JP2021517141A - 心血管疾患のための組み合わせ治療 - Google Patents

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Abstract

本明細書において提供されるのは、脂質低下剤（例えば、スタチンおよび／またはＰＣＳＫ９阻害剤）ならびに抗炎症剤（例えば炎症促進性サイトカイン阻害剤）を用いて、心血管疾患を処置するかまたはそのリスクを低下させる方法である。本明細書においてさらに提供されるのは、脂質低下剤による心血管疾患のための治療を受けたことがあるかまたはこれを受けている対象の再発率を、対象におけるＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）のレベルに基づいて、予測する方法である。いくつかの態様において、抗炎症剤を用いて再発率を低下させることができる。

Description

関連出願
本願は、２０１８年３月９日に出願された表題「COMBINATION THERAPY FOR CARDIOVASCULAR DISEASES」とされる米国仮特許出願番号６２／６４０９１８の３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）下の利益を主張し、かつ、２０１８年９月２０日に出願された表題「COMBINATION THERAPY FOR CARDIOVASCULAR DISEASES」とされる米国仮特許出願番号62/733960の３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）下の利益を主張し、これらの各々の全内容は、本明細書において参考として援用される。
背景
脂質低下は、アテローム硬化型の心血管疾患の処置における頼みの綱である。一部の患者は、脂質低下治療を受けているにもかからわず、心血管疾患を有し続ける。新たな処置を開発する必要性が存在する。
要旨
本開示は、いくつかの側面において、積極的な脂質低下治療を受けてきた患者において、残存する炎症リスクが存在する、およびこれらの患者における高感受性Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）レベル（炎症のマーカー）が、心血管疾患の再発の可能性および／または死亡率と相関するという、驚くべき知見に基づく。本明細書において提供されるのは、脂質低下剤および抗炎症剤を用いて心血管疾患を処置する方法である。
本開示のいくつかの側面は、心血管疾患を処置する方法を提供し、該方法は、それを必要とする対象に、脂質低下剤および抗炎症剤の治療有効量を投与することを含む。
いくつかの態様において、抗炎症剤は、炎症促進性サイトカイン阻害剤である。いくつかの態様において、抗炎症剤は、ＩＬ−１阻害剤、ＩＬ−１受容体（ＩＬ−１Ｒ）阻害剤、ＩＬ−６阻害剤、ＩＬ−６受容体（ＩＬ−６Ｒ）阻害剤、ＮＬＲＰ３阻害剤、ＴＮＦ阻害剤、ＩＬ−８阻害剤、ＩＬ−１８阻害剤、ナチュラルキラー細胞の阻害剤、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの態様において、抗炎症剤は、核酸、アプタマー、抗体または抗体フラグメント、阻害性ペプチド、または小分子である。
いくつかの態様において、抗炎症剤は、ＩＬ−１阻害剤を含む。いくつかの態様において、ＩＬ−１阻害剤は、ＩＬ−１α阻害剤である。いくつかの態様において、ＩＬ−１α阻害剤は、ＩＬ−１α、ＭＡＢｐ１、またはｓＩＬ−１ＲＩに対するアンチセンスオリゴヌクレオチドである。いくつかの態様において、ＩＬ−１阻害剤は、ＩＬ−１β阻害剤である。いくつかの態様において、ＩＬ−１β阻害剤は、ＩＬ−１βに対するアンチセンスオリゴヌクレオチド、カナキヌマブ、ジアセレイン、ゲボキズマブ、ＬＹ２１８９１０２、ＣＹＴ０１３、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ＶＸ−７４０またはＶＸ−７６５である。いくつかの態様において、ＩＬ−１阻害剤は、スラミンナトリウム、メトトレキサート−メチル−ｄ３、メトトレキサート−メチル−ｄ３ジメチルエステル、またはジアセレインである。
いくつかの態様において、抗炎症剤は、ＩＬ−１Ｒ阻害剤を含む。いくつかの態様において、ＩＬ−１Ｒ阻害剤は、ＩＬ−１Ｒアンタゴニストである。いくつかの態様において、ＩＬ−１Ｒ阻害剤は、ＩＬ−１Ｒに対するアンチセンスオリゴヌクレオチド、アナキンラ、リロナセプト、ＭＥＤＩ−８９６８、ｓＩＬ−１ＲＩ、ＥＢＩ−００５、インターロイキン−１受容体アンタゴニスト（ＩＬ−１ＲＡ）、またはＡＭＧ１０８である。
いくつかの態様において、抗炎症剤は、ＩＬ−６阻害剤を含む。いくつかの態様において、ＩＬ−６阻害剤は、ＩＬ−６に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド、シルツキシマブ、シルクマブ、クラザキズマブ（clazakizumab）、オロキズマブ（olokizumab）、エルシリモマブ（elsilimomab）、ＩＧ６１、ＢＥ−８、ＣＮＴＯ３２８ ＰＧＥ１およびその誘導体、ＰＧＩ２およびその誘導体、またはシクロホスファミドである。
いくつかの態様において、抗炎症剤は、ＩＬ−６Ｒ阻害剤を含む。いくつかの態様において、ＩＬ−６Ｒ阻害剤は、ＩＬ−６Ｒアンタゴニストである。いくつかの態様において、ＩＬ−６Ｒ阻害剤は、ＩＬ−６Ｒに対するアンチセンスオリゴヌクレオチド、トシリズマブ、サリルマブ、ＰＭ１、ＡＵＫ１２−２0、ＡＵＫ６４−７、ＡＵＫ１４６−１５、ＭＲＡ、またはＡＢ−２２７−ＮＡである。
いくつかの態様において、抗炎症剤は、ＮＬＲＰ３阻害剤を含む。いくつかの態様において、ＮＬＰＲ３阻害剤は、ＮＬＰＲ３に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド、コルヒチン、ＭＣＣ９５０、ＣＹ−０９、ケトン代謝物β−ヒドロキシ酪酸（ＢＨＢ）、Ｉ型インターフェロン、レスベラトロール、アルグラビン（arglabin）、ＣＢ２Ｒ、グリベンクラミド、イソリキリチゲニン、Ｚ−ＶＡＤ−ＦＭＫ、またはｍｉｃｒｏＲＮＡ−２２３である。
いくつかの態様において、抗炎症剤は、ＴＮＦ阻害剤を含む。いくつかの態様において、ＴＮＦ阻害剤は、ＴＮＦに対するアンチセンスオリゴヌクレオチド、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ、エタネルセプト（エンブレル）、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、キサンチン誘導体、ブプロピオン、５−ＨＴ２Ａアゴニストまたは幻覚剤である。
いくつかの態様において、抗炎症剤は、ＩＬ−８阻害剤を含む。いくつかの態様において、ＩＬ−８阻害剤は、ＩＬ８に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド、ＨｕＭａｂ−１０Ｆ８、レパリキシン、クルクミン、アンチロイキナート（Antileukinate）、マクロライド、またはトリフルオロ酢酸塩である。
いくつかの態様において、抗炎症剤は、ＩＬ−１８阻害剤を含む。いくつかの態様において、ＩＬ−１８阻害剤は、以下からなる群より選択される：ＩＬ−１８に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−１８結合タンパク質、ＩＬ−１８抗体、ＮＳＣ２０１６３１、ＮＳＣ６１６１０、およびＮＳＣ８０７３４。
いくつかの態様において、抗炎症剤は、ナチュラルキラー細胞の阻害剤を含む。いくつかの態様において、ナチュラルキラー細胞の阻害剤は、ナチュラルキラー細胞を標的とする抗体である。
いくつかの態様において、抗炎症剤は、メトトレキサートを含む。いくつかの態様において、抗炎症剤は、アルハロフェナートを含む。
いくつかの態様において、脂質低下剤は、プロタンパク質転換酵素スブチリシン／ケキシン（kexin）９型（ＰＣＳＫ９）阻害剤を含む。いくつかの態様において、ＰＣＳＫ９阻害剤は、天然のＰＣＳＫ９阻害剤、抗ＰＣＳＫ９抗体、アンチセンス核酸、ペプチド阻害剤、ＰＣＳＫ９ワクチン、または小分子阻害剤である。いくつかの態様において、天然のＰＣＳＫ９阻害剤は、ベルベリン、アネキシンＡ２、またはアドネクチン（adnectin）である。いくつかの態様において、小分子阻害剤は、ＰＦ−０６４４６８４６、アナセトラピブ、またはＫ−３１２である。いくつかの態様において、ＰＣＳＫ９抗体は、アリロクマブ、エボロクマブ、１Ｄ０５−ＩｇＧ２、ＲＧ−７６５２、ＬＹ３０１５０１４、またはボコシズマブである。いくつかの態様において、アンチセンス核酸は、ＲＮＡｉ分子である。いくつかの態様において、ＲＮＡｉ分子は、インクリシランまたはＡＬＮ−ＰＣＳである。いくつかの態様において、ペプチド阻害剤は、低密度リポタンパク質受容体（ＬＤＬ−Ｒ）のＥＧＦａドメインを模倣するペプチドである。いくつかの態様において、ＰＣＳＫ９ワクチンは、抗原性ＰＣＳＫ９ペプチドを含む。
いくつかの態様において、脂質低下剤は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を含む。いくつかの態様において、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、スタチンである。いくつかの態様において、スタチンは、シンバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン、またはピタバスタチン（pitivastatin）である。
いくつかの態様において、脂質低下剤は、フィブリン酸誘導体（フィブラート）、胆汁酸捕捉剤または樹脂、ニコチン酸剤、コレステロール吸収阻害剤、アシル補酵素Ａ、コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、ＬＤＬ受容体アンタゴニスト、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アンタゴニスト、ＳＲＥＢＰ切断活性化タンパク質（sterol regulatory binding protein cleavage activating protein：ＳＣＡＰ）アクチベーター、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）阻害剤、スクアレンシンターゼ阻害剤、またはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニストである。
いくつかの態様において、脂質低下剤および抗炎症剤は、一緒に投与される。いくつかの態様において、脂質低下剤および抗炎症剤は、別々に投与される。いくつかの態様において、脂質低下剤および／または抗炎症剤は、静脈内で、筋肉内で、皮下で、または経口で投与される.
いくつかの態様において、対象における炎症促進性サイトカインのレベルまたは活性が低下する。いくつかの態様において、対象におけるＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）のレベルまたは活性が低下する。いくつかの態様において、対象における非高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）−コレステロールのレベルまたは活性が低下する。いくつかの態様において、対象におけるＬＤＬ−コレステロールのレベルまたは活性が低下する。いくつかの態様において、対象における総コレステロールのレベルまたは活性が低下する。いくつかの態様において、対象におけるアポリポタンパク質Ｂ（ＡｐｏＢ）のレベルまたは活性が低下する。いくつかの態様において、対象におけるトリグリセリドのレベルまたは活性が低下する。いくつかの態様において、対象におけるＨＤＬ−コレステロールに対する総コレステロールの比が低下する。いくつかの態様において、非致死性の心筋梗塞の発生が低下する。いくつかの態様において、非致死性の脳卒中の発生が低下する。いくつかの態様において、心血管死亡率の割合が低下する。
いくつかの態様において、心血管疾患は、心筋梗塞、脳卒中、急性冠症候群、心筋虚血、慢性安定狭心症、不安定狭心症、心血管の死、冠動脈再狭窄、冠動脈ステント再狭窄、冠動脈ステント再血栓症、血行再建、血管形成術、一過性虚血発作、肺塞栓症、血管閉塞、または静脈血栓症である。
本開示の他の側面は、脂質低下剤による治療を受けたことがあるかまたはこれを受けている対象において心血管疾患の再発率を低下させる方法を提供し、該方法は、対象に抗炎症剤の有効量を投与することを含む。
本開示の他の側面は、脂質低下剤による治療を受けたことがあるかまたはこれを受けている対象において心血管疾患の再発率を予測する方法を提供し、該方法は、対象におけるＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）のレベルを測定すること、およびＣＲＰレベルが予め決定された値より高い場合に、対象が心血管疾患の再発を有する可能性があることを決定することを含む。いくつかの態様において、予め決定された値は、３ｍｇ／Ｌである。いくつかの態様において、予め決定された値は、２ｍｇ／Ｌである。いくつかの態様において、予め決定された値は、１ｍｇ／Ｌである。
本明細書においてさらに提供されるのは、心血管疾患を処置する方法であって、該方法は、それを必要とする対象に、炎症促進性サイトカインに結合する第１の抗原結合ドメインおよびプロタンパク質転換酵素スブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）に結合する第２の抗原結合ドメインを含む二重特異性抗体の治療有効量を投与することを含む。いくつかの態様において、炎症促進性サイトカインは、ＩＬ−１、ＩＬ−１受容体（ＩＬ−１Ｒ）、ＩＬ−６、ＩＬ−６受容体（ＩＬ−６Ｒ）、ＮＬＲＰ３、ＴＮＦ、ＩＬ−８、またはＩＬ−１８から選択される。
いくつかの態様において、第１の抗原結合ドメインは、ＩＬ−１に結合する。いくつかの態様において、第１の抗原結合ドメインは、ＩＬ−１αに結合する。いくつかの態様において、第１の抗原結合ドメインは、ＭＡＢｐ１に由来する。いくつかの態様において、第１の抗原結合ドメインは、ＩＬ−１βに結合する。いくつかの態様において、第１の抗原結合ドメインは、カナキヌマブ、ジアセレイン、ゲボキズマブ、またはＬＹ２１８９１０２に由来する。いくつかの態様において、第１の抗原結合ドメインは、ＩＬ−１Ｒに結合する。いくつかの態様において、第１の抗原結合ドメインは、ＭＥＤＩ−８９６８またはＡＭＧ１０８に由来する。いくつかの態様において、第１の抗原結合ドメインは、ＩＬ−６に結合する。いくつかの態様において、第１の抗原結合ドメインは、シルツキシマブ、シルクマブ、クラザキズマブ、オロキズマブ、またはエルシリモマブに由来する。いくつかの態様において、第１の抗原結合ドメインは、ＩＬ−６Ｒに結合する。いくつかの態様において、第１の抗原結合ドメインは、トシリズマブ、サリルマブ、ＰＭ１、ＡＵＫ１２−２０、ＡＵＫ６４−７、ＡＵＫ１４６−１５、またはＡＢ−２２７−ＮＡに由来する。いくつかの態様において、第１の抗原結合ドメインは、ＮＬＲＰ３に結合する。いくつかの態様において、第１の抗原結合ドメインは、ＮＬＲＰ３抗体に由来する。いくつかの態様において、第１の抗原結合ドメインは、ＴＮＦに結合する。いくつかの態様において、第１の抗原結合ドメインは、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ、またはエタネルセプト（エンブレル）に由来する。いくつかの態様において、第１の抗原結合ドメインは、ＩＬ−８に結合する。いくつかの態様において、第１の抗原結合ドメインは、ＨｕＭａｂ−１０Ｆ８に由来する。いくつかの態様において、第１の抗原結合ドメインは、ＩＬ−１８に結合する。いくつかの態様において、第１の抗原結合ドメインは、ＩＬ−１８抗体に由来する。
いくつかの態様において、第２の抗原結合ドメインは、アリロクマブ、エボロクマブ、１Ｄ０５−ＩｇＧ２、ＲＧ−７６５２、ＬＹ３０１５０１４、またはボコシズマブに由来する。
いくつかの態様において、二重特異性抗体は、共通のＦｃ領域を含む。いくつかの態様において、二重特異性抗体は、モノクローナル二重特異性抗体である。
いくつかの態様において、方法は、対象にＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の治療有効量を投与することをさらに含む。いくつかの態様において、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、スタチンである。いくつかの態様において、スタチンは、シンバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン、またはピタバスタチンである。
いくつかの態様において、二重特異性抗体は、静脈内で、筋肉内で、皮下で、または経口で投与される。いくつかの態様において、対象における炎症促進性サイトカインのレベルまたは活性が低下する。いくつかの態様において、対象におけるＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）のレベルまたは活性が低下する。いくつかの態様において、対象における非高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）−コレステロールのレベルまたは活性が低下する。いくつかの態様において、対象におけるＬＤＬ−コレステロールのレベルまたは活性が低下する。いくつかの態様において、対象における総コレステロールのレベルまたは活性が低下する。いくつかの態様において、対象におけるアポリポタンパク質Ｂ（ＡｐｏＢ）のレベルまたは活性が低下する。いくつかの態様において、対象におけるトリグリセリドのレベルまたは活性が低下する。いくつかの態様において、対象におけるＨＤＬ−コレステロールに対する総コレステロールの比が低下する。いくつかの態様において、非致死性の心筋梗塞の発生が低下する。いくつかの態様において、非致死性の脳卒中の発生が低下する。いくつかの態様において、心血管死亡率の割合が低下する。
本明細書においてさらに提供されるのは、心血管疾患を処置する方法であって、該方法は、それを必要とする対象に、ＩＬ−１に結合する第１の抗原結合ドメインおよびプロタンパク質転換酵素スブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）に結合する第２の抗原結合ドメインを含む二重特異性抗体の治療有効量を投与することを含む。
いくつかの態様において、第１の抗原結合ドメインは、ＩＬ−１αに結合する。いくつかの態様において、第１の抗原結合ドメインは、ＭＡＢｐ１に由来する。いくつかの態様において、第１の抗原結合ドメインは、ＩＬ−１βに結合する。いくつかの態様において、第１の抗原結合ドメインは、カナキヌマブ、ジアセレイン、ゲボキズマブ、またはＬＹ２１８９１０２に由来する。いくつかの態様において、第２の抗原結合ドメインは、アリロクマブ、エボロクマブ、１Ｄ０５−ＩｇＧ２、ＲＧ−７６５２、ＬＹ３０１５０１４、またはボコシズマブに由来する。
本開示の限定の各々は、本開示の多様な態様を包含し得る。したがって、任意の１つの要素または要素の組み合わせを含む本開示の限定の各々は、本開示の各々の側面において含まれ得ることが、理解される。本開示は、その適用において、以下の説明において記載されるか、図面において説明される構成成分の構成および配置の詳細に限定されない。本開示は、他の態様が可能であり、多様な方法において実施されるかまたは実行されることが可能である。また、本明細書において用いられる表現法および用語法は、説明を目的とするものであって、限定するものとみなされるべきではない。本明細書における「含むこと（including）」、「含むこと（comprising）」、または「有すること（having）」、「含むこと（containing）」、「含むこと（involving）」、およびこれらのバリエーションの使用は、その後に列記される項目、およびその均等物、ならびにさらなる項目を包含することを意図される。
図１Ａ〜Ｄは、ｈｓＣＲＰＯＴによる１４週間までの脂質レベルの基線からの平均パーセントを示す。各ｈｓＣＲＰＯＴグループにおける中央値オントリートメント脂質値（図１Ａ、総コレステロール；図１Ｂ、ＬＤＬコレステロール、図１Ｃ、ＨＤＬコレステロール；および図１Ｄ、ＴＣ：ＨＤＬ−Ｃ比）は、各プロットの右に示される。ＨＤＬ−Ｃは、高密度リポタンパク質コレステロールを；ｈｓＣＲＰＯＴは、高感受性Ｃ反応性タンパク質を；ＬＤＬ−Ｃは、低密度リポタンパク質コレステロールを；およびＴＣは、総コレステロールを指し示す。 図１Ａ〜Ｄは、ｈｓＣＲＰＯＴによる１４週間までの脂質レベルの基線からの平均パーセントを示す。各ｈｓＣＲＰＯＴグループにおける中央値オントリートメント脂質値（図１Ａ、総コレステロール；図１Ｂ、ＬＤＬコレステロール、図１Ｃ、ＨＤＬコレステロール；および図１Ｄ、ＴＣ：ＨＤＬ−Ｃ比）は、各プロットの右に示される。ＨＤＬ−Ｃは、高密度リポタンパク質コレステロールを；ｈｓＣＲＰＯＴは、高感受性Ｃ反応性タンパク質を；ＬＤＬ−Ｃは、低密度リポタンパク質コレステロールを；およびＴＣは、総コレステロールを指し示す。
図２は、連続的なスケールでのｈｓＣＲＰＯＴと、試行の一次エンドポイント（心筋梗塞、脳卒中、緊急の冠血管血行再建を必要とする不安定狭心症、および心血管の死）についての調整されたイベント率との間の関係を示す。モデルは、年齢、性別、現在の喫煙、糖尿病、高血圧、肥満度指数、登録時のスタチン強度（中程度の強度または高い強度）、およびオントリートメントレベルの低密度リポタンパク質コレステロールについて調整する。ドットは、個々のｈｓＣＲＰＯＴを表す。ｈｓＣＲＰＯＴは、オントリートメントレベルの高感受性Ｃ反応性タンパク質を指し示す。
図３Ａ〜３Ｂは、各バイオマーカーのカテゴリーによる偶発的な心血管イベントを伴うｈｓＣＲＰＯＴおよびＬＤＬ−ＣＯＴのリスク関連を示す。年齢、性別、現在の喫煙、糖尿病、高血圧、肥満度指数、登録時のスタチン強度（中程度の強度または高い強度）、および必要に応じてｈｓＣＲＰＯＴとＬＤＬ−ＣＯＴについて調整される。図３Ａは、ｈｓＣＲＰＯＴについてのモデルを示す。図３Ｂは、ＬＤＬ−ＣＯＴについてのモデルを示す。ＣＩは、信頼区間を；ｈｓＣＲＰＯＴは、オントリートメントレベルの高感受性Ｃ反応性タンパク質を；ＬＤＬ−ＣＯＴは、オントリートメントレベルの低密度リポタンパク質コレステロールを；およびＲｅｆは、参照を指し示す。
ある態様の詳細な説明
積極的な脂質低下治療にもかかわらず、患者は心血管疾患を有し続ける。本発明者らは、一次予防のみならず、患者が既にスタチンおよびＰＣＳＫ９阻害剤の両方による積極的なＬＤＬ−Ｃ低下治療を受けている二次予防の間でもなお、オントリートメントｈｓＣＲＰレベルに基づく残存炎症リスクの明らかな証左が存在することを見出した。本開示の前には、残存炎症リスクが、極めて積極的なＬＤＬ−Ｃの低下の後で持続するか否かは、なお不明であった。
本開示のいくつかの側面は、少なくとも部分的に、脂質低下剤により積極的に処置された（例えば、スタチンおよびＰＳＣＫ９阻害により同時に処置された）９，７３８人の高リスク患者の集団において、患者の大きなパーセンテージが、例外的に積極的な脂質の低下にもかかわらず、なお、将来的な心血管疾患についてのリスクの持続的勾配にあるという、驚くべき知見に基づく。かかる患者は、通常よりも高いオントリートメントｈｓＣＲＰレベルを示す。亜臨床的炎症の証左のないものと比較して、オントリートメントｈｓＣＲＰ＞３ｍｇ／Ｌを有するものは、将来的な血管イベントのリスクの６２％の増大を有した。上昇したｈｓＣＲＰは、心筋梗塞、心血管の死、および／またはあらゆる原因の死亡の比率の増大と著しく関連する。本発明者らは、炎症リスクは、積極的な最大のＬＤＬ−Ｃ低下にもかかわらず持続し、炎症の減少は、心血管疾患の減少のためにさらなる利益を提供すると考える。
したがって、本開示のいくつかの側面は、心血管疾患を処置する方法を提供し、該方法は、それを必要とする対象に、脂質低下剤および抗炎症剤の治療有効量を投与することを含む。
「抗炎症剤」とは、炎症または炎症性応答を減少させる剤を指す。いくつかの態様において、抗炎症剤は、炎症促進性サイトカイン阻害剤である。「炎症促進性サイトカイン阻害剤」とは、炎症促進性サイトカインにより誘導される炎症性シグナル伝達経路を阻害する剤を指す。炎症促進性サイトカイン阻害剤は、炎症性シグナル伝達経路に関与する任意のタンパク質または核酸のレベルまたは活性を阻害することができる。例えば、いくつかの態様において、炎症促進性サイトカイン阻害剤は、炎症促進性サイトカイン（例えば、ＩＬ−１αおよびＩｌ−１βなどのＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、およびＩＬ−１８）のレベルを阻害する。いくつかの態様において、炎症促進性サイトカイン阻害剤は、例えばサイトカイン受容体（例えば、ＩＬ−１ＲおよびＩＬ−６Ｒ）のレベルまたは活性を阻害することにより、炎症促進性サイトカインの活性を阻害する。
いくつかの態様において、炎症促進性サイトカイン阻害剤は、インフラマソームを阻害する。インフラマソームは、骨髄系細胞において発現する多タンパク質オリゴマーであって、自然免疫系の構成成分である。インフラマソームの正確な組成は、インフラマソームの会合を開始させるアクチベーターに依存し、例えば、ｄｓＲＮＡは、１つのインフラマソームの組成を誘発し、一方、アスベストは、異なるバリアントを会合させる。インフラマソームは、炎症性サイトカインインターロイキン１β（ＩＬ−１β）およびインターロイキン１８（ＩＬ−１８）の成熟を促進する。いくつかの態様において、インフラマソームは、カスパーゼ１、ＰＹＣＡＲＤまたはＡＳＣ、ＮＡＬＰおよびときにはカスパーゼ５（別名カスパーゼ１１またはＩＣＨ−３）からなる。いくつかの態様において、インフラマソームは、ＮＯＤ様受容体タンパク質３（nod-like receptor protein 3：ＮＬＲＰ３）を含む。
いくつかの態様において、抗炎症剤は、核酸、アプタマー、抗体もしくは抗体フラグメント、阻害性ペプチド、または小分子である。いくつかの態様において、抗炎症剤は、炎症促進性サイトカイン遺伝子を標的とするように設計されたアンチセンス核酸などの阻害性核酸である。
本明細書において用いられる場合、用語「アンチセンス核酸」は、核酸であって、生理学的条件下において、特定の遺伝子を含むＤＮＡに、またはその遺伝子のｍＲＮＡトランスクリプトにハイブリダイズして、それによりその遺伝子の転写および／またはそのｍＲＮＡの翻訳を阻害する、オリゴリボヌクレオチド、オリゴデオキシリボヌクレオチド、修飾オリゴリボヌクレオチド、または修飾オリゴデオキシリボヌクレオチドを説明する。アンチセンス分子は、標的遺伝子またはトランスクリプトとのハイブリダイゼーションにより標的遺伝子の転写または翻訳を妨害するように設計される。当業者は、アンチセンスオリゴヌクレオチドの正確な長さ、およびその標的との相補性の程度は、選択される特定の標的（標的の配列およびその配列を含む特定の塩基を含む）に依存するであろうことを理解するであろう。アンチセンス核酸は、ワトソン・クリック塩基対形成により標的ＲＮＡに結合し、立体的な遮断により、またはＲＮａｓｅ Ｈ酵素を活性化することにより、結合した配列のリボソームによる翻訳を防止することにより、遺伝子発現を遮断する。アンチセンス分子はまた、ＲＮＡのプロセッシングまたは核から細胞質への輸送を妨害することにより、タンパク質合成を変更することができる（Mukhopadhyay & Roth, 1996, Crit. Rev. in Oncogenesis 7, 151-190）。
いくつかの態様において、アンチセンス核酸は、ＲＮＡｉ分子である。ＲＮＡｉ分子は、炎症促進性サイトカインシグナル構成成分の発現を阻害するアンチセンス分子である。炎症促進性サイトカインの核酸配列は、当該技術分野において公知である。阻害性核酸は、当該技術分野における慣用的な方法を用いて設計することができる。
炎症促進性サイトカイン遺伝子に対する阻害性核酸（例えばアンチセンスオリゴヌクレオチド）は、典型的には、特定の遺伝子ノックダウンを引き起こしつつ、オフターゲット効果を回避する。遺伝子発現を阻害するために、当該技術分野において公知の遺伝子ノックダウンのための多様な戦略を用いることができる。例えば、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、低分子ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）、ｍｉＲＮＡ、および当該技術分野において公知の他の低分子干渉核酸に基づく分子を含む、ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）および／またはｍｉｃｒｏＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）経路を利用する遺伝子ノックダウン戦略を用いてもよい。いくつかの態様において、ベクターに基づくＲＮＡｉモダリティー（例えば、ｓｈＲＮＡまたはｓｈＲＮＡ−ｍｉｒ発現コンストラクト）を用いて、細胞中の遺伝子（例えば、炎症促進性サイトカイン核酸などの標的核酸）の発現を低下させる。いくつかの態様において、阻害性核酸は、ｓｈＲＮＡなどの低分子干渉核酸を発現する、単離されたプラスミドベクター（例えば、当該技術分野において公知であるか、本明細書において開示される、任意の単離されたプラスミドベクター）を含む。単離されたプラスミドは、低分子干渉核酸をコードする遺伝子に作動的に連結した特定のプロモーターを含んでもよい。いくつかの態様において、単離されたプラスミドベクターは、当該個体に感染することができるウイルス中にパッケージングされる。例示的なウイルスとして、アデノウイルス、レトロウイルス、レンチウイルス、アデノ随伴ウイルス、および当該技術分野において公知であり本明細書において開示される他のものが挙げられる。
ｓｉＲＮＡに基づくオリゴヌクレオチドおよび／または改変されたｓｉＲＮＡに基づくオリゴヌクレオチドなどの広範なＲＮＡｉに基づく分子を、細胞内の遺伝子（例えば炎症促進性サイトカイン遺伝子）の発現を阻害するために使用することができる。改変されたｓｉＲＮＡに基づくオリゴヌクレオチドとは、効力、標的アフィニティー、安全性プロフィールおよび／または安定性を改変するために、例えば、それらを細胞内分解に対して耐性にするか、または部分的に耐性にするために、修飾されたものである。ヌクレアーゼ分解に対する耐性、結合アフィニティーおよび／または取り込みを増大させるために、オリゴヌクレオチドに、例えばホスホロチオエートなどの修飾を行うことができる。加えて、疎水化および生体共役反応は、ｓｉＲＮＡの送達およびターゲティングを増強し（De Paula et al., RNA. 13(4):431-56, 2007）、リボ−ジフルオロジフルオロトルイル（ribo-difluorotoluyl）ヌクレオチドを有するｓｉＲＮＡは、遺伝子サイレンシング活性を維持する（Xia et al., ASC Chem. Biol. 1(3):176-83, (2006)）。未修飾ｓｉＲＮＡｓよりもＳ１ヌクレアーゼ分解に対して耐性である、アミド連結オリゴリボヌクレオシドを有するｓｉＲＮＡが作製されている（Iwase R et al. 2006 Nucleic Acids Symp Ser 50: 175-176）。加えて、２’−の糖の位置およびホスホジエステル連結におけるｓｉＲＮＡの修飾は、効力を喪失することなく、改善された血清安定性を付与する（Choung et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 342(3):919-26, 2006）。遺伝子（例えば、ＣＳＣ関連遺伝子）の発現を阻害するために用いることができる他の分子として、センスおよびアンチセンス核酸（一本鎖または二本鎖）、リボザイム、ペプチド、ＤＮＡザイム、ペプチド核酸（ＰＮＡ）、三重らせん形性オリゴヌクレオチド、抗体、およびアプタマー、および遺伝子（単数または複数）、ＲＮＡトランスクリプト、またはタンパク質中の配列に指向されたこれらの修飾形態（単数または複数）が挙げられる。
アンチセンスおよびリボザイム抑制戦略は、遺伝子生成物の発現を低下させることにより、または変異体トランスクリプトを変異の部位において切断することにより、腫瘍表現型の逆転をもたらした（Carter and Lemoine Br. J. Cancer. 67(5):869-76, 1993; Lange et al., Leukemia. 6(11):1786-94, 1993; Valera et al., J. Biol. Chem. 269(46):28543-6, 1994; Dosaka-Akita et al., Am. J. Clin. Pathol. 102(5):660-4, 1994; Feng et al., Cancer Res. 55(10):2024-8, 1995; Quattrone et al., Cancer Res. 55(1):90-5, 1995; Lewin et al., Nat Med. 4(8):967-71, 1998）。リボザイムはまた、変異体遺伝子の遺伝子発現を阻害する手段として、およびターゲティングされたトランススプライシングにより変異体を補正する手段として、提案されてきた（Sullenger and Cech Nature 371(6498):619-22, 1994; Jones et al., Nat. Med. 2(6):643-8, 1996）。リボザイム活性は、例えば、非特異的核酸結合タンパク質または促進因子（facilitator）オリゴヌクレオチドの使用により、増強することができる（Herschlag et al., Embo J. 13(12):2913-24, 1994; Jankowsky and Schwenzer Nucleic Acids Res. 24(3):423-9,1996)）。遺伝子抑制のためのリボザイムの効率を改善する手段として、マルチターゲットのリボザイム（連結型またはショットガン型）が示唆されている（Ohkawa et al., Nucleic Acids Symp Ser. (29):121-2, 1993）。
いくつかの態様において、阻害性核酸として、修飾または未修飾のＲＮＡ、ＤＮＡ、または混合ポリマー核酸が挙げられ、主に、マッチする配列に特異的に結合して、ペプチド合成の調節をもたらすことにより機能する（Wu-Pong, November 1994, BioPharm, 20-33）。
いくつかの態様において、本開示の阻害性核酸は、核酸標的に対して１００％同一である。他の態様において、それは、核酸標的に対して少なくとも９９％、９５％、９０％、８５％、８０％、７５％、７０％または５０％同一である。用語「％同一」とは、２つのヌクレオチド配列の間の配列同一性を指す。パーセント同一性は、各々の配列における、比較を目的としてアラインメントし得る位置を比較することにより、決定することができる。同一性のパーセンテージとしての表現は、比較された配列により共有される位置における同一のアミノ酸または核酸の数の関数を指す。FASTA、BLASTまたはENTREZ-FASTAを含む多様なアラインメントアルゴリズムおよび／またはプログラムを用いてもよく、BLASTは、ＧＣＧ配列分析パッケージの一部として利用可能であり（University of Wisconsin, Madison, Wis.）、例えばデフォルトのセッティングで用いてもよい。ENTREZは、National Center for Biotechnology Information、National Library of Medicine、National Institutes of Health（Bethesda, Md.）を通して利用可能である。一態様において、２つの配列のパーセント同一性は、ＧＣＧプログラムにより、１のギャップ重みにより（例えば、各々のアミノ酸ギャップが、当該２つの配列の間の単一のアミノ酸またはヌクレオチドのミスマッチであるものとして重みづけされる）、決定してもよい。
アラインメントのための他の技術は、Methods in Enzymology、第266巻：Computer Methods for Macromolecular Sequence Analysis（1996年）（Doolittle編、Academic Press, Inc.（Harcourt Brace & Co., San Diego, Calif., USA.の一部門））において記載される。好ましくは、配列中のギャップを許容するアラインメントプログラムを利用して、配列をアラインメントする。Smith-Watermanは、配列アラインメントにおいてギャップを許容するアルゴリズムの１タイプである。Meth. Mol. Biol. 70: 173-187 (1997)を参照。また、NeedlemanおよびWunschのアラインメント法を用いるＧＡＰプログラムを利用して、配列をアラインメントすることができる。代替的な検索戦略は、MASPARコンピューター上で実行されるMPSRCHソフトウェアを用いる。MPSRCHは、Smith-Watermanアルゴリズムを用いて、大規模並列計算機において配列をスコア付けする。このアプローチは、遠く関係するマッチを取り上げる能力を改善し、小さなギャップおよびヌクレオチド配列のエラーに特に寛容である。核酸によりコードされるアミノ酸配列は、タンパク質およびＤＮＡのデータベースの両方を検索するために用いることができる。
本開示において有用な阻害性核酸は、一般に、１つ以上の標的遺伝子と、部分的または完全な相補性を有するように設計されるであろう（すなわち、炎症促進性サイトカイン遺伝子の１つ以上のトランスクリプトとの相補性）。標的遺伝子は、細胞に由来する遺伝子、内在遺伝子、導入遺伝子、またはその感染の後に細胞中に存在する病原体の遺伝子であってもよい。特定の標的遺伝子、阻害性核酸の性質および阻害性核酸の発現のレベルに依存して（例えば、コピー数、プロモーター強度に依存して）、手順は、標的遺伝子についての、部分的または完全な機能の喪失をもたらし得る。細胞中の遺伝子発現の定量化は、標的ｍＲＮＡの蓄積または標的タンパク質の翻訳のレベルにおいて、阻害の類似の量を示し得る。
「遺伝子発現の阻害」とは、標的遺伝子からのタンパク質および／またはｍＲＮＡ生成物のレベルの不在または観察可能な低下を指す。阻害の結果は、細胞または生物の外向きの特性の試験により、またはＲＮＡ溶液ハイブリダイゼーション、ヌクレアーゼ保護、ノーザンハイブリダイゼーション、逆転写、マイクロアレイによる遺伝子発現モニタリング、抗体結合、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、ウェスタンブロッティング、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、他のイムノアッセイ、および蛍光励起細胞分析（fluorescence activated cell analysis：ＦＡＣＳ）などの生化学的技術により、確認することができる。細胞株または生物全体におけるＲＮＡにより媒介される阻害について、遺伝子発現は、そのタンパク質生成物が容易にアッセイされるレポーターまたは薬物耐性遺伝子の使用により、便利にアッセイされる。かかるレポーター遺伝子として、アセトヒドロキシ酸シンターゼ（ＡＨＡＳ）、アルカリホスファターゼ（ＡＰ）、ベータガラクトシダーゼ（ＬａｃＺ）、ベータグルクロニダーゼ（ＧＵＳ）、クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ（ＣＡＴ）、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）、セイヨウワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）、ルシフェラーゼ（Ｌｕｃ）、ノパリンシンターゼ（ＮＯＳ）、オクトピンシンターゼ（ＯＣＳ）、およびこれらの誘導体が挙げられる。アンピシリン、ブレオマイシン、クロラムフェニコール、ゲンタマイシン、ハイグロマイシン、カナマイシン、リンコマイシン、メトトレキサート、ホスフィノトリシン、ピューロマイシン、およびテトラサイクリンに対する耐性を付与する複数の選択可能マーカーが利用可能である。
アッセイに依存して、遺伝子発現の量の定量化により、阻害の程度を決定することができ、これは、本開示に従って処置されていない細胞と比較して、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または９９％より高くてもよい。一例として、阻害の効率は、細胞中の遺伝子生成物の量を評価することにより決定することができる：ｍＲＮＡは、阻害性核酸のために用いられる領域の外側にヌクレオチド配列を有するハイブリダイゼーションプローブにより検出することができ、または、翻訳されたポリペプチドは、その領域のポリペプチド配列に対して産生された抗体により検出することができる。
「抗体」および「抗体フラグメント」は、抗体全体および任意の抗原結合フラグメント（すなわち、「抗原結合部分」）またはその単鎖を含む。「抗体」とは、ジスルフィド結合により鎖間を連結された少なくとも２本の重（Ｈ）鎖および２本の軽（Ｌ）鎖を含む糖タンパク質、またはその抗原結合部分を指す。各々の重鎖は、重鎖可変領域（本明細書においてＶＨとして略される）および重鎖定常領域からなる。重鎖定常領域は、３つのドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３からなる。各々の軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書においてＶＬとして略される）および軽鎖定常領域からなる。軽鎖定常領域は、１つのドメイン、ＣＬからなる。ＶＨおよびＶＬ領域は、より保存されたフレームワーク領域（ＦＲ）と称される領域と共に散在した、相補性決定領域（ＣＤＲ）と称される超可変性（hypervariability）の領域にさらに細区画することができる。各々のＶＨおよびＶＬは、３つのＣＤＲおよび４つのＦＲからなり、これらは以下の順序でアミノ末端からカルボキシ末端へと配置される：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含む。抗体の定常領域は、免疫系の多様な細胞（例えばエフェクター細胞）および古典的な補体系の第１の構成成分（Ｃ１ｑ）を含む、宿主の組織または因子への免疫グロブリンの結合を媒介することができる。抗体は、ポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体であってよい。抗体は、キメラ抗体またはヒト化抗体であってよい。
本開示に従う使用のための「抗体フラグメント」は、抗体の抗原結合部分を含む。抗体の抗原結合部分とは、抗原に対して特異的に結合する能力を保持する、抗体の１つ以上のフラグメントを指す。抗体の抗原結合機能は、全長抗体のフラグメントにより行うことができることが示されている。抗体の「抗原結合部分」という用語中に包含される結合フラグメントの例として、以下が挙げられる：（ｉ）Ｆａｂフラグメント、ＶＬ、ＶＨ、ＣＬおよびＣＨ１ドメインからなる一価のフラグメント；（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、ヒンジ領域においてジスルフィド架橋により連結された２つのＦａｂフラグメントを含む二価のフラグメント；（ｉｉｉ）ＶＨおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄフラグメント；（ｉｖ）抗体の一本の腕のＶＬおよびＶＨドメインからなるＦｖフラグメント；（ｖ）ＶＨドメインからなるｄＡｂフラグメント（例えば、本明細書において参考として援用されるWard et al., (1989) Nature 341:544-546において記載されるもの）；ならびに（ｖｉ）単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）。さらに、Ｆｖフラグメント、ＶＬおよびＶＨの２つのドメインは、別々の遺伝子によりコードされているが、これらは、合成のリンカーにより組み換え法を用いて連結することができ、合成のリンカーは、それらを、ＶＬおよびＶＨの領域が対形成して一価の分子を形成する単一のタンパク質の鎖（単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として公知である；例えば、参考として援用されるBird et al. (1988) Science 242:423-426；およびHuston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883を参照）にすることができる。かかる単鎖抗体はまた、抗体の「抗原結合部分」という用語中に包含されることを意図される。これらの抗体フラグメントは、当業者に公知の慣用的な技術を用いて得られ、フラグメントは、完全な抗体と同じ様式において、その有用性についてスクリーニングされる。
「阻害性ペプチド」とは、標的分子に特異的に結合するペプチドを指す。いくつかの態様において、阻害性ペプチドの標的分子への結合が、標的分子の生物学的活性を阻害する。例えば、標的分子がシグナル伝達経路において機能する場合、阻害性ペプチドの結合が、シグナル伝達経路を阻害してもよい。当業者は、阻害性ペプチドまたは選択されたそれらの標的分子に対する阻害性ペプチドを開発する方法に精通している。例えば、炎症促進性サイトカインの受容体結合部分に由来するペプチドは、受容体に競合的に結合して、サイトカインの結合を妨害し、下流のシグナル伝達を阻害することができる。阻害性ペプチドはまた、合成のもの（すなわち合成ペプチド）であってもよい。当業者は、阻害性ペプチドを設計および合成する方法に精通している。
「アプタマー」とは、特定の標的分子に結合するオリゴヌクレオチドまたはペプチド分子を指す。アプタマーは、通常、大きなランダムな配列プールからそれらを選択することにより作製される。
「小分子」とは、本明細書において用いられる場合、低分子量（例えば、＜９００ダルトン）の有機または無機化合物の分子であって、天然に存在するか人工的に（例えば化学合成を介して）作製されるかにかかわらず、比較的低い分子量を有し、生物学的プロセスを制御することにおいて機能し得るものを指す。典型的には、有機化合物は、炭素を含む。有機化合物は、複数の炭素−炭素結合、立体中心、および他の官能基（例えば、アミン、ヒドロキシル、カルボニル、またはヘテロ環式環）を含んでもよい。いくつかの態様において、小分子は、約１５００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する単量体の有機化合物である。ある態様において、小分子の分子量は、約１０００ｇ／ｍｏｌ未満または約５００ｇ／ｍｏｌ未満である。ある態様において、小分子は、薬物、例えば、適切な政府当局または規制機関により、ヒトまたは動物における使用について安全かつ有効であると既にみなされている薬物である。ある態様において、有機分子は、核酸に結合して、および／またはこれを切断することが知られている。いくつかの態様において、有機化合物は、エンジインである。小分子の非限定的な例として、脂質、単糖、セカンドメッセンジャー、他の天然の生成物および代謝物、ならびに薬物および他の生体異物が挙げられる。
「脂質」とは、脂肪、ロウ、ステロール、脂溶性ビタミン（ビタミンＡ、Ｄ、ＥおよびＫなど）、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、リン脂質その他を含む、天然に存在する分子の群を指す。「単糖」とは、加水分解されてより単純な糖を生じることができない糖のクラス（例えば、グルコース）を指す。単糖の非限定的な例として、グルコース（右旋糖）、フルクトース（左旋糖）およびガラクトースが挙げられる。「セカンドメッセンジャー」とは、細胞表面上の受容体において受け取られるシグナル（例えば、タンパク質ホルモン、増殖因子などからの）を、細胞質ゾルおよび／または核内の標的分子へと中継する分子である。セカンドメッセンジャー分子の非限定的な例として、サイクリックＡＭＰ、サイクリックＧＭＰ、イノシトール三リン酸、ジアシルグリセロール、およびカルシウムが挙げられる。「代謝物」とは、代謝の中間生成物を形成する分子である。代謝物の非限定的な例として、エタノール、グルタミン酸、アスパラギン酸、５’グアニル酸、イソアスコルビン酸、酢酸、乳酸、グリセロール、およびビタミンＢ２が挙げられる。「生体異物」とは、生物の内部で見出される、天然では生成されないか、内部に存在することは予測されない、外来の化学物質である。生体異物の非限定的な例として、薬物、抗生物質、発癌物質、環境汚染物質、食品添加物、炭水化物および農薬が挙げられる。
いくつかの態様において、抗炎症剤は、以下からなる群より選択される：ＩＬ−１阻害剤、ＩＬ−１受容体（ＩＬ−１Ｒ）阻害剤、ＩＬ−６阻害剤、ＩＬ−６受容体（ＩＬ−６Ｒ）阻害剤、ＮＬＲＰ３阻害剤、ＴＮＦ阻害剤、ＩＬ−８阻害剤、ＩＬ−１８阻害剤、またはナチュラルキラー細胞の阻害剤。本明細書において記載される異なる抗炎症剤の組み合わせが、企図される。いくつかの態様において、抗炎症剤は、１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、またはそれより多く）の炎症促進性サイトカインに対する阻害剤を含む。１つの炎症促進性サイトカインに対する各々の阻害剤は、異なる型の阻害剤、例えば、阻害性核酸、阻害性ペプチド、抗体、または小分子の組み合わせであってもよい。
いくつかの態様において、抗炎症剤は、以下であってもよい：ＩＬ−１阻害剤とＩＬ−１Ｒ阻害剤との組み合わせ；ＩＬ−１阻害剤とＩＬ−６阻害剤との組み合わせ；ＩＬ−１阻害剤とＩＬ−６Ｒ阻害剤との組み合わせ；ＩＬ−１阻害剤とＮＬＲＰ３阻害剤との組み合わせ；ＩＬ−１阻害剤とＴＮＦ阻害剤との組み合わせ；ＩＬ−１阻害剤とＩＬ−８阻害剤の組み合わせ；ＩＬ−１阻害剤とＩＬ−１８阻害剤との組み合わせ；ＩＬ−１Ｒ阻害剤とＩＬ−６阻害剤との組み合わせ；ＩＬ−１Ｒ阻害剤とＩＬ−６Ｒ阻害剤との組み合わせ；ＩＬ−１Ｒ阻害剤とＮＬＲＰ３阻害剤との組み合わせ；ＩＬ−１Ｒ阻害剤とＴＮＦ阻害剤との組み合わせ；ＩＬ−１Ｒ阻害剤とＩＬ−８阻害剤との組み合わせ；ＩＬ−１Ｒ阻害剤とナチュラルキラー細胞の阻害剤との組み合わせ；ＩＬ−１Ｒ阻害剤とＩＬ−１８阻害剤との組み合わせ；ＩＬ−６阻害剤とＩＬ−６Ｒ阻害剤との組み合わせ；ＩＬ−６阻害剤とＮＬＲＰ３阻害剤との組み合わせ；ＩＬ−６阻害剤とＴＮＦ阻害剤との組み合わせ；ＩＬ−６阻害剤とＩＬ−８阻害剤との組み合わせ；ＩＬ−６阻害剤とＩＬ−１８阻害剤との組み合わせ；ＩＬ−６阻害剤とナチュラルキラー細胞の阻害剤との組み合わせ；ＩＬ−６Ｒ阻害剤とＮＬＲＰ３阻害剤との組み合わせ；ＩＬ−６Ｒ阻害剤とＴＮＦ阻害剤との組み合わせ；ＩＬ−６Ｒ阻害剤とＩＬ−８阻害剤との組み合わせ；ＩＬ−６Ｒ阻害剤とＩＬ−１８阻害剤との組み合わせ；ＩＬ−６Ｒ阻害剤とナチュラルキラー細胞の阻害剤との組み合わせ；ＮＬＲＰ３阻害剤とＴＮＦ阻害剤との組み合わせ；ＮＬＲＰ３阻害剤とＩＬ−８阻害剤との組み合わせ；ＮＬＲＰ３阻害剤とＩＬ−１８阻害剤との組み合わせ；ＮＬＲＰ３阻害剤とナチュラルキラー細胞の阻害剤との組み合わせ；ＩＬ−８阻害剤とＩＬ−１８阻害剤との組み合わせ；ＩＬ−８阻害剤とナチュラルキラー細胞の阻害剤との組み合わせ；ＩＬ−１阻害剤、ＩＬ−１Ｒ阻害剤、およびＩＬ−６阻害剤の組み合わせ；ＩＬ−１阻害剤、ＩＬ−１Ｒ阻害剤、およびＩＬ−６Ｒ阻害剤の組み合わせ；ＩＬ−１阻害剤、ＩＬ−１Ｒ阻害剤、およびＮＬＲＰ３阻害剤の組み合わせ；ＩＬ−１阻害剤、ＩＬ−１Ｒ阻害剤、およびＴＮＦ阻害剤の組み合わせ；ＩＬ−１阻害剤、ＩＬ−１Ｒ阻害剤、およびＩＬ−８阻害剤の組み合わせ；ＩＬ−１阻害剤、ＩＬ−１Ｒ阻害剤、およびＩＬ−１８阻害剤の組み合わせ；ＩＬ−１阻害剤、ＩＬ−１Ｒ阻害剤、およびナチュラルキラー細胞の阻害剤の組み合わせ；ＩＬ−１阻害剤、ＩＬ−６阻害剤、およびＩＬ−６Ｒ阻害剤の組み合わせ；ＩＬ−１阻害剤、ＩＬ−６阻害剤、およびＮＬＲＰ３阻害剤の組み合わせ；ＩＬ−１阻害剤、ＩＬ−６阻害剤、およびＴＮＦ阻害剤の組み合わせ；ＩＬ−１阻害剤、ＩＬ−６阻害剤、およびＩＬ−８阻害剤の組み合わせ；ＩＬ−１阻害剤、ＩＬ−６阻害剤、およびＩＬ−１８阻害剤の組み合わせ；ＩＬ−１阻害剤、ＩＬ−６Ｒ阻害剤、およびＮＬＲＰ３阻害剤の組み合わせ；ＩＬ−１阻害剤、ＩＬ−６Ｒ阻害剤、およびＴＮＦ阻害剤の組み合わせ；ＩＬ−１阻害剤、ＩＬ−６Ｒ阻害剤、およびＩＬ−８阻害剤の組み合わせ；ＩＬ−１阻害剤、ＩＬ−６Ｒ阻害剤、およびＩＬ−１８阻害剤の組み合わせ；ＩＬ−１阻害剤、ＩＬ−６Ｒ阻害剤、およびナチュラルキラー細胞の阻害剤の組み合わせ；ＩＬ−１阻害剤、ＮＬＲＰ３阻害剤、およびＴＮＦ阻害剤の組み合わせ；ＩＬ−１阻害剤、ＮＬＲＰ３阻害剤、およびＩＬ−８阻害剤の組み合わせ；ＩＬ−１阻害剤、ＮＬＲＰ３阻害剤、およびナチュラルキラー細胞の阻害剤の組み合わせ；ＩＬ−１阻害剤、ＮＬＲＰ３阻害剤、およびＩＬ−１８阻害剤の組み合わせ；ＩＬ−１阻害剤、ＴＮＦ阻害剤、およびＩＬ−８阻害剤の組み合わせ；ＩＬ−１阻害剤、ＴＮＦ阻害剤、およびＩＬ−１８阻害剤の組み合わせ；ＩＬ−１阻害剤、ＴＮＦ阻害剤、およびナチュラルキラー細胞の阻害剤の組み合わせ；ＩＬ−１阻害剤、ＩＬ−８阻害剤、およびＩＬ１８阻害剤の組み合わせ；ＩＬ−１阻害剤、ＩＬ−８阻害剤、およびナチュラルキラー細胞の阻害剤の組み合わせ；ＩＬ−１阻害剤、ＮＬＲＰ３阻害剤、およびＴＮＦ阻害剤の組み合わせ；ＩＬ−１Ｒ阻害剤、ＩＬ−６阻害剤、およびＩＬ−６Ｒ阻害剤の組み合わせ；ＩＬ−１Ｒ阻害剤、ＩＬ−６阻害剤、およびＮＬＲＰ３阻害剤の組み合わせ；ＩＬ−１Ｒ阻害剤、ＩＬ−６阻害剤、およびＴＮＦ阻害剤の組み合わせ；ＩＬ−１Ｒ阻害剤、ＩＬ−６阻害剤、およびＩＬ−８阻害剤の組み合わせ；ＩＬ−１Ｒ阻害剤、ＩＬ−６阻害剤、およびＩＬ−１８阻害剤の組み合わせ；ＩＬ−１Ｒ阻害剤、ＩＬ−６阻害剤、およびナチュラルキラー細胞の阻害剤の組み合わせ；ＩＬ−１Ｒ阻害剤、ＩＬ−６Ｒ阻害剤、およびＮＬＲＰ３阻害剤の組み合わせ；ＩＬ−１Ｒ阻害剤、ＩＬ−６Ｒ阻害剤、およびＴＮＦ阻害剤の組み合わせ；ＩＬ−１Ｒ阻害剤、ＩＬ−６Ｒ阻害剤、およびＩＬ−８阻害剤の組み合わせ；ＩＬ−１Ｒ阻害剤、ＩＬ−６Ｒ阻害剤、およびＩＬ−１８阻害剤の組み合わせ；ＩＬ−１Ｒ阻害剤、ＩＬ−６Ｒ阻害剤、およびナチュラルキラー細胞の阻害剤の組み合わせ；ＩＬ−１Ｒ阻害剤、ＮＬＲＰ３阻害剤、およびＴＮＦ阻害剤の組み合わせ；ＩＬ−１Ｒ阻害剤、ＮＬＲＰ３阻害剤、およびＩＬ−８阻害剤の組み合わせ；ＩＬ−１Ｒ阻害剤、ＮＬＲＰ３阻害剤、およびナチュラルキラー細胞の阻害剤の組み合わせ；ＩＬ−１Ｒ阻害剤、ＮＬＲＰ３阻害剤、およびＩＬ−１８阻害剤の組み合わせ；ＩＬ−１Ｒ阻害剤、ＴＮＦ阻害剤、およびＩＬ−８阻害剤の組み合わせ；ＩＬ−１Ｒ阻害剤、ＴＮＦ阻害剤、およびＩｌ−１８阻害剤の組み合わせ；ＩＬ−１Ｒ阻害剤、ＴＮＦ阻害剤、およびナチュラルキラー細胞の阻害剤の組み合わせ；ＩＬ−１Ｒ阻害剤、ＩＬ−８阻害剤、およびＩＬ１８阻害剤の組み合わせ；ＩＬ−１Ｒ阻害剤、ＩＬ−８阻害剤、およびナチュラルキラー細胞の阻害剤の組み合わせ；ＩＬ−６阻害剤、ＮＬＲＰ３阻害剤、およびＴＮＦ阻害剤の組み合わせ；ＩＬ−６阻害剤、ＩＬ−６Ｒ阻害剤、およびＮＬＲＰ３阻害剤の組み合わせ；ＩＬ−６阻害剤、ＩＬ−６Ｒ阻害剤、およびＴＮＦ阻害剤の組み合わせ；ＩＬ−６阻害剤、ＩＬ−６Ｒ阻害剤、およびＩＬ−８阻害剤の組み合わせ；ＩＬ−６阻害剤、ＩＬ−６Ｒ阻害剤、およびＩＬ−１８阻害剤の組み合わせ；ＩＬ−６阻害剤、ＩＬ−６Ｒ阻害剤、およびナチュラルキラー細胞の阻害剤の組み合わせ；ＩＬ−６阻害剤、ＮＬＲＰ３阻害剤、およびＴＮＦ阻害剤の組み合わせ；ＩＬ−６阻害剤、ＮＬＲＰ３阻害剤、およびＩＬ−８阻害剤の組み合わせ；ＩＬ−６阻害剤、ＮＬＲＰ３阻害剤、およびＩＬ−１８阻害剤の組み合わせ；ＩＬ−６阻害剤、ＮＬＲＰ３阻害剤、およびナチュラルキラー細胞の阻害剤の組み合わせ；ＩＬ−６阻害剤、ＴＮＦ阻害剤、およびＩＬ−８阻害剤の組み合わせ；ＩＬ−６阻害剤、ＴＮＦ阻害剤、およびＩＬ−１８阻害剤の組み合わせ；ＩＬ−６阻害剤、ＴＮＦ阻害剤、およびナチュラルキラー細胞の阻害剤の組み合わせ；ＩＬ−６阻害剤、ＩＬ−８阻害剤、およびＩＬ１８阻害剤の組み合わせ；ＩＬ−６阻害剤、ＩＬ−８阻害剤、およびナチュラルキラー細胞の阻害剤の組み合わせ；ＩＬ−６阻害剤、ＩＬ−１８阻害剤、およびナチュラルキラー細胞の阻害剤の組み合わせ；ＩＬ−６阻害剤、ＮＬＲＰ３阻害剤、およびＴＮＦ阻害剤の組み合わせ；ＩＬ−６Ｒ阻害剤、ＮＬＲＰ３阻害剤、およびＴＮＦ阻害剤の組み合わせ；ＩＬ−６Ｒ阻害剤、ＮＬＲＰ３阻害剤、およびＩＬ−８阻害剤の組み合わせ；ＩＬ−６Ｒ阻害剤、ＮＬＲＰ３阻害剤、およびＩＬ−１８阻害剤の組み合わせ；ＩＬ−６Ｒ阻害剤、ＮＬＲＰ３阻害剤、およびナチュラルキラー細胞の阻害剤の組み合わせ；ＩＬ−６Ｒ阻害剤、ＴＮＦ阻害剤、およびＩＬ−８阻害剤の組み合わせ；ＩＬ−６Ｒ阻害剤、ＴＮＦ阻害剤、およびＩＬ−１８阻害剤の組み合わせ；ＩＬ−６Ｒ阻害剤、ＩＬ−８阻害剤、およびＩＬ１８阻害剤の組み合わせ；ＩＬ−６Ｒ阻害剤、ＩＬ−８阻害剤、およびナチュラルキラー細胞の阻害剤の組み合わせ；ＮＬＲＰ３阻害剤、ＴＮＦ阻害剤、およびＩＬ−１８阻害剤の組み合わせ；ＮＬＲＰ３阻害剤、ＴＮＦ阻害剤、およびナチュラルキラー細胞の阻害剤の組み合わせ；ＮＬＲＰ３阻害剤、ＩＬ−８阻害剤、およびＩＬ１８阻害剤の組み合わせ；ＮＬＲＰ３阻害剤、ＩＬ−８阻害剤、およびナチュラルキラー細胞の阻害剤の組み合わせ；ＴＮＦ阻害剤、ＩＬ−８阻害剤、およびＩＬ１８阻害剤の組み合わせ；ＴＮＦ阻害剤、ＩＬ−８阻害剤、およびナチュラルキラー細胞の阻害剤の組み合わせ；ＩＬ−８阻害剤、およびＩＬ１８阻害剤、およびナチュラルキラー細胞の阻害剤の組み合わせ；または前の組み合わせのそれらのいずれか好適な組み合わせ。任意の組み合わせを用いてよい。当業者は、慣用的な方法を用いて、好適な組み合わせを同定することができる。
いくつかの態様において、抗炎症剤は、ＩＬ−１阻害剤を含む。いくつかの態様において、ＩＬ−１阻害剤は、ＩＬ−１の細胞受容体の活性化を特異的に妨害することができる任意のタンパク質または分子であってよく、これは、任意の数の機構から生じるものであってよい。例示的な機構として、これらに限定されないが、ＩＬ−１生成を下方制御すること、遊離のＩＬ−１に結合すること、ＩＬ−１のその受容体への結合を妨害すること、ＩＬ−１受容体複合体の形成（すなわち、ＩＬ−１受容体のＩＬ−１受容体アクセサリータンパク質との会合）を妨害すること、ＩＬ−１のその受容体への結合の後のシグナル伝達の調節を妨害することが挙げられる。
特定のインターロイキン−１阻害剤として、これらに限定されないが、以下が挙げられる：ＩＬ−１結合タンパク質（これに限定されないが可溶性ＩＬ−１受容体を含む（例えば、本明細書において参考として援用される米国特許第５，４９２，８８８号、米国特許第５，４８８，０３２号および米国特許第５，４６４，９３７号、米国特許第５，３１９，０７１号および米国特許第５，１８０，８１２を参照））；抗ＩＬ−１モノクローナル抗体（例えば、本明細書において参考として援用されるＷＯ９５０１９９７、ＷＯ９４０２６２７、ＷＯ９００６３７１、米国特許第４，９３５，３４３号、ＥＰ３６４７７８、ＥＰ２６７６１１およびＥＰ２２００６３を参照）；ＩＬ−１受容体アクセサリータンパク質およびそれに対する抗体（例えば、本明細書において参考として援用されるＷＯ９６／２３０６７およびＷＯ９９／３７７７３を参照）；ＩＬ−１ベータの生成および分泌を阻害するために用いられるインターロイキン−１ベータ転換酵素（ＩＣＥ）またはカスパーゼＩの阻害剤（例えば、本明細書において参考として援用されるＷＯ９９／４６２４８、ＷＯ９９／４７５４５およびＷＯ９９／４７１５４を参照）；インターロイキン−１ベータプロテアーゼ阻害剤；およびＩＬ−１の合成または細胞外放出をin vivoで遮断する他の化合物およびタンパク質。
例示的なＩＬ−１阻害剤は、例えば、米国特許第５，７４７，４４４号；同第５，３５９，０３２号；同第５，６０８，０３５号；同第５，８４３，９０５号；同第５，３５９，０３２号；同第５，８６６，５７６号；同第５，８６９，６６０号；同第５，８６９，３１５号；同第５，８７２，０９５号；同第５，９５５，４８０号；同第５，９６５，５６４号；国際（ＷＯ）特許出願９８／２１９５７、９６／０９３２３、９１／１７１８４、９６／４０９０７、９８／３２７３３、９８／４２３２５、９８／４４９４０、９８／４７８９２、９８／５６３７７、９９／０３８３７、９９／０６４２６、９９／０６０４２、９１／１７２４９、９８／３２７３３、９８／１７６６１、９７／０８１７４、９５／３４３２６、９９／３６４２６、９９／３６４１５；欧州（ＥＰ）特許出願５３４９７８および８９４７９５；ならびにフランス特許出願ＦＲ２７６２５１４において開示される。前述の参考文献の全ての開示は、本明細書によりあらゆる目的のために参考として援用される。
いくつかの態様において、ＩＬ−１阻害剤は、ＩＬ−１α阻害剤である。いくつかの態様において、ＩＬ−１α阻害剤は、ＩＬ−１αに対するアンチセンスオリゴヌクレオチド、例えば、ｍｉＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、またはｓｈＲＮＡなどのＲＮＡｉ分子である。いくつかの態様において、ＩＬ−１阻害剤は、ＩＬ−１β阻害剤である。いくつかの態様において、ＩＬ−１β阻害剤は、ＩＬ−１αに対するアンチセンスオリゴヌクレオチド、例えば、ｍｉＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、またはｓｈＲＮＡなどのＲＮＡｉ分子である。ＩＬ−１ＡおよびＩＬ−１Ｂ遺伝子の核酸配列は、公知である。当業者は、慣用的な方法を用いて、かかるアンチセンスオリゴヌクレオチドを設計することができる。
いくつかの態様において、ＩＬ−１α阻害剤は、ＭＡＢｐ１（例えば、本明細書において参考として援用されるHong et al., Lancet Oncol. 2014 May;15(6):656-66において記載されるもの）などの、ＩＬ−１αに対する抗体である。いくつかの態様において、ＩＬ−１α阻害剤は、ＩＬ−１αに結合するタンパク質である。いくつかの態様において、ＩＬ−１αに結合するタンパク質は、血清溶解性インターロイキン−１受容体Ｉ型（ｓＩＬ−１ＲＩ、本明細書において参考として援用されるOkamoto et al., J Clin Lab Anal. 2009;23(3):175-8において記載されるもの）である。
いくつかの態様において、ＩＬ−１β阻害剤は、ＩＬ−１βに対する抗体、例えばカナキヌマブ（例えば、本明細書において参考として援用されるRidker et al., N Engl J Med 2017; 377:1119-1131において記載されるもの）、ゲボキズマブ（例えば、本明細書において参考として援用されるKnickelbein et al., Am J Ophthalmol. 2016 Dec;172:104-110において記載されるもの）、ＬＹ２１８９１０２（例えば、本明細書において参考として援用されるSloan-Lancaster et al., Diabates Care 2013 Mar; DC_121835において記載されるもの）、ＣＹＴ０１３（例えば、本明細書において参考として援用されるDinarello et al., Nature Reviews Drug Discovery 11, 633-652, 2012において記載されるもの）である。いくつかの態様において、ＩＬ−１β阻害剤は、ＩＬ−１βに結合するタンパク質である。いくつかの態様において、ＩＬ−１βに結合するタンパク質は、血清溶解性インターロイキン−１受容体ＩＩ型（ｓＩＬ−１ＲＩＩ、例えば、本明細書において参考として援用されるJouvenne et al., Arthritis Rheum. 1998 Jun;41(6):1083-9において記載されるもの）。いくつかの態様において、ＩＬ−１β阻害剤は、ＩＬ−１βの生成において必要とされるカスパーゼＩを阻害する。いくつかの態様において、カスパーゼＩ阻害剤は、ＶＸ−７０またはＶＸ−７６５またはベルナカサン（belnacasan）である（例えば、本明細書において参考として援用されるBoxer et al., ChemMedChem. 2010 May 3; 5(5): 730-738において記載されるもの）。
いくつかの態様において、ＩＬ−１阻害剤は、スラミンナトリウム、メトトレキサート−メチル−ｄ３、メトトレキサート−メチル−ｄ３ジメチルエステル、およびジアセレインからなる群より選択される小分子阻害剤である。これらの全ては、例えば、Santa Cruz Biotechnology, Inc., Texas, USAから市販されている。
いくつかの態様において、抗炎症剤は、ＩＬ−１Ｒ阻害剤、例えばＩＬ−１Ｒアンタゴニストを含む。「アンタゴニスト」とは、受容体リガンドまたは薬物の型であって、受容体への結合により、アゴニストのように応答を引き起こすのではなく、生物学的応答を遮断または減弱化するものである。それらはときに、遮断薬とも称される：例として、アルファ遮断薬、ベータ遮断薬、およびカルシウムチャネル遮断薬が挙げられる。薬理学において、アンタゴニストは、それらのコグネートな受容体に対してアフィニティーを有するが、効力を有さず、結合は、受容体におけるアゴニストまたはインバースアゴニストの相互作用を妨害してその機能を阻害する。アンタゴニストは、受容体上の活性なオルソステリックな（＝正しい場所（right place））部位に、またはアロステリックな（＝他の場所）部位に結合することにより、それらの効果を媒介するか、または、それらは、受容体の活性の生物学的制御に通常は関与しないユニークな結合部位において相互作用し得る。アンタゴニスト活性は、アンタゴニスト−受容体複合体の寿命に依存して可逆性または不可逆性であってよく、アンタゴニスト−受容体複合体の寿命は、今度は、アンタゴニスト−受容体の結合の性質に依存する。薬物アンタゴニストの大多数は、受容体上の構造的に定義された結合部位において内在リガンドまたは基質と競合することにより、それらの効力を達成する。
当然のことだが、ＩＬ−１Ｒアンタゴニストは、ＩＬ−１ＲＡ、ＩＬ−１ＲＡバリアントおよびＩＬ−１ＲＡ誘導体を含み、これらは集合的に「ＩＬ−１ｒａタンパク質」と称される。インターロイキン−１受容体アンタゴニスト（ＩＬ−１ｒａ）は、インターロイキン−１の天然の阻害剤として作用するヒトタンパク質であって、ＩＬ−１αおよびＩＬ−１βを含むＩＬ−１ファミリーのメンバーである。ＩＬ−１ｒａならびにそのバリアントおよび誘導体を含む特定の受容体アンタゴニスト、ならびにそれらを作製および使用する方法は、本明細書において参考として援用される米国特許第５，０７５，２２２号；ＷＯ９１／０８２８５；ＷＯ９１／１７１８４；ＡＵ９１７３６３６；ＷＯ９２／１６２２１；ＷＯ９３／２１９４６；ＷＯ９４／０６４５７；ＷＯ９４／２１２７５；ＦＲ２７０６７７２；ＷＯ９４／２１２３５；ＤＥ４２１９６２６、ＷＯ９４／２０５１７；ＷＯ９６／２２７９３；ＷＯ９７／２８８２８；およびＷＯ９９／３６５４１において記載されている。ある態様において、ＩＬ−１受容体アンタゴニストは、グリコシル化されていてもよい。ある態様において、ＩＬ−１受容体アンタゴニストは、非グリコシル化であってもよい。
ＩＬ−１ｒａの３つの形態およびそのバリアントは、本明細書において参考として援用される米国特許第５，０７５，２２２において記載される。阻害剤をコードする遺伝子を単離して、それらの遺伝子を好適なベクター中にクローニングし、それらの遺伝子を特定の細胞型中に形質転換および形質導入し、それらの遺伝子を発現させて阻害剤を産生させる方法は、当業者に公知である。
いくつかの態様において、ＩＬ−１Ｒ阻害剤は、ＩＬ−１Ｒに対するアンチセンスオリゴヌクレオチド、例えばｍｉＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、またはｓｈＲＮＡなどのＲＮＡｉ分子である。ＩＬ−１Ｒ遺伝子の核酸配列は、公知である。当業者は、慣用的な方法を用いて、かかるアンチセンスオリゴヌクレオチドを設計することができる。
いくつかの態様において、ＩＬ−１Ｒ阻害剤は、ＩＬ−１Ｒに対する抗体（例えば、モノクローナル抗体）である。本開示に従って用いることができる例示的なＩＬ−１抗体として、限定することなく、アナキンラ（例えば、本明細書において参考として援用されるMertens et al., Cochrane Database Syst Rev. 2009 Jan 21;(1):CD005121において記載されるもの）、ＭＥＤＩ−８９６８（例えば、本明細書において参考として援用されるDinarello et al, Nature Reviews Drug Discovery 11, 633-652, 2012において記載されるもの）、およびＡＭＧ１０８（例えば、本明細書において参考として援用されるCohen et al., Arthritis Res Ther. 2011 Jul 29;13(4):R125において記載されるもの）が挙げられる。
いくつかの態様において、ＩＬ−１Ｒ阻害剤は、阻害性のタンパク質またはペプチドである。かかる阻害性タンパク質またはペプチドとして、限定することなく、リロナセプト、ｓＩＬ−１ＲＩ（例えば、本明細書において参考として援用されるOkamoto et al., J Clin Lab Anal. 2009;23(3):175-8；および欧州特許ＥＰ６２３６７４において記載されるもの）、ならびにＥＢＩ−００５（例えば、本明細書において参考として援用されるKovalchin et al., Eye Contact Lens. 2017 Jul 18. doi: 10.1097/ICL.0000000000000414において記載されるもの）が挙げられる。
いくつかの態様において、抗炎症剤は、ＩＬ−６阻害剤を含む。いくつかの態様において、ＩＬ−６阻害剤は、ＩＬ−６に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド、例えば、ｍｉＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、またはｓｈＲＮＡなどのＲＮＡｉ分子である。ＩＬ−６遺伝子の核酸配列は公知である。当業者は、慣用的な方法を用いて、かかるアンチセンスオリゴヌクレオチドを設計することができる。
いくつかの態様において、ＩＬ−６阻害剤は、ＩＬ−６に対する抗体である。ＩＬ−６に対する抗体は、当該分野において公知であり、ＢＥ−８およびＣＮＴＯ３２８を含む（例えば、Trikha et al., Clin Cancer Res 2003, 9: 4653またはＵＳ２００９００２２７２６を参照）。ＩＬ−６中和抗体として、ポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体の両方を使用することができ、モノクローナル抗体が好ましい。ＩＬ−６を中和する能力を有する抗ＩＬ−６抗体の一例は、日本国特許公開公報（Japanese Laid-open Patent Application：Kokai）番号３−１３９２９２において、および欧州特許公開０ ３９９ ４２９ Ａ１において記載されるＩＧ６１であるが、ＩＬ−６中和抗体は、この抗体に限定されない。ＩＧ６１は、日本国茨城県つくば市東１丁目１−３、産業技術総合研究所（Agency of Industrial Science and Technology）生命工学工業技術研究所（National Institute of Bioscience and Human-Technology）において、アクセッション番号FERM BP-2878下において１９９０年４月２７日に寄託された。ＩＬ−６抗体の他の非限定的な例として、シルツキシマブ、シルクマブ、クラザキズマブ、オロキズマブおよびエルシリモマブが挙げられる。当業者は、これらのＩＬ−６抗体に精通している。
いくつかの態様において、ＩＬ−６阻害剤は、小分子である。非限定的な例示的な小分子ＩＬ−６阻害剤として、ＰＧＥ１およびその誘導体、ＰＧＩ２およびその誘導体、およびシクロホスファミドが挙げられる。
いくつかの態様において、抗炎症剤は、ＩＬ−６Ｒ阻害剤（例えばＩＬ−６Ｒアンタゴニスト）を含む。いくつかの態様において、ＩＬ−６Ｒ阻害剤は、ＩＬ−６Ｒに対するアンチセンスオリゴヌクレオチド、例えば、ｍｉＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、またはｓｈＲＮＡなどのＲＮＡｉ分子である。ＩＬ−６Ｒ遺伝子の核酸配列は、公知である。当業者は、慣用的な方法を用いて、かかるアンチセンスオリゴヌクレオチドを設計することができる。
いくつかの態様において、ＩＬ−６Ｒ阻害剤は、ＩＬ−６Ｒ抗体を含む。ＩＬ−６Ｒに対する抗体は、当該分野において公知であり、ＰＭ１（本明細書において参考として援用されるHirata et al., J Immunol 143, 2900, 1986）、ＡＵＫ１２−２０、ＡＵＫ６４−７、ＡＵＫ１４６−１５（ＷＯ９２／１９７５９）、ＭＲＡ（ＵＳ５，８８８，５１０）、ＡＢ−２２７−ＮＡおよびトシリズマブ（例えば、本明細書において参考として援用されるHashizume, Rheumat Int 2009, Jul 29、epubを参照）を含む。これらの抗体は、ＩＬ−６またはその受容体のいずれかに結合することを介して、ＩＬ−６のシグナル伝達を中和することができる。かかる抗体はまた、慣用的な技術を介して、調製することができる。いくつかの態様において、ＩＬ−６Ｒ抗体は、サリルマブ（例えば、本明細書において参考として援用されるRaimondo et al., Drug Des Devel Ther. 2017 May 24;11:1593-1603において記載されるもの）である。
いくつかの態様において、抗炎症剤は、ＮＬＲＰ３阻害剤を含む。いくつかの態様において、ＮＬＲＰ３阻害剤は、ＮＬＲＰ３に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド、例えば、ｍｉＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、またはｓｈＲＮＡなどのＲＮＡｉ分子である。ＮＬＲＰ３遺伝子の核酸配列は、公知である。当業者は、慣用的な方法を用いて、かかるアンチセンスオリゴヌクレオチドを設計することができる。
他のＮＬＲＰ３阻害剤は、当該技術分野において、例えば本明細書において参考として援用されるShao et al., Front Pharmacol. 2015; 6: 262において、記載されている。ＮＬＲＰ３阻害剤の非限定的な例として、コルヒチン、、ＣＹ−０９、ケトン代謝物β−ヒドロキシ酪酸（ＢＨＢ）、Ｉ型インターフェロン、レスベラトロール、アルグラビン、ＣＢ２Ｒ、グリベンクラミド、イソリキリチゲニン、Ｚ−ＶＡＤ−ＦＭＫおよびｍｉｃｒｏＲＮＡ−２２３が挙げられる。本明細書において記載されるＮＬＲＰ３阻害剤のうちのいくつか、例えば、グリベンクラミド、イソリキリチゲニンおよびＺ−ＶＡＤ−ＦＭＫは、例えばInvivogen Inc.（California, USA）から市販されている。
いくつかの態様において、抗炎症剤は、ＴＮＦ阻害剤、例えばＴＮＦαを含む。いくつかの態様において、ＴＮＦα阻害剤は、ＴＮＦαに対するアンチセンスオリゴヌクレオチド、例えばｍｉＲＮＡ、ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡなどのＲＮＡｉ分子である。ＴＮＦα遺伝子の核酸配列は、公知である。当業者は、慣用的な方法を用いて、かかるアンチセンスオリゴヌクレオチドを設計することができる。
いくつかの態様において、ＴＮＦ阻害剤は、ＴＮＦの生成を下方制御または阻害すること、遊離のＴＮＦに結合すること、ＴＮＦのその受容体への結合を妨害すること、およびＴＮＦのその受容体への結合の後のシグナル伝達の調節を妨害することのうちの少なくとも１つにより、作用し得る。ＴＮＦ阻害剤の例として、限定することなく、以下が挙げられる：可溶性腫瘍壊死因子受容体Ｉ型（ｓＴＮＦ−ＲＩ；別名ｐ５５受容体）、可溶性腫瘍壊死因子受容体ＩＩ型（別名ｐ７５受容体）、およびエンブレル（商標）を含むがこれらに限定されない可溶化されたＴＮＦ受容体；Remicade（商標）およびＤ２Ｅ７を含むがこれらに限定されないＴＮＦに対する抗体（例えば、米国特許第6,090,382号および同第6,258,562号）；ＴＮＦ受容体に対する抗体；ｓＴＮＦ−ＲＩ（例えばWO 98/24463を参照）、エタネルセプト（エンブレル（商標））、Avakine（商標）；ＴＮＦ−α転換酵素（ＴＡＣＥ）の阻害剤；ならびにＴＮＦの活性に影響を及ぼす他の分子。
例示的なＴＮＦ−α阻害剤は、当該分野において、例えば以下において記載される：欧州特許出願ＥＰ ３０８ ３７８；ＥＰ ４２２ ３３９；ＥＰ ３９３ ４３８；ＥＰ ３９８ ３２７；ＥＰ ４１２ ４８６；ＥＰ ４１８ ０１４、ＥＰ ４１７ ５６３、ＥＰ ４３３ ９００；ＥＰ ４６４ ５３３；ＥＰ ５１２ ５２８；ＥＰ ５２６ ９０５；ＥＰ ５６８ ９２８；ＴＮＦ−αの阻害のためのレフルノミドの使用を記載するＥＰ ６０７ ７７６；ＥＰ ６６３ ２１０；ＥＰ ５４２ ７９５；ＥＰ ８１８ ４３９；ＥＰ ６６４ １２８；ＥＰ ５４２ ７９５；ＥＰ ７４１ ７０７；ＥＰ ８７４ ８１９；ＥＰ ８８２ ７１４；ＥＰ ８８０ ９７０；ＥＰ ６４８ ７８３；ＥＰ ７３１ ７９１；ＥＰ ８９５ ９８８；ＥＰ ５５０ ３７６；ＥＰ ８８２ ７１４；ＥＰ ８５３ ０８３；ＥＰ ５５０ ３７６；ＥＰ ９４３ ６１６；ＥＰ ９３９ １２１；ＥＰ ６１４ ９８４；ＥＰ ８５３ ０８３；米国特許第５，１３６，０２１；５，９２９，１１７；５，９４８，６３８；５，８０７，８６２；５，６９５，９５３；５，８３４，４３５；５，８１７，８２２；５，８３０，７４２；５，８３４，４３５；５，８５１，５５６；５，８５３，９７７；５，３５９，０３７，５，５１２，５４４；５，６９５，９５３；５，８１１，２６１；５，６３３，１４５；５，８６３，９２６；５，８６６，６１６；５，６４１，６７３；５，８６９，６７７；５，８６９，５１１；５，８７２，１４６；５，８５４，００３；５，８５６，１６１；５，８７７，２２２；５，８７７，２００；５，８７７，１５１；５，８８６，０１０；５，８６９，６６０；５，８５９，２０７；５，８９１，８８３；５，８７７，１８０；５，９５５，４８０；５，９５５，４７６；５，９５５，４３５；５，９９４，３５１；５，９９０，１１９；５，９５２，３２０；５，９６２，４８１；国際特許出願ＷＯ９０／１３５７５、ＷＯ９１／０３５５３、ＷＯ９２／０１００２、ＷＯ９２／１３０９５、ＷＯ９２／１６２２１、ＷＯ９３／０７８６３、ＷＯ９３／２１９４６、ＷＯ９３Ｍ１９７７７、ＷＯ９５／３４３２６、ＷＯ９６／２８５４６、ＷＯ９８／２７２９８、ＷＯ９８／３０５４１、ＷＯ９６／３８１５０、ＷＯ９６／３８１５０、ＷＯ９７／１８２０７、ＷＯ９７／１５５６１、ＷＯ９７／１２９０２、ＷＯ９６／２５８６１、ＷＯ９６／１２７３５、ＷＯ９６／１１２０９、ＷＯ９８／３９３２６、ＷＯ９８／３９３１６、ＷＯ９８／３８８５９、ＷＯ９８／３９３１５、ＷＯ９８／４２６５９、ＷＯ９８／３９３２９、ＷＯ９８／４３９５９、ＷＯ９８／４５２６８、ＷＯ９８／４７８６３、ＷＯ９６／３３１７２、ＷＯ９６／２０９２６、ＷＯ９７／３７９７４、ＷＯ９７／３７９７３、ＷＯ９７／４７５９９、ＷＯ９６／３５７１１、ＷＯ９８／５１６６５、ＷＯ９８／４３９４６、ＷＯ９５／０４０４５、ＷＯ９８／５６３７７、ＷＯ９７／１２２４４、ＷＯ９９／００３６４、ＷＯ９９／００３６３、ＷＯ９８／５７９３６、ＷＯ９９／０１４４９、ＷＯ９９／０１１３９、ＷＯ９８／５６７８８、ＷＯ９８／５６７５６、ＷＯ９８／５３８４２、ＷＯ９８／５２９４８、ＷＯ９８／５２９３７、ＷＯ９９／０２５１０、ＷＯ９７／４３２５０、ＷＯ９９／０６４１０、ＷＯ９９／０６０４２、ＷＯ９９／０９０２２、ＷＯ９９／０８６８８、ＷＯ９９／０７６７９、ＷＯ９９／０９９６５、ＷＯ９９／０７７０４、ＷＯ９９／０６０４１、ＷＯ９９／３７８１８、ＷＯ９９／３７６２５、ＷＯ９７／１１６６８、ＷＯ９９／５０２３８、ＷＯ９９／４７６７２、ＷＯ９９／４８４９１；日本国特許出願１０１４７５３１、１０２３１２８５、１０２５９１４０および１０１３０１４９、１０３１６５７０、１１００１４８１および１２７，８００／１９９１；ドイツ出願番号１９７３１５２１；ならびに英国出願番号２ ２１８ １０１、２ ３２６ ８８１、２ ２４６ ５６９。前述の参考文献の全ての開示は、本明細書によりあらゆる目的のために参考として援用される。
いくつかの態様において、ＴＮＦ阻害剤は、ＴＮＦ抗体、例えば、限定することなく、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、およびゴリムマブである。いくつかの態様において、ＴＮＦ阻害剤は、エタネルセプト（エンブレル）である。小分子ＴＮＦ阻害剤の非限定的な例として、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、キサンチン誘導体、ブプロピオン、５−ＨＴ２Ａアゴニスト幻覚剤（例えば、(R)-DOI、TCB-2、LSDおよびLA-SS-Az）が挙げられる。
いくつかの態様において、抗炎症剤は、ＩＬ−８阻害剤を含む。いくつかの態様において、ＩＬ−８阻害剤は、ＩＬ−８に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド、例えばｍｉＲＮＡ、ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡなどのＲＮＡｉ分子である。ＩＬ−８遺伝子の核酸配列は、公知である。当業者は、慣用的な方法を用いて、かかるアンチセンスオリゴヌクレオチドを設計することができる。
いくつかの態様において、ＩＬ−８阻害剤は、ＩＬ−８に対する抗体、例えば、限定することなく、本明細書において参考として援用されるSkov et al., J Immunol. 2008 Jul 1;181(1):669-79において記載されるＨｕＭａｂ−１０Ｆ８である。いくつかの態様において、ＩＬ−８阻害剤は、例えば本明細書において参考として援用されるLeitner et al., Int J Immunopathol Pharmacol. 2007 Jan-Mar;20(1):25-36において記載されるレパリキシンである。小分子ＩＬ−８阻害剤の非限定的な例として、クルクミン、アンチロイキナート、マクロライド（例えば、本明細書において参考として援用されるKohyama et al., Antimicrob. Agents Chemother. April 1999 vol. 43 no. 4 907-911において記載されるもの）、およびトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。
いくつかの態様において、抗炎症剤は、ＩＬ−１８阻害剤を含む。いくつかの態様において、ＩＬ−１８阻害剤は、ＩＬ−１８に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド、例えばｍｉＲＮＡ、ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡなどのＲＮＡｉ分子である。ＩＬ−１８遺伝子の核酸配列は、公知である。当業者は、慣用的な方法を用いて、かかるアンチセンスオリゴヌクレオチドを設計することができる。
例示的なＩＬ−１８阻害剤として、これらに限定されないが、以下が挙げられる：ＩＬ−１８に結合する抗体；ＩＬ−１８Ｒに結合する抗体；ＩＬ−１８ＲＡｃＰに結合する抗体；ＩＬ−１８ｂｐ；ＩＬ−１８Ｒフラグメント（例えば、ＩＬ−１８受容体の可溶化された細胞外ドメイン）；ＩＬ−１８に結合して、そのＩＬ−１８Ｒとの相互作用を低下させるかまたはこれを妨害するペプチド；ＩＬ−１８Ｒに結合して、ＩＬ−１８と、またはＩＬ−１８ＲＡｃＰとのその相互作用を低下させるかまたはこれを妨害するペプチド、ＩＬ−１８ＲＡｃＰに結合して、ＩＬ−１８Ｒとのその相互作用を低下させるかまたはこれを妨害するペプチド；および、ＩＬ−１８の生成またはＩＬ−１８、ＩＬ−１８ＲおよびＩＬ−１８ＲＡｃＰのうちのいずれかの間の相互作用を低下させるかまたはこれを妨害する小分子。
特定のＩＬ−１８阻害剤は、例えば以下において記載される：１９９４年７月１４日に発行された米国特許第５，９１２，３２４；１９９９年１２月８日に公開されたＥＰ ０ ９６２ ５３１；１９９４年１１月１５日に公開されたＥＰ ７１２ ９３１；１９９４年７月１４日に発行された米国特許第５，９１４，２５３；１９９７年７月１０日に公開されたＷＯ９７／２４４４１；２０００年５月９日に発行された米国特許第６，０６０，２８３；１９９６年１２月２６日に公開されたＥＰ ８５０ ９５２；１９９８年９月１６日に公開されたＥＰ ８６４ ５８５；１９９８年９月２４日に公開されたＷＯ９８／４１２３２；２０００年４月２５日に発行された米国特許第６，０５４，４８７；１９９７年８月１４日に公開されたＷＯ９９／０９０６３；１９９７年１１月３日に公開されたＷＯ９９／２２７６０；１９９８年１月２３日に公開されたＷＯ９９／３７７７２；１９９８年３月２０日に公開されたＷＯ９９／３７７７３；２０００年１月２６日に公開されたＥＰ ０ ９７４ ６００；２０００年３月９日に公開されたＷＯ００／１２５５５；１９９７年１０月３１日に公開された日本国特許出願ＪＰ１１１，３９９／９４；１９９８年２月８日に公開されたイスラエル特許出願ＩＬ１２１５５４ Ａ０；これらは、本明細書において参考として援用される。
いくつかの態様において、ＩＬ−１８阻害剤は、例えば本明細書において参考として援用されるDinarello et al., Front Immunol. 2013; 4: 289において記載されるような、ＩＬ−１８結合タンパク質である。いくつかの態様において、ＩＬ−１８阻害剤は、本明細書において参考として援用されるKrumm et al., Scientific Reports 7, Article number: 483, 2017において記載されるＮＳＣ２０１６３１、ＮＳＣ６１６１０およびＮＳＣ８０７３４などの小分子である。
いくつかの態様において、抗炎症剤は、ナチュラルキラー細胞の阻害剤を含む。いくつかの態様において、ナチュラルキラー細胞の阻害剤は、抗体である（例えば、本明細書において参考として援用されるYossef et al., The Journal of Immunology、第１９２巻、第１号、補遺１（２０１４年５月）において記載されるＭＫｐ４６抗体）。いくつかの態様において、ナチュラルキラー細胞の阻害剤は、ウイルスの主要組織適合複合体（ＭＨＣ）クラスＩホモログである（例えば、本明細書において参考として援用されるFarrell et al., Nature volume 386, pages 510-514, 1997において記載されるもの）。いくつかの態様において、ナチュラルキラー細胞の阻害剤は、食物性の脂質である（例えば、本明細書において参考として援用されるYaqoob et al., Immunology Letters、第４１巻、第２−３号（１９９４年７月）２４１〜２４７頁において記載されるもの）。当業者は、適切なナチュラルキラー細胞の阻害剤を選択することができる。
いくつかの態様において、抗炎症剤は、当該技術分野において、例えば、本明細書において参考として援用されるＰＣＴ出願公開ＷＯ２００７０７５８９６、ＷＯ２００８０２１３８８、ＷＯ２００７０５６０１６およびＷＯ２００７０５６０１６において、ならびに米国特許出願公開ＵＳ２００４００３３５３５において記載される、任意の他のサイトカイン阻害剤を含む。いくつかの態様において、抗炎症剤は、メトトレキサートを含む。いくつかの態様において、抗炎症剤は、例えば、本明細書において参考として援用されるPoiley et al., Arthritis & Rheumatology、第６８巻、第８号（２０１６年８月）ｐｐ２０２７-２０３４において記載されるようなアルハロフェナートを含む。
本明細書において記載される方法は、組み合わせ治療の方法である。対象に、抗炎症剤および脂質低下剤を投与する。「脂質低下剤」とは、対象（例えば、心血管疾患を有するか、またはこれを発症するリスクがある対象）において、１つ以上の脂質のレベルを（例えば、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、またはそれより多く）低下させる剤を指す。本明細書において記載される脂質低下剤によりそのレベルを低下させることができる脂質の例として、限定することなく、以下が挙げられる：コレステロール（例えば、総コレステロール）、ＬＤＬ−Ｃ、超低密度リポタンパク質コレステロール（ＶＬＤＬ−Ｃ）、非高密度リポタンパク質コレステロール（非ＨＤＬ−Ｃ）、およびトリグリセリド。重要な態様において、脂質は、ＬＤＬ−Ｃである。いくつかの態様において、脂質低下剤は、対象における高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）のレベルを（例えば、例えば、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも１００％、２倍、５倍、１０倍、またはそれより多く）増大させる。
脂質低下剤の非限定的な例として、限定することなく、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えば、スタチン）、プロタンパク質転換酵素スブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）阻害剤、他の脂質低下剤および／またはそれらの組み合わせが挙げられる。いくつかの態様において、本開示の脂質低下剤は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を含む。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ遺伝子の阻害を通して細胞により合成されるコレステロールの量を減少させることにより、肝細胞によるＬＤＬ−Ｃの取り込みの増大を最大にするイベントのサイクルが開始される。ＬＤＬ−Ｃの取り込みが増大するにつれて、血中の総コレステロールおよびＬＤＬ−Ｃのレベルは低下する。
いくつかの態様において、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、スタチンである。スタチンの非限定的な例として、以下が挙げられる：シンバスタチン（Zocor）、ロバスタチン（Mevacor）、プラバスタチン（Pravachol）、フルバスタチン（Lescol）、アトルバスタチン（Lipitor）、セリバスタチン（Baycol）、ロスバスタチン（Crestor）、ピタバスタチン、および以下において記載される多数の他のもの：米国特許第４，４４４，７８４号、米国特許第４，２３１，９３８号、米国特許第４，３４６，２２７号、米国特許第４，７３９，０７３号、米国特許第５，２７３，９９５号、米国特許第５，６２２，９８５号、米国特許第５，１３５，９３５号、米国特許第５，３５６，８９６号、米国特許第４，９２０，１０９号、米国特許第５，２８６，８９５号、米国特許第５，２６２，４３５号、米国特許第５，２６０，３３２号、米国特許第５，３１７，０３１号、米国特許第５，２８３，２５６号、米国特許第５，２５６，６８９号、米国特許第５，１８２，２９８号、米国特許第５，３６９，１２５号、米国特許第５，３０２，６０４号、米国特許第５，１６６，１７１号、米国特許第５，２０２，３２７号、米国特許第５，２７６，０２１号、米国特許第５，１９６，４４０号、米国特許第５，０９１，３８６号、米国特許第５，０９１，３７８号、米国特許第４，９０４，６４６号、米国特許第５，３８５，９３２号、米国特許第５，２５０，４３５号、米国特許第５，１３２，３１２号、米国特許第５，１３０，３０６号、米国特許第５，１１６，８７０号、米国特許第５，１１２，８５７号、米国特許第５，１０２，９１１号、米国特許第５，０９８，９３１号、米国特許第５，０８１，１３６号、米国特許第５，０２５，０００号、米国特許第５，０２１，４５３号、米国特許第５，０１７，７１６号、米国特許第５，００１，１４４号、米国特許第５，００１，１２８号、米国特許第４，９９７，８３７号、米国特許第４，９９６，２３４号、米国特許第４，９９４，４９４号、米国特許第４，９９２，４２９号、米国特許第４，９７０，２３１号、米国特許第４，９６８，６９３号、米国特許第４，９６３，５３８号、米国特許第４，９５７，９４０号、米国特許第４，９５０，６７５号、米国特許第４，９４６，８６４号、米国特許第４，９４６，８６０号、米国特許第４，９４０，８００号、米国特許第４，９４０，７２７号、米国特許第４，９３９，１４３号、米国特許第４，９２９，６２０号、米国特許第４，９２３，８６１号、米国特許第４，９０６，６５７号、米国特許第４，９０６，６２４号および米国特許第４，８９７，４０２号。
ヒトにおける使用について既に承認されているスタチンの非限定的な例として、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチンおよびロスバスタチンが挙げられる。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤はまた、各々が本明細書において参考として援用されるDrugs and Therapy Perspectives（１９９７年５月１２日）、9: 1-6；Chong (1997) Pharmacotherapy 17:1 157- 1177; Kellick (1997) Formulary 32: 352；Kathawala (1991) Medicinal Research Reviews, 11 : 121-146；Jahng (1995) Drugs of the Future 20: 387-404、およびCurrent Opinion in Lipidology, (1997), 8, 362-368において記載される。別の注目すべきスタチン薬物は、本明細書において参考として援用されるWatanabe (1997) Bioorganic and Medicinal Chemistry 5: 437-444において記載される化合物３ａ（S-4522）である。
いくつかの態様において、脂質低下剤は、プロタンパク質転換酵素スブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）阻害剤を含む。「プロタンパク質転換酵素スブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）」は、ヒトにおいてＰＣＳＫ９遺伝子によりコードされる酵素である。ＰＣＳＫ９は、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）粒子の受容体に結合する。肝臓において、ＬＤＬ受容体は、エンドサイトーシス経路を通してＬＤＬ粒子を血液から取り除く。ＰＣＳＫ９がＬＤＬ受容体に結合すると、受容体は、リソソーム経路に向かってチャネル開口し、タンパク質分解酵素により分解されて、所与のＬＤＬ受容体がＬＤＬ粒子を血液から取り込むことができる回数を限定する。ＰＣＳＫ９のレベルまたは活性を阻害することにより、より多くのＬＤＬ受容体がリサイクルされて肝細胞の表面上に存在するようになり、より多くのＬＤＬコレステロールを血中から取り除くことになり、これが今度は血中コレステロールレベルを低下させる。
以下を含むＰＳＣＫ９の阻害への多様な治療的アプローチが提案されている：遺伝子サイレンシング剤、例えばＲＮＡｉによるＰＳＣＫ９合成の阻害；モノクローナル抗体、小分子ペプチドまたはアドネクチンによるＰＣＳＫ９のＬＤＬ−Ｒへの結合の阻害；および小分子阻害剤によるＰＣＳＫ９自己触媒的プロセッシングの阻害。これらの戦略は、各々が本明細書において参考として援用されるHedrick et al., Curr Opin Investig Drugs 2009;10:938-46；Hooper et al., Expert Opin Biol Ther, 2013;13:429-35；Rhainds et al., Clin Lipid, 2012;7:621-40；Seidah et al;, Expert Opin Ther Targets 2009;13:19-28；およびSeidah et al., Nat Rev Drug Discov 2012;11:367-83において記載されている。
「ＰＣＳＫ９阻害剤」とは、ＰＣＳＫ９のレベルまたは活性（例えば対象における）を低下させる剤を指す。いくつかの態様において、ＰＣＳＫ９阻害剤は、ＰＣＳＫ９の発現を（例えば、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または１００％）低下させる。いくつかの態様において、ＰＣＳＫ９阻害剤は、ＰＳＣＫ９の活性を（例えば、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または１００％）低下させる。いくつかの態様において、ＰＣＳＫ９阻害剤は、以下からなる群より選択される：天然のＰＣＳＫ９阻害剤、ＰＣＳＫ９抗体、アンチセンス核酸、ペプチド阻害剤、ＰＣＳＫ９ワクチン、および小分子阻害剤。
いくつかの態様において、ＰＣＳＫ９阻害剤は、天然のＰＣＳＫ９阻害剤である。「天然のＰＣＳＫ９阻害剤」とは、天然に存在する分子（例えば、植物において、または哺乳動物において）であって、ＰＣＳＫ９に対する阻害活性を有するものを指す。例えば、植物アルカロイドであるベルベリンは、不死化されたヒト肝細胞においてin vitroでＰＣＳＫ９遺伝子の転写を阻害し（例えば、本明細書において参考として援用されるLi et al., The Journal of Biological Chemistry. 284 (42): 28885-95, 2009において記載されるとおり）、マウスおよびハムスターにおいてin vivoで血清ＰＣＳＫ９を低下させる（例えば、本明細書において参考として援用されるDong et al., The Journal of Biological Chemistry. 290 (7): 4047-58, 2015において記載されるとおり）。別の例において、内在タンパク質であるアネキシンＡ２は、ＰＣＳＫ９の活性を阻害する（例えば、本明細書において参考として援用されるSeidah et al., PLoS ONE. 7 (7): e41865, 2012において記載されるとおり）。いくつかの態様において、ＰＣＳＫ９阻害剤は、アドネクチン（BMS-962476、本明細書において参考として援用されるMitchell et al., J Pharmacol Exp Ther. 2014 Aug;350(2):412-24において記載されるとおり）である。
いくつかの態様において、ＰＣＳＫ９阻害剤は、ＰＣＳＫ９抗体である。ＰＣＳＫ９抗体の非限定的な例として、以下が挙げられる：アリロクマブ（本明細書において参考として援用されるRobinson et al., N Engl J Med 2015; 372:1489-1499, 2015において記載されるようなPraluent（登録商標））、エボロクマブ（例えば本明細書において参考として援用されるSabatine et al., N Engl J Med 2017; 376:1713-1722, 2017において記載されるRepatha（登録商標））、1D05-IgG2（例えば、本明細書において参考として援用されるNi et al., J Lipid Res. 2011 Jan;52(1):78-86mにおいて記載されるもの）、ＲＧ−７６５２（例えば、本明細書において参考として援用されるBaruch et al., Am J Cardiol. 2017 May 15;119(10):1576-1583において記載されるもの）、ＬＹ３０１５０１４（例えば、本明細書において参考として援用されるEur Heart J. 2016 May 1;37(17):1360-9において記載されるもの）、およびボコシズマブ（例えば、本明細書において参考として援用されるRidker et al., N Engl J Med 2017; 376:1527-1539において記載されるもの）。本明細書において説明される例は、限定することを意図しない。その活性を阻害する任意のＰＣＳＫ９抗体を、本開示に従って用いることができる。
いくつかの態様において、ＰＣＳＫ９阻害剤は、アンチセンス核酸である。いくつかの態様において、アンチセンス核酸は、ＲＮＡｉ分子（ｍｉｃｒｏＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｄｓＲＮＡ、および当該技術分野において公知の他の低分子干渉核酸に基づく分子）である。ＰＣＳＫ９の核酸配列は、当該技術分野において公知である（例えば、ヒトＰＣＳＫ９、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２５５７３８）。当業者は、ＰＣＳＫ９遺伝子を標的とするアンチセンス核酸を作製および使用する方法に精通している。いくつかの態様において、ＰＣＳＫ９の発現を阻害するＲＮＡｉ分子は、インクリシラン（例えば、本明細書において参考として援用されるRay et al., N Engl J Med 2017; 376:1430-1440において記載されるもの）またはＡＬＮ−ＰＣＳ（例えば、本明細書において参考として援用されるFitzgerald et al., N Engl J Med. 2017 Jan 5;376(1):41-51において記載されるもの）である。
いくつかの態様において、ＰＣＳＫ９阻害剤は、ペプチド阻害剤である。いくつかの態様において、ペプチド阻害剤は、低密度リポタンパク質受容体（ＬＤＬ−Ｒ）のＥＧＦａドメインを模倣するペプチドである（例えば、本明細書において参考として援用されるKwon et al., PNAS、２００８年２月、105 (6) 1820-1825；およびSchroeder et al., Chemistry & Biology、第２１巻、第２号、２０１４年２月２０日、２８４〜２９４頁において記載されるもの）。いくつかの態様において、ペプチド阻害剤は、本明細書において参考として援用されるZhang et al., The Journal of Biological Chemistry 289, 942-955において記載されるようなPep2-8である。
いくつかの態様において、ＰＣＳＫ９阻害剤は、小分子である。いくつかの態様において、小分子ＰＣＳＫ９阻害剤は、ＰＦ−０６４４６８４６である（例えば、本明細書において参考として援用されるLintner et al., PLoS Biol 15(3): e2001882において記載されるもの）。いくつかの態様において、小分子ＰＣＳＫ９阻害剤は、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）の阻害剤、例えばアナセトラピブ（例えば、本明細書において参考として援用されるBarter et al., J Lipid Res. 2015 Nov; 56(11): 2045-2047において記載されるもの）またはＫ−３１２（例えば、本明細書において参考として援用されるMiyosawa et al., Am J Physiol Endocrinol Metab. 2015 Jul 15;309(2):E177-90において記載されるもの）である。小分子ＰＣＳＫ９阻害剤の他の例は、本明細書において参考として援用されるPetersen et al., Cell Chemical Biology、第２３巻、第１１号、ｐ１３６２−１３７１（２０１６年）およびHalford et al., Chemical & Engineering News,、第９４巻、第４４号｜ｐ．１２（２０１６年）において記載される。
いくつかの態様において、ＰＣＳＫ９阻害剤は、ＰＣＳＫ９ワクチンである。いくつかの態様において、ＰＣＳＫ９ワクチンは、ＰＣＳＫ９からの抗原性ペプチドを含む。例えば、ＰＣＳＫ９ワクチンは、Landlingerら（本明細書において参考として援用されるEuropean Heart Journal、第３８巻、第３２号、（２０１７年８月２１日）、２４９９−２５０７頁）において記載されるＡＴ０４Ａワクチンであってもよい。いくつかの態様において、ＰＳＣＫ９ワクチンは、ウイルス様粒子ペプチドワクチンであってもよい（例えば、本明細書において参考として援用されるPan et al., Scientific Reportsvolume 7、記事番号：１２５３４（２０１７）において記載されるＰＣＳＫ９Ｑβ−００３ワクチン）。
任意の他の既知のＰＣＳＫ９阻害戦略を、本開示に従って用いることができる。例えば、ＰＣＳＫ９遺伝子を、対象において非機能的なＰＣＳＫ９バリアントをもたらすように改変して、それによりその活性を阻害してもよい。多数のＰＣＳＫ９バリアントが、例えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２００１０３１００７、ＷＯ２００１０５７０８１、ＷＯ２００２０１４３５８、ＷＯ２００１０９８４６８、ＷＯ２００２１０２９９３、ＷＯ２００２１０２９９４、ＷＯ２００２０４６３８３、ＷＯ２００２０９０５２６、ＷＯ２００１０７７１３７およびＷＯ２００１０３４７６８；米国公開番号ＵＳ２００４／０００９５５３およびＵＳ２００３／０１１９０３８、ならびに欧州公開番号ＥＰ １ ４４０ ９８１、ＥＰ １ ０６７ １８２およびＥＰ １ ４７１ １５において記載されており、これらの各々は、本明細書において参考として援用される。
Ｓ１２７Ｒ、Ｎ１５７Ｋ、Ｆ２１６Ｌ、Ｒ２１８ＳおよびＤ３７４Ｙを含むいくつかのＰＣＳＫ９の変異体形態は、よく特徴づけられており、Ｓ１２７Ｒ、Ｆ２１６ＬおよびＤ３７４Ｙは、常染色体性優性高コレステロール血症（ＡＤＨ）に関連づけられている。Benjannet et al. (J. Biol. Chem., 279(47):48865-48875 (2004))；Rashid et al., PNAS, 102(15):5374-5379 (2005)；Abifadel et al., 2003 Nature Genetics 34:154-156；Timms et al., 2004 Hum. Genet. 114:349-353；Leren, 2004 Clin. Genet. 65:419-422；Cohen et al., 2006 N. Engl. J. Med. 354:1264-1272；Lalanne et al. (J. Lipid Research, 46:1312-1319 (2005))を参照：これら各々は、本明細書において参考として援用される。
いくつかの態様において、脂質低下剤は、１つ以上（例えば、１、２、３、またはそれより多く）のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えば、スタチン）および１つ以上（例えば、１、２、３、またはそれより多く）の当該技術分野において公知であるかまたは本明細書において記載されるＰＳＣＫ９阻害剤を含む。例えば、脂質低下剤は、シンバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチンおよびピタバスタチンのうちの１つ以上（例えば、１、２、３、またはそれより多く）、ならびに、ベルベリン、アネキシンＡ２、アドネクチン、ＰＦ−０６４４６８４６、アナセトラピブ、Ｋ−３１２、アリロクマブ、エボロクマブ、１Ｄ０５−ＩｇＧ２、ＲＧ−７６５２、ＬＹ３０１５０１４、ボコシズマブ、インクリシラン、ＡＬＮ−ＰＣＳおよびＰＣＳＫ９ワクチンのうちの１つ以上（例えば、１、２、３、またはそれより多く）を含んでもよい。全ての可能な組み合わせが、本明細書において企図される。
いくつかの態様において、本明細書において記載される脂質低下剤は、脂質低下効果を有する他の剤、例えば、限定することなく：フィブリン酸誘導体（フィブラート）、胆汁酸捕捉剤または樹脂、ニコチン酸剤、コレステロール吸収阻害剤、アシル補酵素Ａ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、ＬＤＬ受容体アンタゴニスト、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アンタゴニスト、ＳＲＥＢＰ切断活性化タンパク質（ＳＣＡＰ）アクチベーター、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）阻害剤、スクアレンシンターゼ阻害剤、およびペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニストのうちの１つ以上をさらに含む。
フィブリン酸誘導体の非限定的な例として、以下が挙げられる：ゲムフィブロジル（Lopid）、フェノフィブラート（Tricor）、クロフィブラート（Atromid）およびベザフィブラート。胆汁酸捕捉剤または樹脂の非限定的な例として、以下が挙げられる：コレセベラム（WelChol）、コレスチラミン（QuestranまたはPrevalite）およびコレスチポール（Colestid）、DMD-504、GT-102279、HBS-107およびS-8921が挙げられる。ニコチン酸剤の非限定的な例として、ナイアシンおよびプロブコールが挙げられる。コレステロール吸収阻害剤の例として、これに限定されないが、エゼチミブ（Zetia）が挙げられる。ＡＣＡＴ阻害剤の非限定的な例として、アバシミブ（Avasimibe）、CI-976（Parke Davis）、CP-113818（Pfizer）、PD-138142-15（Parke Davis）、F1394、ならびに米国特許第６，２０４，２７８号、同第６，１６５，９８４号、同第６，１２７，４０３号、同第６，０６３，８０６号、同第６，０４０，３３９号、同第５，８８０，１４７号、同第５，６２１，０１０号、同第５，５９７，８３５号、同第５，５７６，３３５号、同第５，３２１，０３１号、同第５，２３８，９３５号、同第５，１８０，７１７号、同第５，１４９，７０９号、および同第５，１２４，３３７において記載される多数の他のものが挙げられる。ＣＥＴＰ阻害剤の非限定的な例として、トルセトラピブ、CP-529414、CETi-I、JTT-705、ならびに米国特許第６，７２７，２７７号、同第６，７２３，７５３号、同第６，７２３，７５２号、同第６，７１０，０８９号、同第６，６９９，８９８号、同第６，６９６，４７２号、同第６，６９６，４３５号、同第６，６８３，０９９号、同第６，６７７，３８２号、同第６，６７７，３８０号、同第６，６７７，３７９号、同第６，６７７，３７５号、同第６，６７７，３５３号、同第６，６７７，３４１号、同第６，６０５，６２４号、同第６，５８６，４４８号、同第６，５２１，６０７号、同第６，４８２，８６２号、同第６，４７９，５５２号、同第６，４７６，０７５号、同第６，４７６，０５７号、同第６，４６２，０９２号、同第６，４５８，８５２号、同第６，４５８，８５１号、同第６，４５８，８５０号、同第６，４５８，８４９号、同第６，４５８，８０３号、同第６，４５５，５１９号、同第６，４５１，８３０号、同第６，４５１，８２３号、同第６，４４８，２９５号、同第５，５１２，５４８号において記載される多数の他のものが挙げられる。ＦＸＲアンタゴニストの１つの非限定的な例は、ググルステロンである。ＳＣＡＰアクチベーターの１つの非限定的な例は、GW532（GlaxoSmithKline）である。ＭＴＰ阻害剤の非限定的な例として、インプリタピド（Implitapide）およびR-103757が挙げられる。スクアレンシンターゼ阻害剤の非限定的な例として、ザラゴジン酸（zaragozic acid）が挙げられる。ＰＰＡＲアゴニストの非限定的な例として、GW-409544、GW-501516およびLY-510929が挙げられる。
いくつかの態様において、心血管疾患を処置する方法を、さらに、将来的な心血管イベントのリスクを減少させるための他の治療、例えば、限定することなく、食事、および／または運動、ならびに／あるいは、抗高脂血症剤、抗炎症剤、抗血栓剤、血栓溶解剤、抗血小板剤、直接的なトロンビン阻害剤、糖タンパク質Ｉｌｂ／ＩＩＩａ受容体阻害剤、細胞接着分子に結合して白血球がかかる分子に付着する能力を阻害する剤（例えば、抗細胞接着分子抗体）、アルファ−アドレナリン受容体遮断薬、ベータ−アドレナリン受容体遮断薬、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、アンギオテンシン系の阻害剤、抗不整脈薬、カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬、強心剤（inotropic agent）、血管拡張剤、昇圧剤、チアゾリジンジオン、カンナビノイド−１受容体遮断薬、および／またはこれらの任意の組み合わせによる治療と組み合わせる。
いくつかの側面において、本開示は、炎症促進性サイトカインとＰＣＳＫ９との両方を標的とする二重特異性抗体を用いて、炎症を軽減して脂質レベルを同時に低下させることにより、心血管疾患を処置する戦略を提供する。いくつかの態様において、方法は、それを必要とする対象に、炎症促進性サイトカインに結合する第１の抗原結合ドメインおよびＰＣＳＫ９に結合する第２の抗原結合ドメインを含む二重特異性抗体の治療有効量を投与することを含む。
「二重特異性抗体」とは、二重の抗原結合特異性を有する抗体である。二重特異性抗体は、異なる結合特異性を有する２つの抗原結合ドメインを連結することにより形成させることができる。したがって、二重特異性抗体は、第１の抗原に結合する第１の抗原結合ドメイン、および第１の抗原とは異なる第２の抗原に結合する第２の抗原結合ドメインを含む。
「抗原結合ドメイン」はまた、本明細書において、「抗原結合フラグメント」または「抗原結合部分」と称され、ある抗原のあるエピトープについて特異的な結合アフィニティーを有するポリペプチドを指す。いくつかの態様において、かかるポリペプチドは、免疫グロブリン遺伝子によりコードされる。免疫グロブリン遺伝子の非限定的な例として、カッパ、ラムダ、アルファ、ガンマ、デルタ、イプシロンおよびミュー定常領域遺伝子、ならびに無数の免疫グロブリン可変領域遺伝子が挙げられる。免疫グロブリンは、抗体の他にも、以下を含む多様な形態において存在することができる；例えば、Ｆｖ、ＦａｂおよびＦ（ａｂ）２、ならびに単鎖（例えば、本明細書において参考として援用されるHuston, et al., Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A., 85:5879-5883 (1988)およびBird, et al., Science, 242:423-426 (1988)において記載されるもの）。抗原結合ドメインの他の例は、Ｔ細胞抗原受容体およびＭＨＣタンパク質上のエピトープに結合するＣＤ４タンパク質を含む。免疫グロブリン鎖の天然に存在する形態に加えて、当業者に周知の多様な組み換えＤＮＡ技術を用いて、抗原結合ドメインを設計および製造することができる。
二重特異性抗体は、多様な形式において存在してもよい。いくつかの態様において、二重特異性抗体は、Ｉｇ−Ｇ様分子である。すなわち、二重特異性抗体は、第１の抗原結合ドメイン、第２の抗原結合ドメインおよび共通のフラグメント結晶化可能領域（Ｆｃ領域）を含む。いくつかの態様において、二重特異性抗体は、モノクローナル二重特異性抗体である。モノクローナル二重特異性抗体は、２つの抗原結合ドメインが異なる抗原に結合することを例外として、２つの抗原結合ドメインおよび１つのＦｃ領域の古典的なモノクローナル抗体（ｍＡｂ）構造を保持する。モノクローナル二重特異性抗体の最も一般的な型は、抗体上に３つのユニークな結合部位：２つのＦａｂ領域およびＦｃ領域を有するので、三官能性抗体と称される。モノクローナル二重特異性抗体の各々の抗原結合ドメイン（例えば、重鎖と軽鎖とのペア）は、ユニークなモノクローナル抗体に由来する。２つの重鎖から作られるＦｃ領域は、細胞表面Ｆｃ受容体に結合する第３の結合部位を形成する。これらの二重特異性モノクローナル抗体は、しばしば、クアドローマ、またはハイブリッドハイブリドーマ法を用いて製造される。
いくつかの態様において、二重特異性抗体は、非ＩｇＧ様である。Ｆｃ領域を完全に欠失する他の二重特異性抗体が存在する。非ＩｇＧ様二重特異性抗体は、化学的に連結された、Ｆａｂ領域のみからなるＦａｂ、多様な型の二価および三価の単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖｓ）、および２つの抗体の可変ドメインを模倣する融合タンパク質を含む。非ＩｇＧ様二重特異性抗体の一例は、二重特異性Ｔ細胞誘導（bispecific T-cell engager：ＢｉＴＥ、例えば、本明細書において参考として援用されるYang et al, International Journal of Molecular Sciences. 18 (1): 48, 2016；Baeuerle et al., Cancer Res. 69 (12): 4941-4944, 2009；およびWozniak-Knopp et al., Protein Engineering Design and Selection. 23 (4): 289-297, 2010において記載されるもの）である。
二重特異性抗体は、当業者公知の多様な方法により生成することができる。二重特異性抗体の２つの抗原結合ドメインは、炎症促進性サイトカインに対する抗体に由来するものであってもよく、ＰＣＳＫ９に対する抗体に対するものであってもよい。「〜に由来する（derive from）」とは、本明細書において記載される炎症促進性サイトカインに対する抗体の抗原結合ドメインを、二重特異性抗体の第１の抗原結合ドメインとして用いること、および、ＰＣＳＫ９抗体の抗原結合ドメインを二重特異性抗体の第２の抗原結合ドメインとして用いることを意味する。２つの抗原結合ドメインは、化学的な架橋により、互いに相互作用する一対のエピトープを通して連結すること（例えばロイシンジッパー）により、ハイブリッド−ハイブリドーマ（Milstein and Cuello, (1984) Immunol. Today 5:299）もしくはトランスフェクトーマ（transfectoma）により、またはヒンジ領域におけるジスルフィド交換により、互いに付着し得る。当業者は、二重特異性抗体を生成する方法に精通している。
いくつかの態様において、第１の抗原結合ドメインにより標的とされる炎症促進性サイトカインは、本明細書において記載される炎症促進性サイトカイン、例えば、限定することなく、ＩＬ−１、ＩＬ−１受容体（ＩＬ−１Ｒ）、ＩＬ−６、ＩＬ−６受容体（ＩＬ−６Ｒ）、ＮＬＲＰ３、ＴＮＦ、ＩＬ−８、またはＩＬ−１８のうちのいずれであってもよい。
いくつかの態様において、二重特異性抗体は、ＩＬ−１（例えば、ＩＬ−１αまたはＩＬ−１β）に結合する第１の抗原結合ドメイン、およびＰＣＳＫ９に結合する第２の抗原結合ドメインを含む。いくつかの態様において、第１の抗原結合ドメインは、ＩＬ−１αに結合する。いくつかの態様において、第１の抗原結合ドメインは、ＩＬ−１α抗体（例えば、限定することなく、ＭＡＢｐ１）に由来する。いくつかの態様において、第１の抗原結合ドメインは、ＩＬ−１βに結合する。いくつかの態様において、第１の抗原結合ドメインは、ＩＬ−１β抗体（例えば、限定することなく、カナキヌマブ、ゲボキズマブ、ジアセレイン、またはＬＹ２１８９１０２）に由来する。
いくつかの態様において、第１の抗原結合ドメインは、ＩＬ−１Ｒに結合する。いくつかの態様において、第１の抗原結合ドメインは、ＩＬ−１Ｒ抗体（例えば、限定することなく、ＭＥＤＩ−８９６８またはＡＭＧ１０８）に由来する。
いくつかの態様において、第１の抗原結合ドメインは、ＩＬ−６に結合する。いくつかの態様において、第１の抗原結合ドメインは、ＩＬ−６抗体（例えば、限定することなく、シルツキシマブ、シルクマブ、クラザキズマブ、オロキズマブ、またはエルシリモマブ）に由来する。
いくつかの態様において、第１の抗原結合ドメインは、ＩＬ−６Ｒに結合する。いくつかの態様において、第１の抗原結合ドメインは、ＩＬ−６Ｒ抗体（例えば、限定することなく、トシリズマブ、サリルマブ、ＰＭ１、ＡＵＫ１２−２０、ＡＵＫ６４−７、ＡＵＫ１４６−１５、またはＡＢ−２２７−ＮＡ）に由来する。
いくつかの態様において、第１の抗原結合ドメインは、ＮＬＲＰ３に結合する。いくつかの態様において、第１の抗原結合ドメインは、ＮＬＲＰ３抗体に由来する。
いくつかの態様において、第１の抗原結合ドメインは、ＴＮＦに結合する。いくつかの態様において、第１の抗原結合ドメインは、ＴＮＦ抗体（例えば、限定することなく、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ、またはエタネルセプト（エンブレル））に由来する。
いくつかの態様において、第１の抗原結合ドメインは、ＩＬ−８に結合する。いくつかの態様において、第１の抗原結合ドメインは、ＩＬ−８抗体（例えば、限定することなく、ＨｕＭａｂ−１０Ｆ８）に由来する。
いくつかの態様において、第１の抗原結合ドメインは、ＩＬ−１８に結合する。いくつかの態様において、第１の抗原結合ドメインは、ＩＬ−１８抗体に由来する。
いくつかの態様において、第２の抗原結合ドメインは、ＰＣＳＫ９抗体（例えば、限定することなく、アリロクマブ、エボロクマブ、１Ｄ０５−ＩｇＧ２、ＲＧ−７６５２、ＬＹ３０１５０１４、またはボコシズマブ）に由来する。
いくつかの態様において、対象は、本明細書において記載される二重特異性抗体に加えてＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の治療有効量をさらに投与されてもよい。いくつかの態様において、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、スタチン（例えば、限定することなく、シンバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン、またはピタバスタチン）である。いくつかの態様において、本明細書において記載される脂質低下剤および抗炎症剤による処置を受けた対象において、当該処置を受ける前と比較して、炎症促進性サイトカインのレベルまたは活性が低下する。「炎症促進性サイトカインのレベルまたは活性を低下させる」とは、組成物が対象に投与された場合に、組成物なしと比較して、サイトカイン（例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＴＮＦ、ＩＬ−８、またはＩＬ−１８）のレベルまたは活性が、少なくとも２０％、より低くに低下することを意味する。例えば、サイトカイン（例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＴＮＦ、ＩＬ−８、またはＩＬ−１８）のレベルまたは活性は、本明細書において記載される脂質低下剤および抗炎症剤による処置を受けた対象において、当該処置を受ける前と比較して、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％、より低くに低下してもよい。いくつかの態様において、サイトカイン（例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＴＮＦ、ＩＬ−８、またはＩＬ−１８）のレベルまたは活性は、本明細書において記載される脂質低下剤および抗炎症剤による処置を受けた対象において、当該処置を受ける前と比較して、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または１００％、低下する。炎症促進性サイトカインの活性は、シグナル伝達経路の程度に反映され得る。当業者は、慣用的な方法を用いて、炎症促進性サイトカインの活性を評価することができる。
いくつかの態様において、Ｃ反応性タンパク質のレベルまたは活性は、本明細書において記載される脂質低下剤および抗炎症剤による処置を受けた対象において、当該処置を受ける前と比較して、低下した。「Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）」は、肝臓により産生される物質であって、体内における炎症の存在下において増加するものである。上昇したＣ反応性タンパク質レベルは、血液試験により同定され、疾患の非特異的な「マーカー」としてみなされる。
いくつかの態様において、心血管疾患を有するか、または心血管疾患を発症するリスクがある対象は、対照の対象よりも少なくとも２０％高いＣＲＰレベルを有する。例えば、心血管疾患を有するか、または心血管疾患を発症するリスクがある対象は、対照の対象よりも少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも１００％、少なくとも２倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも１００倍、または少なくとも１０００倍高いＣＲＰレベルを有し得る。いくつかの態様において、心血管疾患を有するか、または心血管疾患を発症するリスクがある対象は、対照の対象よりも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、２倍、５倍、１０倍、１００倍、または１０００倍高いＣＲＰレベルを有する。いくつかの態様において、対照の対象とは、健康な対象である。
「ＣＲＰのレベルまたは活性を低下させる」とは、ＣＲＰのレベルまたは活性が、本明細書において記載される脂質低下剤および抗炎症剤による処置を受けた対象において、当該処置を受ける前と比較して、少なくとも２０％、低下することを意味する。例えば、ＣＲＰのレベルまたは活性は、本明細書において記載される脂質低下剤および抗炎症剤による処置を受けた対象において、当該処置を受ける前と比較して、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％、低下し得る。いくつかの態様において、ＣＲＰのレベルまたは活性は、本明細書において記載される脂質低下剤および抗炎症剤による処置を受けた対象において、当該処置を受ける前と比較して、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または１００％、低下する。
いくつかの態様において、１つ以上の脂質（例えば、非ＨＤＬ−Ｃ、ＬＤＬ−Ｃ、ＶＬＤＬ−Ｃ、総コレステロール、およびトリグリセリドのうちの１つ以上）のレベルまたは活性は、本明細書において記載される脂質低下剤および抗炎症剤による処置を受けた対象において、当該処置を受ける前と比較して、低下する。「１つ以上の脂質のレベルまたは活性を低下させる」とは、１つ以上の脂質（例えば、非ＨＤＬ−Ｃ、ＬＤＬ−Ｃ、ＶＬＤＬ−Ｃ、総コレステロール、およびトリグリセリドのうちの１つ以上）のレベルまたは活性が、組成物を対象に投与した場合に、当該組成物なしと比較して、少なくとも２０％、より低くに低下することを意味する。例えば、１つ以上の脂質（例えば、非ＨＤＬ−Ｃ、ＬＤＬ−Ｃ、ＶＬＤＬ−Ｃ、総コレステロール、およびトリグリセリドのうちの１つ以上）のレベルまたは活性は、本明細書において記載される脂質低下剤および抗炎症剤による処置を受けた対象において、当該処置を受ける前と比較して、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％、より低くに低下し得る。いくつかの態様において、１つ以上の脂質（例えば、非ＨＤＬ−Ｃ、ＬＤＬ−Ｃ、ＶＬＤＬ−Ｃ、総コレステロール、およびトリグリセリドのうちの１つ以上）のレベルまたは活性は、本明細書において記載される脂質低下剤および抗炎症剤による処置を受けた対象において、当該処置を受ける前と比較して、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または１００％、低下する。当業者は、慣用的な方法を用いて、脂質の活性を評価することができる。
いくつかの態様において、アポリポタンパク質Ｂ（ＡｐｏＢ）のレベルまたは活性は、本明細書において記載される脂質低下剤および抗炎症剤による処置を受けた対象において、当該処置を受ける前と比較して、低下する。「アポリポタンパク質Ｂ（ＡｐｏＢ）のレベルまたは活性を低下させる」とは、ＡｐｏＢのレベルまたは活性が、組成物を対象に投与した場合に、当該組成物なしと比較して、少なくとも２０％、より低くに低下することを意味する。例えば、ＡｐｏＢのレベルまたは活性は、本明細書において記載される脂質低下剤および抗炎症剤による処置を受けた対象において、当該処置を受ける前と比較して、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％、より低くに低下し得る。いくつかの態様において、ＡｐｏＢのレベルまたは活性は、本明細書において記載される脂質低下剤および抗炎症剤による処置を受けた対象において、当該処置を受ける前と比較して、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または１００％、低下する。当業者は、慣用的な方法、例えば免疫染色またはウェスタンブロッティングを用いて、ＡｐｏＢの活性を評価することができる。
いくつかの態様において、総コレステロールのＨＤＬ−Ｃに対する比は、本明細書において記載される脂質低下剤および抗炎症剤による処置を受けた対象において、当該処置を受ける前と比較して、低下する。「総コレステロールのＨＤＬ−Ｃに対する比を低下させる」とは、総コレステロールのＨＤＬ−Ｃに対する比が、組成物を対象に投与した場合に、当該組成物なしと比較して、少なくとも２０％、より低くに低下することを意味する。例えば、総コレステロールのＨＤＬ−Ｃに対する比は、本明細書において記載される脂質低下剤および抗炎症剤による処置を受けた対象において、当該処置を受ける前と比較して、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％、より低くに低下し得る。いくつかの態様において、総コレステロールのＨＤＬ−Ｃに対する比は、本明細書において記載される脂質低下剤および抗炎症剤による処置を受けた対象において、当該処置を受ける前と比較して、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または１００％、低下する。
いくつかの態様において、非致死性の心筋梗塞の発生および／または心血管死亡率は、本明細書において記載される脂質低下剤および抗炎症剤による処置を受けた対象において、当該処置を受ける前と比較して、低下する。「非致死性の心筋梗塞の発生および／または心血管死亡率を低下させる」とは、非致死性の心筋梗塞の発生および／または心血管死亡率が、組成物を対象に投与した場合に、当該組成物なしと比較して、少なくとも２０％、より低くに低下することを意味する。例えば、非致死性の心筋梗塞の発生および／または心血管死亡率は、本明細書において記載される脂質低下剤および抗炎症剤による処置を受けた対象において、当該処置を受ける前と比較して、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％、より低くに低下し得る。いくつかの態様において、非致死性の心筋梗塞の発生および／または心血管死亡率は、本明細書において記載される脂質低下剤および抗炎症剤による処置を受けた対象において、当該処置を受ける前と比較して、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または１００％、低下する。
いくつかの態様において、非致死性の脳卒中の発生は、本明細書において記載される脂質低下剤および抗炎症剤による処置を受けた対象において、当該処置を受ける前と比較して、低下する。「非致死性の脳卒中の発生を低下させる」とは、非致死性の脳卒中の発生が、組成物を対象に投与した場合に、当該組成物なしと比較して、少なくとも２０％、より低くに低下することを意味する。例えば、非致死性の脳卒中の発生は、本明細書において記載される脂質低下剤および抗炎症剤による処置を受けた対象において、当該処置を受ける前と比較して、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％、より低くに低下し得る。いくつかの態様において、非致死性の脳卒中の発生は、本明細書において記載される脂質低下剤および抗炎症剤による処置を受けた対象において、当該処置を受ける前と比較して、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または１００％、低下する。
いくつかの態様において、脂質低下剤および抗炎症剤は、一緒に投与される（例えば、同じ組成物中で）。いくつかの態様において、脂質低下剤および抗炎症剤は、別々に投与される（例えば、連続的に）。例えば、いくつかの態様において、脂質低下剤が、第１に投与され、抗炎症剤が、第２に投与される。いくつかの態様において、抗炎症剤が、第１に投与され、脂質低下剤が、第２に投与される。
いくつかの態様において、脂質低下剤および／または抗炎症剤は、対象への投与のための１つ以上の組成物中に処方される。いくつかの態様において、組成物は、医薬組成物である。いくつかの態様において、組成物は、薬学的に許容し得るキャリアをさらに含む。医薬組成物は、さらなる剤（例えば、特異的送達、半減期の延長のためのもの、または他の治療剤）をさらに含んでもよい。用語「薬学的に許容し得るキャリア」とは、本明細書において用いられる場合、薬学的に許容し得る材料、組成物またはビヒクル、例えば液体または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、製造補助剤（例えば、潤滑剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸亜鉛、またはステアリン酸）、または抗炎症剤を含む組成物を、身体１つの部位（例えば、送達部位）から別の部位（例えば、臓器、組織、または身体の部分）へと運搬または輸送することに関与する溶媒封入材料を意味する。薬学的に許容し得るキャリアは、処方物の他の成分と適合可能であり、対象の組織に対して有害ではない（例えば、生理学的に適合性、無菌、生理学的ｐＨなど）という意味において、「許容し得る」のである。薬学的に許容し得るキャリアとして役立ち得る材料のいくつかの例は、以下のとおりである：（１）糖、例えばラクトース、グルコースおよびスクロース；（２）デンプン、例えばコーンスターチおよび馬鈴薯デンプン；（３）セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、微晶質セルロースおよび酢酸セルロース；（４）粉末化トラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルク；（８）賦形剤、例えばカカオバターおよび坐剤用ワックス；（９）油脂、例えばピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油およびダイズ油；（１０）グリコール、例えばプロピレングリコール；（１１）ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；（１２）エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；（１３）寒天；（１４）緩衝化剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；（１５）アルギン酸；（１６）パイロジェンフリー水；（１７）等張化食塩水；（１８）リンガー溶液；（１９）エチルアルコール；（２０）ｐＨ緩衝化溶液；（２１）ポリエステル、ポリカーボネート、および／またはポリ無水物；（２２）嵩高剤、例えばポリペプチドおよびアミノ酸；（２３）血清構成成分、例えば、血清アルブミン、ＨＤＬおよびＬＤＬ；（２２）Ｃ２−Ｃ１２アルコール、例えばエタノール；ならびに（２３）医薬処方物中で用いられる他の非毒性の適合性の物質。湿潤化剤、着色剤、剥離剤（release agent）、コーティング剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、保存剤および抗酸化剤もまた、処方物中に存在してもよい。「賦形剤」、「キャリア」、「薬学的に許容し得るキャリア」および類似のものなどの用語は、本明細書において交換可能に用いられる。
いくつかの態様において、組成中に本開示の抗炎症剤を含む組成物は、注射により、カテーテルにより、坐剤により、または移植片により投与され、移植片は、サイラスティック膜などの膜、または線維を含む多孔質、非多孔質、ゼラチン材料のものである。典型的には、組成物を投与する場合、本開示の抗炎症剤を含む組成物が吸収されない材料を使用する。
他の態様において、脂質低下剤および／または抗炎症剤を含む組成物は、制御放出系において送達される。一態様において、ポンプを用いてもよい（例えば、Langer, 1990, Science 249:1527-1533；Sefton, 1989, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201；Buchwald et al., 1980, Surgery 88:507；Saudek et al., 1989, N. Engl. J. Med. 321:574を参照）。別の態様において、ポリマー材料を用いてもよい。（例えば、Medical Applications of Controlled Release（LangerおよびWise編、CRC Press, Boca Raton, Fla., 1974年）；Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance (SmolenおよびBall編、Wiley, New York, 1984年）；RangerおよびPeppas、1983年、Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61を参照；また、Levy et al., 1985, Science 228:190；During et al., 1989, Ann. Neurol. 25:351；Howard et al., 1989, J. Neurosurg. 71:105を参照）。他の制御放出系は、例えば、上記のLangerにおいて議論される。
いくつかの態様において、医薬組成物は、対象、例えばヒトへの静脈内または皮下投与のために適応させた医薬組成物として、慣用的な手順に従って処方される。典型的には、注射による投与のための組成物は、無菌の等張性の水性バッファー中の溶液である。必要な場合には、医薬はまた、可溶化剤、および注射の部位における疼痛を緩和するためにリドカインなどの局所麻酔剤を含んでもよい。一般に、成分は、単位投与形態において、例えば、活性剤の量を示すアンプルまたはサシェなどの気密密封容器中の乾燥した凍結乾燥粉末または無水濃縮物として、別々にまたは一緒に混合して、供給される。医薬が注入により投与される場合、それは、無菌の医薬グレードの水または食塩水を含有する注入ボトルにより分配することができる。医薬が注射により投与される場合、成分を投与の前に混合することができるように、注射用無菌水または食塩水のアンプルを提供することができる。
全身投与のための医薬組成物は、液体、例えば無菌食塩水、乳酸リンゲルまたはハンク溶液であってよい。加えて、医薬組成物は、固体形態であってもよく、使用の直前にこれを再溶解または懸濁してもよい。凍結乾燥形態もまた企図される。
医薬組成物は、リポソームまたは微結晶などの脂質粒子またはビヒクル中に含まれていてもよく、これはまた、非経口投与のために好適である。粒子は、組成物がその中に含まれる限りは、単層または複層などの任意の好適な構造のものであってよい。脂質低下剤および／または抗炎症剤を含む組成物は、膜融合性の脂質であるジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、低レベル（５〜１０ｍｏｌ％）のカチオン性脂質を含む、「安定化されたプラスミド−脂質粒子」（ＳＰＬＰ）中に封入してもよく、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）コーティングにより安定化させてもよい（Zhang Y. P. et al., Gene Ther. 1999, 6:1438-47）。Ｎ−［１−（２，３−ジオレオイルオキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−アンモニウムメチルスルフェート、または「ＤＯＴＡＰ」などの正に荷電した脂質は、このような粒子およびビヒクルのために特に好ましい。かかる脂質粒子の調製は、周知である。例えば、米国特許第４，８８０，６３５号；同第４，９０６，４７７号；同第４，９１１，９２８号；同第４，９１７，９５１号；同第４，９２０，０１６号；および同第４，９２１，７５７号を参照。
本開示の医薬組成物は、例えば単位用量として、投与または包装されてもよい。用語「単位用量」とは、本開示の医薬組成物への言及において用いられる場合、対象のための単位投与量として好適な物理的に別々の単位を指し、各々の単位が、必要とされる希釈剤；すなわちキャリアまたはビヒクルと関連づけられた状態において所望される治療効果をもたらすように計算された、予め決定された量の活性材料を含む。
いくつかの態様において、医薬組成物は、（ａ）本開示の抗炎症剤を凍結乾燥形態において含む組成物を含む容器、および（ｂ）注射のための薬学的に許容し得る希釈剤（例えば、無菌水）を含む第２の容器を含む、医薬キットとして提供することができる。薬学的に許容し得る希釈剤は、凍結乾燥された本開示の組成物の再構成または希釈のために用いることができる。かかる容器（単数または複数）に、医薬またはバイオ製品の製造、使用または販売を規制する政府の機関により規定された形態における通知であって、当該機関による、ヒトへの投与のための製造、使用または販売の承認を反映するものを、任意に組み合わせてもよい。
いくつかの態様において、上記の疾患の処置のために有用な材料を含む製品が含まれる。いくつかの態様において、製品は、容器およびラベルを含む。好適な容器として、例えば、ボトル、バイアル、シリンジおよび試験管が挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの多様な材料から形成されていてもよい。いくつかの態様において、容器は、本明細書において記載される疾患を処置するために有効である組成物を保持し、無菌のアクセスポートを有していてもよい。例えば、容器は、皮下注射針により貫通可能なストッパーを有する静脈内用溶液のバッグまたはバイアルであってもよい。組成物中の活性剤は、脂質低下剤および／または抗炎症剤である。いくつかの態様において、容器上、または容器に付随するラベルは、組成物が、選択される疾患を処置するために使用されることを示す。製品は、さらに、リン酸緩衝化食塩水、リンガー溶液またはデキストロース溶液などの薬学的に許容し得る緩衝剤を含む、第２の容器をさらに含んでもよい。それは、商業的またはユーザーの見地から望ましい他の材料をさらに含んでもよく、これは、他の緩衝剤、希釈剤、充填剤、針、シリンジ、および使用のための説明を有するパッケージ挿入物を含む。
本開示の他の側面は、脂質低下剤による治療を受けたことがあるかまたはこれを受けている対象において心血管疾患の再発率を予測する方法を提供し、該方法は、対象におけるＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）のレベルを測定すること、およびＣＲＰレベルが予め決定された値より高い場合に、対象が心血管疾患の再発を有する可能性があることを決定することを含む。
いくつかの態様において、対象（例えばヒト対象）は、既に、例えば心筋梗塞などの原発性の（第１の）心血管イベントを有したことがあるか、または血管形成術を有したことがある。原発性心血管イベントを有したことがある対象（例えばヒト対象）は、上昇した続発性（第２の）心血管イベントのリスクがある。いくつかの態様において、対象（例えばヒト対象）は、原発性心血管イベントを有したことがないが、当該対象（例えばヒト対象）は心血管イベントを有する１つ以上のリスク因子を有するので、心血管イベントを有するリスクがある。原発性心血管イベントについてのリスク因子の例として、高脂血症、肥満、真性糖尿病、高血圧、高血圧前症、全身性の炎症のマーカーのレベル（単数または複数）の上昇、年齢、心血管イベントの家族歴および喫煙が挙げられる。心血管イベントのリスクの程度は、当該対象（例えばヒト対象）が有するリスク因子の回数および重篤度または程度に依存する。リスク因子の存在および重篤度に基づいて、対象（例えばヒト対象）における心血管イベントのリスクを評価するためのリスクチャートおよび予測アルゴリズムが、利用可能である。かかる一例は、フレイミンガム心臓研究（Framingham Heart Study）リスク予測スコアである。対象（例えばヒト対象）は、対象の１０年間の計算されたフレイミンガム心臓研究リスクスコアが、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、または２０％よりも高い場合に、心血管イベントを有するリスクが上昇している。いくつかの態様において、心血管疾患を有するか、またはこれを発症するリスクがある対象は、健康な対象と比較して、上昇したＣＲＰレベルを有する。対象（例えばヒト対象）における心血管イベントのリスクを評価する他の方法として、冠動脈カルシウムスキャン、心臓磁気共鳴画像法、および／または磁気共鳴血管撮影が挙げられる。
「心血管疾患の再発率」とは、対象が、脂質低下剤による治療（例えば、スタチンおよび／またはＰＣＳＫ９阻害剤）を受けた後に将来的な心血管を経験する可能性を指す。いくつかの態様において、対象は、心血管疾患を診断されており、治療を受けたことがあるか、または脂質低下剤による治療を受けているところである。いくつかの態様において、対象は、心血管疾患を発症するリスクがあると診断されており、治療を受けたことがあるか、または脂質低下剤による治療を受けているところである。いくつかの態様において、対象はまた、心血管イベント（例えば、本明細書において記載される治療方法のいずれか）を処置するかまたはそのリスクを減少させるために、他の治療剤を投与されているところである。いくつかの態様において、治療はまた、食事および／または運動などの非薬物処置であってもよい。
いくつかの態様において、対象は、脂質低下剤による治療を、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも２か月間、少なくとも３か月間、少なくとも４か月間、少なくとも５か月間、少なくとも６か月間またはそれより長くにわたり、受けた。
「予め決定された値」は、多様な形態をとることができる。それは、中央値または平均値などの単一のカットオフ値であってもよい。それは、比較群に基づいて確立することができる（１つの規定の群におけるリスクが、別の規定の群におけるリスクの２倍である場合など）。それは、範囲であってもよく、ここで、例えば、試験される集団が、均等に（または不均等に）、低リスク群、中リスク群および高リスク群などの群に、または四分位（最も低い四分位が最も低いリスクを有する個体であり、最も高い四分位が最も高いリスクを有する個体である）に、または三分位（最も低い三分位が最も低いリスクを有する個体であり、最も高い三分位が最も高いリスクを有する個体である）に、分割される。
予め決定された値は、選択される対象（例えばヒト対象）の特定の集団に依存し得る。例えば、見かけ上健康な集団は、事前の心血管イベントを有する対象（例えばヒト対象）の集団が有するであろうものとは異なる「正常な」範囲の全身性の炎症のマーカーを有するであろう。したがって、選択された予め決定された値は、対象（例えばヒト対象）が該当するカテゴリーを考慮したものであってよい。当業者は、慣用的な実験のみを用いて、適切な範囲およびカテゴリーを選択することができる。
いくつかの態様において、方法は、対象（例えばヒト対象）が将来的な心血管イベントを発症するリスクを特徴づけるために、例えばコレステロールのレベルまたはＬＤＬＣなどのコレステロール画分のレベルなどの、脂質のレベルを測定することをさらに含む。対象（例えばヒト対象）における全身性の炎症のマーカーのレベルを得る。当該マーカーのレベルを、予め決定された値と比較して、第１のリスク値を確立する。また、対象（例えばヒト対象）における脂質のレベルも得る。対象（例えばヒト対象）における脂質のレベルを、第２の予め決定された値と比較して、第２のリスク値を確立する。次いで、対象（例えばヒト対象）が心血管イベントを発症するリスクプロフィールを、第１のリスク値と第２のリスク値との組み合わせに基づいて特徴づけ、ここで、第１のリスク値と第２のリスク値との組み合わせは、第１および第２のリスク値とは異なる第３のリスク値を確立する。いくつかの態様において、第３のリスク値は、第１および第２のリスク値のいずれよりも大きい。心血管イベントは、上記のもののような任意の心血管イベントであってよい。
当該技術分野において公知であるように、コレステロールは、重要な正常な身体の構成要素であり、細胞膜の構造、胆汁酸の合成およびステロイドホルモンの合成において用いられる。コレステロールは非水溶性であるため、ほとんどの血清コレステロールは、リポタンパク質（カイロミクロン、ＶＬＤＬ−Ｃ、ＬＤＬ−ＣおよびＨＤＬ−Ｃ）により運搬される。血中の過剰なコレステロールは、心血管イベントに関連付けられている。ＬＤＬは、ときに、「悪玉」コレステロールとして言及される。なぜならば、ＬＤＬのレベルの上昇は、冠動脈心疾患などの心血管イベントに最も直接的に相関するからである。ＨＤＬは、ときに、「善玉」コレステロールとして言及される。なぜならば、高レベルのＨＤＬは、冠動脈心疾患などの心血管イベントについてのリスクの低下と相関するからである。コレステロールという用語は、「総」コレステロール、すなわち、ＶＬＤＬ−Ｃ＋ＬＤＬ−Ｃ＋ＨＤＬ−Ｃコレステロールを意味する。
いくつかの態様において、患者が脂質低下剤による処置を受けた後で、コレステロールレベルを測定する。コレステロールの測定値は、典型的には、１デシリットルあたりのミリグラム数（ｍｇ／ｄＬ）において報告される。典型的には、総コレステロールが高いほど、対象（例えばヒト対象）は、心血管イベントについてのリスクが高い。２００ｍｇ／ｄＬ未満の総コレステロールの値は、「望ましい」レベルであり、対象（例えばヒト対象）を、心血管イベント（単数または複数）についてのリスクがより低い群に位置付ける。例えば２４０ｍｇ／ｄＬを超えるレベルは、対象（例えばヒト対象）を、２００ｍｇ／ｄＬ未満のレベルを有する個体と比較して、冠動脈心疾患などの心血管イベントのリスクが２倍であるとみなし得る。
いくつかの態様において、ＬＤＬ−Ｃのレベルは、心血管イベントのリスクの予測因子のうちの１つである。典型的には、ＬＤＬＣが高いほど、対象（例えばヒト対象）は心血管イベントについてのリスクが高い。１６０ｍｇ／ｄＬを超えるＬＤＬＣのレベルは、対象（例えばヒト対象）を、１６０ｍｇ／ｄＬ未満のレベルを有する個体と比較して、心血管イベント（単数または複数）のリスクがより高いとみなし得る。将来的な心血管イベントについての１つ以上のリスク因子を有する対象（例えばヒト対象）における１３０ｍｇ／ｄＬを超えるＬＤＬＣのレベルは、対象（例えばヒト対象）を、１３０ｍｇ／ｄＬ未満のレベルを有する個体と比較して、心血管イベント（単数または複数）のリスクがより高いとみなし得る。１００ｍｇ／ｄＬ未満のＬＤＬＣのレベルは、事前の心血管イベントを有し、将来的な心血管イベントのリスクを軽減するための治療を受けている対象（例えばヒト対象）において望ましく、対象（例えばヒト対象）を、心血管イベントについてのリスクがより低い群に位置付ける。かかる対象（例えばヒト対象）において、将来的な心血管イベントのリスクを軽減するために、７０ｍｇ／ｄＬ未満のＬＤＬ−Ｃのレベルが、さらにより望ましい。
いくつかの態様において、脂質低下剤による治療を受けたことがあるか、またはこれを受けている対象は、健康な脂質（例えば、ＬＤＬ−Ｃまたは総コレステロール）レベルを有する。いくつかの態様において、脂質低下剤による治療を受けたことがあるか、またはこれを受けている対象は、健康な脂質（例えば、ＬＤＬ−Ｃまたは総コレステロール）レベルを有する。本明細書において記載されるとおり、脂質低下剤による治療を受けたことがあるか、またはこれを受けており、健康な脂質レベルを有する対象は、対象が予め決定された値よりも高いＣＲＰレベルを有する場合、なお心血管イベントを再経験するリスクがあり得る（すなわち、高い心血管疾患の再発率を有する）。対象は、脂質レベルおよびＣＲＰレベルの両方が、予め決定された健康レベルよりも低い場合、低い心血管疾患の再発率を有すると決定することができる。
対象におけるＣＲＰレベルは、ＣＲＰ血液試験（単数または複数）により決定することができる。血液、特に血清試料中のＣＲＰレベルを測定するための試験および方法、ならびにかかる試験の結果を解釈するための試験および方法は、今日、臨床診療において広く用いられている。ＣＲＰは、炎症の間に肝臓において合成されて血流中に放出される急性期タンパク質であるため、そのレベルは、重篤な炎症（例えば、感染により引き起こされる炎症）がない対象において低くなり得る。したがって、いくつかの態様において、心血管疾患についてのリスクを評価するために、低レベルのＣＲＰ（例えば、健康な対象におけるもの）を検出することができる高感度の方法（ｈｓＣＲＰ）によりＣＲＰレベルを測定する。
いくつかの態様において、予め決定されたＣＲＰレベルの値は、血液（すなわち、対象（例えばヒト対象）からの血液試料）１Ｌあたり約３ｍｇである。いくつかの態様において、予め決定されたＣＲＰレベルの値は、血液１Ｌあたり約２ｍｇである。いくつかの態様において、予め決定されたＣＲＰレベルの値は、血液１Ｌあたり約１．７５ｍｇである。いくつかの態様において、予め決定されたＣＲＰレベルの値は、血液１Ｌあたり約１．５０ｍｇである。いくつかの態様において、予め決定されたＣＲＰレベルの値は、血液１Ｌあたり約１．２５ｍｇである。いくつかの態様において、予め決定されたＣＲＰレベルの値は、血液１Ｌあたり約１ｍｇである。範囲が使用される場合、いくつかの態様においては、予め決定されたＣＲＰレベルの値は、血液１Ｌあたり約１〜３ｍｇ／Ｌ（例えば、１〜３、２〜３、１〜３ｍｇ／Ｌ）より低く、範囲の別のものは、血液１Ｌあたり約３ｍｇより高い。
脂質低下剤による治療を受けたことがあるか、またはこれを受けている対象は、当該対象が予め決定されたレベルより高いＣＲＰレベルを有する場合、高い心血管イベントの再発率を有すると決定される。本開示の他の側面は、脂質低下剤による治療を受けたことがあるかまたはこれを受けている対象における心血管疾患の再発率を低下させる方法を提供し、該方法は、対象に、抗炎症剤の有効量を投与することを含む。
用語「処置」または「処置する」とは、治療的および予防的処置の両方を指す。対象が、心血管疾患の処置を必要としている場合、「状態を処置すること」とは、心血管疾患に付随する１つ以上の症状もしくは心血管疾患の重篤度を、寛解させるか、軽減するか、もしくはこれを除去すること、または心血管疾患の任意のさらなる進行を予防することを指す。処置を必要とする対象が、心血管疾患を有するリスクがあるものである場合、対象を処置することとは、対象が心血管疾患を有するリスクを低下させること、または対象が心血管疾患を発症することを予防することを指す。
「対象」とは、ヒト、げっ歯類、例えばラットもしくはマウス、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、シチメンチョウ、ニワトリ、および霊長類、例えばサルを含むがこれらに限定されないまたは脊椎動物、または哺乳動物を意味するべきである。本開示の方法は、それを必要とする対象を処置するために有用である。それを必要とする対象は、心血管疾患を有するか、またはこれを発症するリスクがある対象であってよい。
本明細書において記載される剤（例えば、抗炎症剤、脂質低下剤、および／または二重特異性抗体）は、対象への投与のための医薬組成物において処方することができる。本開示に従って用いることができる医薬組成物は、対象に直接投与しても、治療有効量においてそれを必要とする対象に投与してもよい。用語「治療有効量」とは、所望される生物学的効果を実現するために必要または十分な量を指す。例えば、本開示に関連する脂質低下剤および／または抗炎症剤を含む組成物の治療有効量は、疾患または障害の１つ以上の症状を寛解させるために十分な量であってよい。本明細書において提供される教示と組み合わせて、多様な活性化合物および重み係数（効力、相対的バイオアベイラビリティ、患者の体重、有害な副作用の重篤度および好ましい投与の様式など）の中から選択することにより、実質的な毒性を引き起こすことなく、しかし特定の対象を処置するために全体として有効である、有効な予防的または治療的処置レジメンを計画することができる。任意の特定の適用のための有効量は、処置されている疾患もしくは状態、投与されている特定の医薬組成物、対象のサイズ、または疾患もしくは状態の重篤度などの要因に依存して変化し得る。当業者は、過度な実験を必要とすることなく、本開示と関連する特定の治療用化合物の有効量を、経験的に決定することができる。
本明細書において記載される脂質低下剤および／または抗炎症剤を含む組成物の送達のための対象の用量は、典型的には、投与１回あたり約０．１μｇ〜１０ｍｇの範囲であり、これは、適用が、日毎、週毎、または月毎に投与されるのか、およびその間の任意の他の時間で投与されるのかに依存する。いくつかの態様において、単一用量は、臨床的強化または再強化期間の間に投与される。これらの目的のための用量は、投与１回あたり約１０μｇ〜５ｍｇ、最も典型的には約１００μｇ〜１ｍｇの範囲であり得、例えば数日間または数週間、またはそれ以上開けた間隔で、２〜４回の投与を行う。いくつかの態様においては、しかし、これらの目的のための非経口用量は、上記の典型的な用量よりも５〜１０，０００倍高い範囲において用いてもよい。
いくつかの態様において、本明細書において記載される脂質低下剤および／または抗炎症剤、または二重特異性抗体を含む組成物は、哺乳動物の体重１ｋｇあたり約１〜１０ｍｇの投与量で投与される。他の態様において、本明細書において記載される脂質低下剤および／または抗炎症剤、または二重特異性抗体を含む組成物は、哺乳動物の体重１ｋｇあたり約０．００１〜１ｍｇの投与量で投与される。さらに他の態様において、本明細書において記載される脂質低下剤および／または抗炎症剤、または二重特異性抗体を含む組成物は、哺乳動物の体重１ｋｇあたり約１０〜１００ｎｇ、１００〜５００ｎｇ、５００ｎｇ〜１ｍｇ、もしくは１〜５ｍｇの投与量、またはその中の任意の個々の投与量で投与される。
本開示の処方物は、薬学的に許容し得る溶液において投与され、これは、薬学的に許容し得る濃度の塩、緩衝化剤、保存剤、適合可能なキャリア、および任意に他の治療成分を、慣用的に含んでもよい。
治療における使用のために、本明細書において記載される脂質低下剤および／もしくは抗炎症剤、または二重特異性抗体を含む組成物の有効量を、組成物を所望される部位に送達する任意の様式、例えば、粘膜、注射、全身などにより、対象に投与することができる。本開示の医薬組成物を投与することは、当業者に公知の任意の手段により達成することができる。いくつかの態様において、本明細書において記載される抗炎症剤および／もしくは抗炎症剤、または二重特異性抗体を含む組成物は、皮下に、皮内に、静脈内に、筋肉内に、関節内に、動脈内に、滑膜内に（intrasynovially）、胸骨内に（intrasternally）、くも膜下内に、患部内に（intralesionally）、または頭蓋内に投与される。
経口投与のために、組成物は、活性化合物（単数または複数）を当該技術分野において周知の薬学的に許容し得るキャリアと組み合わせることにより、容易に処方することができる。かかるキャリアは、本開示の化合物を、処置されるべき対象による経口摂取のための、錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとして処方することを可能にする。経口使用のための医薬調製物は、固体の賦形剤として得ることができ、生じた混合物を任意に粉砕して、望ましい場合には好適な助剤を添加した後に、顆粒の混合物を処理して、錠剤または糖衣錠のコアを得る。好適な賦形剤は、特に、充填剤、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールなどの糖；セルロース調製物、例えば、コーンスターチ、コムギデンプン、コメデンプン、馬鈴薯デンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などである。所望される場合、架橋されたポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸、またはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤を添加してもよい。任意に、経口処方物は、食塩水またはバッファー、すなわち、内部酸条件を中和するためのＥＤＴＡ中で処方しても、いかなるキャリアもなしで投与してもよい。
また特に企図されるのは、上の構成成分（単数または複数）の経口投与形態である。構成成分（単数または複数）は、誘導体の経口送達が有効となるように、化学修飾してもよい。一般に、企図される化学修飾は、構成成分の分子自体への少なくとも１つの部分の付着であり、ここで、前記部分は、（ａ）タンパク質分解の阻害；および（ｂ）胃または腸からの血流中への取り込みを可能にする。また所望されるのは、構成成分（単数または複数）の全体的な安定性の増大および身体内での循環時間の延長である。かかる部分の例として、ポリエチレングリコール、エチレングリコールとプロピレングリコールとのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、およびポリプロリンが挙げられる（AbuchowskiおよびDavis、1981年、「Soluble Polymer-Enzyme Adducts」、（HocenbergおよびRoberts編、Enzymes as Drugs中、Wiley-Interscience、New York、NY、pp. 367-383；Newmark, et al., 1982, J. Appl. Biochem. 4:185-189）。用いることができる他のポリマーは、ポリ−１，３−ジオキソランおよびポリ−１，３，６−チオキソカン（tioxocane）である。上で示すような医薬用途のために好ましいものは、ポリエチレングリコール部分である。
放出の場所は、胃、小腸（十二指腸、空腸もしくは回腸）、または大腸であってよい。当業者は、胃においては溶解しないが、十二指腸または腸内の別の場所において材料を放出するであろう、利用可能な処方を有する。好ましくは、放出は、治療剤の保護により、または胃環境を越えてからの、例えば腸における、生物学的に活性な材料の放出により、胃環境の有害効果を回避するであろう。
完全な胃耐性を保証するために、少なくともｐＨ５．０に対して不浸透性のコーティングが好ましい。腸溶性コーティングとして用いられる、より一般的な不活性成分の例は、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、HPMCP 50、HPMCP 55、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、Eudragit L30D、Aquateric、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、Eudragit L、Eudragit S、およびShellacである。これらのコーティングは、混合されたフィルムとして用いてもよい。
コーティングまたはコーティングの混合物はまた、胃に対する保護を意図されていない錠剤に対して用いてもよい。これは、糖コーティング、または錠剤を嚥下することを容易にするコーティングを含む。カプセルは、乾燥した治療剤、すなわち粉末の送達のために、硬質のシェル（ゼラチンなど）からなってもよく；液体の形態のためには、軟質のゼラチンのシェルを用いてもよい。カシェ剤のシェル材料は、濃いデンプンまたは他の可食紙であってもよい。丸剤、ロゼンジ、湿製錠剤または紛薬錠剤（tablet triturate）については、湿式マッシング（moist massing）技術を用いてもよい。
いくつかの態様において、組成物は、微細な多粒子として、粒子サイズ約１ｍｍの顆粒またはペレットの形態において、処方物中に含まれていてもよい。カプセル投与のための材料の処方はまた、粉末、軽く圧縮されたプラグ（plug）として、またはさらには錠剤としてのものであってもよい。治療剤は、圧縮により調製することができる。
着色剤および香味剤は、全て含まれていてもよい。例えば、脂質低下剤および／または抗炎症剤は、（リポソームまたはマイクロスフェアなどへの封入により）処方され、次いでさらに、着色剤および香味剤を含む冷蔵された飲料などの可食製品中に含められてもよい。
不活性な材料により治療剤を希釈するか、その容積を増大させることができる。これらの希釈剤は、炭水化物、特にマンニトール、ラクトース、無水ラクトース、セルロース、スクロース、修飾されたデキストランおよびデンプンを含む。特定の無機塩もまた、充填剤として用いることができ、これは、三リン酸カルシウム、炭酸マグネシウムおよび塩化ナトリウムを含む。いくつかの市販の希釈剤は、Fast-Flo、Emdex、STA-Rx 1500、EmcompressおよびAvicellである。
崩壊剤は、治療剤を固体の投与形態にする処方において、含まれていてもよい。崩壊剤として用いられる材料として、これらに限定されないが、デンプンが挙げられ、これにはデンプンをベースにした市販の崩壊剤であるExplotabを含む。グリコール酸デンプンナトリウム、Amberlite、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ウルトラアミロペクチン（ultramylopectin）、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、オレンジ果皮、酸カルボキシメチルセルロース、天然の海綿およびベントナイトは、全て用いることができる。崩壊剤の別の形態は、不溶性のカチオン交換樹脂である。粉末化されたゴムは、崩壊剤として、および結合剤として用いることができ、これらは、寒天、カラヤまたはトラガカントなどの粉末化ゴムを含む。アルギン酸およびそのナトリウム塩もまた、崩壊剤として有用である。
結合剤は、治療剤を一緒にまとめて硬質の錠剤を形成させるために用いることができ、アラビアゴム、トラガカント、デンプンおよびゼラチンなどの天然の生成物からの材料を含む。他のものとして、メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）およびカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）が挙げられる。ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）は、いずれも、アルコール性溶液中で治療剤を造立するために用いることができる。
減摩剤は、処方のプロセスの間の固着を防止するために、治療剤の処方物中に含まれていてもよい。潤滑剤は、治療剤と色素壁との間の層として用いることができ、これらは、これらに限定されないが、ステアリン酸（そのマグネシウムおよびカルシウム塩を含む）、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、流動パラフィン、植物油およびロウを含む。ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、多様な分子量のポリエチレングリコール、Carbowax 4000および6000などの、可溶性の潤滑剤もまた用いることができる。
処方の間の薬物の流動特性を改善することができ、圧縮の間の再編成を補助するための、流動促進剤（glidant）もまた、添加してもよい。流動促進剤として、デンプン、タルク、焼成シリカおよび水和シリコアルミネートが挙げられ得る。
脂質低下剤および／または抗炎症剤の水性環境中への溶解を補助するために、湿潤化剤として、界面活性剤を添加してもよい、界面活性剤として、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウムおよびスルホン酸ジオクチルナトリウムなどのアニオン性洗剤が挙げられ得る。カチオン性洗剤を用いてもよく、これは、塩化ベンザルコニウムまたは塩化ベンゼトニウムを含む。処方物中に界面活性剤として含めることができる可能な非イオン性洗剤のリストは、ラウロマクロゴール４００、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（１０、５０および６０）、モノステアリン酸グリセロール、ポリソルベート４０、６０、６５および８０、スクロース脂肪酸エステル、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースである。これらの界面活性剤は、治療剤の処方物において、単独で存在しても、様々な比における混合物として存在してもよい。
経口で用いることができる医薬調製物は、ゼラチン製の押し込み型カプセル、ならびにゼラチンおよび可塑化剤（グリセロールまたはソルビトールなど）からできた軟質の密封カプセルを含む。押し込み型カプセルは、活性成分を、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、および任意に安定化剤との混合物中に含んでもよい。軟質カプセルにおいて、活性化合物は、油脂、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの好適な液体中で、溶解または懸濁されていてもよい。加えて、安定化剤を添加してもよい。経口投与のために処方されたマイクロスフェアもまた、用いることができる。かかるマイクロスフェアは、当該技術分野においてよく定義されている。経口投与のための全ての処方物は、かかる投与のために好適な投与量におけるものである。
頬側投与のために、組成物は、従来の様式において処方された錠剤またはロゼンジの形態をとってもよい。
吸入による投与のために、本開示に従う使用のための化合物は、好適な噴霧剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適な気体の使用により、加圧パックまたはネブライザーから、エアロゾルスプレーの体裁の形態において、便利に送達することができる。加圧エアロゾルの場合において、定量を送達するための弁を提供することにより、投与単位を決定することができる。化合物とラクトースまたはデンプンなどの好適な粉末基剤との粉末混合物を含む、吸入器（inhaler）または注入器（insufflator）における使用のためのカプセルおよびカートリッジ（例えばゼラチンの）を処方することができる。
本開示の医薬組成物は、それらを全身に送達することが望ましい場合、注射による、例えばボーラス注射または持続注入による、非経口投与のために処方してもよい。注射のための処方物は、単位投与形態において、例えばアンプルにおいてまたは複数用量容器において、保存剤を添加して提示することができる。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンなどの形態をとってもよく、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤などの調合剤（formulatory agent）を含んでもよい。
非経口投与のための医薬処方物は、水溶性形態における活性化合物の水溶液を含む。加えて、活性化合物の懸濁液を、適切な油性の注射懸濁液として調製することができる。好適な親油性の溶媒またはビヒクルとして、ゴマ油などの油脂、オレイン酸エチルまたはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームが挙げられる。水性の注射懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストランなどの、懸濁液の粘度を増大する物質を含んでもよい。任意に、懸濁液はまた、好適な安定化剤、または化合物の溶解度を増大して高度に濃縮された溶液の調製を可能にする剤を含んでもよい。
先に記載される処方に加えて、組成物はまた、デポー調製物として処方してもよい。かかる長期作用処方物は、好適なポリマー性または疎水性材料（例えば許容し得る油脂中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂により、またはやや難溶性の誘導体として、例えばやや難溶性の塩として、処方してもよい。
医薬組成物はまた、好適な固相またはゲル相のキャリアまたは賦形剤を含んでもよい。かかるキャリアまたは賦形剤の例として、これらに限定されないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、多様な糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコールなどのポリマーが挙げられる。
好適な液体または固体の医薬調製物形態は、例えば、吸入のための水溶液または食塩水溶液、マイクロカプセル化されたもの、コクリエート化されたもの（encochleated）、顕微鏡的金粒子上にコートされたもの、リポソーム中に含まれたもの、噴霧されるもの、エアロゾル、皮膚中への移植のためのペレット、または皮膚中にスクラッチするための鋭い物体上で乾燥させたものである。医薬組成物はまた、顆粒、粉末、錠剤、コーティングされた錠剤、（マイクロ）カプセル、坐剤、シロップ、エマルジョン、懸濁液、クリーム、液滴、または活性化合物の遅延放出を有する調製物を含み、この調製物において、賦形剤および添加剤および／または崩壊剤、結合剤、コーティング剤、膨潤剤、潤滑剤、香味剤、甘味剤もしくは可溶化剤などの助剤は、上記のとおりに習慣的に用いられる。医薬組成物は、多様な薬物送達系における使用のために好適である。薬物送達のための方法の簡単な概説については、本明細書において参考として援用されるLanger, Science 249:1527-1533, 1990を参照。
本開示の医薬組成物および任意の他の治療剤は、それ自体（ニート）で投与されても、薬学的に許容し得る塩の形態において投与されてもよい。医薬において用いられる場合、塩は、薬学的に許容し得るものであるべきであるが、薬学的に許容し得ない塩は、その薬学的に許容し得る塩を調製するために、便利に用いることができる。かかる塩として、これらに限定されないが、以下の酸から調製されるものが挙げられる：塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、マレイン酸、酢酸、サリチル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、マロン酸、コハク酸、ナフタレン−２−スルホン酸およびベンゼンスルホン酸。また、かかる塩は、カルボン酸基のナトリウム、カリウムまたはカルシウムの塩などの、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩として調製することができる。
好適な緩衝化剤として、以下が挙げられる：酢酸および塩（１〜２％ｗ／ｖ）；クエン酸および塩（１〜３％ｗ／ｖ）；ホウ酸および塩（０．５〜２．５％ｗ／ｖ）；ならびにリン酸および塩（０．８〜２％ｗ／ｖ）。好適な保存剤として、塩化ベンザルコニウム（０．００３〜０．０３％ｗ／ｖ）；クロロブタノール（０．３〜０．９％ｗ／ｖ）；パラベン（０．０１〜０．２５％ｗ／ｖ）およびチメロサール（０．００４〜０．０２％ｗ／ｖ）が挙げられる。
本開示の対象は、心血管疾患を有するか、またはこれを発症するリスクがある。「心血管疾患（ＣＶＤ）」とは、心臓または血管に関わる疾患のクラスである。心血管疾患の非限定的な例として、以下が挙げられる：狭心症および心筋梗塞（心臓発作として一般に知られる）などの冠動脈疾患（ＣＡＤ）、脳卒中、心不全、高血圧性心疾患、リウマチ性心疾患、心筋症、心不整脈、先天性心疾患、心臓弁膜症、心炎、大動脈瘤、末梢動脈疾患、血栓塞栓性疾患、静脈血栓症、急性冠症候群、心筋虚血、慢性安定狭心症、不安定狭心症、冠動脈再狭窄、冠動脈ステント再狭窄、冠動脈ステント再血栓症、血行再建、血管形成術、一過性虚血発作、肺塞栓症、血管閉塞、および心血管の死。
冠動脈疾患（ＣＡＤ）、別名虚血性心疾患（ＩＨＤ）は、安定狭心症、不安定狭心症、心筋梗塞、および心臓性突然死を含む、疾患の群である。ＣＡＤのためのリスク因子として、高血圧、喫煙、糖尿病、運動不足、肥満、高い血中コレステロール、粗食、および過剰のアルコール、および／または鬱が挙げられる。根底にある機構は、心臓の動脈のアテローム性動脈硬化に起因する血流および酸素の減少に関わる。
一般的に心臓発作として知られる心筋梗塞（ＭＩ）は、心臓の一部への血流が減少または停止すると起き、心筋への損傷を引き起こす。ＭＩについてのリスク因子として、高血圧、喫煙、糖尿病、運動不足、肥満、高い血中コレステロール、粗食、および過剰のアルコール摂取が挙げられる。
心筋虚血は、心臓への血流が減少して、それが十分な酸素を受け取ることを妨害する場合に起こる。減少した血流は、通常、心臓の動脈（冠動脈）の部分的な、または完全な閉塞の結果である。
狭心症は、冠動脈心疾患に起因する胸部の疼痛または不快についての医学用語である。それは、心筋が、それが必要とするだけの血液を得られない場合に起こる。これは、通常、心臓の動脈のうちの１つ以上が狭小化または詰まっている場合に起こり、虚血とも称される。不安定狭心症（ＵＡ）は、狭心症の１つの型であって、不規則なものである。
脳卒中は、脳への血流の不足が細胞死をもたらす、医学的状態である。血流の欠失に起因する虚血性のもの、および出血に起因する出血性のものの、２つの主要な型の脳卒中が存在する。脳卒中についてのリスク因子として、高血圧、喫煙、肥満、高い血中コレステロール、真正糖尿病、事前のＴＩＡ、および心房細動が挙げられる。急性冠症候群は、突然性の心臓への血流の減少に関連する、ある範囲の状態を説明するために用いられる用語である。一過性虚血発作（ＴＩＡ）は、脳卒中に似ており、類似の症状をもたらすが、通常は数分間のみ続き、恒久的な損傷を引き起こさない。
心不全（ＨＦ）は、しばしばうっ血性心不全として言及され、心臓が、身体の必要に見合う血流を維持するために十分にポンプすることができない場合に起こる。心不全の一般的な原因として、事前の心筋梗塞(心臓発作）を含む冠動脈疾患、高血圧、心房細動、心臓弁膜症、過剰のアルコール使用、感染、および未知の原因による心筋症が挙げられる。
リウマチ性心臓疾患は、心臓の弁が損傷を受けるリウマチ熱の合併症である。リウマチ熱（ＲＦ）は、心臓、関節、皮膚および脳に関わり得る炎症性疾患である。
心筋症は、心筋に影響を及ぼす疾患の群である。心筋症の型として、肥大型心筋症、拡張型心筋症、拘束型心筋症、不整脈源性右室異形成、およびたこつぼ心筋症（broken heart syndrome）が挙げられる。拡張型心筋症はまた、アルコール、重金属、冠動脈心疾患、コカインの使用およびウイルス感染にも起因し得る。拘束型心筋症は、アミロイドーシス、ヘモクロマトーシスおよび一部のがんの処置により引き起こされ得る。
末梢動脈疾患（ＰＡＤ）は、心臓または脳以外に供給する動脈の狭小化である。ＰＡＤについてのリスク因子として、タバコの喫煙、糖尿病、高血圧、および高い血中コレステロールが挙げられる。根底にある機構は、通常は、アテローム性動脈硬化である。
先天性心疾患（ＣＨＤ）、別名、先天性心臓異常または先天性心臓疾患は、誕生時において存在している心臓の構造における問題である。心臓弁膜症とは、心臓の４つの弁（左側の大動脈弁および僧帽弁、ならびに右側の肺動脈弁および三尖弁）のうちの１つ以上に関する任意の疾患のプロセスである。心炎は、心臓またはその周辺部の炎症である。大動脈瘤は、大動脈の、正常なサイズの１．５倍より大きいサイズへの拡大（enlargement）（拡張（dilation））である。
血栓症は、血管内での血餅の形成であり、これは、循環系を通る血液の流動を妨げる。静脈血栓は、静脈内で形成する血餅（血栓）である。肺塞栓症は、肺における主要血管（動脈）の突然性の詰まりであり、通常は血餅によるものである。血管閉塞は、血管の詰まりであり、通常は血餅によるものである。それは、血餅により形成されるもののみではなく、任意の形態の詰まりを説明するために用いられ得る点において、血栓症とは異なる。それが主要な静脈において起こる場合、それは、ときに、深部静脈血栓症を引き起こし得る。
冠動脈再狭窄は、血管の狭小化である狭窄症の再発であって、血流の制限をもたらす。冠動脈ステント再狭窄は、ステントを移植して、当該ステントの内部で再狭窄が発症する場合に起こる。冠動脈ステント再血栓症は、ステントを移植して、当該ステントの内部で血栓症が発症する場合に起こる。
血行再建は、虚血を罹患した身体の部分または臓器への灌流の修復である。それは、典型的に外科的手段によって達成される。血管バイパスおよび血管形成術は、２つの主な血行再建の手段である。
本開示を、以下の例への参照により説明するが、本開示はこれらに限定されない。
例
残存炎症リスクを有する患者は、スタチン治療の積極的使用にもかかわらず、持続的に上昇した高感受性Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）のレベルに起因して、再発性心血管イベントの高い率を有する１〜７。かかる患者は、一般に、スタチン治療を受けている患者であって、ｈｓＣＲＰ≧２ｍｇ／ＬおよびＬＤＬ コレステロール＜７０ｍｇ／ｄｌを有するものとして定義され８、現在の問題として、患者のうちの３０パーセント近くを含み、残りのコレステロールリスクを有する患者の２倍である（ＬＤＬレベル≧７０ｍｇ／ｄＬおよびｈｓＣＲＰ＜２ｍｇ／Ｌにより定義される）９。最近、カナキヌマブ抗炎症性血栓症アウトカム研究（Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcomes Study：CANTOS）は、カナキヌマブによるＩＬ−１βの阻害が、ｈｓＣＲＰおよび心血管イベントの両方を著しく低下させることを示し１０、データは、残存コレステロールリスクを有する患者に第１の特異的な処置を提供する。実際に、CANTOSにおけるリスク低下の程度は、ＬＤＬコレステロールの変化がないにもかかわらず、FOURIERおよびSPIREのプロタンパク質転換酵素スブチリシン−ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）の治験において達成されたものと、実質的に同じであった１１、１２。重要なことに、FOURIERにおける１年および２年の経過観察時の５．３％および９．１％の絶対的なイベントの率は、本発明者らに、非常に低いＬＤＬ−Ｃレベルを達成している多くの患者が、血管イベントを経験し続けるであろうことを知らせる。スタチン処置された患者であって、加えてＰＣＳＫ９の阻害を受けるものの間で、残存炎症リスクが重要な臨床的問題であり続けるか否かは、未知である。この問題は、本明細書において記載される最近完了したSPIRE-1およびSPIRE 2治験において取り組まれた。
方法
研究集団および手順
SPIREボコシズマブ開発プログラムは、２つの部分からなる：６回のSPIRE脂質低下研究およびSPIRE-1およびSPIRE-2イベント駆動型心血管治験。SPIRE-1およびSPIRE-2の設計および初期の知見は、先に公開されている１２、１３。実質的に同じ設計の２つの治験により、統合した統計学的分析計画に従ってそれらを組み合わせることが可能となった。簡単に述べると、患者は、事前の心血管イベント（二次予防コホート）またはさらなる心血管リスク状態を伴う糖尿病、慢性腎疾患、もしくは末梢血管疾患の病歴、あるいは家族性高コレステロール血症（高リスク一次予防コホート）の病歴のいずれかを有する場合に、登録について適格であった。副作用なしでこれらの用量を服用することができず、したがってより低い強度のスタチン治療を受けているか、または完全なスタチン不耐性を有する（SPIRE-2についてのみ適格）のではない限り、全ての患者は、少なくとも４週間の安定なスタチン治療（アトルバスタチン≧４０ｍｇ／日、ロスバスタチン≧２０ｍｇ／日、またはシンバスタチン≧４０ｍｇ／ｄ）を受けていることが必要とされる。患者は、SPIRE-1においては少なくとも７０ｍｇ／ｄＬの、SPIRE-2においては＞１００ｍｇ／ｄＬの、直接的に測定されたＬＤＬ−Ｃレベルを有することが必要とされた。患者はまた、エントリーの時点におけるそれらの非ＨＤＬコレステロールレベルに従って、適格となった（SPIRE-1については≧１００ｍｇ／ｄＬ、SPIRE-2については≧１３０ｍｇ／ｄＬ）。二重盲検の様式において、患者を、１：１の比において、２週間ごとの皮下のボコシズマブ１４０ｍｇによる処置またはマッチするプラセボに無作為化した。SPIREプログラムは、Pfizerにより資金援助された。
本分析のための研究集団は、スタチン治療を受けており、アクティブなボコシズマブに割り当てられ、利用可能な基線および分析のために利用可能な１４週時のｈｓＣＲＰを有した患者のサブグループを含む（ｎ＝９，７３８）。全ての患者は、書面によるインフォームドコンセントを提供した。各々のセンターにおける倫理委員会が、プロトコルを承認した。
エンドポイント
２つの治験の事前に特定された一次エンドポイントは、宣告され、確認された非致死性の心筋梗塞、非致死性の脳卒中、緊急の血行再建を必要とする不安定狭心症のための入院加療、または心血管の死の複合物であった。これらのエンドポイントの構成成分である全ての事変のイベントは、そのメンバーが処置の割り当てを知らない委員会により宣告された。
統計学的分析
アクティブ処置アームに無作為化された１３，６７５人の患者のうち、１２，７１１人（９３．０％）は、スタチン治療を受けており、９，７３８人（７１．２％）はまた、１４週の時点において利用可能なｈｓＣＲＰＯＴレベルを有した。プラセボに無作為化され、スタチン治療を受けており、経過観察バイオマーカーレベルを有する患者の対応する比率は、９，７８５人（７１．６％）であった。
研究集団を、次いで、ボコシズマブに割り当てられた個人に限定し、ｈｓＣＲＰＯＴレベル＜１、１〜３および＞３ｍｇ／ｄＬに従って、３つの群に分け、これらは、それぞれ患者の３０．４％、３４．８％および３４．９％を含んだ。＜２および≧２ｍｇ／ｄＬのカットポイントを用いる場合、これらのパーセンテージは、５２．８％および４７．２％であった。３つの初期のｈｓＣＲＰＯＴ群による基線の特徴を、連続変数についてのカテゴリー値および中央値（四分位間の範囲）のパーセンテージを用いてまとめた。整理されたｈｓＣＲＰＯＴカテゴリー全体のこれらの特徴における傾向を、比率の差異についてのCochran-Armitage傾向試験および中央値の差異についてのJonckheere-Terpstra試験を用いて評価した。
脂質レベルに対する、およびｈｓＣＲＰに対する、ボコシズマブの処置効果を評価するために、オントリートメントレベルの中央値を、基線および治療の１４週時において決定した。基線の値に対して条件付けする直線的混合モデル反復測定分析を、目的のバイオマーカーを独立値として、非正規分布のために適切であるとみなされる対数変換を用いて、構築した。平均の変化のパーセントおよびボコシズマブ処置効果を、研究薬物の割り当てに対応する条件をフィットさせることにより、概算した。
ボコシズマブに割り当てられた患者の間の各々のｈｓＣＲＰＯＴ群における脂質レベルの変化のパーセントを、次いで、前のような混合モデルを用いて、基線値に対して条件付けし、ｈｓＣＲＰＯＴ群に対応する条件をフィットさせることにより、概算した。
コックス比例ハザード分析モデルを用いて、ｈｓＣＲＰＯＴ群に従ってハザード比（ＨＲ）を概算した。以下について補正された３つの補正モデルを提示する：１）年齢および性別、２）年齢、性別、古典的な心血管リスク因子（現在の喫煙、糖尿病、高血圧および肥満度指数を含む）プラス登録時のスタチン強度（中程度の強度または高い強度）、ならびに３）モデル２の変数およびプラスオントリートメントＬＤＬ−Ｃ（ＬＤＬＯＴ）。各々のモデルについて、各々の群に対して中央値を割り当てた後で、ｈｓＣＲＰＯＴのカテゴリー全体にわたる傾向についての試験を行った。全ての分析は、研究（SPIRE-1またはSPIRE-2）、地域、およびスクリーニングしているＬＤＬ−Ｃ閾値（＜７０または＜１００ｍｇ／ｄＬ）により、統計処理した。さらなる試験は、相互作用条件（ボコシズマブ×ｈｓＣＲＰＯＴ群）の使用により、プラセボに対するボコシズマブの処置効果のｈｓＣＲＰＯＴ群による不均一性を評価した。
１４週時において測定されたオントリートメントＬＤＬ−Ｃについての関連性と比較することを可能にするために、研究集団を、＜３０、３０〜５０および＞５０ｍｇ／ｄＬのカテゴリーを用いて、ＬＤＬＯＴ群（およその三分位値）にさらに分割し、匹敵するＣｏｘモデルを用いて、これらの各々の群における補正ＨＲを概算した。ｈｓＣＲＰについては＜または≧２ｍｇ／Ｌ、ＬＤＬ−Ｃについては＜または≧４０ｍｇ／ｄＬのカットポイントをまた用いた。最終的に、ｈｓＣＲＰＯＴの範囲全体にわたるリスク関連性を調べるために、補正Ｃｏｘモデルに基づいて、各々のｈｓＣＲＰＯＴレベルにおける概算されたイベント率の平均に対して滑らかな関数（smoothing function）を用いて、ｈｓＣＲＰＯＴと心血管イベント率との間の関係をプロットした。
結果
オントリートメントｈｓＣＲＰレベルによる研究集団
研究集団は、ｈｓＣＲＰＯＴ＜１ｍｇ／Ｌを有する２９５８人（３０．４％）、１〜３ｍｇ／ＬのｈｓＣＲＰＯＴを有する３３８５人（３４．８％）、およびｈｓＣＲＰＯＴ＞３ｍｇ／Ｌを有する３３９５人（３４．９％）を含んだ。ｈｓＣＲＰＯＴによる基線の特徴を、表１において示す。より高いｈｓＣＲＰＯＴ群を有する患者は、女性である可能性、肥満である可能性、糖尿病または診断された高血圧を有する可能性、および現在の喫煙者である可能性がより高いが、事前の心血管疾患を有する可能性はより低い。より高いレベルのＬＤＬ−Ｃ、総コレステロール（ＴＣ）、非ＨＤＬコレステロール（非ＨＤＬ−Ｃ）、トリグリセリド、総：ＨＤＬ−Ｃ比、およびアポリポタンパク質Ｂ（ａｐｏＢ）、ならびにより低いレベルのＨＤＬ−Ｃを含む、いくつかの基線の脂質パラメーターもまた、ｈｓＣＲＰが次第に高くなる群にわたり、著しく異なる。
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脂質レベル、ｈｓＣＲＰおよび心血管イベントに対するボコシズマブ処置の効果
プラセボと比較した場合、ボコシズマブは、ＬＤＬ−Ｃ（−６０．５％）、ＴＣ（−３７．６％）、非ＨＤＬ−Ｃ（−５４．９％）、ＴＣ：ＨＤＬ−Ｃ比（−４１．１％）、ａｐｏＢ（−５６．０％）、およびトリグリセリド（−１９．９％）の統計学的に有意な低下、ならびにＨＤＬ−Ｃの増大（＋６．４％）と関連していた（表２；全てｐ＜０．００１）。対照的に、ｈｓＣＲＰに倒しては顕著な効果は存在しなかった：１４週時において、平均の変化のパーセント＋６．６％（９５％ＣＩ：−１．０〜１４．１；ｐ＝０．０９；中央値変化０．０％）、および５２週時において＋６．７％（−９．３〜１６．９％；ｐ＝０．５７；中央値変化０．０％）（ｎ＝３２６７）。脂質画分の変化のパーセントは、その程度において、より高いｈｓＣＲＰＯＴ群において、いくらか低かった（図１）。しかし、ｈｓＣＲＰ＞３ｍｇ／Ｌを有するものの間ですら、１４週時における中央値ＬＤＬ−ＣＯＴは、４１．７（ＩＱＲ２５．９、６７．０）ｍｇ／Ｌであった。ｈｓＣＲＰＯＴによるボコシズマブ処置効果は、程度において類似し、ｈｓＣＲＰＯＴ群の間で不均一性の証左は存在しなかった（ｐ−相互作用＝０．８７）。
Figure 2021517141
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オントリートメントｈｓＣＲＰおよびオントリートメントＬＤＬによるイベント率
全体として、オントリートメントｈｓＣＲＰレベルが増大するにつれて、一次ＣＶＤエンドポイントについて補正されたイベント確率の単調な増大が観察された（図２）。ｈｓＣＲＰＯＴ群におけるイベント率は、ｈｓＣＲＰ＜１、１〜２および＞３ｍｇ／Ｌについてそれぞれ１００人年あたり１．９６、２．５０および３．５９であった（表３）。年齢および性別について補正された多変量モデルにおいては、ＣＶＤについての対応するＨＲは、１．０（ｒｅｆ）、１．２３（９５％ＣＩ：０．８６〜１．７５）および１．７９（９５％ＣＩ：１．２８〜２．５０）；ｐ−傾向（p-trend）＜０．００１であった。古典的な心血管リスク因子およびスタチン治療の基線の強度についてさらに補正されたモデルにおいては、最も高いｈｓＣＲＰＯＴカテゴリーを最も低いものと比較した（＞３対＜１ｍｇ／ｄＬ）ＨＲは、１．６７（９５％ＣＩ：１．１８〜２．３７；ｐ＝０．０２）であった。ＬＤＬＯＴについてのさらなる補正は、このリスクを最小限に減弱化した（モデル３、表１および図３Ａ）。オントリートメントＴＣ：ＨＤＬ−Ｃ比についてさらに補正されたモデルにおいては、補正されたＨＲは、１．０（ｒｅｆ）、１．１３、および１．５８（ｐ−傾向＝０．００２）であった。複合性エンドポイントの個々の構成成分を調べると、ｈｓＣＲＰＯＴカテゴリーは、非致死性の心筋梗塞（補正されたＨＲ：１．０、０．９１、１．４６、ｐ−傾向＝０．０１７）、心血管死亡率（補正されたＨＲ：１．０、１．６０、３．７６、ｐ−傾向＝０．００２）、および合計の死亡率（補正されたＨＲ：１．０、１．５８、３．４５、ｐ−傾向＜０．００１）と顕著であった。脳卒中および緊急の冠血管血行再建を必要とする不安定狭心症について、類似するが有意ではない傾向が認められた。
患者をＬＤＬ−ＣＯＴ（＜３０、３０〜５０、＞５０ｍｇ／ｄｌ）に従って分類したパラレルな分析において、一次ＣＶＤエンドポイントについてのＨＲは、モデル３の共変数およびＬＤＬ−ＣＯＴの代わりにｈｓＣＲＰＯＴについて補正された分析において（図３Ｂおよび表４）１．０（ｒｅｆ）、０．８７（９５％ＣＩ：０．６２〜１．２２）および１．２１（０．８７〜１．６８）であり、ｐ−傾向＝０．１６であった。ｈｓＣＲＰＯＴについては≧２ｍｇ／Ｌの、ＬＤＬ−ＣＯＴについては≧４０ｍｇ／ｄＬの、代替的なカットポイントを用いた場合、類似の知見が観察された（表５および６）。
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考察
この９，７３８人のスタチンおよびＬＤＬ−ＰＳＣＫ９阻害により同時に処置された高リスク患者の集団において、４７．２％が、オントリートメントｈｓＣＲＰレベル≧２ｍｇ／Ｌにより定義される残存炎症リスクを有し、３４．９％が、＞３ｍｇ／Ｌの値を有した。持続的なＣＲＰの上昇を有する個体は、糖尿病、肥満、高血圧、および炎症促進状態と相関する（これにより引き起こされるのでなくとも）ことが知られている状態である混合型脂質異常症を含む、複数のリスク因子を有するものである傾向があった。ボコシズマブによるＰＣＳＫ９の阻害は、ｈｓＣＲＰに対して経時的には効果を有さなかった。例外的に積極的なＬＤＬ−Ｃの低下にもかかわらず、オントリートメントｈｓＣＲＰによる将来的な血管イベントについてのリスクの連続勾配が存在した。亜臨床的炎症の証左のないものと比較して、オントリートメントｈｓＣＲＰ＞３ｍｇ／Ｌを有するものは、将来的な血管イベントのリスクの６２％の増大を有した。上昇したｈｓＣＲＰは、心筋梗塞、および心血管の死、およびあらゆる原因の死亡の比率の増大と、著しく関連する。
アテローム性動脈硬化は、脂質の蓄積の障害および炎症の両方であるという、広範な共通認識が存在する。臨床的な展望から、大規模な以前の研究により、ｈｓＣＲＰが、一次予防および高リスク二次予防の両方において、心血管イベントの独立した予測因子となることが見出されている。さらに、残存炎症リスクを有する患者の間で、無作為化された臨床治験により、一次予防におけるスタチン治療１４および二次予防における抗炎症治療１０の有効性が証明されている。しかし、スタチン治療とＰＣＳＫ９阻害との組み合わせにより達成され得る極めて積極的なＬＤＬ−Ｃの低下で残存炎症リスクが持続するか否かは、不明であった。重要なことに、心血管の医学におけるさらにより特化された治療が現れ続けるであろう時代において、医師に、リスク層別化、薬物の選択および用量、治療応答、ならびに最終的には個別化された介入について知らせるバイオマーカーの必要性は、増幅されるのみであろう。
この文脈において、これらのデータは、いくつかの重要な意義を有する。第１に、これらのデータは、ＰＣＳＫ９の阻害が、アテローム生成的な脂質に対する多大な効果にもかかわらず、血漿でのｈｓＣＲＰの測定に対して効果を有しないことを明らかにする。第２に、本データは、ＬＤＬの酸化と炎症との相互関係にもかかわらず、高強度スタチン治療とＰＣＳＫ９の阻害との組み合わせは、アテローム血栓症の炎症性機構を完全には解決しないことを示す。分離すると、事後の知見は連合的であり、なお、根底にある亜臨床的炎症を促進する状態により説明することができる。したがって、本発明者らは、ＰＣＳＫ９の阻害と抗炎症治療との組み合わせ治療が、残存する心血管リスクを解決するための最適な方法を提供するであろうと考える。カナキヌマブが、現在心血管イベントを減少させることが証明されている唯一の抗炎症剤であるが、一方で、コルヒチンおよび低用量メトトレキサートを用いる臨床治験が、現在進行中である１６、１７。本発明者らは、上流のＮＬＲＰ３インフラマソームおよび下流のＩＬ−６の活性化を阻害する剤もまた、残存する心血管リスクを解決するために有用であろうと考えており、これを考慮している。
SPIREの心血管アウトカム治験は、中和性の抗薬物抗体の発生の率が高いことに起因して、早くに停止した１８。ボコシズマブ免疫原性は、より永続性が低いＬＤＬの低下と関連しており、一方で、より長期間のSPIRE-2アウトカム治験におけるボコシズマブによる処置は、それにもかかわらず、主要な心血管イベントにおいて、全体的には２１％（９５％ＣＩ：３〜３５％；ｐ＝０．０２）の相対的リスク低下に、１ｍｍｏｌ／ｌのＬＤＬ−Ｃあたり１４％（９５％ＣＩ：２〜約２５％）の相対的リスク低下に関連していた。これらのデータは、FOURIER治験において観察された利益と完全に一致した１２、１９。したがって、本明細書において上で提示される知見は、減弱したボコシズマブのＬＤＬ−Ｃ低下効力により説明される可能性は低く、より広く、この薬物のクラスに適用される可能性が高い。任意の事後分析におけるもののように、本明細書において上で提示される知見は、残留交絡の影響を受けやすいであろう。特に、持続的な炎症リスクを有する対象は、心血管リスク因子、およびより高い中央値オントリートメントＬＤＬ−Ｃを有する可能性がより高かった。しかし、達成されたＬＤＬ−Ｃレベルについて補正された多変量分析は、リスクの減弱化（もしあれば）を示した。さらに、上昇したｈｓＣＲＰに基づいて登録したCANTOSにおいて示されるとおり、このリスク群は、抗炎症治療から利益を得る可能性がある。
まとめると、これらの最新の無作為化治験データは、上昇したオントリートメントｈｓＣＲＰのレベルが、スタチンおよびＰＣＳＫ９阻害により同時に処置されたアテローム性動脈硬化の患者の間での、将来的な血管リスクの顕著な予測因子であり続けることを示す。最大のＬＤＬ−Ｃ低下にもかかわらずのこの残存炎症リスクの証左は、脂質低下剤に加えての炎症阻害剤の組み合わせが、全てのコレステロールレベルにおいて心血管リスクの低下のためのさらなる機会を提供し得ることを示唆する。
参考文献
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Claims (108)

  1. それを必要とする対象に、脂質低下剤および抗炎症剤の治療有効量を投与することを含む、心血管疾患を処置する方法。
  2. 抗炎症剤が、炎症促進性サイトカイン阻害剤である、請求項１に記載の方法。
  3. 抗炎症剤が、ＩＬ−１阻害剤、ＩＬ−１受容体（ＩＬ−１Ｒ）阻害剤、ＩＬ−６阻害剤、ＩＬ−６受容体（ＩＬ−６Ｒ）阻害剤、ＮＬＲＰ３阻害剤、ＴＮＦ阻害剤、ＩＬ−８阻害剤、ＩＬ−１８阻害剤、ナチュラルキラー細胞の阻害剤、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１または請求項２に記載の方法。
  4. 抗炎症剤が、核酸、アプタマー、抗体または抗体フラグメント、阻害性ペプチド、または小分子である、請求項１〜３に記載の方法。
  5. 抗炎症剤が、ＩＬ−１阻害剤を含む、請求項３または請求項４に記載の方法。
  6. ＩＬ−１阻害剤が、ＩＬ−１α阻害剤である、請求項５に記載の方法。
  7. ＩＬ−１α阻害剤が、ＩＬ−１α、ＭＡＢｐ１、またはｓＩＬ−１ＲＩに対するアンチセンスオリゴヌクレオチドである、請求項６に記載の方法。
  8. ＩＬ−１阻害剤が、ＩＬ−１β阻害剤である、請求項５に記載の方法。
  9. ＩＬ−１β阻害剤が、ＩＬ−１βに対するアンチセンスオリゴヌクレオチド、カナキヌマブ、ゲボキズマブ、ジアセレイン、ＬＹ２１８９１０２、ＣＹＴ０１３、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ＶＸ−７４０またはＶＸ−７６５である、請求項８に記載の方法。
  10. ＩＬ−１阻害剤が、スラミンナトリウム、メトトレキサート−メチル−ｄ３、メトトレキサート−メチル−ｄ３ジメチルエステル、またはジアセレインである、請求項５に記載の方法。
  11. 抗炎症剤が、ＩＬ−１Ｒ阻害剤を含む、請求項３〜１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. ＩＬ−１Ｒ阻害剤が、ＩＬ−１Ｒアンタゴニストである、請求項１１に記載の方法。
  13. ＩＬ−１Ｒ阻害剤が、ＩＬ−１Ｒに対するアンチセンスオリゴヌクレオチド、アナキンラ、リロナセプト、ＭＥＤＩ−８９６８、ｓＩＬ−１ＲＩ、ＥＢＩ−００５、インターロイキン−１受容体アンタゴニスト（ＩＬ−１ＲＡ）、またはＡＭＧ１０８である、請求項Ａ１１または請求項Ａ１２に記載の方法。
  14. 抗炎症剤が、ＩＬ−６阻害剤を含む、請求項３〜１３のいずれか一項に記載の方法。
  15. ＩＬ−６阻害剤が、ＩＬ−６に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド、シルツキシマブ、シルクマブ、クラザキズマブ、オロキズマブ、エルシリモマブ、ＩＧ６１、ＢＥ−８、ＣＮＴＯ３２８ ＰＧＥ１およびその誘導体、ＰＧＩ２およびその誘導体、またはシクロホスファミドである、請求項１４に記載の方法。
  16. 抗炎症剤が、ＩＬ−６Ｒ阻害剤を含む、請求項３〜１５のいずれか一項に記載の方法。
  17. ＩＬ−６Ｒ阻害剤が、ＩＬ−６Ｒアンタゴニストである、請求項１６に記載の方法。
  18. ＩＬ−６Ｒ阻害剤が、ＩＬ−６Ｒに対するアンチセンスオリゴヌクレオチド、トシリズマブ、サリルマブ、ＰＭ１、ＡＵＫ１２−２０、ＡＵＫ６４−７、ＡＵＫ１４６−１５、ＭＲＡ、またはＡＢ−２２７−ＮＡである、請求項１６または請求項１７に記載の方法。
  19. 抗炎症剤が、ＮＬＲＰ３阻害剤を含む、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
  20. ＮＬＰＲ３阻害剤が、ＮＬＰＲ３に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド、コルヒチン、ＭＣＣ９５０、ＣＹ−０９、ケトン代謝物β−ヒドロキシ酪酸（ＢＨＢ）、Ｉ型インターフェロン、レスベラトロール、アルグラビン、ＣＢ２Ｒ、グリベンクラミド、イソリキリチゲニン、Ｚ−ＶＡＤ−ＦＭＫ、またはｍｉｃｒｏＲＮＡ−２２３である、請求項１９に記載の方法。
  21. 抗炎症剤が、ＴＮＦ阻害剤を含む、請求項３〜２０のいずれか一項に記載の方法。
  22. ＴＮＦ阻害剤が、ＴＮＦに対するアンチセンスオリゴヌクレオチド、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ、エタネルセプト（エンブレル）、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、キサンチン誘導体、ブプロピオン、５−ＨＴ２Ａアゴニスト、または幻覚剤である、請求項２１に記載の方法。
  23. 抗炎症剤が、ＩＬ−８阻害剤を含む、請求項３〜２２のいずれか一項に記載の方法。
  24. ＩＬ−８阻害剤が、ＩＬ８に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド、ＨｕＭａｂ−１０Ｆ８、レパリキシン、クルクミン、アンチロイキナート、マクロライド、またはトリフルオロ酢酸塩である、請求項２３に記載の方法。
  25. 抗炎症剤が、ＩＬ−１８阻害剤を含む、請求項３〜２４のいずれか一項に記載の方法。
  26. ＩＬ−１８阻害剤が、ＩＬ−１８に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−１８結合タンパク質、ＩＬ−１８抗体、ＮＳＣ２０１６３１、ＮＳＣ６１６１０、またはＮＳＣ８０７３４である、請求項２５に記載の方法。
  27. 抗炎症剤が、ナチュラルキラー細胞の阻害剤を含む、請求項３〜２６のいずれか一項に記載の方法。
  28. ナチュラルキラー細胞の阻害剤が、ナチュラルキラー細胞を標的とする抗体である、請求項２７に記載の方法。
  29. 抗炎症剤が、メトトレキサートを含む、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の方法。
  30. 抗炎症剤が、アルハロフェナートを含む、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の方法。
  31. 脂質低下剤が、プロタンパク質転換酵素スブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）阻害剤を含む、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の方法。
  32. ＰＣＳＫ９阻害剤が、天然のＰＣＳＫ９阻害剤、ＰＣＳＫ９抗体、アンチセンス核酸、ペプチド阻害剤、ＰＣＳＫ９ワクチン、または小分子阻害剤である、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の方法。
  33. 天然のＰＣＳＫ９阻害剤が、ベルベリン、アネキシンＡ２、またはアドネクチンである、請求項３２に記載の方法。
  34. 小分子阻害剤が、ＰＦ−０６４４６８４６、アナセトラピブ、またはＫ−３１２である、請求項３２に記載の方法。
  35. ＰＣＳＫ９抗体が、アリロクマブ、エボロクマブ、１Ｄ０５−ＩｇＧ２、ＲＧ−７６５２、ＬＹ３０１５０１４、またはボコシズマブである、請求項３２に記載の方法。
  36. アンチセンス核酸が、ＲＮＡｉ分子である、請求項３２に記載の方法。
  37. ＲＮＡｉ分子が、インクリシランまたはＡＬＮ−ＰＣＳである、請求項３６に記載の方法。
  38. ペプチド阻害剤が、低密度リポタンパク質受容体（ＬＤＬ−Ｒ）のＥＧＦａドメインを模倣するペプチドである、請求項３２に記載の方法。
  39. ＰＣＳＫ９ワクチンが、抗原性ＰＣＳＫ９ペプチドを含む、請求項３２に記載の方法。
  40. 脂質低下剤が、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を含む、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の方法。
  41. ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、スタチンである、請求項４０に記載の方法。
  42. スタチンが、シンバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン、またはピタバスタチンである、請求項４１に記載の方法。
  43. 脂質低下剤が、フィブリン酸誘導体（フィブラート）、胆汁酸捕捉剤、樹脂、ニコチン酸剤、コレステロール吸収阻害剤、アシル補酵素Ａ、コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、ＬＤＬ受容体アンタゴニスト、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アンタゴニスト、ＳＲＥＢＰ切断活性化タンパク質（ＳＣＡＰ）アクチベーター、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）阻害剤、スクアレンシンターゼ阻害剤、またはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニストである、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の方法。
  44. 脂質低下剤および抗炎症剤が、一緒に投与される、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
  45. 脂質低下剤および抗炎症剤が、別々に投与される、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
  46. 脂質低下剤および／または抗炎症剤が、鼻腔内で、静脈内で、筋肉内で、皮下で、または経口で投与される、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の方法。
  47. 対象における炎症促進性サイトカインのレベルまたは活性が低下する、請求項１〜４６のいずれか一項に記載の方法。
  48. 対象におけるＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）のレベルまたは活性が低下する、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の方法。
  49. 対象における非高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）−コレステロールのレベルまたは活性が低下する、請求項１〜４８のいずれか一項に記載の方法。
  50. 対象におけるＬＤＬ−コレステロールのレベルまたは活性が低下する、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の方法。
  51. 対象における総コレステロールのレベルまたは活性が低下する、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の方法。
  52. 対象におけるアポリポタンパク質Ｂ（ＡｐｏＢ）のレベルまたは活性が低下する、請求項１〜５１のいずれか一項に記載の方法。
  53. 対象におけるトリグリセリドのレベルまたは活性が低下する、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の方法。
  54. 対象におけるＨＤＬ−コレステロールに対する総コレステロールの比が低下する、請求項１〜５３のいずれか一項に記載の方法。
  55. 非致死性の心筋梗塞の発生が低下する、請求項１〜５４のいずれか一項に記載の方法。
  56. 非致死性の脳卒中の発生が低下する、請求項１〜５４のいずれか一項に記載の方法。
  57. 心血管死亡率の割合が低下する、請求項１〜５４のいずれか一項に記載の方法。
  58. 心血管疾患が、心筋梗塞、脳卒中、急性冠症候群、心筋虚血、慢性安定狭心症、不安定狭心症、心血管の死、冠動脈再狭窄、冠動脈ステント再狭窄、冠動脈ステント再血栓症、再発性心血管イベント、血行再建、血管形成術、一過性虚血発作、肺塞栓症、血管閉塞、または静脈血栓症である、請求項１〜５７のいずれか一項に記載の方法。
  59. 脂質低下剤による治療を受けたことがあるかまたはこれを受けている対象における心血管疾患の再発率を低下させる方法であって、対象に抗炎症剤の有効量を投与することを含む、前記方法。
  60. 脂質低下剤による治療を受けたことがあるかまたはこれを受けている対象における心血管疾患の再発率を予測する方法であって、対象におけるＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）のレベルを測定すること、およびＣＲＰレベルが予め決定された値より高い場合に、対象が心血管疾患の再発を有する可能性があることを決定することを含む、前記方法。
  61. 予め決定された値が、３ｍｇ／Ｌである、請求項６０に記載の方法。
  62. 予め決定された値が、２ｍｇ／Ｌである、請求項６０に記載の方法。
  63. 予め決定された値が、１ｍｇ／Ｌである、請求項６０に記載の方法。
  64. 心血管疾患を処置する方法であって、それを必要とする対象に、炎症促進性サイトカインに結合する第１の抗原結合ドメインおよびプロタンパク質転換酵素スブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）に結合する第２の抗原結合ドメインを含む二重特異性抗体の治療有効量を投与することを含む、前記方法。
  65. 炎症促進性サイトカインが、ＩＬ−１、ＩＬ−１受容体（ＩＬ−１Ｒ）、ＩＬ−６、ＩＬ−６受容体（ＩＬ−６Ｒ）、ＮＬＲＰ３、ＴＮＦ、ＩＬ−８、またはＩＬ−１８である、請求項６４に記載の方法。
  66. 第１の抗原結合ドメインが、ＩＬ−１に結合する、請求項６５に記載の方法。
  67. 第１の抗原結合ドメインが、ＩＬ−１αに結合する、請求項６６に記載の方法。
  68. 第１の抗原結合ドメインが、ＭＡＢｐ１に由来する、請求項６６に記載の方法。
  69. 第１の抗原結合ドメインが、ＩＬ−１βに結合する、請求項６６に記載の方法。
  70. 第１の抗原結合ドメインが、カナキヌマブ、ジアセレイン、ゲボキズマブ、またはＬＹ２１８９１０２に由来する、請求項６９に記載の方法。
  71. 第１の抗原結合ドメインが、ＩＬ−１Ｒに結合する、請求項６５に記載の方法。
  72. 第１の抗原結合ドメインが、ＭＥＤＩ−８９６８またはＡＭＧ１０８に由来する、請求項７１に記載の方法。
  73. 第１の抗原結合ドメインが、ＩＬ−６に結合する、請求項６５に記載の方法。
  74. 第１の抗原結合ドメインが、シルツキシマブ、シルクマブ、クラザキズマブ、オロキズマブ、またはエルシリモマブに由来する、請求項７３に記載の方法。
  75. 第１の抗原結合ドメインが、ＩＬ−６Ｒに結合する、請求項６５に記載の方法。
  76. 第１の抗原結合ドメインが、トシリズマブ、サリルマブ、ＰＭ１、ＡＵＫ１２−２０、ＡＵＫ６４−７、ＡＵＫ１４６−１５、またはＡＢ−２２７−ＮＡに由来する、請求項７５に記載の方法。
  77. 第１の抗原結合ドメインが、ＮＬＲＰ３に結合する、請求項６５に記載の方法。
  78. 第１の抗原結合ドメインが、抗ＮＬＲＰ３抗体に由来する、請求項７７に記載の方法。
  79. 第１の抗原結合ドメインが、ＴＮＦに結合する、請求項６５に記載の方法。
  80. 第１の抗原結合ドメインが、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ、またはエタネルセプト（エンブレル）に由来する、請求項７９に記載の方法。
  81. 第１の抗原結合ドメインが、ＩＬ−８に結合する、請求項６５に記載の方法。
  82. 第１の抗原結合ドメインが、ＨｕＭａｂ−１０Ｆ８に由来する、請求項８１に記載の方法
  83. 第１の抗原結合ドメインが、ＩＬ−１８に結合する、請求項６５に記載の方法。
  84. 第１の抗原結合ドメインが、ＩＬ−１８抗体に由来する、請求項８３に記載の方法。
  85. 第２の抗原結合ドメインが、アリロクマブ、エボロクマブ、１Ｄ０５−ＩｇＧ２、ＲＧ−７６５２、ＬＹ３０１５０１４、またはボコシズマブに由来する、請求項６４〜８４のいずれか一項に記載の方法。
  86. 二重特異性抗体が、共通のＦｃ領域を含む、請求項６４〜８５のいずれか一項に記載の方法。
  87. 二重特異性抗体が、モノクローナル二重特異性抗体である、請求項６４〜８６のいずれか一項に記載の方法。
  88. 対象にＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の治療有効量を投与することをさらに含む、請求項６４〜８７のいずれか一項に記載の方法。
  89. ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、スタチンである、請求項８８に記載の方法。
  90. スタチンが、シンバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン、またはピタバスタチンである、請求項８９に記載の方法。
  91. 二重特異性抗体が、静脈内で、筋肉内で、皮下で、または経口で投与される、請求項６４〜８９のいずれか一項に記載の方法。
  92. 対象における炎症促進性サイトカインのレベルまたは活性が低下する、請求項６４〜９１のいずれか一項に記載の方法。
  93. 対象におけるＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）のレベルまたは活性が低下する、請求項６４〜９２のいずれか一項に記載の方法。
  94. 対象における非高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）−コレステロールのレベルまたは活性が低下する、請求項６４〜９３のいずれか一項に記載の方法。
  95. 対象におけるＬＤＬ−コレステロールのレベルまたは活性が低下する、請求項６４〜９４のいずれか一項に記載の方法。
  96. 対象における総コレステロールのレベルまたは活性が低下する、請求項６４〜９５のいずれか一項に記載の方法。
  97. 対象におけるアポリポタンパク質Ｂ（ＡｐｏＢ）のレベルまたは活性が低下する、請求項６４〜９６のいずれか一項に記載の方法。
  98. 対象におけるトリグリセリドのレベルまたは活性が低下する、請求項６４〜９７のいずれか一項に記載の方法。
  99. 対象におけるＨＤＬ−コレステロールに対する総コレステロールの比が低下する、請求項６４〜９８のいずれか一項に記載の方法。
  100. 非致死性の心筋梗塞の発生が低下する、請求項６４〜９９のいずれか一項に記載の方法。
  101. 非致死性の脳卒中の発生が低下する、請求項６４〜９９のいずれか一項に記載の方法。
  102. 心血管死亡率の割合が低下する、請求項６４〜１０１のいずれか一項に記載の方法。
  103. 心血管疾患を処置する方法であって、それを必要とする対象に、ＩＬ−１に結合する第１の抗原結合ドメインおよびプロタンパク質転換酵素スブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）に結合する第２の抗原結合ドメインを含む二重特異性抗体の治療有効量を投与することを含む、前記方法。
  104. 第１の抗原結合ドメインが、ＩＬ−１αに結合する、請求項１０３に記載の方法。
  105. 第１の抗原結合ドメインが、ＭＡＢｐ１に由来する、請求項１０４に記載の方法。
  106. 第１の抗原結合ドメインが、ＩＬ−１βに結合する、請求項１０３に記載の方法。
  107. 第１の抗原結合ドメインが、カナキヌマブ、ジアセレイン、ゲボキズマブ、またはＬＹ２１８９１０２に由来する、請求項１０６に記載の方法。
  108. 第２の抗原結合ドメインが、アリロクマブ、エボロクマブ、１Ｄ０５−ＩｇＧ２、ＲＧ−７６５２、ＬＹ３０１５０１４、またはボコシズマブに由来する、請求項１０３〜１０７のいずれか一項に記載の方法。
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