３ヶ月後、約６ヶ月後、及び約９ヶ月後に評価された２ｍｇ／Ｌ未満の低下したｈｓＣＲＰレベルを有する。

本明細書で提供される任意の使用の別の実施形態では、患者は、カナキヌマブの初回投与の約３ヶ月後、約６ヶ月後、及び約９ヶ月後に評価された２ｍｇ／Ｌ未満の低下したｈｓＣＲＰレベルを有する。

本明細書で提供される任意の使用の別の実施形態では、患者は、カナキヌマブの初回投与の約３ヶ月後、約６ヶ月後、約９ヶ月後、及び約１２ヶ月後に評価された２ｍｇ／Ｌ未満の低下したｈｓＣＲＰレベルを有する。

本明細書で提供される任意の使用の別の実施形態では、患者は、カナキヌマブの初回投与の約３ヶ月後に最初に評価され、そしてその後に約３ヵ月間隔で評価された２ｍｇ／Ｌ未満の低下したｈｓＣＲＰレベルを有する。

従って、一実施形態は、心筋梗塞（ＭＩ）に罹患した患者における再発性心血管（ＣＶ）事象のリスクを低減する、又はこの事象を予防する際に使用するためのカナキヌマブを提供し、
ｉ．前記患者は、ＭＩの少なくとも２８日後、且つカナキヌマブの初回投与前に評価された２ｍｇ／Ｌ以上の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）レベルを有し、且つ
ｉｉ．約１５０ｍｇのカナキヌマブが、最も早くてＭＩの３０日後に患者に投与され、且つ
ｉｉｉ．前記患者が、カナキヌマブの初回投与の約３ヶ月後及び約６ヶ月後に評価された２ｍｇ／Ｌ未満の低下したｈｓＣＲＰレベルを有する場合、前記患者は約３ヶ月ごとに約１５０ｍｇのカナキヌマブが継続して投与されることになる。

別の実施形態では、心筋梗塞（ＭＩ）に罹患した患者における再発性心血管（ＣＶ）事象のリスクを低減する、又はこの事象を予防する際に使用するためのカナキヌマブが提供され、
ｉ．前記患者は、ＭＩの少なくとも２８日後、且つカナキヌマブの初回投与前に評価された２ｍｇ／Ｌ以上の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）レベルを有し、且つ
ｉｉ．約１５０ｍｇのカナキヌマブが、最も早くてＭＩの３０日後に患者に投与され、且つ
ｉｉｉ．前記患者が、カナキヌマブの初回投与の約３ヶ月後、約６ヶ月後、及び約９ヶ月後に評価された２ｍｇ／Ｌ未満の低下したｈｓＣＲＰレベルを有する場合、前記患者は約３ヶ月ごとに約１５０ｍｇのカナキヌマブが継続して投与されることになる。

別の実施形態では、心筋梗塞（ＭＩ）に罹患した患者における再発性心血管（ＣＶ）事象のリスクを低減する、又はこの事象を予防する際に使用するためのカナキヌマブが提供され、
ｉ．前記患者は、ＭＩの少なくとも２８日後、且つカナキヌマブの初回投与前に評価された２ｍｇ／Ｌ以上の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）レベルを有し、且つ
ｉｉ．約１５０ｍｇのカナキヌマブが、最も早くてＭＩの３０日後に患者に投与され、且つ
ｉｉｉ．前記患者が、カナキヌマブの初回投与の約３ヶ月後、約６ヶ月後、約９ヶ月後、及び約１２ヶ月後に評価された２ｍｇ／Ｌ未満の低下したｈｓＣＲＰレベルを有する場合、前記患者は約３ヶ月ごとに約１５０ｍｇのカナキヌマブが継続して投与されることになる。

別の実施形態では、心筋梗塞（ＭＩ）に罹患した患者における再発性心血管（ＣＶ）事象のリスクを低減する、又はこの事象を予防する際に使用するためのカナキヌマブが提供され、
ｉ．前記患者は、ＭＩの少なくとも２８日後、且つカナキヌマブの初回投与前に評価された２ｍｇ／Ｌ以上の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）レベルを有し、且つ
ｉｉ．約１５０ｍｇのカナキヌマブが、最も早くてＭＩの３０日後に患者に投与され、且つ
ｉｉｉ．前記患者が、カナキヌマブの初回投与の約３ヶ月後及び約９ヶ月後に評価された２ｍｇ／Ｌ未満の低下したｈｓＣＲＰレベルを有する場合、前記患者は約３ヶ月ごとに約１５０ｍｇのカナキヌマブが継続して投与されることになる。

別の実施形態では、心筋梗塞（ＭＩ）に罹患した患者における再発性心血管（ＣＶ）事象のリスクを低減する、又はこの事象を予防する際に使用するためのカナキヌマブが提供され、
ｉ．前記患者は、ＭＩの少なくとも２８日後、且つカナキヌマブの初回投与前に評価された２ｍｇ／Ｌ以上の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）レベルを有し、且つ
ｉｉ．約１５０ｍｇのカナキヌマブが、最も早くてＭＩの３０日後に患者に投与され、且つ
ｉｉｉ．前記患者が、カナキヌマブの初回投与の約３ヶ月後に最初に評価され、そしてその後に約３ヵ月間隔で評価された２ｍｇ／Ｌ未満の低下したｈｓＣＲＰレベルを有する場合、前記患者は約３ヶ月ごとに約１５０ｍｇのカナキヌマブが継続して投与されることになる。

本明細書で提供される任意の使用の一実施形態では、カナキヌマブは、最も早くてＭＩの３０日後に投与される。

本発明の任意の使用の一実施形態では、前記再発性ＣＶ事象は、非致死性ＭＩ、非致死性脳卒中、心血管（ＣＶ）死、及び予想外の血行再建を必要とする不安定狭心症の入院から選択される。本発明の任意の使用の別の実施形態では、前記再発性ＣＶ事象は、非致死性ＭＩ、非致死性脳卒中、及び心血管（ＣＶ）死から選択される。本発明の任意の使用のさらに別の実施形態では、前記再発性ＣＶ事象は、非致死性ＭＩ又は心血管（ＣＶ）死である。本発明の任意の使用の別の実施形態では、前記再発性ＣＶ事象は非致死ＭＩである。本発明の任意の使用の別の実施形態では、前記再発性ＣＶ事象は、予想外の血行再建を必要とする不安定狭心症の入院である。

本明細書に開示される任意の使用又は方法の実施形態では、カナキヌマブは、皮下投与又は静脈内投与することができる。カナキヌマブは、５０〜２００ｍｇ／ｍｌの濃度のカナキヌマブ、５０〜３００ｍＭ スクロース、１０〜５０ｍＭ ヒスチジン、及び０．０１〜０．１％の界面活性剤を含む再構成製剤中で投与することができ、この製剤のｐＨは５．５〜７．０である。カナキヌマブは、５０〜２００ｍｇ／ｍｌの濃度のカナキヌマブ、２７０ｍＭ スクロース、３０ｍＭ ヒスチジン、及び０．０６％のポリソルベート２０又は８０を含む再構成製剤中で投与することができ、製剤のｐＨは６．５である。

本明細書に開示される任意の使用又は方法の実施形態では、カナキヌマブは、５０〜２００ｍｇ／ｍｌの濃度のカナキヌマブと、クエン酸塩、ヒスチジン、及びコハク酸ナトリウムからなる群から選択される緩衝系と、スクロース、マンニトール、ソルビトール、アルギニン塩酸塩、及び界面活性剤、例えばポリソルベート２０又はポリソルベート８０からなる群から選択される安定剤とを含む液体製剤中で投与することもでき、この製剤のｐＨは５．５〜７．０である。カナキヌマブはまた、５０〜２００ｍｇ／ｍｌの濃度のカナキヌマブ、５０〜３００ｍＭ マンニトール、１０〜５０ｍＭ ヒスチジン、及び０．０１〜０．１％の界面活性剤を含む液体製剤中で投与することができ、この製剤のｐＨは５．５〜７．０である。カナキヌマブはまた、５０〜２００ｍｇ／ｍｌの濃度のカナキヌマブ、２７０ｍＭ マンニトール、２０ｍＭ ヒスチジン、及び０．０４％のポリソルベート２０又は８０を含む液体製剤中で投与することができ、この製剤のｐＨは６．５である。

本明細書に開示される任意の使用又は方法に従って皮下投与される場合、カナキヌマブは、事前充填シリンジ、自己注射器に含められる液体形態で、又は再構成用の凍結乾燥形態として患者に投与することができる。

本発明の任意の方法又は使用の他の実施形態では、前記患者は、再発性ＣＶ事象のリスクを低減する、又はこの事象を予防する標準治療を同時に受けている。前記標準治療としては、限定されるものではないが、脂質低下剤、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、例えば、スタチン、例えば、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、又はそれらの混合物若しくはエゼチミブとの混合物、ナイアシン、アムロジピンベシル酸、プロタンパク転換酵素スサブチリシン／ケキシン９型の阻害剤（ＰＣＳＫ９ｉ）、例えば、アリロクマブ（Ｐｒａｌｕｅｎｔ（登録商標））、エボロクマブ（Ｒｅｐａｔｈａ（登録商標））、ボコシズマブ、コレステリルエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）の阻害剤、例えば、アナセトラピブ、トルセトラピブ、ダルセトラピブ、降圧薬、例えば、カルシウムチャネル遮断薬（例えば、アムロジピン、ジルチアゼム、ニフェジピン、ニカルジピン、ベラパミル）、若しくはβアドレナリン遮断薬、例えば、エスモロール、メトプロロール、ナドロール、ペンブトロール、又は降圧薬、例えば、ラベタロール、メトプロロール、ヒドララジン、ニトログリセリン、ニカルジピン、ニトロプルシドナトリウム、クレビジピン、又は利尿薬、例えば、チアジド利尿薬、クロルタリドン、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、インダパミド、メトラゾン、塩酸アミロライド、スピロノラクトン、トリアムテレン、又はアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、例えば、ラミプリル、ラミプリラト、カプトプリル、リシノプリル、又はアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、例えば、ロサルタン、バルサルタン、オルメサルタン、イルベサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン、又はアンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害剤（ＡＲＮＩ）、例えば、サキュビトリル／バルサルタン（エントレスト（Ｅｎｔｒｅｓｔｏ）（登録商標））、又は抗凝固剤、例えば、アセノクマロール、クマテトラリル、ジクマロール、ビスクマ酢酸エチル、フェンプロクモン、ワルファリン、ヘパリン、低分子量ヘパリン、例えば、ベミパリン、セルトパリン、ダルテパリン、エノキサパリン、ナドロパリン、パルパナリン、レビパリン、チンザパリン、又は血小板凝集阻害剤、例えば、クロピドグレル、エリノグレル、プラスグレル、カングレロール、チカグレロール、チクロピジン、シロスタゾール、ジピリダモール、ピコタミド、アブシキシマブ、エプチフィバチド、チロフィバン、若しくはテルトロバン、又はプロスタグランジン類似体（ＰＧＩ２）、例えば、ベラプロスト、プロスタサイクリン、イロプロスト、若しくはトレプロスチニル、又はＣＯＸ阻害剤、例えば、アスピリン、アロキシプリン、若しくはカルバサラートカルシウム、インドブフェン、又はトリフルサル、又はクロリクロメン、又はジタゾール、又は１，３−インダンジオン、例えば、クロリンジオン、ジフェナジオン、若しくはフェニンジオン、又はチオクロマロール、又は直接トロンビン（ＩＩ）阻害剤、例えば、ヒルジン、ビバリルジン、レピルジン、デシルジン（二価）、若しくはアルガトロバン、若しくはダビガトラン（一価）、又はオリゴ糖、例えば、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、又はヘパリノイド、例えば、ダナパロイド、スロデキシド、デルマタン硫酸、又は直接Ｘａ阻害剤、例えば、アピキサバン、ベトリキサバン、エドキサバン、オタミキサバン、リバロキサバン、若しくはＲＥＧ１、若しくはデフィブロチン、若しくはラマトロバン、若しくは抗トロンビンＩＩＩ、若しくはプロテインＣ（ドロトレコギンアルファ）、若しくはフィブリン溶解性プラスミノーゲン活性化因子：ｒ−ｔＰＡ、例えば、アルテプラーゼ、レテプラーゼ、テネクテプラーゼ、又はＵＰＡ、例えば、ウロキナーゼ、若しくはサルプラーゼ、若しくはストレプトキナーゼ、若しくはアニストレプラーゼ、若しくはモンテプラーゼ、若しくは他のセリンエンドペプチダーゼ、若しくはアンクロド、若しくはフィブリノリシン；又はブリナーゼ、若しくはクエン酸塩、若しくはＥＤＴＡ、若しくはシュウ酸塩、若しくはジギタリス、又はジゴキシン、又はネシリタイド、又は酸素、又は硝酸塩、例えば、グリセリルトリニトラート（ＧＴＮ）／ニトログリセリン、二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、又は鎮痛薬、例えば、硫酸モルヒネ、又はレニン阻害剤、例えば、アリスキレン、又はエンドセリンＡ受容体阻害剤、又はアルドステロン阻害剤が挙げられる。

本発明の別の実施形態は、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇのカナキヌマブを投与することを含む、心筋梗塞（ＭＩ）に罹患した患者における再発性心血管（ＣＶ）事象のリスクを低減する、又はこの事象を予防するための医薬組成物を提供し、前記患者は、ＭＩの少なくとも２８日後、且つカナキヌマブの初回投与前に評価された２ｍｇ／Ｌ以上の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）レベルを有し、且つカナキヌマブが、最も早くてＭＩの３０日後に投与され、且つ前記患者は、約３ヶ月ごとに約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇのカナキヌマブが継続して投与されることになり、且つ前記患者は、カナキヌマブの初回投与の約３ヵ月後に評価された２ｍｇ／Ｌ未満の低下したｈｓＣＲＰレベルを有する。

上記の任意の態様の別の実施形態は、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇのカナキヌマブを投与することを含む、心筋梗塞（ＭＩ）に罹患した患者における再発性心血管（ＣＶ）事象のリスクを低減する、又はこの事象を予防するための医薬組成物を含み、前記患者は、ＭＩの少なくとも２８日後、且つカナキヌマブの初回投与前に評価された２ｍｇ／Ｌ以上の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）レベルを有し、且つカナキヌマブが、最も早くてＭＩの３０日後に投与され、且つ前記患者が、カナキヌマブの初回投与の約３ヵ月後に評価された２ｍｇ／Ｌ未満の低下したｈｓＣＲＰレベルを有する場合、前記患者は、約３ヶ月ごとに約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇのカナキヌマブが継続して投与されることになる。

一実施形態では、本発明は、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇのカナキヌマブを投与することを含む、心筋梗塞（ＭＩ）に罹患した患者における再発性心血管（ＣＶ）事象のリスクを低減する、又はこの事象を予防するための、カナキヌマブに対する応答性について患者を識別する際のバイオマーカーとしての高感受性Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）の使用を提供し、前記患者は、ＭＩの少なくとも２８日後、且つ初回投与前に評価された２ｍｇ／Ｌ以上の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）レベルを有し、カナキヌマブが、最も早くてＭＩの３０日後に投与され、且つ前記患者は、約３ヶ月ごとに約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇのカナキヌマブが継続して投与されることになり、且つ前記患者は、カナキヌマブの初回投与の約３ヶ月後に評価された２ｍｇ／Ｌ未満の低下したｈｓＣＲＰレベルを有する。

別の実施形態では、本発明は、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇのカナキヌマブを投与することを含む、心筋梗塞（ＭＩ）に罹患した患者における再発性心血管（ＣＶ）事象のリスクを低減する、又はこの事象を予防するための、カナキヌマブに対する応答性について患者を識別する際のバイオマーカーとしての高感受性Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）の使用を提供し、前記患者は、ＭＩの少なくとも２８日後、且つ初回投与前に評価された２ｍｇ／Ｌ以上の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）レベルを有し、カナキヌマブが、最も早くてＭＩの３０日後に投与され、且つ前記患者が、カナキヌマブの初回投与の約３ヶ月後に評価された２ｍｇ／Ｌ未満の低下したｈｓＣＲＰレベルを有する場合、前記患者は、約３ヶ月ごとに約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇのカナキヌマブが継続して投与されることになる。

本明細書で使用される「患者を識別する」という句は、患者の試料における本明細書で言及されるｈｓＣＲＰのレベルに関して生成された情報又はデータを使用して、カナキヌマブを含む療法から恩恵を受ける可能性が高いとして又はそれほど恩恵を受けないとして患者を識別又は選択することを指す。一実施形態では、カナキヌマブを含む療法が、再発性心血管（ＣＶ）事象を経験する患者のリスクを低減する場合、前記患者は、前記療法に応答している（従って、前記療法から恩恵を受ける可能性がより高い）と見なされる。一実施形態では、前記リスクは、少なくとも２０％、少なくとも２１％、少なくとも２２％、少なくとも２３％、少なくとも２４％、少なくとも２５％、少なくとも２６％、少なくとも２７％、少なくとも２８％、少なくとも２９％、又は少なくとも３０％低減される。また、カナキヌマブを含む療法がカナキヌマブの初回投与後に再発性心血管（ＣＶ）事象を経験するリスクを低下させない場合、前記患者は、前記療法に応答していない（従って、前記療法の恩恵を受けない可能性がより高い）と見なされる。この場合、応答しない患者に薬剤が投与されなければ、不必要な医療費又は患者への暴露を回避することができる。

残留炎症リスクの評価に有用な別のバイオマーカーは、ＩＬ−１β、例えばインターロイキン−６（ＩＬ−６）の下流のメディエーターを含む。ＩＬ−６は、肥満、２型糖尿病、及び心筋梗塞に関連する心血管疾患の既知のマーカーである。本発明者らはまた、安定したＭＩ後患者へのカナキヌマブの投与により、炎症のマーカーであるＩＬ−６のレベルが低下することを見出した。従って、本発明による任意の使用の別の実施形態では、ＩＬ−６は、最も早くてＭＩの３０日後に投与される、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇのカナキヌマブの投与に対する安定したＭＩ患者の応答を評価するためのバイオマーカーとして使用される。

全般：
本明細書で言及される全ての特許、公開特許出願、刊行物、参考文献、及び他の資料は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。

本明細書で使用される「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」及び「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ）」を包含し、例えば、Ｘを「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」組成物は、Ｘのみからなってもよいし、又は何か追加を含む、例えばＸ＋Ｙであってもよい。

本明細書で使用される、化合物、例えばカナキヌマブ又は標準的なケア剤に関連する「投与する」という用語は、任意の送達経路によるその化合物の送達を指すために使用される。

本明細書で使用される、数値ｘに関する「約」という用語は、例えば、＋／−１０％を意味する。

本明細書で使用される、「実質的に」という語は、「完全に」を除外するものではなく、例えば、Ｙを「実質的に含まない」組成物は、Ｙを完全に含まなくてもよい。必要に応じて、「実質的に」という語は、本開示の定義から除外してもよい。

本明細書で使用される「３ヶ月」という用語は、３ヶ月の１週間前及び１週間後まで延長した期間を含む（３ヶ月±１週間）。別の実施形態では、「約３ヶ月」という用語には、９０日＋／−１５日又は９０日＋／−１０日が含まれる。

本明細書で使用される「バイオマーカー」という用語は一般に、分子、即ち遺伝子（又は前記遺伝子をコードする核酸）、タンパク質を指し、患者からの生物学的試料におけるその発現は、当技術分野で標準的な方法によって検出することができ、それが得られた患者の状態を予測する、又は状態を示す。本発明によると、例示的なバイオマーカーとしては、限定されるものではないが、ｈｓＣＲＰ及びＩＬ−６が挙げられる。

本明細書で使用される「アッセイする」という用語は、いずれも従来の手段によって行うことができる検出、識別、スクリーニング、又は決定の行為を指すために使用される。例えば、ＥＬＩＳＡアッセイ、ノーザンブロット、イメージングなどを使用することによって特定のマーカーの存在について試料をアッセイして、そのマーカーが試料中に存在するか否かを検出することができる。

本明細書で使用される「Ｃ反応性タンパク質」及び「ＣＲＰ」という用語は、炎症に対する急性期反応の指標として使用される血清Ｃ反応性タンパク質を指す。本明細書に記載される使用及び方法の特定の実施形態では、ｈｓＣＲＰレベルは、患者から得られた生物学的試料、例えば血液で評価される。患者からの生物学的試料は、ｈｓＣＲＰのレベルについてアッセイされる。本明細書で使用される「ｈｓＣＲＰ」という用語は、高感度ＣＲＰ試験によって測定される血液中のＣＲＰのレベルを指す。血漿中のＣＲＰ又はｈｓＣＲＰのレベルは、任意の濃度、例えば、ｍｇ／ｄｌ、ｍｇ／Ｌ、ｎｍｏｌ／Ｌで示すことができる。ＣＲＰ又はｈｓＣＲＰのレベルは、様々な周知の方法、例えば、放射免疫拡散法、電気免疫測定法、免疫比濁法、ＥＬＩＳＡ、比濁法、蛍光偏光免疫測定法、及びレーザーネフェロメトリーで測定することができる。ＣＲＰの試験では、標準ＣＲＰ試験又は高感度ＣＲＰ（ｈｓＣＲＰ）試験（即ち、レーザーネフェロメトリーを使用して、試料中の低レベルのＣＲＰを測定できる高感度試験）を利用することができる。ＣＲＰ又はｈｓＣＲＰのレベルを検出するためのキットは、様々な企業、例えば、Ｃａｌｂｉｏｔｅｃｈ，Ｉｎｃ、Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ａｂａｚｙｍｅ、ＤＡＤＥ Ｂｅｈｒｉｎｇ、Ａｂｎｏｖａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ａｎｉａｒａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｂｉｏ−Ｑｕａｎｔ Ｉｎｃ．、Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓなどから購入することができる。

「アッセイする」という用語は、所与のマーカー（例えば、ｈｓＣＲＰ又はＩＬ−６）の存在又はレベルのいずれかについて試料を（直接又は間接的に）試験できることを示すために使用される。物質のレベルが可能性を示す状況では、そのような物質のレベルを使用して治療の決定を誘導できることが理解されるであろう。例えば、定量的又は比較的定量的な手段（例えば、他の試料のレベルに対するレベル）によってその存在をアッセイすることにより、患者のｈｓＣＲＰのレベルを決定することができる。開示された方法は、とりわけ、患者における特定のマーカー、例えばｈｓＣＲＰのレベルを決定することを含む。

本明細書で使用される「患者」及び「対象」という用語は互換的に使用される。

本明細書で使用される「心血管死」という用語には、心臓突然死、急性心筋梗塞（ＡＭＩ）による死、心不全による死、脳卒中による死、及び他の心血管原因による死が含まれる。

本明細書で使用される「突然の心臓死」は、寛解ではない悪性腫瘍又は末期慢性肺疾患などの事前の末期症状を有していない、以前は安定していた患者で起こる突然死である。

急性心筋梗塞（ＡＭＩ）による死：進行性うっ血性心不全（ＣＨＦ）、不十分な心拍出量、又は難治性不整脈などの、心筋梗塞の直後に見られる結果に関連する心筋梗塞（ＭＩ）から３０日以内の死を指す。

心不全又は心原性ショックによる死は、臨床的に悪化する症状及び／又は別の死因の証拠のない心臓の兆候との関連で発生する死を指し、心不全の悪化による入院中に起こる突然死、及び進行性の心不全又は機械的補助装置の埋め込み後の心原性ショックによる死を含む。

脳卒中（頭蓋内出血又は非出血性脳卒中）による死とは、臨床徴候及び症状、並びに神経画像検査及び／又は剖検に基づいて疑われる脳卒中の３０日後までに発生する、別の死因の決定的な証拠がない死のことである。

本明細書で使用される「他の心血管原因による死」は、上記のカテゴリーに含まれない心血管原因による死（例えば、リズム障害、肺塞栓症、心血管インターベンション、大動脈瘤破裂、又は末梢動脈疾患）を指す。心臓手術又は非外科的血行再建の致命的な合併症は、たとえ本質的に「非心血管」であったとしても、心血管死として分類されるべきである。

本明細書で使用される「原因不明の死」（推定心血管）という用語は、推定心血管死とみなされる、心血管死のカテゴリーに起因しない又は非心血管原因の全ての死を指す。本明細書で使用される「非心血管死」は、心臓死又は血管死に含まれないあらゆる死として定義され、次のように分類される：肺の原因、腎臓の原因、胃腸の原因、感染（敗血症を含む）、非感染性の原因、悪性腫瘍、事故／外傷、自殺、非心血管系臓器不全（例えば、肝臓）、出血、非頭蓋内、又はその他。

本明細書で使用される「心筋梗塞（ＭＩ）」という用語は「急性心筋梗塞」を指し：心筋虚血と一致する臨床状況において心筋壊死の証拠が存在する場合は、心筋梗塞（ＭＩ）という用語が使用される。ＭＩという用語には、ＳＴ上昇ＭＩ（ＳＴＥＭＩ）又は非ＳＴ上昇ＭＩ（ＮＳＴＥＭＩ）が含まれる。これらの条件下では、以下の基準のいずれか１つがＭＩの診断を満たす。

「自然ＭＩ」という用語は、次の少なくとも１つを伴う心筋虚血の証拠と共に、参照上限値（ＵＲＬ）の９９パーセンタイルを超える少なくとも１つの値を有する心臓バイオマーカーの上昇及び／又は低下の検出を指す：虚血の症状、新たな虚血を示すＥＣＧ変化（ＳＴ上昇−２つの連続したリードにおけるＪポイントでの新たなＳＴ上昇、カットオフポイント：Ｖ２〜Ｖ３のリードにおいて男性で０．２ｍＶ以上、女性で０．１５ｍＶ以上、且つ／又は他のリードでは０．１ｍＶ以上、ＳＴ低下及びＴ波の変化−２つの連続したリードにおける新たな水平又は下降傾斜ＳＴ低下が０．０５ｍＶ以上；且つ／又は顕著なＲ波又は１以上のＲ／Ｓ比の２つの連続したリードにおけるＴ反転が０．１ｍＶ以上）、ＥＣＧにおける病的Ｑ波の発生（０．０２秒以上のリードＶ２〜Ｖ３における任意のＱ波又はリードＶ２及びＶ３におけるＱＳ複合波、連続したリード群（Ｉ、ａＶＬ、Ｖ６、Ｖ４〜Ｖ６、ＩＩ、ＩＩＩ、ａＶＦ）の任意の２つのリードにおけるリードＩ、ＩＩ、ａＶＬ、ａＶＦ、若しくはＶ４〜Ｖ６における０．０３秒以上且つ０．１ｍＶ深さ以上のＱ波又はＱＳ複合）、生存心筋の新たな喪失又は新たな局所壁運動異常の画像証拠。

「経皮的冠動脈インターベンション（ＰＣＩ）関連心筋梗塞」という用語は、周縁処置心筋壊死の指標である、処置の２４時間以内の９９パーセンタイルＵＲＬを超える心臓バイオマーカーの正常なベースライントロポニン値の上昇を有する患者におけるＰＣＩを指す。慣例により、３×９９パーセンタイルＵＲＬを超えるバイオマーカーの増加は、ＰＣＩ関連心筋梗塞に一致している。ＰＣＩの前に心臓バイオマーカーが上昇している場合、ＰＣＩの２４時間以内のその第２の心臓バイオマーカーの値の２０％以上の増加、及び再発性ＭＩの疑いの前に心臓バイオマーカーが減少していたという証拠書類（少なくとも６時間離れた２つの試料）もまた、ＰＣＩ関連ＭＩに一致している。心虚血の症状は必要ではない。

「ＣＡＢＧ関連心筋梗塞」という用語は、３０日以上持続するＥＣＧでの少なくとも２つの連続したリードにおける新たな病的Ｑ波、又は新たな左脚ブロック（ＬＢＢＢ）、又は血管造影法により記録された新たな移植片、又は生まれつきの冠動脈閉塞、又は生存心筋の新たな喪失の画像証拠のいずれかに関連する場合、ＣＡＢＧ後の最初の７２時間の間、正常基準範囲の９９パーセンタイルの５倍を超えた心臓バイオマーカーが上昇した、正常なベースライントロポニンを有する患者のＣＡＢＧを指す。

ＣＡＢＧの前に心臓バイオマーカーが上昇している場合、ＣＡＢＧの７２時間以内に第２の心臓バイオマーカーの値の２０％以上の増加、及び再発性ＭＩの疑いの前に心臓バイオマーカーが減少していたという証拠書類（少なくとも６時間離れた２試料）に加えて、ＥＣＧでの少なくとも２つの連続したリードにおける新たな病的Ｑ波、又は新たなＬＢＢＢ、血管造影法により記録された新たな移植片、又は生まれつきの冠動脈閉塞、又は生存心筋の新たな喪失の画像証拠は、ＣＡＢＧ後の周縁処置心筋梗塞と一致する。心虚血の症状は必要ではない。

以前の心筋梗塞の基準：次の基準のいずれかが、以前の心筋梗塞の診断を満たす：症状を伴う又は伴わない新たな病理学的Ｑ波の発生、非虚血性原因の非存在下での薄くて収縮しない生存心筋の領域の喪失の画像証拠、治癒した又は治癒中の心筋梗塞の病理学的所見。

以前の心筋梗塞に関連するＥＣＧの変化：
・リードＶ２〜Ｖ３における０．０２秒以上の任意のＱ波、又はリードＶ２及びＶ３におけるＱＳ複合波
・連続したリード群（Ｉ、ａＶＬ、Ｖ６、Ｖ４〜Ｖ６、ＩＩ、ＩＩＩ、及びａＶＦ）の任意の２つのリードにおけるリードＩ、ＩＩ、ａＶＬ、ａＶＦ、又はＶ４〜Ｖ６における０．０３秒以上且つ０．１ｍＶ深さ以上のＱ波又はＱＳ複合波
・Ｖ１〜Ｖ２における０．０４秒以上のＲ波、及び伝導欠陥の非存在で一致した正のＴ波で１以上のＲ／Ｓ

再梗塞の基準：再発性ＭＩが初期梗塞後の臨床徴候又は症状から疑われる患者では、採用された心臓バイオマーカーの即時測定が推奨されている。第２の試料は、３〜６時間後に得る必要がある。第２の試料の値の増加が２０％以上である場合、再発性梗塞と診断される。この値は、９９パーセンタイルＵＲＬを超える必要がある。しかしながら、新たなＭＩが疑われる前に心臓バイオマーカーが上昇した場合は、新たなＭＩが疑われる前の値の低下（少なくとも６時間離れた２つの試料）の証拠書類も必要である。値が低下している場合、ＥＣＧの特徴又はイメージングと共にバイオマーカーのさらなる測定による再梗塞の基準を適用することができる。

初期梗塞後の再梗塞のＥＣＧ診断：初期の進展的なＥＣＧの変化によって混同され得る。少なくとも２つの連続したリードにおいて程度が低いＳＴ上昇又は新たな特徴的Ｑ波を有する入院患者で０．１ｍＶ以上のＳＴ上昇が再発した場合、特に１０分以上の虚血症状に関連する場合、再梗塞と見なすべきである。しかしながら、ＳＴセグメントの再評価は、恐ろしい心筋破裂にも見られることがあり、追加の診断精密検査につながるはずである。ＳＴ低下又はＬＢＢＢ自体は、心筋梗塞の有効な基準と見なされるべきではない。

バイオマーカーが増加している、又はピークに達していない場合、再発性ＭＩを診断するにはデータが不十分である。

様々な種類の心筋梗塞の臨床的分類：
・１型−プラーク侵食及び／又は破裂、亀裂、又は解離などの主要な冠動脈事象による虚血に関連する自然ＭＩ。
・２型−酸素必要量の増加又は供給の減少、例えば、冠動脈痙攣、貧血、低血圧、冠動脈塞栓症、不整脈、高血圧、又は低血圧のいずれかに起因する虚血に続発するＭＩ。
・３型−多くの場合、恐らく新たなＳＴ上昇を伴う心筋虚血を示唆する症状、又は新たなＬＢＢＢ、又は血管造影及び／又は剖検による冠動脈の新鮮血栓の証拠を有する、心停止を含む突然の予期しなかった心臓死であるが、血液試料を採取する前又は血液中に心臓バイオマーカーが出現する前に生じる死。
・４ａ型−ＰＣＩ（経皮的冠動脈インターベンション）に関連するＭＩ。
・４ｂ型−剖検又は血管造影で立証されたステント血栓症に関連するＭＩ。
・５型−ＣＡＢＧ（冠動脈バイパス術）に関連するＭＩ。

「サイレントＭＩ」という用語：以下の基準を中心ＥＣＧ読み取り業者が使用して、ベースラインＥＣＧと年間ＥＣＧとの間の区間「サイレント」（臨床症状も兆候もない）ＭＩを定義する（Ｓｕｒａｗｉｃｚ Ｂ ｅｔ ａｌ，Ｃｈｏｕ’ｓ ｅｌｅｃｔｒｏｃａｒｄｉｏｇｒａｐｈｙ ｉｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅ ：ａｄｕｌｔ ａｎｄ ｐｅｄｉａｔｒｉｃ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｓａｕｎｄｅｒｓ；２００１）。

心筋梗塞は、病的Ｑ波に基づいてのみ報告されている。病的Ｑ波は、Ｑ波持続時間が４０ミリ秒よりも長く、且つＱ／Ｒ比＝１／３として定義されている。

Ｖ１又はＶ２における任意のＱ波の後にＲ波が続く場合は、異常と見なされるべきである。

病的Ｑ波（即ち、心筋梗塞）が存在する場合、ＳＴ上昇又はＴ波反転を使用して、心筋梗塞を新たな心筋梗塞又は急性心筋梗塞として分類することができる。しかしながら、病的Ｑ波の非存在下でのＳＴ上昇又はＴ波の反転は、心筋梗塞の診断には十分な基準ではない。
・前外壁ＭＩ−リードＶ３〜Ｖ６における病的Ｑ波。
・前壁ＭＩ−Ｖ３及びＶ４における病的Ｑ波。
・前壁中隔ＭＩ−Ｖ１〜Ｖ４リードにおける病的Ｑ波又はＱＳ。
・広範前壁方ＭＩ−リードＩ、ａＶＬ、及びＶ１〜Ｖ６における病的Ｑ波。
・高位側壁ＭＩ−リードＩ及びａＶＬにおける病的Ｑ波。
・下壁ＭＩ−下壁リード：ａＶＦ、ＩＩＩ、ＩＩの少なくとも２つにおける病的Ｑ波又はＱＳ。
・側壁ＭＩ−リードＩ、ａＶＬ、及びＶ５〜Ｖ６における病的Ｑ波。
・中隔ＭＩ−リードＶ１〜Ｖ２（Ｖ３）における病的Ｑ波又はＱＳ。ＬＡＨＢ又はＬＶＨの存在下では、Ｖ３におけるＱ又はＱＳが必要である。
・後壁ＭＩ−ＶＩ又はＶ２における初期Ｒ波の持続時間４０ミリ秒、Ｒ＞Ｓ、且つ直立Ｔ波。下壁又は側壁ＭＩも通常は存在する。

本明細書で使用される「新たなＭＩ」という用語は、Ｅｘｐｅｒｔ Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ Ｄｏｃｕｍｅｎｔの基準よりも厳密なＭＩの基準に基づいており、Ｑ波の継続時間が０．０４秒以上、Ｒ／Ｓ比が１／３以上である必要がある。これらの基準（心臓学の文献から引用）は、下壁及び前外壁リードにおける非常に小さな生理学的Ｑ波によるＭＩの誤検出を最小限に抑えるようにデザインされている。

本明細書で使用される「脳卒中」という用語は、明らかな非血管原因（例えば、腫瘍、外傷、感染）を伴わない脳血流及び／又は脳出血の閉塞に起因する新たな持続性神経障害の急な発症として定義される。利用可能な神経画像検査は、臨床的影響を支援するため、及び急性脳卒中に適合する明らかな病変が存在するか否かを判断するために検討されることになる。非致死性脳卒中は、虚血性、出血性、又は不明として分類されることになる。

本明細書で使用される「予想外の血行再建を必要とする不安定狭心症」は、心臓バイオマーカーの上昇がないこと、及び心臓の症状が１０分以上持続し、最終診断で心筋虚血とみなされる臨床症状（以下のいずれか）（安静狭心症又は新規発症（２ヶ月未満）の重症狭心症（ＣＣＳ分類重症度≧ＩＩＩ；Ｇｒａｄｉｎｇ ｏｆ Ａｎｇｉｎａ Ｐｅｃｔｏｒｉｓ Ａｃｃｏｒｄｉｎｇ ｔｏ Ｃａｎａｄｉａｎ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ）又は狭心症の悪化（強度、持続時間、及び／又は頻度）、及び緊急の血行再建を必要とする重度の再発性虚血と定義され：インデックス入院での冠動脈血行再建術の実施を促す狭心症のエピソード、又は冠動脈血行再建術の実施中に再入院となった退院後の再発性狭心症のエピソード；及び以下の少なくとも１つによって定義される：ＥＣＧにおける新たな又は悪化するＳＴ又はＴセグメントの変化、ＳＴ上昇（２つの解剖学的に連続したリードにおけるＪポイントでの新たなＳＴ上昇、カットオフポイント：Ｖ２〜Ｖ３のリードにおいて、男性で０．２ｍＶ以上（４０歳未満の男性で０．２５ｍＶ超）又は女性で０．１５ｍＶ以上、且つ／又は他のリードでは０．１ｍＶ以上）、心臓画像検査によるストレス検査でのＳＴ低下及びＴ波の虚血の証拠、心臓画像検査を用いないが、病変が７０％以上であるという血管造影の証拠を有するストレス検査での虚血の証拠、及び／又は心外膜冠動脈の血栓若しくは抗狭心症治療の投与の開始／増加、心外膜冠動脈に病変及び／又は血栓が７０％以上であるという血管造影の証拠。

本明細書で使用される「冠動脈血行再建術」は、経皮的経管インターベンション、その後のステント留置、バルーン血管形成術、又はＣＡＢＧのいずれかが閉塞した冠動脈を緩和するために行われる、通常は冠動脈造影に続く侵襲的処置として定義される。医療専門家チームは、説明された手順を実行する侵襲的処置を行う心臓専門医（経皮経管インターベンション、その後ステント留置、バルーン血管形成術）又は胸部外科医（ＣＡＢＧ）のいずれかによって率いられる。

本明細書で使用される「非冠動脈血行再建術」という用語は、血管手術又は経皮インターベンションとして定義される。血管手術は、近位及び／又は遠位の吻合を伴う又は伴わない導管の配置として定義される。経皮インターベンションは、ステント留置を伴う又は伴わないバルーン拡張として定義される。

本明細書で使用される「アテローム性動脈硬化」という用語は、脂肪質及びプラークと呼ばれる物質が動脈壁に蓄積すると発生する。これにより管腔が狭くなる。

本明細書で使用される「ＭＡＣＥ」という用語は、非致死性心臓発作、非致死性脳卒中、及び心血管（ＣＶ）死を含む。

各実施形態は、そのような組み合わせが実施形態の説明と一致する範囲で、１つ又は複数の他の実施形態と組み合わせることができることを理解されたい。さらに、上記で提供された実施形態は、実施形態の組み合わせの結果としてのそのような実施形態を含め、全ての実施形態を含むと理解されることを理解されたい。

本発明の他の特徴、目的、及び利点は、説明及び図面、並びに特許請求の範囲から明らかになるであろう。

以下の実施例は、上記の本発明を例示する；しかしながら、それらの実施例は、決して本発明の範囲を限定することを意図するものではない。

以下の実施例は、本発明の理解を助けるために記載されているが、決してその範囲を限定することを意図するものでも、解釈されるべきものでもない。

ｈｓＣＲＰが上昇した安定した心筋梗塞後患者の再発性心血管事象の予防における、四半期ごとの皮下のカナキヌマブの無作為化二重盲検プラセボ対照事象駆動試験
この研究は、最近ＭＩに罹患した、ｈｓＣＲＰの上昇によって証明されている炎症性負荷が高い患者の心血管有害事象に対するカナキヌマブの効果に関する明確な証拠を提供するために、多施設無作為化並行群プラセボ対照二重盲検事象駆動型試験としてデザインされた。この研究デザインは、カナキヌマブによる抗炎症処置が主要な有害心血管事象を低減するという仮説を検証するための最も強固な臨床試験デザインであった。

研究デザインの理論的根拠
試験集団。患者は、心筋梗塞の既往歴があり、且つ積極的な二次予防戦略の使用にもかかわらず２ｍｇ／Ｌ以上のｈｓＣＲＰの血中濃度を有していた場合、登録の対象であった。この試験では、慢性又は再発感染の既往歴、基底細胞皮膚癌以外の過去の悪性腫瘍、疑われる又は既知の免疫不全状態、結核若しくはＨＩＶ関連疾患の既往歴若しくはその高いリスクを有する者、又は他の全身性疾患抗炎症処置を受けている者は登録から除外した。

試験対象患者の基準
研究に含めるのに適した患者は、以下の基準を全て満たさなければならなかった：
１．あらゆる評価を実施する前に同意書を得た
２．男性、又は出産の可能性のない女性
３．１回目の訪問時に１８歳以上
４．無作為化の少なくとも３０日前に文書化された自然ＭＩ（ＳＴセグメント上昇の証拠の有無にかかわらず普遍的なＭＩ基準に従って診断）（Ｄｕｅｗｅｌｌ Ｐ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ．２０１０；４６４（７２９３）：１３５７−６１）
・ＭＩと認定する診断は、基準の上限の９９パーセンタイルを超える心臓バイオマーカー（好ましくはトロポニン）の上昇に関連する心筋虚血と一致する臨床症状の病歴、又は症状に関係なく新たな病的Ｑ波の発生に基づくべきである。詳細については、ＭＩの普遍的な定義を参照されたい（Ｄｕｅｗｅｌｌ Ｐ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ．２０１０；４６４（７２９３）：１３５７−６１）
ａ．急性ＭＩ（入院記録）：基準の上限（ＵＲＬ）の９９パーセンタイルを超える少なくとも１つの値又はＭＩについての上記基準の診断を有する心臓バイオマーカー（好ましくはトロポニン）の上昇及び／若しくは低下の証拠書類、及び以下の少なくとも１つによって示される心筋虚血の証拠が必要である：
ｉ．虚血の症状
ｉｉ．新たな虚血を示すＥＣＧの変化（新たなＳＴ−Ｔの変化又は新たなＬＢＢＢ）
ｉｉｉ．病的Ｑ波の発生
ｉｖ．生存心筋の新たな喪失又は新たな局所壁運動異常の画像証拠
ｂ．過去のＭＩ（急性事象の病院記録が存在しない）：以下のいずれかの証拠書類が必要である：
ｉ．症状を伴う又は伴わない病的Ｑ波の発生
ｉｉ．非虚血性原因の非存在下での薄くて収縮しない生存心筋の喪失領域の画像証拠
ｉｉｉ．治癒又は治癒中のＭＩの病理学的所見
・ＰＣＩ又はＣＡＢＧに起因するＭＩの患者は対象外とした
５．安定した（少なくとも４週間の）長期（心血管）薬（標準治療）で２ｍｇ／Ｌ以上のｈｓＣＲＰを有する（２回目の訪問の６０日以前に採取され、中央検査室で行われ、これは、ＭＩ認定の最短で２８日後又はＭＩ認定とは別に行われた任意のＰＣＩ後である）。

無作為化。患者を、最初にカナキヌマブ１５０ｍｇ、カナキヌマブ３００ｍｇ、又はプラセボに１：１：１の比率で無作為化を割り付けた。７４１人の参加者の登録後、規制当局の要求に応じて５０ｍｇの用量を追加し、それに応じて無作為化比を調整した；本発明者らは、１．５：１：１：１の最終無作為化比を達成しようとした。全ての試験薬の用量及びプラセボを、３ヶ月ごとに１回皮下投与した；３００ｍｇの用量では、レジメンは、最初の２回の投与では２週間ごとに３００ｍｇ、その後３ヶ月ごとに１回であった。無作為化は、集中型コンピューターシステムを使用して、インデックス心筋梗塞（ｉｎｄｅｘ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ）からの時間及び試験部分（５０ｍｇの用量を含む前と後）による層別化を用いて行った。

評価項目。主要有効性評価項目は、非致死性心筋梗塞、あらゆる非致死性脳卒中、又は心血管死の最初の発生までの時間とした。この試験は、２つの重要な副次的有効性評価項目を有していた。最初の重要な副次的評価項目には、主要評価項目の構成要素、及び緊急の血行再建を必要とする不安定狭心症の入院が含まれていた。事前に指定された他の２つの副次的評価項目は、全死因死亡と、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、又は全死因死亡の複合とした。これらの評価項目の全ての構成要素は、評価項目裁定委員会によって裁定され、メンバーには、試験薬の割り当てが隠されていた。

統計分析。ｈｓＣＲＰ及び脂質レベルのベースラインからの増減率の分布を、最大４８ヶ月の間隔でプラセボと各カナキヌマブ群で比較した。ＩＬ−６についても、最大１２ヶ月の同様の比較を行った。インデックス心筋梗塞及び試験部分からの時間によって層別化されたログランク試験及びＣｏｘ比例ハザードモデルを使用して、ｉｎｔｅｎｔｉｏｎ−ｔｏ−ｔｒｅａｔの原則に従って試験の追跡中に発生した事前に指定された主要及び重要な副次的心血管転帰を分析した。多重性調整された個々の用量についての有意性の正式な評価は閉手順に従った。閉手順に基づき、事前に指定されたαエラーの割り当てを使用すると、主要評価項目の統計的有意性の両側Ｐ値の閾値は、用量３００ｍｇのカナキヌマブとプラセボの試験では０．０１０５８であり、他の２つの用量とプラセボの試験では０．０２１１５であった。閉手順では、重要な副次的評価項目の正式な有意性試験は、その用量での主要評価項目の有意性閾値が満たされた場合にのみ、任意の所与の用量で行われることになることも指定された。

主要分析戦略は、個々の用量群とプラセボ群の一対比較に基づいていたが、プラセボでの発生率と用量が増加する全カナキヌマブでの発生率の比較（傾向分析での用量に比例した０、１、３、６のスコアを使用）、及び組み合わせられた有効なカナキヌマブ処置群とプラセボの比較も行った。さらに、処置時分析を行って、最後の試験注射をしてから１１９日後まで各患者を追跡した。これらの試験の有意性の閾値は、多重性調整しなかった。同様の分析を有害事象に使用した。全てのＰ値は両側であり、全ての信頼区間は９５％レベルで計算されている。

患者。試験登録は２０１１年４月に始まり、２０１４年３月に完了した；最後の試験の訪問は２０１７年６月であった。中央研究所でスクリーニングされた梗塞後患者１７，４８２人のうち１０，０６１人（５７．６％）を正しく無作為化し、少なくとも１用量の試験薬を投与した（図３）。除外の最も一般的な理由は、２ｍｇ／Ｌ未満のｈｓＣＲＰ（除外された対象のうちの４６％）、活動性結核又は結核危険因子（２５．４％）、及び除外される随伴性疾患（９．９％）であった。

無作為化された参加者の平均年齢は６１歳であり、２６％が女性であり、４０％が糖尿病であった（表１）。殆どの参加者は、過去に血行再建術を受けていた（６７％が経皮的冠動脈インターベンション、１４％が冠動脈バイパス術）。ベースラインでは、抗血栓療法は９５％、脂質低下療法は９３％、抗虚血剤は９１％、レニン−アンジオテンシン系の阻害剤は７９％であった。エントリー時のｈｓＣＲＰの中央値は４．２ｍｇ／Ｌであり、ＬＤＬコレステロールの中央値は８２ｍｇ／ｄＬであった。

炎症性バイオマーカーと脂質レベルへの影響。プラセボと比較して、４８ヵ月時点で、ｈｓＣＲＰが、５０ｍｇ、１５０ｍｇ、３００ｍｇのカナスキヌマブ群でそれぞれ２６％、３７％、及び４１％減少した（カナキヌマブでの増減率の中央値とプラセボでの増減率の中央値との比較では全Ｐ値＜０．００１）（図１、図４、及び表２〜表６）。ＩＬ−６についても同様の効果が観察された（１２ヶ月まで測定）。対照的に、カナキヌマブの使用では、ＬＤＬコレステロール又はＨＤＬコレステロールは減少せず、トリグリセリドは中央値が４〜５％増加した。

追跡及び臨床評価項目への影響。追跡が終わるまでに、組み合わせカナキヌマブ群の患者の１８．７％が試験薬を中止したのと比較して、プラセボ群の患者の１８．１％が試験薬を中止した（図３）。３．７年間の追跡期間中央値では、プラセボ群、５０ｍｇ群、１５０ｍｇ群、３００ｍｇ群での主要評価項目（非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、又は心血管死を含む）の発生率はそれぞれ、１００人年当たり４．５０、４．１１、３．８６、及び３．９０であった（表７）。

プラセボと比較して、カナキヌマブ５０ｍｇ用量群の主要評価項目について有意な効果は観察されなかった（ハザード比［ＨＲ］０．９３、Ｐ＝０．３０）（図２Ａ）。対照的に、カナキヌマブ１５０ｍｇ用量群では、主要評価項目の統計的に有意な効果が観察された（ＨＲ ０．８５、Ｐ＝０．０２０７５、閾値Ｐ値０．０２１１５）（図２Ｂ）。カナキヌマブ３００ｍｇ用量群では、ハザード比は同様であったが、Ｐ値は、事前に指定された有意性閾値（ＨＲ ０．８６、Ｐ＝０．０３１４、閾値Ｐ値０．０１０５８）を満たさなかった（図２Ｃ）。プラセボと比較した有効用量群全体の傾向のＰ値は０．０２０であり、組み合わせた全ての用量とプラセボとの比較のＰ値は０．０１５であった（両方の結果は複数の試験で調整されなかった）。さらに、３ヶ月後のカナキヌマブでの処置後にｈｓＣＲＰレベルの大幅な低下を示した患者のサブグループは、全処置集団と比較してＭＡＣＥの統計的に有意な大きなリスクの低下を示している。１５０ｍｇ及び３００ｍｇのカナキヌマブが投与された、ｈｓＣＲＰレベルが１．８ｍｇ／Ｌ未満に低下した患者はそれぞれ、指数関数的生存分布を想定した因果推論分析に基づいた、５００のブートストラップ試料に基づく推定値である、ＭＡＣＥの相対リスクの２４％及び２２％の減少を示した（表８）。１５０ｍｇ及び３００ｍｇのカナキヌマブが投与されたｈｓＣＲＰレベルが１．５ｍｇ／Ｌ未満に低下した患者はそれぞれ、指数関数的生存分布を想定した因果推論分析に基づいた、５００のブートストラップ試料に基づく推定値である、ＭＡＣＥの相対リスクの２６％及び２７％の減少を示した（表８）。

重要な副次的心血管評価項目（主要評価項目に加えて、緊急の血行再建を必要とする不安定狭心症の入院を含む）については、プラセボ群、５０ｍｇ群、１５０ｍｇ群、及び３００ｍｇ群での発生率はそれぞれ、１００人年当たり５．１３、４．５６、４．２９、及び４．２５であった（表７）。カナキヌマブ１５０ｍｇの用量（Ｐ値が主要評価項目の有意性閾値を満たす）では、副次的心血管評価項目のハザード比は０．８３であった（Ｐ＝０．００５２５、閾値Ｐ値０．００５２９）（図２Ｄ）。閉手順によると、事前に指定された副次的評価項目の正式な有意性試験は、５０ｍｇ及び３００ｍｇの用量では行わなかった。これらの用量のハザード比はそれぞれ、０．９０及び０．８３であった（図５及び図６）。プラセボと比較した有効用量群全体の傾向のＰ値は、０．００３であり、組み合わせた全ての用量とプラセボとの比較のＰ値は、０．００１であった（両方の結果は複数の試験で調整されなかった）。

追加の副次的評価項目の分析、並びに主要及び副次的評価項目の構成要素の分析は、複数の試験で調整しなかった（表７）。名目上有意な減少が、１５０ｍｇの用量のカナキヌマブでは心筋梗塞で見られ；１５０ｍｇ及び３００ｍｇの用量では緊急の血行再建を必要とする不安定狭心症の入院で見られ；３つ全ての用量ではあらゆる冠動脈血行再建術で見られた。カナキヌマブの全用量とプラセボとの比較では、全死因死亡率は中立であった（ＨＲ ０．９４、９５％ＣＩ ０．８３〜１．０６、Ｐ＝０．３１）。主要評価項目の処置中の分析では、プラセボ群、５０ｍｇ群、１５０ｍｇ群、及び３００ｍｇ群で観察されたハザード比は、１．０、０．９０、０．８３、及び０．７９であった（群全体のＰ−ｔｒｅｎｄ＝０．００３）。重要な副次的心血管評価項目の比較分析では、対応するハザード比は、１．０、０．８８、０．８０、及び０．７７であった（群全体のＰ−ｔｒｅｎｄ＜０．００１）。

有害事象及び他の臨床転帰。好中球減少症は、カナキヌマブが割り当てられた者の間でより一般的であり、３つのカナキヌマブ群をプールしてプラセボと比較した場合、感染又は敗血症に起因する致命的事象の統計的に有意な増加があった（１００人年当たりの発生率０．３１対０．１８、Ｐ＝０．０２３）（表９）。感染症にかかった参加者は、年齢が高く、糖尿病になりやすい傾向があった。この試験では、結核の発生が、カナキヌマブ群とプラセボ群において同じ割合で６例確認された（０．０６％）；インドで５例、台湾で１例発生した。

血小板減少症は、カナキヌマブが割り当てられた患者の間でより一般的であったが、出血の差は観察されなかった。注射部位反応の増加は観察されなかった。ＩＬ−１β阻害の既知の効果と一致して、カナキヌマブは、関節炎、痛風、及び変形性関節症の報告の有意な減少をもたらした（表９）。また、カナキヌマブにより、癌による死亡率も有意に低下した。

ＣＡＮＴＯＳは、アテローム血栓症の炎症仮説を直接試験するためにデザインされた。この試験では、心筋梗塞の既往歴のある患者の間で、カナスキヌマブによってｈｓＣＲＰレベル及びＩＬ−６レベルが有意に低下し、脂質レベルは低下しなかった。５０ｍｇの用量のカナキヌマブは、プラセボと比較して主要心血管評価項目に統計的に有意な影響を与えなかったが、１５０ｍｇ用量群の参加者は、主要評価項目では１５％の相対的ハザード低下（１００人年当たり４．５０〜３．８６事象）及び重要な副次的心血管評価項目の１７％（１００人年当たり５．１３〜４．２９事象）を経験した。これらの評価項目の両方のＰ値は、事前に指定された統計的有意性の多重性調整閾値に適合した。３００ｍｇ用量群のハザード減少は、１５０ｍｇ用量群のハザード減少に類似していたが、統計的有意性の事前に指定された閾値はこの群では適合しなかった。しかしながら、全てのカナキヌマブ用量の統合分析及び傾向分析の両方が、心血管転帰に対するカナキヌマブの有益な効果を示唆している。アテローム性動脈硬化事象の二次予防のためのサイトカインベースの療法としてのＩＬ−１βの特異的な標的化は、いくつかの観察に基づいている。炎症誘発性サイトカインＩＬ−１βは、凝血促進活性の誘導、血管内皮細胞への単球及び白血球の接着の促進、並びに血管平滑筋細胞の成長を含むアテローム血栓性プラークの発生に複数の役割を果たす（Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ ＣＡ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．２０１２；１１（８）：６３３−５２；Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ ＣＡ．Ｂｌｏｏｄ．２０１１；１１７（１４）：３７２０−３２；Ｌｉｂｂｙ Ｐ ｅｔ ａｌ，Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ．１９８６；１２４（２）：１７９−８５）。マウスでは、ＩＬ−１βの欠乏は病変形成を減少させるが、コレステロールを与えられたブタでは、外因性ＩＬ−１βへの曝露は血管内膜内側の肥厚を増加させる（Ｋｉｒｉｉ Ｈ ｅｔ ａｌ，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ Ｔｈｒｏｍｂ Ｖａｓｃ Ｂｉｏｌ．２００３；２３（４）：６５６−６０；Ｓｈｉｍｏｋａｗａ Ｈ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．１９９６；９７（３）：７６９−７６）。Ｎｏｄ様受容体タンパク質３（ＮＬＲＰ３）インフラマソームは、ＩＬ−１βを活性化し、これは、コレステロール結晶、好中球細胞外トラップ、局所低酸素症、及びアテロームの流れによって促進されるプロセスである（Ｄｕｅｗｅｌｌ Ｐ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ．２０１０；４６４（７２９３）：１３５７−６１；Ｒａｊａｍａｋｉ Ｋ ｅｔ ａｌ，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１０；５（７）：ｅ１１７６５；Ｘｉａｏ Ｈ ｅｔ ａｌ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．２０１３；１２８（６）：６３２−４２；Ｆｏｌｃｏ ＥＪ ｅｔ ａｌ，Ｃｉｒｃ Ｒｅｓ．２０１４；１１５（１０）：８７５−８３。ＩＬ−１βのこの活性化は、アテローム血栓症の潜在的な因果経路として、メンデル無作為化試験によって示唆される下流のＩＬ−６受容体シグナル伝達経路を刺激する（Ｈｉｎｇｏｒａｎｉ ＡＤ ｅｔ ａｌ，Ｌａｎｃｅｔ．２０１２；３７９（９８２２）：１２１４−２４；Ｓａｒｗａｒ Ｎ ｅｔ ａｌ，Ｌａｎｃｅｔ．２０１２；３７９（９８２２）：１２０５−１３。最近では、並体結合マウスの試験（Ｓａｇｅｒ ＨＢ ｅｔ ａｌ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．２０１５；１３２（２０）：１８８０−９０）及びクローン性造血試験（Ｆｕｓｔｅｒ ＪＪ ｅｔ ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ．２０１７；３５５（６３２７）：８４２−７；Ｊａｉｓｗａｌ Ｓ ｅｔ ａｌ，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２０１７；３７７（２）：１１１−２１）により、骨髄の活性化がアテローム性動脈硬化を加速させるプロセスにおけるＩＬ−１βの関与が確認された。さらに、ＩＬ−１βに影響を与える特定のインフラマソーム遺伝子モジュールの発現は、高齢者の全死因死亡率及びアテローム性動脈硬化の増加と関連している（Ｆｕｒｍａｎ Ｄ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔ Ｍｅｄ．２０１７；２３（２）：１７４−８４）。

ＣＡＮＴＯＳでの患者は、一般に十分に制御されたＬＤＬコレステロール値を有していたが、プラセボの事象率が高く、５年で累積発生率が２０％を超えていた。従って、本発明者らのデータにより、ベースラインｈｓＣＲＰが２ｍｇ／Ｌを超えると評価された、残存炎症リスクを有するスタチン処置を受けた患者が、ＬＤＬコレステロールに起因する残存リスクを有するスタチン処置を受けた患者よりも高くないにしても、少なくとも同程度に高い将来の事象率を有することが確認された。これらの２つの患者群は、異なる場合があり、個別の処置アプローチが必要であり得る（Ｒｉｄｋｅｒ ＰＭ．Ｅｕｒ Ｈｅａｒｔ Ｊ．２０１６；３７（２２）：１７２０−２）。コレステロール値が低下しなかったという事実にもかかわらず、カナキヌマブ（３ヶ月ごとに与えられる）による心血管事象への影響の大きさは、ＰＣＳＫ９を標的とするモノクローナル抗体（２〜４週間ごとに与えられる）に関連する影響の大きさに匹敵した（Ｓａｂａｔｉｎｅ ＭＳ ｅｔ ａｌ，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２０１７；３７６（１８）：１７１３−２２；Ｒｉｄｋｅｒ ＰＭ ｅｔ ａｌ，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２０１７；３７６（１６）：１５２７−３９）。しかしながら、ＩＬ−１βの阻害は、アテローム形成抑制の標的として役立つ可能性がある多くの潜在的な抗炎症経路のたった１つに相当する視野の狭いインターベンションである（Ｍｏｒｔｏｎ ＡＣ ｅｔ ａｌ，Ｅｕｒ Ｈｅａｒｔ Ｊ．２０１５；３６（６）：３７７−８４；Ｖａｎ Ｔａｓｓｅｌｌ ＢＷ ｅｔ ａｌ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．２０１３；１２８（１７）：１９１０−２３；Ｒｉｄｋｅｒ ＰＭ ｅｔ ａｌ，Ｅｕｒ Ｈｅａｒｔ Ｊ．２０１４；３５（２７）：１７８２−９１）。本発明者らは、カナキヌマブによる致死性の感染及び敗血症の統計的に有意な増加、並びに出血の増加を伴わない血小板数の減少を観察した。対照的に、カナキヌマブに割り当てられた患者の間で癌死亡率の有意な減少があり、これは、特定の腫瘍、特に肺癌の進行及び浸潤にＩＬ−１を関連付ける実験データと一致する発見である（Ｒｉｄｋｅｒ ＰＭ ｅｔ ａｌ，Ｌａｎｃｅｔ．２０１７；３９０（１０１０５）：１８３３−４２；Ａｐｔｅ ＲＮ ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ Ｒｅｖ．２００６；２５（３）：３８７−４０８；Ｇｒｉｖｅｎｎｉｋｏｖ ＳＩ ｅｔ ａｌ，Ｌａｎｃｅｔ ２０００；３５５：７３５−７４０）。全原因死亡率には処置群間に有意差がなかった。重大な肝毒性は認められなかった。関節炎、痛風、及び変形性関節症で観察されるカナキヌマブの有益な効果は、これらの障害におけるＩＬ−１及びＩＬ−６経路の十分に説明された効果と一致している。結論として、ＣＡＮＴＯＳでは、心筋梗塞の既往歴があり、且つ２ｍｇ／Ｌ以上のｈｓＣＲＰレベルを有する患者を、３つの用量のカナキヌマブ又はプラセボのいずれかに無作為化した。カナキヌマブは、ＬＤＬコレステロール、ＨＤＬコレステロール、及びトリグリセリドを低下させることなくｈｓＣＲＰレベルを有意に低下させ、１５０ｍｇの用量は、副作用の許容レベルを維持しながら再発性心血管事象の発生率を有意に低下させた。

高応答者分析
血液試料を、カナキヌマブ（又はプラセボ）の反復注射の直前の３ヶ月の時点で、無作為化時にカナキヌマブ群及びプラセボ群の全ての試験参加者のうちの９，５３４人の参加者（９４．８％）から得た。全てのベースライン及び３ヶ月の試料を、中央検査室でｈｓＣＲＰ及び脂質レベルについてアッセイを行った。

高応答者分析では、将来の心血管事象率に対するカナキヌマブの全体的な効果が、年齢、性別、糖尿病、喫煙状態、肥満度指数、ｈｓＣＲＰ、又は脂質レベルを含む一般的なベースライン臨床的特徴によって変化するか否かを最初に確認した。カナキヌマブに割り当てられた試験参加者を、３ヶ月でのｈｓＣＲＰのレベルがｈｓＣＲＰで一般的に使用される臨床カットポイントである２ｍｇ／Ｌ未満であるか又は２ｍｇ／Ｌ以上であるかによって２つの群に分けた。カイ二乗検定を使用して、カテゴリー変数についてはこれら２つの群間の有意差を評価し、連続変数についてはウィルコクソンの順位和検定を使用した。

事前に指定されたプロトコルごとのベースで、インデックス心筋梗塞からの時間によって層別化されたコックス比例ハザードモデル及び試験部分を使用して、プラセボに割り当てられた参加者と比較して、これら２つの群の主要な有害心血管事象の相対ハザードを推定した。同様の分析により、心血管死亡率と全死因死亡率の結果、及び感染症などの主要な悪影響を比較した。交絡の問題に対処するために、多変数モデリングを使用して、年齢、性別、喫煙状態、高血圧、糖尿病、肥満度指数を含め、ｈｓＣＲＰに軽度に影響を与えることが知られているベースライン特徴を調整した。多変数モデルを、ベースラインｈｓＣＲＰ及びＬＤＬ−Ｃに対してさらに調整した。このアプローチの有効性を確認するための内部チェックとして、上記のプロセスを選択的に繰り返して、３ヶ月でのｈｓＣＲＰのレベルが、処置中の検査中央値である１．８ｍｇ／Ｌ未満であるか又は１．８ｍｇ／Ｌ以上であるかに応じて；３ヶ月での処置中のｈｓＣＲＰの（中央値ではなく）三分位数に基づいて；３ヶ月でのｈｓＣＲＰの低減の達成が５０％未満であるか又は５０％以上であるかに基づいて；及びｈｓＣＲＰの中央値減少率以上の達成であるか又はそれ未満の達成であるかに基づいて、コホートを分けた。個々のカナキヌマブ用量レベルで同様の分析を行って、これに基づいて交絡の可能性を排除した。

全ての場合において、Ｃｏｘ比例ハザードモデルを使用して、異なる処置中カナキヌマブ群とプラセボを比較するハザード比（ＨＲ）を推定した。傾向の試験のＰ値を、０、１、又は２とスコアが付けされたこれらの３つの群全てで計算した。群間のあらゆる差異を視覚的に評価するために、カプラン−マイヤー曲線を作成した。処置中の群の潜在的な差異を評価する代替方法として、カナキヌマブで処置された個々の参加者の潜在的な結果を、プラセボで反事実的に処置した場合と比較する因果推論分析を行った。この後者の分析を、個々のカナキヌマブ用量レベルで再度行い、これに基づいて交絡の可能性を排除した。臨床効果の総合評価を提供するために、心筋梗塞、脳卒中、冠動脈血行再建、又は何らかの原因による死を含む評価項目のために５年間に必要な処置の回数（ＮＮＴ）を、カプラン−マイヤーのリスクの推定に基づいたカナキヌマブで処置された患者のリスクとプラセボで処置された患者のリスクとの間の絶対差の逆数として計算した。推定値を、コホート全体について計算し、且つ２ｍｇ／Ｌ未満のｈｓＣＲＰレベルを達成した参加者又は達成しなかった参加者の間で個別に計算した。

全てのＰ値は両側であり、全ての信頼区間は９５％レベルで計算した。試験は、ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌ．ｇｏｖ，ＮＣＴ０１３２７８４６に記録されている。

ＣＡＮＴＯＳ集団のあらゆるベースライン臨床的特徴が、臨床結果に対するカナキヌマブの効果を変更した可能性があるか否かが最初に検討された。しかしながら、全ての主要な臨床サブグループは、主要及び副次的心血管評価項目の両方でカナキヌマブの恩恵を受けた（図７）。カナキヌマブは、ＬＤＬＣレベルが、試験開始時のおおよその試験中央値レベルである８０ｍｇ／ｄＬ（２．０６ｍｍｏｌ／Ｌ）よりも高い参加者及びこれよりも低い参加者の間で同様の有効性を有していた（図７）。

処置中のｈｓＣＲＰレベルがカナキヌマブによる臨床転帰を予測できるか否かの評価を開始するために、より低いレベルを達成した参加者が達成しなかった参加者とどのように異なるかを調べた。表１０は、処置中のｈｓＣＲＰレベルが３ヶ月（次の投与を受ける前）で測定したときに２ｍｇ／Ｌ未満であったか又は２ｍｇ／Ｌ以上であったかによる、プラセボ群及び組み合わせカナキヌマブ群の試験集団のベースライン特徴を示している。予想されたように、ｈｓＣＲＰレベルは、ベースラインで、３ヶ月で２ｍｇ／Ｌ未満のレベルをその後に達成しなかった参加者と比較して、達成した参加者で低かった。２ｍｇ／Ｌ未満の処置中ｈｓＣＲＰレベルを達成した個人の割合は、プラセボ群、並びにカナキヌマブ５０ｍｇ群、１５０ｍｇ群、及び３００ｍｇ群でそれぞれ、２２％、４４％、５５％、及び６５％であった（Ｐ＜０．０００１）。

単変量分析では、カナキヌマブによるｈｓＣＲＰの減少の程度は、カナキヌマブ処置に関連する臨床的利益の程度に直接関係していた（表１１）。プラセボと比較して、任意の用量のカナキヌマブに割り当てられた、３ヶ月ｈｓＣＲＰレベルが２ｍｇ／Ｌ以上の参加者では、臨床的事象の統計的に有意な減少はなかった；この群（Ｎ＝２，８６８）では、プラセボと比較した試験の主要評価項目のハザード比は０．９５（９５％ＣＩ ０．８４〜１．０９、Ｐ＝０．４８）であった。対照的に、カナキヌマブに割り当てられた、２ｍｇ／Ｌ未満の３ヶ月ｈｓＣＲＰを達成した試験参加者では、リスクが非常に有意に且つ遥かに大きく２５％減少した（主要評価項目のハザード比＝０．７５、９５％ＣＩ ０．６５〜０．８５、Ｐ＜０．０００１）（図８）。この分析では、ｈｓＣＲＰ層全体の傾向の試験のＰ値は０．０００１未満であった。これらのデータは、プラセボ群、並びに２ｍｇ／Ｌ未満のｈｓＣＲＰレベルを達成しなかった及び達成した組み合わせカナキヌマブ群でそれぞれ１００人年当たり４．３９事象、４．２０事象、及び３．２８事象の主要価項目の発生率に対応している。

一連の感度分析を行って、これらの所見のロバスト性を評価し、あらゆる潜在的な交絡因子が、カナスキヌマブ自体と同程度に達成されたｈｓＣＲＰに影響を与えたか否かを検討した。第１に、ベースラインｈｓＣＲＰレベル及びＬＤＬコレステロールレベル、並びにｈｓＣＲＰに軽度に影響を与えることが知られている臨床的特徴（年齢、性別、喫煙状態、高血圧、糖尿病、及び肥満度指数を含む）を調整した。これらの多変量分析では、３ヶ月で２ｍｇ／Ｌ未満又は２ｍｇ／Ｌ超のｈｓＣＲＰレベルを有していた、カナキヌマブで処置された参加者の主要な有害心血管事象の算出ハザード比（それぞれ、調整ＨＲが０．７５及び０．９０）は、単変量分析で観察された算出ハザード比（それぞれ、未調整ＨＲが０．７５及び０．９５）からわずかに変化していた（表１１）。

第２に、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、緊急の血行再建を必要とする不安定狭心症での入院、又は心血管死を含む、事前に指定された試験の副次的心血管評価項目試験を使用して分析を繰り返した。プラセボと比較して、任意の用量のカナキヌマブに割り当てられた、２ｍｇ／Ｌ未満の３ヶ月ｈｓＣＲＰを達成しなかった参加者では、試験の副次的評価項目の統計的に有意な減少はなかった；この群では、プラセボと比較した試験の副次的評価項目の調整ハザード比は０．９１であった（９５％ＣＩ ０．８１〜１．０３、Ｐ＝０．１４）。対照的に、カナキヌマブに割り当てられた、２ｍｇ／Ｌ未満の３ヶ月ｈｓＣＲＰを達成した試験参加者では、リスクが統計的に有意に２６％減少した（主要評価項目の調整ハザード比は０．７４、９５％ＣＩ ０．６５〜０．８３、Ｐ＜０．０００１）（図９）。この分析では、ｈｓＣＲＰ層全体の傾向の試験のＰ値は０．０００１未満であり、アクティブな処置群間の比較のＰ値は０．００１１であった。これらのデータは、プラセボ群、並びに２ｍｇ／Ｌ未満のｈｓＣＲＰレベルを達成しなかった及び達成した組み合わせカナキヌマブ群でそれぞれ、１００人年当たり５．０２事象、４．５７事象、及び３．７０事象の試験の副次的評価項目の発生率に対応している。

第３に、任意の用量（２ｍｇ／Ｌの臨床的カットポイントではなく１．８ｍｇ／Ｌ）のカナキヌマブに割り当てられた、参加者間で観察されたｈｓＣＲＰの３ヶ月の処置中の中央値を使用して分析を繰り返し、単変数分析及び多変数分析の両方で同様の効果が観察された（表１１）。

第４に、主要及び副次的心血管評価項目の分析を、３ヶ月での処置中のｈｓＣＲＰレベル（中央値レベルではなく）の三分位数にわたって繰り返した。効果は、ここでもまた単変量分析と多変量分析の両方で同様であり、ｈｓＣＲＰの減少が最大の参加者の間で生じる主要及び副次的評価項目の両方のリスクが最も減少した（表１１、図１０、及び図１１）。

第５に、３ヶ月でのｈｓＣＲＰの５０％未満又は５０％以上の減少の処置中の目標を使用した繰り返し分析では、同様の結果（群全体のＰ−ｔｒｅｎｄが０．０００８）が得られたが、２つのアクティブな群間での減衰は軽度であった（表１１）。

第６に、ｈｓＣＲＰの減少率の中央値未満又は中央値以上の処置中の目標を使用して分析を繰り返すと、ここでもまた同様の結果（群全体のＰ−ｔｒｅｎｄが０．００１０）が観察された（表１１）。

第７に、ＣＡＮＴＯＳプロトコルで事前に指定された３つの追加の心血管評価項目について分析を繰り返した。心血管死（完全調整０．６９、９５％ＣＩ ０．５６〜０．８５、Ｐ＝０．０００４）及び全死因死亡率（完全調整ＨＲ ０．６９、９５％ＣＩ ０．５８〜０．８１、Ｐ＜０．０００１）は両方とも、２ｍｇ／Ｌ未満の処置中ｈｓＣＲＰレベルを達成した参加者で有意に低下した。２ｍｇ／Ｌ未満の処置中ｈｓＣＲＰを達成した参加者では、心筋梗塞、脳卒中、又は何らかの原因による死の追加プロトコルの事前に指定された主要評価項目でも同様の利点が観察された（ＨＲ ０．７３、９５％ＣＩ ０．６５〜０．８２、Ｐ＜０．０００１）。対照的に、この閾値未満のｈｓＣＲＰレベルを達成しなかった、カナキヌマブで処置された参加者では、これらの追加の主要評価項目のいずれにも有意な効果は観察されなかった（表１２）。

第８に、無作為化された薬物割付による残留交絡の可能性を評価するために、個々のカナキヌマブの用量について個別の分析を行った。プラセボと比較して、２ｍｇ／Ｌ未満の３ヶ月処置中ｈｓＣＲＰレベルを達成した参加者の主要評価項目の多変数調整ハザード比は、カナキヌマブ５０ｍｇ群、１５０ｍｇ群、及び３００ｍｇ群でそれぞれ、０．７８（９５％ＣＩ ０．６３〜０．９６、Ｐ＝０．０１９５）、０．７５（９５％ＣＩ ０．６２〜０．９１、Ｐ＝０．００２８）、及び０．７４（９５％ＣＩ ０．６２〜０．８８、Ｐ＝０．０００９）であった。対照的に、カナキヌマブの有意な利点は、２ｍｇ／Ｌ未満の３ヶ月ｈｓＣＲＰレベルを達成しなかった参加者では、いずれの個々の用量でも観察されなかった。３つ全ての用量群についての同時にさらに調整される多変数調整モデルでは、２ｍｇ／Ｌ未満の３ヶ月処置中ｈｓＣＲＰレベルを達成した参加者の主要評価項目の調整ハザード比は０．７９（９５％ＣＩ ０．６６〜０．９４、Ｐ＝０．００６５）であったが、この閾値よりも低い３か月でｈｓＣＲＰレベルを達成しなかった参加者は有意な利点が得られなかった（ＨＲ＝０．９４、９５％ＣＩ ０．８０〜１．１０、Ｐ＝０．４１）。

プラセボに反事実的に割り当てられた、個々のカナキヌマブ処置患者では、ベースライン共変量（年齢、性別、肥満度指数、喫煙状態、糖尿病、血圧、ｈｓＣＲＰ、総コレステロール及びＨＤＬコレステロール、糸球体濾過率、血管疾患の既往及びタイミング）を使用して潜在的な結果をモデル化し、次いでモデルの効果を観察された効果と比較する因果推論分析をさらに行った。ｈｓＣＲＰの目標レベルを達成した患者におけるカナキヌマブの処置効果の推定に対応するように設計されたこの代替分析アプローチでは、個々の用量のカナキヌマブで非常に類似した結果が観察された。例えば、１５０ｍｇのカナキヌマブで処置され、２ｍｇ／Ｌの試験中央値未満の３ヶ月ｈｓＣＲＰを達成した患者では、プラセボに反事実的に割り当てられた場合の結果と比較した、主要な有害心血管事象の相対ハザード比は０．７６（９５％ＣＩ ０．６４〜０．９１）であったが、２ｍｇ／Ｌ以下の３ヶ月ｈｓＣＲＰを達成した参加者では、比較可能な相対ハザードは０．９０（９５％ＣＩ ０．７５〜１．０７）であった。同様に、２ｍｇ／Ｌ未満の３ヶ月ｈｓＣＲＰを達成した、３００ｍｇのカナキヌマブで処置された患者では、プラセボに反事実的に割り当てられた場合の結果と比較した、主要な有害心血管事象の相対ハザード比は０．８０（９５％ＣＩ ０．６９〜０．９６）であったが、２ｍｇ／Ｌ以上の３ヶ月ｈｓＣＲＰを達成した患者では、比較可能な相対ハザードは０．９３（９５％ＣＩ ０．７４〜１．０４）であった。

ＣＡＮＴＯＳコホート全体の心筋梗塞、脳卒中、冠動脈血行再建、又は何らかの原因による死について、５年間にわたる処置に必要な算出回数（ＮＮＴ）は２４であった。２ｍｇ／Ｌ未満の処置中ｈｓＣＲＰ値を有する患者では、５年間のＮＴ推定値は１６であった。５年間のＮＮＴ推定値は、この閾値未満の処置中ｈｓＣＲＰレベルを達成しなかった患者では５７であった。

ｈｓＣＲＰの処置中レベルではなく、インターロイキン−６（ＩＬ−６）の処置中のレベルを使用する上記の分析で、実質的に同一の結果が得られた。

カナキヌマブは、肝臓、腎臓、又は出血のいかなる悪影響とも関連がなく、この安全性プロファイルは、ｈｓＣＲＰの処置中レベルによって層別化される分析でも観察された。ＣＡＮＴＯＳ全体では、カナキヌマブは、致死性感染症の増加と関連していたが、この後者の影響は用量依存的ではなかった。処置中分析では、２ｍｇ／Ｌ未満の３ヶ月ｈｓＣＲＰを達成したカナキヌマブ処置患者の致死性感染症の発生率は１００人年当たり０．２７であり、このレベルのｈｓＣＲＰを達成しなかったカナキヌマブ処置患者の致死性感染症の発生率は１００人年当たり０．３５であった。これらの発生率はどちらも、１００人年当たり０．１８のプラセボでの発生率よりも高かったが、３ヶ月でのｈｓＣＲＰの処置中レベルによって定義された２つのカナキヌマブ群と比較して、致死性感染症の発生率に統計的に有意な差はなかった（Ｐ＝０．３３）。しかしながら、致死性感染症の総数が少ないため、差異の検出能力は限定されていた。

ＣＡＮＴＯＳにおける９，５３４人の心筋梗塞後患者の分析は、カナキヌマブの初回投与後のｈｓＣＲＰの減少の程度が、心血管事象発症、心血管死、及び全死因死亡率の長期的な臨床的利益の程度に直接関係していることを実証している。達成されたｈｓＣＲＰ濃度に基づいてＣＡＮＴＯＳで観察された結果の差は、処置中の測定値（中央値、三分位数、減少率、又は一般的に使用される臨床カットポイントによって定義される閾値よりも高い値又は低い値）の選択に対してロバストであり、達成されたｈｓＣＲＰレベルに影響を与えることが知られているベースライン臨床的特徴については調整による影響は最小限であり、全ての個々の用量レベルで観察され、そして因果推論分析でさらに観察された。逆に、この分析では、感染症の発生率を含め、達成されたｈｓＣＲＰと安全性の結果との間に実質的な差異がないことが示された。

これは、いくつかの理由から興味深い。第１に、カナキヌマブ及び処置中ｈｓＣＲＰのデータは、脂質低下試験及びＬＤＬ−Ｃの処置中レベルからの以前の研究と類似している。さらに、殆どのＣＡＮＴＯＳ参加者は、既に高強度スタチン療法を受けていたため、現在のデータは、炎症の低減及びコレステロールの低減の「２つの目標」を達成することがアテローム血栓の予防に関して最大の臨床的利益をもたらすという一般的な概念を独立に裏付ける。

第２に、データは、心筋梗塞後患者の補助療法としてのカナキヌマブの潜在的な使用に実用的意義を有する。図７に示されているように、全ての一般的な臨床サブグループは、カナキヌマブと同様の相対リスクの低下を達成したが、統計的に有意な不均一性の証拠はなかった。従って、高い絶対リスク以外に、ＣＡＮＴＯＳコホートのベースライン臨床的特徴を使用してカナキヌマブの有効性を最大化する簡単な方法はないようである。

対照的に、本明細書に示されているように、心血管事象（及び全死因死亡率）についてのカナキヌマブに関連する利益の程度は、単回投与後に達成されたｈｓＣＲＰの減少の程度に直接関係していた。実際、ｈｓＣＲＰの実質的な減少を達成しなかった参加者は、わずかで有意でない利益しか得られなかった（図８〜図１１）。これらのデータは、持続的なカナキヌマブ処置の候補者と継続処置の恩恵を受ける可能性が遥かに低い個人とを区別するための単純な臨床メカニズムとしてのｈｓＣＲＰの処置中の測定値の使用を支持する。

この臨床戦略の適用により、カナキヌマブのリスク比に対する有利な利益が保証され、同時に費用対効果が向上するであろう。例えば、心筋梗塞、脳卒中、あらゆる冠動脈血行再建、又は何らかの原因による死を含む主要評価項目についてのＣＡＮＴＯＳでの処置に必要な５年間の合計回数は２４回である。しかしながら、処置中のｈｓＣＲＰ値が２ｍｇ／Ｌ未満の参加者のみを分析すると、処置に必要な５年間の回数は１６回である。これは、２ｍｇ／Ｌ未満のｈｓＣＲＰレベルを達成しなかった参加者の処置に必要な５年間の回数が５７回とは対照的である。

ｈｓＣＲＰ及びカナキヌマブの用量を含む広範囲のベースライン臨床的特徴の多変量調整が研究結果への影響を最小限にしたため、データの差異は僅かであるように思われた。また、ほぼ同一の効果の差異が、カナキヌマブで処置された参加者がプラセボで反事実的に処置されたとしてモデル化された因果推論分析でも観察された。分析では残留交絡を完全に排除することはできないが、異なる形式の調整が同様の結果をもたらし、研究結果全体的に比較的小さな影響しか与えなかったという事実は、ｈｓＣＲＰに対するカナキヌマブの直接的な生物学的効果の程度が、他の潜在的な臨床変数に関連する効果の程度よりもはるかに大きいという仮説に一致している。

事前に指定された処置中分析に示されているように、１５０ｍｇのカナキヌマブよりも３００ｍｇのカナキヌマブに割り当てられた個人の方が高い割合で、最大の臨床的利点に関連する閾値未満の３ヶ月ｈｓＣＲＰを達成した。従って、薬物反応のばらつきが存在し得る個々の患者では、１５０ｍｇ及び３００ｍｇの用量の両方を利用可能であることから、がカナキヌマブの臨床的有用性が拡大され得る。

要約すると、多国籍ＣＡＮＴＯＳ試験からのこれらの事前に指定された分析では、ＬＤＬ−Ｃに変化がないときのｈｓＣＲＰの減少の程度は、心血管事象の減少及びカナキヌマブ療法後の全死因死亡率の減少の程度と強く関係していた。

因果干渉分析
別の因果推論分析を行った：この方法では、カナキヌマブによる処置後３ヶ月で特定の目標よりも低いｈｓＣＲＰレベルを達成した患者のサブグループにおける平均処置効果を推定する。これらの潜在的な結果の推定は、関心対象の目標レベル未満の処置中ｈｓＣＲＰ値を達成するだろう患者集団の平均的な処置の比較を確認できるという点で、上記の多変数調整とは異なる。因果推論分析の適用では、分析に寄与する事象を有する可能性があったが、アッセイされた試料が入手できなかったために当初は除外された患者を排除することによってバイアスが導入されることを回避するために、３か月の評価時に生存していた、抜けているｈｓＣＲＰ値の複数のインピュテーションに依存することで試料を提供できたであろう１０，００９人の患者全てを含むように分析に含まれる患者数を増加させた。

カナキヌマブ処置患者では、関心対象（ＭＡＣＥ）の主要評価項目の発生のハザード率としての処置効果が観察されたが、プラセボ患者では、カナキヌマブで処置中のｈｓＣＲＰレベルは不明である。従って、カナキヌマブ「応答」患者、即ちプラセボで反事実的に処置されたカナキヌマブ応答患者のプラセボ生存率は、カナキヌマブ応答患者の共変量値から予測されるプラセボ患者の平均生存率を導出すことによって得られる。ベースライン共変量は、カナキヌマブで処置されたときに特定の目標レベルよりも低いｈｓＣＲＰ応答を予測するのに有用な共変量：ベースラインｈｓＣＲＰ、肥満度指数（ＢＭＩ）、欧州心臓病学会によって確立されたＳＭＡＲＴリスクスコア（Ｄｏｒｒｅｓｔｅｉｊｎ，Ｊ．Ａ．Ｎ．ｅｔ ａｌ，Ｈｅａｒｔ．２０１３；９９（１２）：８６６−７２）、ＬＤＬ−Ｃ、及びベースラインスタチン用量である。これら２つの群のハザード率は、以下から導出される：観察されたリスクを用いてカナキヌマブで処置された患者、及びカナキヌマブで処置されれば応答者となっただろうプラセボ患者の共変量重み付け生存率の平均。次いで、ハザード率を、ＭＩを生存と認定し、次いでハザードを推定してからの時間によって層別化したノンパラメトリックモデル又はセミパラメトリックモデル（Ｃｏｘ回帰）を使用して得た。因果推論アプローチは、適用されたブートストラップ再サンプリング手順からの通常の両側９５％間隔に対応する分位数として計算された境界のみを提供し、ｐ値を提供しない。これらのハザード率を使用してハザード比を導出し、信頼限界が３，０００回のブートストラップ反復から導出され、これには、３か月の時点での検査値を有しておらず、且つ９２日目又はそれ以前に死亡日を有していなかった患者の多重代入されたｈｓＣＲＰ値の不確実性の説明が含まれる。

２ｍｇ／Ｌ未満の３ヶ月ｈｓＣＲＰを達成した１５０ｍｇのカナキヌマブで処置された参加者では、プラセボに反事実的に割り当てられた場合の結果と比較した主要な有害心血管事象（ＭＡＣＥ）の相対ＨＲは０．７７（９５％ＣＩ ０．６４〜０．９２）であったが、２ｍｇ／Ｌ以上の３ヶ月ｈｓＣＲＰを達成した参加者では、比較可能な相対ハザードは０．８８（９５％ＣＩ ０．７４〜１．０５）であった（表１３及び図１４）。同様に、１．８ｍｇ／Ｌの試験中央値よりも低い３ヶ月ｈｓＣＲＰを達成した参加者では、プラセボに反事実的に割り当てられた場合の結果と比較した主要な有害心血管事象の相対ハザード比は０．７７（９５％ＣＩ ０．６３〜０．９２）であったが、１．８ｍｇ／Ｌ以上の３ヶ月ｈｓＣＲＰを達成した参加者では、比較可能な相対ハザードは０．８７（９５％ＣＩ ０．７３〜１．０３）であった（表１３及び図１３）。１５０ｍｇのカナキヌマブで処置され、１．５ｍｇ／Ｌ未満の３ヶ月ｈｓＣＲＰを達成した参加者では、プラセボに反事実的に割り当てられた場合の結果と比較した主要な有害心血管事象（ＭＡＣＥ）の相対ＨＲは０．７５（９５％ＣＩ ０．６〜０．９１）であったが、１．５ｍｇ／Ｌ以上の３ヶ月ｈｓＣＲＰを達成した参加者では、比較可能な相対ハザードは０．８８（９５％ＣＩ ０．７４〜１．０２）であった（表１３及び図１２）。本明細書に示されているように、主要な有害心血管事象に対するカナキヌマブに関連する利益の程度は、カナキヌマブの単回投与後に達成されたｈｓＣＲＰレベルに直接関係している。

Claims (29)

1. 心心筋梗塞（ＭＩ）に罹患した患者における再発性心血管（ＣＶ）事象のリスクを低減する、又はこの事象を予防するための方法であって、約３ヶ月ごとに約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇのカナキヌマブを投与することを含み、前記患者が、ＭＩの少なくとも２８日後、且つカナキヌマブの初回投与前に評価された２ｍｇ／Ｌ以上の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）レベルを有し、且つカナキヌマブが、最も早くてＭＩの３０日後に投与され、且つ前記患者が、カナキヌマブの初回投与の約３ヶ月後に評価された２ｍｇ／Ｌ未満の低下したｈｓＣＲＰレベルを有する、方法。
2. 心筋梗塞（ＭＩ）に罹患した患者における再発性心血管（ＣＶ）事象のリスクを低減する、又はこの事象を予防するための方法であって、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇのカナキヌマブを投与することを含み、前記患者が、ＭＩの少なくとも２８日後、且つカナキヌマブの初回投与前に評価された２ｍｇ／Ｌ以上の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）レベルを有し、且つカナキヌマブが、最も早くてＭＩの３０日後に投与され、且つ前記患者が、カナキヌマブの初回投与の約３ヶ月後に評価された２ｍｇ／Ｌ未満の低下したｈｓＣＲＰレベルを有する場合、前記患者は、約３ヶ月ごとに約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇのカナキヌマブが継続して投与されることになる、方法。
3. １５０ｍｇ又は３００ｍｇのカナキヌマブを投与することを含む、請求項１又は２に記載の方法。
4. １５０ｍｇのカナキヌマブを投与することを含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
5. 心筋梗塞（ＭＩ）に罹患した患者における再発性心血管（ＣＶ）事象のリスクを低減する、又はこの事象を予防するための方法であって、約３ヶ月ごとに約１５０ｍｇのカナキヌマブを投与することを含み、前記患者が、ＭＩの少なくとも２８日後、且つカナキヌマブの初回投与前に評価された２ｍｇ／Ｌ以上の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）レベルを有し、且つカナキヌマブが、最も早くてＭＩの３０日後に投与され、且つ前記患者が、カナキヌマブの初回投与の約３ヶ月後に評価された２ｍｇ／Ｌ未満の低下したｈｓＣＲＰレベルを有する、方法。
6. カナキヌマブの初回投与の約３ヶ月後に評価されたｈｓＣＲＰの低下したレベルが１．８ｍｇ／Ｌ未満である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
7. カナキヌマブの初回投与の約３ヶ月後に評価されたｈｓＣＲＰの低下したレベルが１．５ｍｇ／Ｌ未満である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
8. 前記再発性ＣＶ事象が、非致死性ＭＩ、非致死性脳卒中、心血管（ＣＶ）死、及び予想外の血行再建を必要とする不安定狭心症の入院から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
9. 前記再発性ＣＶ事象が、非致死性ＭＩ、非致死性脳卒中、及び心血管（ＣＶ）死から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
10. 前記再発性ＣＶ事象が、非致死性ＭＩ又は心血管（ＣＶ）死である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
11. 前記再発性ＣＶ事象が非致命性ＭＩである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
12. 前記再発性ＣＶ事象が、予想外の血行再建を必要とする不安定狭心症の入院である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
13. 前記患者が、再発性ＣＶ事象のリスクを低減する、又は前記事象を予防するための標準治療を同時に受けている、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
14. 筋梗塞（ＭＩ）に罹患した患者における再発性心血管（ＣＶ）事象のリスクを低減する、又はこの事象を予防する際に使用するためのカナキヌマブであって、
    （ｉ）前記患者が、ＭＩの少なくとも２８日後、且つカナキヌマブの初回投与前に評価された２ｍｇ／Ｌ以上の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）レベルを有し、且つ
    （ｉｉ）約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇのカナキヌマブが、最も早くてＭＩの３０日後に前記患者に投与され、且つ
    （ｉｉｉ）前記患者が、約３ヶ月ごとに約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇのカナキヌマブが継続して投与されることになり、且つ
    （ｉｖ）前記患者が、カナキヌマブの初回投与の約３ヶ月後に評価された２ｍｇ／Ｌ未満の低下したｈｓＣＲＰレベルを有する、カナキヌマブ。
15. 心筋梗塞（ＭＩ）に罹患した患者における再発性心血管（ＣＶ）事象のリスクを低減する、又はこの事象を予防する際に使用するためのカナキヌマブであって、
    （ｉ）前記患者が、ＭＩの少なくとも２８日後、且つカナキヌマブの初回投与前に評価された２ｍｇ／Ｌ以上の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）レベルを有し、且つ
    （ｉｉ）約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇのカナキヌマブが、最も早くてＭＩの３０日後に前記患者に投与され、且つ
    （ｉｉｉ）前記患者が、カナキヌマブの初回投与の約３ヶ月後に評価された２ｍｇ／Ｌ未満の低下したｈｓＣＲＰレベルを有する場合、前記患者は、約３ヶ月ごとに約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇのカナキヌマブが継続して投与されることになる、カナキヌマブ。
16. 心筋梗塞（ＭＩ）に罹患した患者における再発性心血管（ＣＶ）事象のリスクを低減する、又はこの事象を予防するための薬剤の製造のためのカナキヌマブの使用であって、
    （ｉ）前記患者が、ＭＩの少なくとも２８日後、且つカナキヌマブの初回投与前に評価された２ｍｇ／Ｌ以上の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）レベルを有し、且つ
    （ｉｉ）約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇのカナキヌマブが、最も早くてＭＩの３０日後に患者に投与され、且つ
    （ｉｉｉ）前記患者が、約３ヶ月ごとに約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇのカナキヌマブが継続して投与されることになり、且つ
    （ｉｖ）前記患者が、カナキヌマブの初回投与の約３ヶ月後に評価された２ｍｇ／Ｌ未満の低下したｈｓＣＲＰレベルを有する、使用。
17. 心筋梗塞（ＭＩ）に罹患した患者における再発性心血管（ＣＶ）事象のリスクを低減する、又は前記事象を予防するための薬剤の製造のためのカナキヌマブの使用であって、
    （ｉ）前記患者が、ＭＩの少なくとも２８日後、且つカナキヌマブの初回投与前に評価された２ｍｇ／Ｌ以上の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）レベルを有し、且つ
    （ｉｉ）約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇのカナキヌマブが、最も早くてＭＩの３０日後に患者に投与され、且つ
    （ｉｉｉ）前記患者が、カナキヌマブの初回投与の約３ヶ月後に評価された２ｍｇ／Ｌ未満の低下したｈｓＣＲＰレベルを有する場合、前記患者は、約３ヶ月ごとに約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇのカナキヌマブが継続して投与されることになる、使用。
18. １５０ｍｇ又は３００ｍｇのカナキヌマブを投与することを含む、請求項１４〜１７のいずれか一項に記載の使用。
19. １５０ｍｇのカナキヌマブを投与することを含む、請求項１４〜１８のいずれか一項に記載の使用。
20. 心筋梗塞（ＭＩ）に罹患した患者における再発性心血管（ＣＶ）事象のリスクを低減する、又はこの事象を予防する際に使用するためのカナキヌマブであって、
    （ｉ）前記患者が、ＭＩの少なくとも２８日後、且つカナキヌマブの初回投与前に評価された２ｍｇ／Ｌ以上の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）レベルを有し、且つ
    （ｉｉ）約１５０ｍｇのカナキヌマブが、最も早くてＭＩの３０日後に前記患者に投与され、且つ
    （ｉｉｉ）前記患者が、約３ヶ月ごとに約１５０ｍｇのカナキヌマブが継続して投与されることになり、且つ
    （ｉｖ）前記患者が、カナキヌマブの初回投与の約３ヶ月後に評価された２ｍｇ／Ｌ未満の低下したｈｓＣＲＰレベルを有する、使用。
21. 心筋梗塞（ＭＩ）に罹患した患者における再発性心血管（ＣＶ）事象のリスクを低減する、又はこの事象を予防するための薬剤の製造のためのカナキヌマブの使用であって、
    （ｉ）前記患者が、ＭＩの少なくとも２８日後、且つカナキヌマブの初回投与前に評価された２ｍｇ／Ｌ以上の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）レベルを有し、且つ
    （ｉｉ）約１５０ｍｇのカナキヌマブが、最も早くてＭＩの３０日後に前記患者に投与され、且つ
    （ｉｉｉ）前記患者が、約３ヶ月ごとに約１５０ｍｇのカナキヌマブが継続して投与されることになり、且つ前記患者が、カナキヌマブの初回投与の約３ヶ月後に評価された２ｍｇ／Ｌ未満の低下したｈｓＣＲＰレベルを有する、使用。
22. 前記ｈｓＣＲＰの低下したレベルが、カナキヌマブの初回投与の約３ヶ月後に評価された１．８ｍｇ／Ｌ未満である、請求項１４〜２１のいずれか一項に記載の使用。
23. 前記ｈｓＣＲＰの低下したレベルが、カナキヌマブの初回投与の約３ヶ月後に評価された１．５ｍｇ／Ｌ未満である、請求項１４〜２２のいずれか一項に記載の使用。
24. 前記再発性ＣＶ事象が、非致死性ＭＩ、非致死性脳卒中、心血管（ＣＶ）死、又は予想外の血行再建を必要とする不安定狭心症の入院から選択される、請求項１４〜２３のいずれか一項に記載の使用のためのカナキヌマブ。
25. 前記再発性ＣＶ事象が、非致死性ＭＩ、又は非致死性脳卒中、又は心血管（ＣＶ）死から選択される、請求項１４〜２３のいずれか一項に記載の使用のためのカナキヌマブ。
26. 前記再発性ＣＶ事象が、非致死性ＭＩ又は心血管（ＣＶ）死である、請求項１４〜２３のいずれか一項に記載の使用のためのカナキヌマブ。
27. 前記再発性ＣＶ事象が非致死性ＭＩである、請求項１４〜２３のいずれか一項に記載の使用のためのカナキヌマブ。
28. 前記再発性ＣＶ事象が、予想外の血行再建を必要とする不安定狭心症での入院である、請求項１４〜２３のいずれか一項に記載の使用のためのカナキヌマブ。
29. 前記患者が、再発性ＣＶ事象のリスクを低減する、又は前記事象を予防するための標準治療を同時に受けている、請求項１４〜２８のいずれか一項に記載の使用のためのカナキヌマブ。