CZ20032030A3

CZ20032030A3 - Farmaceutický prostředek

Info

Publication number: CZ20032030A3
Application number: CZ20032030A
Authority: CZ
Inventors: Teddy Kosoglou; Harry R. Davis; Gilles Jean Bernard Picard
Original assignee: Schering Corporation
Priority date: 2001-01-26
Filing date: 2002-01-25
Publication date: 2004-01-14
Also published as: CA2562982C; WO2002058732A3; EP1353696B1; ZA200305693B; NZ525921A; CY1108000T1; CZ301871B6; EP1413331B1; IL191417A; DK1353696T3; JP2004521893A; CA2563051A1; EP1353696A2; US7030106B2; US20060199793A1; ES2290562T3; CN1646165A; HUP0303915A2; IL156445A0; PT1413331E

Description

Farmaceutický prostředek

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutických prostředků a farmaceutických kombinací, obsahujících aktivátory receptorů, aktivovaných proliferátorem peroxisomu PPAR a inhibitory vstřebávání sterolů, prostředky jsou používány k léčení lipidemie a cévních onemocnění, spojených s atherosklerózou, hypercholesterolemií a dalšími chorobnými stavy cév u savců.

Dosavadní stav techniky

Atherosklerotické koronární srdeční onemocnění CHD představuje v současné době hlavní příčinu úmrtí a největší podíl cévních chorob. Rizikovými faktory pro atherosklerotické onemocnění koronárních cév jsou zvýšený krevní tlak, cukrovka, genetická zátěž, mužské pohlaví, kouření a zvýšená koncentrace cholesterolu v krevním séru. Celková koncentrace- cholesterolu vyšší než 225 až 250 mg/dl je spojena se zvýšením rizika CHD.

Cholesterylestery jsou hlavní složkou atherosklerotických ložisek a hlavní formou ukládání cholesterolu do stěn tepen. Tvorba cholesterylesterů tvoří také jeden ze stupňů vstřebávání cholesterolu z potravy ve střevech. To znamená, že inhibici tvorby cholesterylesterů a snížením koncentrace cholesterolu v krevním séru je možno dosáhnout inhibice progrese tvorby atherosklerotických poškození, snížení nahromadění cholesterylesterů ve stěnách tepen a inhibici vstřebávání cholesterolu z potravy ve střevech.

·· ··

Řízení metabolismu cholesterolu v organismu savců a dalších živočichů zahrnuje řízení příjmu cholesterolu v potravě a úpravu biosyntézy cholesterolu a také biosyntézy žlučových kyselin a katabolísmu lipoproteinu s obsahem cholesterolu v krevní plasmě. Játra jsou hlavním orgánem, zodpovědným za biosyntézu cholesterolu a katabolísmus této látky. Z tohoto důvodu určují koncentraci cholesterolu v krevní plasmě. V játrech dochází k syntéze a sekreci lípoproteinů s velmi nízkou hustotou, VLDL, které jsou pak metabolizovány na lipoproteiny s nízkou hustotou, LDL v krevním oběhu. LDL jsou převažující lipoproteiny s obsahem cholesterolu v krevní plasmě a zvýšení jejich koncentrace je v souladu s progresí atherosklerózy. V případě, že dojde ke sníženému vstřebávání cholesterolu ve střevech z jakéhokoliv důvodu, dostává se do jater menší množství cholesterolu. Důsledkem toho je snížení produkce lipoproteinu typu VLDL v játrech a zvýšení clearance cholesterolu v játrech, převážně ve formě LDL. To znamená, že přímým důsledkem sníženého vstřebávání cholesterolu ve střevech je pokles koncentrace cholesterolu v krevní plasmě.

Ke snížení koncentrace triglyceridů, mírnému snížení LDL a zvýšení koncentrace HDL jsou dosud užívány například deriváty kyseliny fíbrinové, označované fibráty. Jde například o fenofibrát, gemfibrozil a clofibrát. Deriváty kyseliny fibrinové jsou také známé jako aktivátory receptorů, aktivovaných proliferátorem peroxisomu.

V US patentových spisech č. 5767115, 5624920, 5668990, 5656624 a 5688787 se popisují hydroxysubstituované azetidinonové sloučeniny a substituované β-laktamové

4 · ·

4 4 4

444 44 4 44 4

4444444 44 44 4 4

4 444 4 · 4 4

4444 4 44 4 44 .44 sloučeniny, které se užívají pro snížení koncentrace cholesterolu a/nebo pro inhibici tvorby ložisek s obsahem cholesterolu ve stěnách tepen u savců. V dokumentech US 5846966 a US 5661145 se popisují hydroxysubstituované azetidinonové sloučeniny nebo substituované β-laktamové sloučeniny v kombinaci s inhibitory MHG CoA reduktázy pro prevenci nebo léčení atherosklerózy a pro snížení koncentrace cholesterolu v krevní plasmě.

V mezinárodní patentové přihlášce WO 00/38725 se popisují farmaceutické kombinace pro použití při kardiovaskulárních onemocněních, tyto kombinace obsahují inhibitor transportu žlučových kyselin ve střevech nebo inhibitor transportu cholesterylesterů v kombinaci s derivátem kyseliny fibrinové, derivátem kyseliny nikotinové, inhibitorem přenosu triglyceridů v mikrosomech, látky, antagonizující vstřebávání cholesterolu, fytosterolu nebo stanolu, látky, snižující krevní tlak nebo látky, sekvestrující žlučové kyseliny.

V US 5698527 se popisují ergostanové deriváty, substituované disacharidy jako inhibitory vstřebávání cholesterolu, tyto látky je možno použít jako takové nebo v kombinaci s některými dalšími sloučeninami, které snižují koncentraci cholesterolu a které je možno použít při léčení hypercholesterolemie a dalších poruch, které s ní mohou být spoj eny.

Přes současné pokroky při léčení cévních onemocnění je zřejmé, že přetrvává potřeba nalézt zlepšené farmaceutické prostředky pro léčení hyperlipidemie, atherosklerózy a dalších chorobných stavů cév.

• · · · • ·· · • ······ · · • · · · · •··· · tt ·

Podstata vynálezu

V jednom z možných provedení tvoří podstatu vynálezu farmaceutický prostředek, který obsahuje a) alespoň jeden aktivátor receptoru, aktivovaného proliferátorem peroxisomu a b) alespoň jeden inhibitor vstřebávání sterolů obecného vzorce I

R R

Ar¹-X_m-(C)_q-Y„-(C)_r-Z_f

Ar ,1

R'

0'

-N.

Ar² nebo isomery tohoto inhibitoru, jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty nebo jejich isomery nebo prekursory sloučenin obecného vzorce I nebo isomery, soli nebo solváty těchto prekursorů, kde

Ar¹ a Ar² se nezávisle volí ze skupiny aryl a

R⁴-substituovaný aryl,

Ar³ znamená aryl nebo R⁵-substituovaný aryl,

X, Y a Z se nezávisle volí ze skupiny -CH₂-, -CH (nižší alkyl)- a -C(nižší dialkyl)R a R² se nezávisle volí ze skupiny -0R⁶, -O(CO)R^S, -O(CO)OR⁹ a -O(CO)NR^SR⁷,

R¹ a R³ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, nižší alkyl a aryl, q znamená 0 nebo 1, r znamená 0 nebo 1, • · • · · · m, n a p se nezávisle volí ze skupiny 0, 1, 2, 3 nebo 4 za předpokladu, že alespoň jeden ze symbolů q a r znamená 1, přičemž součet m, n, p, q a r je 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 a za předpokladu, že v případě, že p znamená 0 a r znamená 1, součet m, qanjel, 2, 3, 4 nebo 5,

R⁴ znamená 1 až 5 substituentů, které se nezávisle volí ze skupiny nižší alkyl, -OR^e, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹,

-OÍCHJi-sOR®, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR^eR⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR^S(CO)OR⁹, -NR⁶ (CO)NR⁷R⁸, -nr⁶so2r⁹, -COOR⁶, -C0NR^eR⁷, -COR⁶, -so2nr⁶r⁷, -S(0)o-2R⁹, -O (CH2) í-io-COOR⁶, -O (CH₂) ₁-₁₀CONR⁶R⁷,

-(nižší alky len)-COOR⁶ a -CH=CH-COOR⁶-, -CF₃, -CN, -NO₂ a atom halogenu,

R^s znamená 1 až 5 substituentů, které se nezávisle volí ze skupiny nižší alkyl, -OR⁶, -O(CO)R³, -O(CO)OR⁹,

-O(CH₂) 1-sOR⁵, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR^sR⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR^S(CO)OR⁹, -NR⁶ (CO) NR⁷R⁸, -NR⁶SO2R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO2NR^sR⁷, -S(O)0-2R⁹, -O (CH2) í-ío-COOR⁶, -O(CH₂h.₁₀CONR^sR⁷,

-(nižší alkylen)-COOR⁶ a -CH=CH-COOR⁶-,

R⁶, R⁷ a R⁸ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, nižší alkyl, aryl a nižší alkyl, substituovaný arylovou skupinou, R⁹ znamená nižší alkyl, aryl nebo nižší alkyl, substituovaný arylovou skupinou.

Podle dalšího provedení se vynález týká prostředku, který obsahuje: a) alespoň jeden derivát kyseliny fibrinové a b) sloučeninu vzorce II

(II) • · · · · ······· · · • · · · · ··· · · ·· · nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát nebo prekursor sloučeniny vzorce II nebo jeho sůl nebo solvát.

Podle dalšího provedení se vynález týká prostředku, který obsahuje: a) alespoň jeden aktivátor receptoru, aktivovaného proliferátorem peroxisomu a b) alespoň jeden inhibitor vstřebávání sterolu obecného vzorce III

Ar¹-A-Y—C— Ζ_ρχR²

Ar

Λ—N.

Ar² (ΙΠ) nebo isomerů těchto sloučenin, nebo farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů těchto látek nebo jejich isomerů, nebo prekursorů sloučenin obecného vzorce III nebo jejich isomerů, solí nebo solvátů, kde

Ar¹ znamená R³-substituovaný aryl,

Ar² znamená R⁴-substituovaný aryl,

Ar³ znamená R^s-substituovaný aryl,

Y a Z se nezávisle volí ze skupiny -CH₂-, -CH(nižší alkyl)a -C(di-nižší alkyl)-,

A znamená -0-, -S-, -S(0)- nebo -S(0)₂~,

R¹ se volí ze skupiny -0R^s, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹ a

-0(C0)NR^sR⁷,

R² se volí ze skupiny atom vodíku, nižší alkyl a aryl nebo R¹ a R² společně tvoří =0, q znamená 1, 2 nebo 3, p znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4,

R⁵ znamená 1 až 3 substituenty, které se nezávisle volí ze Skupiny -0R⁶, -0(CO)R^S, -O(CO)OR⁹, -0 (CH2) 1-5OR⁹, -0(C0)NR^sR⁷, -NR^S(CO)R⁷, -NR^S(CO)OR⁹, -NR^S (CO) NR⁷R⁸, -NR^sSO2-nižší alkyl, • · ·« · · ·· ···· • · · · · ···· ···· * ·· · · · ··

-NR⁶SO2-aryl, -CONR^SR⁷, -COR⁶, -SO2NR⁶R⁷, -S (O) ₀.₂-alkyl,

-S (O)₀-2-aryl, -O (CH₂) i-₁₀-COOR⁶, -O (CH2) 1_10CONR^SR⁷, o-halogen, m-halogen, o-nižší alkyl, m-nižší alkyl, -(nižší alkylen)COOR⁶ a -CH=CH-COOR^S, R³ a R⁴ nezávisle znamenají 1 až 3 substituenty, nezávisle vybrané ze skupiny R⁵, atom vodíku, p-nížší alkyl, aryl, -N02, -CF₃ a p-halogen,

R⁶, R⁷ a R⁸ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, nižší alkyl, aryl a aryl-substituovaný nižší alkyl a R⁹ znamená nižší alkyl, aryl nebo aryl-substituovaný nižší alkyl.

Podle dalšího provedení se vynález týká prostředku, který obsahuje: a) alespoň jeden aktivátor receptoru, aktivovaného proliferátorem peroxisomu a b) alespoň jeden inhibitor vstřebáváni sterolu obecného vzorce IV

(IV) zahrnuty jsou také isomery sloučenin obecného vzorce IV, jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty isomerů sloučenin obecného vzorce IV nebo prekursory sloučenin obecného vzorce IV a jejich isomery, soli nebo solváty, kde A se volí ze skupiny R²-substituovaný heterocykloalkyl,

R²-substituovaný heteroaryl, R²-substituovaný heterocykloalkyl, kondenzovaný s benzenovým kruhem a R²-substituovaný heteroaryl, kondenzovaný s benzenovým kruhem, ·· 9999 » 9 · · • · · · • ······ • · · ··· · · ·· •

·

Ar¹ znamená aryl nebo R³-substituovaný aryl,

Ar² znamená aryl nebo R⁴-substituovaný aryl,

Q znamená chemickou vazbu nebo tvoří s atomem uhlíku v poloze 3 azetidinonového kruhu spiroskupinu obecného vzorce \

R₅-Re)a

R¹ se volí ze skupiny

-(CH₂)_q-, kde q znamená 2 až 6 za předpokladu, že v případě, že Q tvoří spirokruh, může q znamenat také 0 nebo 1,

- (CH₂) _e-G-(CH₂) _r-, kde G znamená -0-, -C(0)-, fenylenovou skupinu, -NR⁸- nebo -S(O)₀-₂-, e znamená 0 až 5 a r znamená 0 až 5 za předpokladu, že e + r = 1 až 6,

-(C2-CSalkenylen)- a

- (CH₂) f-V-(CH₂) _g-, kde V znamená C3-C6cykloalkylenovou skupinu, f znamená 1 až 5 a g znamená 0 až 5 za předpokladu, že f + g = 1 až 6,

R⁵ znamená

-CH-, -C(C,-C₆ alkyl)-, -CF-, -C(OH)-, -C(C₆H₄-R⁹)-, -Ν-, -*Ν0' ;

R⁶ a R⁷ se nezávisle volí ze skupiny -CH₂-,-CH (Cl-C6alkyl) -, -C(di-Cl-C6alkyl), -CH=CH- a -C(Cl-C6alkyl)=CH- nebo tvoří R⁵ se sousedícím R⁶ nebo se sousedícím R⁷ skupinu -CH=CHnebo-CH=C(Cl-C6alkyl)-, a a b nezávisle znamenají 0, 1, 2 nebo 3 za předpokladu, že oba tyto symboly neznamenají současně 0 a za předpokladu, že v případě, že R^s znamená -CH=CH- nebo-C(Cl-C6alkyl)=CH-, pak a = 1 a za předpokladu, že v případě, že R⁷ znamená -CH=CH- nebo-C(Cl-C6alkyl)=CH-, pak b = 1 a za dalšího předpokladu, že v případě, že a = 2 nebo 3, mohou být * · ···· ···· skupiny ve významu R⁶ stejné nebo odlišné a za předpokladu, že v případě, že b znamená 2 nebo 3, mohou být skupiny ve významu R⁷ stejné nebo odlišné, přičemž v případě, že Q znamená chemickou vazbu, může R¹znamenat také

R¹⁰

-X_f(C)_v-Y_k-S(O)₀.₂-;

R¹¹

M znamená -0-, -S-, -S(0)- nebo -S(0)₂-,

X, Y a Z nezávisle znamenají některou ze skupin -CH₂-,

-CH (Cl~C6alkyl) - a -C (dí-Cl-C6alkyl) ,

R¹⁰ a R¹² se nezávisle volí ze skupin -0R¹⁴, -0(C0)R¹⁴,

-O(CO)OR¹⁶ a -O(CO)NR¹⁴R¹⁵,

R¹¹ a R¹³ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku,

Cl-C6alkyl a aryl nebo tvoří R¹⁰ a R¹¹ skupinu =0, nebo tvoří R¹² a R¹³ skupinu =0, d znamená 1, 2 nebo 3, h znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4, s znamená 0 nebo 1, t znamená 0 nebo 1, m, nap nezávisle znamenají 0 až 4 za předpokladu, že alespoň 1 ze symbolů s a t znamená 1 a součet m, n, p, s a t je 1 až 5, za předpokladu, že v případě, že p = 0 a t = 1, pak součet m, s a n znamená 1 až 5 a za předpokladu, že v případě, že p = 0 a s = 1, pak součet m, t a s je 1 až 5, v znamená 0 nebo 1, jak nezávisle znamenají 1 až 5 za předpokladu, že součet j, k a v je 1 až 5,

4 ·

• 4 4 4 ·· ···· • · · • · 4

4 4 • · · 4

R² znamená 1 až 3 substituenty na atomu uhlíku v kruhu, vybrané ze skupiny atom vodíku, Cl-ClOalkyl, C2-ClOalkenyl, C2-C10alkinyl, C3-C6cykloalkyl, C3-C6cykloalkenyl,

R¹⁷-substituovaný aryl, R¹⁷-substituovaný benzyl,

R¹⁷-substituovanou benzyloxyskupinu, R¹⁷-substituovanou aryloxyskupinu,atom halogenu, -NR¹⁴R¹⁵, NR¹⁴R¹⁵C1-C6alkylen-, NR¹⁴R¹⁵C (O) Cl-C6alkylen) - , -NHC(O)R¹⁶, OH,

Cl-C6alkoxyskupina, -OC(O)R¹⁶, -COR¹⁴, hydroxyCl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyCl-C6alkyl, NO2, -S(O)0-2R¹⁶, -SO2NR¹⁴R¹⁵ a -Cl-C6alkylenCOOR¹⁴, v případě, že R² znamená substituent na heterocykloalkylovém kruhu, má uvedený význam, nebo znamená =0 nebo í (CH₂)V2 a v případě, že R² znamená substituent na substituovatelném atomu dusíku v kruhu, jde o atom vodíku, Cl-C6alkyl, aryl, Cl-C6alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, Cl-C6alkylkarbonyl, arylkarbonyl, hydroxyskupinu, - (CH₂) ₁__SCONR¹⁸R¹⁸,

kde J znamená -Ο-, -NH-, -NR¹⁸- nebo -CH₂-,

R³ a R⁴ se nezávisle volí ze skupiny 1 až 3 substituentů, nezávisle vybraných ze skupiny Cl-C6alkyl, -0R¹⁴, -O(CO)R¹⁴, -O(CO)OR¹⁵, -0 (CH₂) 1-5OR¹⁴, -O(CO)NR¹⁴R¹⁵, -NR¹⁴R¹⁵,

-NR¹⁴ (CO) R¹⁵, -NR¹⁴ (CO)OR¹⁶, -NR¹⁴ (CO) NR¹⁵R¹⁹, -NR¹⁴SO2R¹⁶, -C00R¹⁴, -CONR¹⁴R^1S, -COR¹⁴, -SO2NR¹⁴R¹⁵, S(O)₀-₂R¹⁶,

-0 (CH₂) 1-10-COOR¹⁴, -O(CH₂)₁-₁₀CONR¹⁴R¹⁵, -Cl-C6alkylen-COOR¹⁴,

-CH=CH-COOR¹⁴, -CF₃, -CN, -N0₂ a atom halogenu,

R⁸ znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, arylCl-CSalkyl, -C(0)R¹⁴nebo -C00R¹⁴,

R⁹ a R¹⁷ nezávisle znamenají 1 až 3 skupiny, nezávisle vybrané ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl,

• to • to · to

Cl-C6alkoxyskupina, -COOH, NO₂, -NR¹⁴R¹⁵, OH a atom halogenu,

R¹⁴ a R¹⁵ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, aryl a aryl substituovaný Cl-C6alkyl,

R¹⁶ znamená Cl-C6alkyl, aryl nebo R¹⁷-substituovaný aryl, R¹⁸ znamená atom vodíku nebo Cl-C6alkyl a R¹⁹ znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo Cl-C6alkoxyskupinu.

Podle dalšího provedení se vynález týká prostředku, který obsahuje: a) alespoň jeden aktivátor receptorů, aktivovaného proliferátorem peroxisomu a b) alespoň jeden inhibitor vstřebávání sterolu obecného vzorce V

R i

Λ

(V) nebo z isomerů sloučenin obecného vzorce V, z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů sloučenin obecného vzorce V nebo z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů isomerů těchto látek, z prekursorů sloučenin obecného vzorce V nebo z isomerů, solí nebo solvátů těchto prekursorů, kde Ar¹ znamená aryl, R¹⁰-substituovaný aryl nebo heteroaryl,

Ar² znamená aryl nebo R⁴-substituovaný aryl,

Ar³ znamená aryl nebo R⁵-substituovaný aryl,

X a Y se nezávisle volí ze skupiny -CH₂-, -CH (nižší alkyl)a -C(nižší alkyl)-,

R znamená -0R⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹ nebo -O(CO)NR^SR⁷,

R¹ znamená atom vodíku, nižší alkyl nebo aryl nebo ·· · • 999

9999

9 9 · · · ♦ 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9999 9 9 99 99 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 ···· * ♦· · 99 9·

R a R¹ společně tvoří =0, q znamená 0 nebo 1, r znamená 0, 1 nebo 2, man nezávisle znamenají 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5 za předpokladu, že součet m, n a q znamená 1, 2, 3, 4 nebo 5,

R⁴ znamená 1 až 5 substituentů, které se nezávisle volí ze skupiny nižší alkyl, -0R⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹,

-0 (CH₂) i-₅OR⁶, -O (CO) NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶ (CO) R⁷, -NR⁶(C0)0R⁹,

-NR⁶ (CO) NR⁷R⁸, -NR⁶SO2R⁹, -COOR⁶, -CONR^SR⁷, -COR⁶, -SO2NR^sR⁷, -S(O)0-2R⁹, -O (CH2) i-io-COOR⁶, -0 (CH₂) ^₁₀CONR^SR⁷,

-(nižší alkylen)-COOR⁶ a -CH=CH-COOR⁶-,

R⁵ znamená 1 až 5 substituentů, které se nezávisle volí ze skupiny -0R⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -0 (CH2) 1-5OR⁶, -0(C0)NR⁶R⁷, -NR^SR⁷, -NR⁶(C0)R⁷, -NR^S(CO)OR⁹, -NR⁶ (CO) NR⁷R⁸, -NR⁶SO2R⁹,

-COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO2NR⁶R⁷, -S(O)0_₂R⁹,

-0 (CH₂) i-io-COOR⁶, -0 (CH2) i-i0CONR⁶R⁷, -CF3-, -CN, -NO₂, atom halogenu, -(nižší alkylen)-COOR⁶ a -CH=CH-C00R⁶-,

R⁶, R⁷ a R⁸ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, nižší alkyl, aryl a arylsubstituovaný nižší alkyl,

R⁹ znamená nižší alkyl, aryl nebo arylsubstituovaný nižší alkyl a

R¹⁰ znamená 1 až 5 substituentů, které se nezávisle volí ze skupiny nižší alkyl, -0R⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹,

-O(CH₂) !-₅OR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR^S(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹,

-NR⁶ (C0)NR⁷R⁸, -NR⁶SO2R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO2NR⁶R⁷, -S(0)o-2R⁹, -0 (CH2) x-io-COOR⁶, -0 (CH2) i-i0CONR⁶R⁷, -CF3-, -CN,

-N0₂, atom halogenu.

Podle dalšího provedení se vynález týká prostředku, který obsahuje: a) alespoň jeden aktivátor receptoru, aktivovaného proliferátorem peroxisomu a b) alespoň jeden inhibitor vstřebávání sterolu obecného vzorce VI ·* ··· · ·9·*

9999 • ······ 9 9

R.

\ Ron

Rl—(*2)V / (R₃)uZ” \

O R21 (VI) nebo z isomerů sloučenin obecného vzorce VI, z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů sloučenin obecného vzorce VI nebo z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů isomerů těchto látek, z prekursorů sloučenin obecného vzorce VI nebo z isomerů, solí nebo solvátů těchto prekursorů, kde

R_x znamená li lil

-CH-, -G(nižší alkyl)-, -CF-, -C(OH)-, -C(C₆H₅)-,

I ¹ J

-C(C₆H₄-R₁₅)-N- nebo -⁺N0',

R₂ a R₃ se nezávisle volí ze skupiny -CH₂-, -CH (nižší alkyl)-, -C(di-nižší alkyl)-, -CH=CH- a -C(nižší alkyl)=CHnebo Rx tvoří spolu se sousední skupinou R₂ nebo se sousední skupinou R₃ skupinu -CH=CH- nebo -CH=C-nižší alkylovou skupinu, u a v znamenají nezávisle 0, 1, 2 nebo 3 za předpokladu, že oba tyto symboly neznamenají současně 0, za předpokladu, že v případě, že R₂ znamená -CH=CH- nebo -C-nižší alkyl=CH-, pak v znamená 1, v případě, že R₃ znamená -CH=CH- nebo -C-nižší alkyl=CH-, pak u znamená 1, v případě, že v znamená 2 nebo 3, mohou být skupiny ve významu R₂ stejné nebo odlišné a v případě, že u znamená 2 nebo 3, mohou být skupiny ve významu R₃ stejné nebo odlišné,

R₄ se volí ze skupin

0 «

0 0 « « 0 0 0 0 0

000000 0

0 0 0

0000 0 00 »0 000· • 0 0 0 • 0 0 0 0 ·00 0 0 0 0 0 0 • 0 0 0 0

B-(CH₂) _mC (O) - , kde χη = Ο, 1, 2, 3, 4 nebo 5,

B-(CH₂)_q-, kde q = 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6,

B-(CH₂) _e-Z-(CH₂) _r-, kde Z znamená -0-, -C(O)-, fenylenovou skupinu, -N(R₈)- nebo -S(O)₀-2, kde e znamená 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5 a r znamená 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5 za předpokladu, že součet e + r = 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6,

B-C2-CSalkenylenová skupina,

B-C4-C6alkadíenylenová skupina,

B-(CH₂) _t-Z-C2-C6alkenylenová skupina, kde Z má svrchu uvedený význam a t znamená 0, 1, 2 nebo 3 za předpokladu, že součet t a počtu uhlíkových atomů v alkenylenovém řetězci je 2, 3, 4, 5 nebo 6,

B-(CH₂) f-V-(CH₂) g-, kde V znamená C3-C6cykloalkylenovou skupinu, f znamená 1, 2, 3, 4, nebo 5 a g znamená 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5 za předpokladu, že součet f + g = 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6,

B- (CH₂) _t-V-C2-C6alkenylenová skupina nebo

B-C2-C6alkenylen-V-(CH₂) _t-, kde Vat mají svrchu uvedený význam za předpokladu, že součet t a počtu uhlíkových atomů v alkenylenovém řetězci je 2, 3, 4, 5 nebo 6,

B- (CH₂) _a-Z (CH₂) _b-V- (CH₂) _d- , kde Z a V mají svrchu uvedený význam a a, b a d nezávisle znamenají 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 za předpokladu, že součet a, badjeO, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 nebo

T-(CH₂)_s-, kde T znamená cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku a s znamená 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, nebo i

Rx a R₄ společně tvoří skupinu B-CH=C-,

B znamená indanyl, indenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, heteroaryl nebo W-substituovaný heteroaryl, kde heteroaryl se volí ze skupiny pyrrolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, imidazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, φφ φ φ« ·· · φ φ» <«« • Φ Φ · · · · φ φ

ΦΦΦ φφ * · φ φ • φ φ φ φ φ φ φφ φφ φ φ φ φ ΦΦΦ φφφφ φφφφ · φφ φ φφ φφ thienyl, oxazolyl a furanyl a v případě heteroarylových skupin, obsahujících atomy dusíku i jejich N-oxidy, nebo

W znamená 1 až 3 substituenty, které se nezávisle voli ze skupiny nižší alkyl, nižší hydroxyalkyl, nižší alkoxyskupina, alkoxyalkyl, alkoxyalkoxyskupina, alkoxykarbonylalkoxyskupina, nižší alkoxyiminonižší alkyl, nižší alkandioyl, nižší alkylnižšíalkandioyl, allyloxyskupina, -CF₃, -OCF₃, benzyl, R₇-benzyl, benzyloxyskupina, R₇-benzyloxyskupina, fenoxyskupina, R₇fenoxyskupina, dioxolanyl, N0₂, -N(R₈)(R₉), N(R₈) (Rg) nižší alkylen, N(R₈) (R₉) nižší alkylenyloxyskupina, OH, atom halogenu, -CN, -N₃, -NHC(O)OR₁₀, -NHC(O)R_X0, R_X1O₂SNH-, (RuOzShN-, -S(O)₂NH₂, -S(0)o-₂R₈, terč.butyldimethylsilyloxymethyl, -C(O)R₁₂, -COORig, CON(R₈)(R₉), -CH=CHC(O)R₁₂, nižší alkylen-C (O) R_i2,

R₁₀C(O) nižší alkylenyloxyskupina, N (R₈) (R₉) C (0) nižší alkylenyloxyskupina a i v případě substituce na atomech uhlíku v kruhu, substituenty na atomu dusíku heteroarylového kruhu se volí ze skupiny nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, -C(O)ORi₀, -C(O)Ri_0/ OH, N (R_s) (Rg) nižší alkylenová skupina,

N(R₈) (R₉) nižší alkylenyloxyskupina, -S(O)₂NH₂ a

2-(trimethylsilyl)-ethoxymethyl,

R₇ znamená 1 až 3 skupiny, které se nezávisle volí ze skupiny nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, -COOH, N0₂,

-N(Rs) (Rg) , OH a atom halogenu,

R₈ a R₉ nezávisle znamenají atom vodíku nebo nižší alkyl, ·!·♦ • v ·4«« • · 4 • * 4 > 4 4 • 4 4

4· 4

4 4

4 4 • 44 4

4 4 4

44

4 • · 4 • 4 4 • »·*» ♦♦·♦ ·

Rio znamená nižší alkyl, fenyl, R₇-fenyl, benzyl nebo R₇-benzyl,

Rn znamená OH, nižší alkyl, fenyl, benzyl, R₇-fenyl nebo R₇-benzyl,

R₁₂ znamená atom vodíku, OH, alkoxy skup i nu, f enoxyskupinu, benzyloxyskupinu, skupinu

-N(R₈) (Rs) , nižší alkyl, fenyl nebo R₇-fenyl,

R₁₃ znamená -0-, -CH₂-, -NH-, -N(nižš£ alkyl) - nebo

-NC(O)R₁₉,

R_ls, R_1S a R_x7 se nezávisle volí z atomu vodíku a skupin, definovaných, pro W nebo R₁₅ znamená atom vodíku a R_xs a R17 tvoří společně s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány dioxolanylový kruh,

R₁₉ znamená atom vodíku, nižší alkyl, fenyl nebo nižší alkylfenyl a

R₂₀ a R₂i se nezávisle volí ze skupiny fenyl,

W-substituovaný fenyl, naftyl, W-substituovaný naftyl, indanyl, indenyl, tetrahydronaf tyl, benzodioxolyl, heteroaryl, W-substituovaný heteroaryl, heteroaryl, kondenzovaný s benzenovým kruhem, W-substituovaný heteroaryl, kondenzovaný s benzenovým kruhem a cyklopropyl, přičemž heteroaryl má svrchu uvedený význam.

Podle dalšího provedení se vynález týká prostředku, který obsahuje: a) alespoň jeden aktivátor receptoru, aktivovaného proliferátorem peroxisomu a b) alespoň jeden inhibitor vstřebávání sterolu obecného vzorce VII • · • ΦΦΦ • φ φ φ φ φ

φ • ΦΦΦ » · ·

• · ·

Φ Φ Φ • ΦΦ φφ φφφφ φφ φφφφ

ΦΦΦ Φ

Φ « Φ ·

Φ » » β Φ Φ ΦΦΦΦ

Φ Φ · φ Φ

(VII) nebo z isomerů sloučenin obecného vzorce VII, z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů sloučenin obecného vzorce VII nebo z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů isomerů těchto látek, z prekursorů sloučenin obecného vzorce VII nebo z isomerů, solí nebo solvátů těchto prekursorů, kde

A znamená -CH=CH-, nebo 2,

B znamená

-C=C- nebo -(CH₂)_P-, kde p znamená 0, 1,

E znamená C₁₀ až C₂o alkyl, nebo -C(O)-(C₉ až C_i9) , kde alkyl má přímý nebo rozvětvený řetězec a je nasycený nebo obsahuje jednu nebo větší počet dvojných vazeb,

R znamená atom vodíku, Cl-C15alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nasycený nebo obsahující jednu nebo větší počet dvojných vazeb nebo skupinu B-(CH₂)_r-/ kde r znamená 0, 1, 2 nebo 3,

R_lř R₂ a R₃ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, karboxylová skupina, N0₂, NH₂, OH, atom halogenu, nižší alkylaminoskupina, nižší dialkylaminoskupina, -NHC(O)OR₅, R_sO₂SNH- a -S(O)₂NH₂,

R₄ znamená skupinu

I

(0R₅)_n ·· 4 • · · • · ·

•9 ···· ·· kde n znamená 0, 1, 2 nebo 3,

R_s znamená nižší alkyl a

R_s znamená OH, nižší alkyl, fenyl, benzyl nebo substituovaný fenyl, kde substituenty jsou 1 až 3 skupiny, nezávisle vybrané ze skupiny nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, karboxylová skupina, N0_2/ NH₂, OH, atom halogenu, nižší alkylaminoskupina nebo nižší dialkylaminoskupina.

Podle dalšího provedení se vynález týká prostředku, který obsahuje: a) alespoň jeden aktivátor receptoru, aktivovaného proliferátorem peroxisomu a b) alespoň jeden inhibitor vstřebávání sterolu obecného vzorce VIII

0-G 'Ar² (Vlil) nebo z isomerů sloučenin obecného vzorce VIII, z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů sloučenin obecného vzorce VIII nebo z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů isomerů těchto látek, z prekursorů sloučenin obecného vzorce VIII nebo z isomerů, solí nebo solvátů těchto prekursorů, kde

R^2e znamená atom vodíku nebo skupinu OG¹,

G a G¹ se nezávisle volí ze skupiny

H,

,OR⁷ r«HOR⁵

CO₂R²

za předpokladu, že v případě, že R^2S znamená atom vodíku nebo skupinu OH, pak G má význam, odlišný od atomu vodíku, R, R^a a R^b se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, -OH, atom halogenu, -NH₂, azidoskupina,

Cl-C6alkoxyCl-C6alkoxyskupina nebo -W-R³⁰,

W se nezávisle volí ze skupiny -NH-C(O)-, -0-C(0)-,

-0-C(0)-N(R³¹)-, -NH-C(O) -N(R³¹) - a -0-C (S)-N (R³¹) - ,

R² a R⁶ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku,

Cl-C6alkyl, aryl a arylCl-C6alkyl,

R³, R⁴, R⁵, R⁷, R^3a a R^4a se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, arylCl-C6alkyl, -C (0) Cl-C6alkyl a -C(O)aryl,

R³⁰ se volí ze skupiny R³²-substituovaný T, R³²-substituovaný -T-Cl-C6alkyl, R³²-substituovaný-C2-C4alkenyl, R³²-substituovaný-Cl-C6alkyl, R³²-substituovaný-C3 -C7cykloalkyl a R³²-substituovaný-C3-C7cykloalkylCl-C6alkyl,

R³¹ se volí ze skupiny atom vodíku a Cl-C4alkyl,

T se volí ze skupiny fenyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, benzothiazolyl, thiadiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl a pyridyl,

R³² se nezávisle volí z 1 až 3 substituentů, nezávisle vybraných ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, Cl-C4alkyl,

-OH, fenoxyskupina, -CF₃, -NO₂, Cl-C4alkoxyskupina, methylendioxyskupina, oxoskupina, Cl-C4alkylsulfonyl, Cl-C4alkylsulfinyl, Cl-C4alkylsulfonyl, -N(CH₃)₂,

-C(O) -NHC1-C4alkyl, -C(O)-N(Cl-C4alkyl)₂, -C (O)-Cl-C4alkyl, — C (O) -Cl-C4alkoxyskupina a pyrrolidinylkarbonyl nebo znamená R³² kovalentní vazbu a R³¹, na jehož atom dusíku je R³² vázán, tvoří s R³² pyrrolidinyl, piperidinyl, N-methylpiperazínyl, indolinyl nebo morfolinyl nebo Cl-C4alkoxykarbonylsubstituovaný pyrrolidinyl, piperidinyl, N-methylpiperazinyl, indolinyl nebo morfolinyl,

Ar¹ znamená aryl nebo R¹⁰-substituovaný aryl,

Ar² znamená aryl nebo R¹¹-substituovaný aryl,

Q znamená chemickou vazbu nebo tvoří s atomem uhlíku v poloze 3 azetidinonového kruhu spiroskupinu obecného vzorce

R¹ se volí ze skupiny

-(CH₂)_q, kde q znamená 2 až 6 za předpokladu, že v případě, že Q tvoří spirokruh, může q znamenat také 0 nebo 1,

- (CH₂) _e-E-(CH₂) _r, kde E znamená -0-, -C(0)~, fenylenovou skupinu, -NR²²- nebo -S(O)₀-₂-, e znamená 0 až 5 a r znamená 0 až 5 za předpokladu, že e + r znamená 1 až 6,

R¹² znamená

R¹³a R¹⁴ se nezávisle volí ze skupiny -CH₂-, -CHC1-C6alkyl-, -C(diCl-C6alkyl), -CH=CH- a -CCl-C6alkyl=CH-, nebo tvoří R¹² spolu s R¹³ nebo spolu s R¹⁴ skupinu -CH=CH- nebo -CH=CC1-C6alkyl-, • · • · · · • ·· · a a b nezávisle znamenají O, 1, 2 nebo 3 za předpokladu, že oba tyto symboly neznamenají současně 0, přičemž v případě, že R¹³ znamená -CH=CH- nebo -CCl-C6alkyl=CH-, znamená a celé číslo 1 a za předpokladu, že v případě, že R¹⁴ znamená

-CH=CH- nebo -CCl-C6alkyl=CH-, pak b = 1 a za předpokladu, že a znamená 2 nebo 3, pak skupiny ve významu R¹³ mohou být stejné nebo odlišné a v případě, že b znamená 2 nebo 3, mohou být skupiny ve významu R¹⁴ stejné nebo odlišné, a v případě, že Q znamená chemickou vazbu, může R¹ znamenat také některou ze skupin

-X_r(C)_v-Y_k-S(0)o-₂—.

Ř¹⁶

M znamená -0-, -S-, -S (O) - nebo -S(0)₂-,

X, Y a Z se nezávisle volí ze skupiny -CH₂-, -CHC1-C6alkyla -CdiCl-C6alkyl-,

R¹⁰ a R¹¹ se nezávisle volí ze skupiny, tvořené 1 až 3 substituenty, nezávisle vybranými ze skupiny (Ci-C6)aíkyl, -0R19, -O(CO)R19 -O(CO)OR²\ -O(CH2)1-5OR¹⁹, -O(CO)NR¹⁹R²⁰, -NR¹⁹R²⁰, -NR¹⁹(CO)R^2q, -NR1⁹(CO)OR²¹, -NR¹⁹(CO)NR²⁰R²⁵, -NR¹⁹SO2R²¹, -C00R19, -CONR^R²⁹, -COR¹⁹-SO2NR¹⁹R²⁰, S(0)o-2R²¹. -0(CH2)1-10'COOR¹⁹-0(CH2)1-10CONR¹⁹R²⁰, -(C1-C6 alkylen )-COOR¹⁹, -CH=CH-COOR¹⁹

-CF3, -CN, -NO2 a atom halogenu,

R¹⁵ a R¹⁷ se nezávisle volí ze skupiny -0R¹⁹, -0 (C0)R¹⁹, O(CO)OR²¹ a -O(CO)NR¹⁹R²⁰, • ·

R¹⁶ a R¹⁸ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, ClC6alkyl a aryl nebo společně tvoří R¹⁵ a R¹⁶ nebo R¹⁷ a R¹⁸skupinu =0, d znamená 1, 2 nebo 3, h znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4, s znamená 0 nebo 1, t znamená 0 nebo 1, m, nap nezávisle znamenají 0 až 4 za předpokladu, že alespoň jeden ze symbolů s a t znamená 1 a součet m, n, p, s a t znamená 1 až 6, za předpokladu, že v případě, že p znamená 0 a t znamená 1, pak součet m, s a n znamená 1 až 5 a za předpokladu, že p znamená Oas znamená 1, pak součet, m, t a n znamená 1 až 5, v znamená 0 nebo 1, jak nezávisle znamenají 1 až 5 za předpokladu, že součet j, k a v znamená 1 až 5, a v případě, že Q znamená chemickou vazbu a R¹ znamená skupinu

R¹⁵

-^xfý»-Y_k-S(O)₀.₂R¹⁶

Ar¹ znamená také pyridyl, isoxazolyl, furanyl, pyrrolyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl nebo pyridazinyl,

R¹⁹ a R²⁰ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, aryl a arylsubstituovaný Cl-C6alkyl,

R²¹ znamená Cl-CSalkyl, aryl nebo 24-substituovaný aryl, R²² znamená atom vodíku, Cl-CSalkyl, arylCl-C6alkyl, -C(O)R¹⁹ nebo -COOR¹⁹, • · · ·

R²³ a R²⁴ nezávisle znamenají 1 až 3 skupiny, které jsou nezávisle vybrány ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, ClC6alkoxyskupina, -COOH, N0₂, -NR¹⁹R²⁰, -OH a atom halogenu a R²⁵ znamená H, -OH nebo Cl-C6alkoxyskupinu.

Podle dalšího provedení se vynález týká prostředku, který obsahuje: a) alespoň jeden aktivátor receptoru, aktivovaného proliferátorem peroxisomu a b) alespoň jeden inhibitor vstřebávání sterolu obecného vzorce IX

nebo z isomerů sloučenin obecného vzorce IX, z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů sloučenin obecného vzorce IX nebo z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů isomerů těchto látek, z prekursorů sloučenin obecného vzorce IX nebo z isomerů, solí nebo solvátů těchto prekursorů, kde

R²⁶ se volí ze skupiny

a) OH,

b) OCH₃,

c) atom fluoru a

d) atom chloru.

R¹ se volí ze skupiny

·· · » · · • · · • ···· · ·« ····

přírodní a nepřirodní aminokyseliny.

R, R^a a R^b se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, -OH, atom halogenu, -NH₂, azidoskupina, Cl-C6alkoxyCl-C6alkoxyskupina nebo -W-R³⁰,

W se nezávisle volí ze skupiny -NH-C(O)-, -O-C(O)-,

-0-C(0) -N (R³¹)-, -NH-C(O)-N(R³¹) - a -0-C (S)-N (R³¹) - ,

R² a R⁵ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku,

Cl-C6alkyl, aryl a arylCl-C6alkyl,

R³, R⁴, R⁵, R⁷, R^3a a R^4a se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, arylCl-C6alkyl, -C(0)Cl-C6alkyl a -C(0)aryl,

R³⁰ se volí ze skupiny R³²-substituovaný T, R³²-substituovaný -T-Cl-C6alkyl, R³²-substituovaný-C2-C4alkenyl, R³²-substituovaný-Cl-C6alkyl, R³²-substituovaný-C3-C7cykloalkyl a R³²-substituovaný-C3-C7cykloalkylCl-CSalkyl,

R³¹ se volí ze skupiny atom vodíku a Cl-C4alkyl,

T se volí ze skupiny fenyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothíazolyl, benzothiazolyl, thiadiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl a pyridyl,

R³² se nezávisle volí z 1 až 3 substituentu, nezávisle vybraných ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, Cl-C4alkyl, -OH, fenoxyskupina, -CF₃, -N0₂, Cl-C4alkoxyskupína, methylendioxyskupína, oxoskupina, Cl-C4alkylsulfonyl, Cl-C4alkylsulfinyl, Cl-C4alkylsulfonyl, -N(CH₃)₂,

I • · ·

9999

-C (O) -NHC1-C4alkyl, -C (0)-N(Cl-C4alkyl) ₂, -C(O)-Cl-C4alkyl, -C(0)-Cl-C4alkoxyskupina a pyrrolidinylkarbonyl nebo znamená R³² kovalentní vazbu a R³¹, na jehož atom dusíku je R³² vázán, tvoří s R³² pyrrolidinyl, piperidinyl, N-methylpiperazinyl, indolinyl nebo morfolinyl nebo Cl-C4alkoxykarbonylsubstituovaný pyrrolidinyl, piperidinyl, N-methylpiperazinyl, indolinyl nebo morfolinyl,

Ar¹ znamená aryl nebo R¹⁰-substituovaný aryl,

Ar² znamená aryl nebo R¹¹-substituovaný aryl,

Q znamená -(CH₂)_q-, kde q znamená 2 až 6 nebo tvoří s atomem uhlíku v poloze 3 azetidinonového kruhu spiroskupinu vzorce

R¹² znamená některou ze skupin ^{11 11 1} I ₊ ¹

-CH-, -C(C_rC₆ alky!)-, -CF-, -C(OH)-, -C(C₆H₄-R²³)-. -N-, - NO ;

R¹³a R¹⁴ se nezávisle volí ze skupiny -CH₂-, -CHC1-C6alkyl-, -C(diCl-C6alkyl) , -CH=CH- a -CCl-C6alkyl=CH-, nebo tvoří R¹² spolu s R¹³ nebo spolu s R¹⁴ skupinu -CH=CH- nebo -CH=CC1-C6alkyl-, a a b nezávisle znamenají 0, 1, 2 nebo 3 za předpokladu, že oba tyto symboly neznamenají současně 0, přičemž v případě, že R¹³ znamená -CH=CH- nebo -CCl-C6alkyl=CH-, znamená a celé číslo 1 a za předpokladu, že v případě, že R¹⁴ znamená -CH=CH- nebo -CCl-C6alkyl=CH-, pak b = 1 a za předpokladu, že a znamená 2 nebo 3, pak skupiny ve významu R¹³ mohou být stejné nebo odlišné a v případě, že b znamená 2 nebo 3, mohou být skupiny ve významu R¹⁴ stejné nebo odlišné,

R¹⁰ a R¹¹ se nezávisle volí ze skupiny, tvořené 1 až 3 substituenty, nezávisle vybranými ze skupiny Cl-C6alkyl, • 4 · ♦· 4 ·

4 4 ·

·

44·· ·

-OR'19,-0(CO)R'¹⁹,-0(CO)OR²¹,-0(CH2)1-50R¹⁹,-0(CO)NR'¹⁹R²°, -NR¹⁹R²⁰, -NR1⁹(CO)R²⁰, -NR¹⁹(CO)OR²¹, -NR¹⁹(CO)NR²⁹R²5, -NR¹⁹SO2R²¹, -COOR¹⁹, -CONRIQR²⁰, -COR¹⁹, -SO2NR1⁹r20, S(0)o-2R²¹. -0(CH₂)1-10-COOR'>⁹-0(CH2)1-10CONR¹⁹R²⁰, -(C1-C6 alkylen )-COOR¹⁹, -CH=CH-COOR¹⁹, -CF3, -CN.-NO2 a atom halogenu,

Ar¹ může rovněž znamenat pyridyl, isoxazolyl, furanyl, pyrrolyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl nebo pyridazinyl,

R¹⁹ a R²⁰ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku,

Cl-C6alkyl, aryl a arylsubstituovaný Cl-C6alkyl,

R²¹ znamená Cl-C6alkyl, aryl nebo 24-substituovaný aryl,

R²² znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, arylCl-C6alkyl,

-C(0) R¹⁹ nebo -COOR¹⁹,

R²³ a R²⁴ nezávisle znamenají 1 až 3 skupiny, které jsou nezávisle vybrány ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupina, -COOH, N0₂, -NR¹⁹R²⁰, -OH a atom halogenu a

R²⁵ znamená H, -OH nebo Cl-C6alkoxyskupinu.

Farmaceutické kombinace mohou obsahovat: a) první množství alespoň jednoho aktivátoru receptoru, aktivovaného proliferátorem peroxisomu a b) druhé množství alespoň jednoho inhibitoru sterolu vzorce I-IX nebo isomerů těchto inhibitorů nebo jejich farmaceuticky přijatelných solvátů uvedených inhibitorů nebo isomerů těchto inhibitorů nebo prekursoru sloučenin vzorce I-IX nebo isomerů, solí nebo solvátů těchto prekursorů, přičemž uvedené první množství a druhé množství společně tvoří léčebně účinné množství pro léčení nebo prevenci chorobných cévních stavů, cukrovky nebo obezity nebo jde o účinné množství pro snížení koncentrace sterolu v krevní plasmě savců.

4 4 44

·· 4444

Farmaceutické prostředky pro léčení nebo prevenci chorobných stavů cév, cukrovky, obezity nebo pro snížení koncentrace sterolu v krevní plasmě u savců, obsahující účinné množství svrchu uvedených prostředků nebo farmaceutických kombinací spolu s farmaceutickým nosičem rovněž tvoří součást podstaty vynálezu.

Tyto prostředky je možno podávat ve svrchu uvedených případech tak, že se vždy podává účinné množství prostředku nebo farmaceutické kombinace.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu nebo léčebně účinné kombinace mohou dále obsahovat jeden nebo větší počet aktivátorů receptorů, aktivovaných proliferátorem peroxisomů PPAR. Tyto aktivátory působí na receptory agonistickým způsobem. Byly identifikovány tři podtypy PPAR, které byly označeny jako PPARa, PPARy a PPAR5. Je nutno uvést, že PPARó je v literatuře uváděn také jako PPARp a jako NUC1, takže všechny tři názvy se týkají téhož receptoru.

PPARa řídi metabolismus lipidů. PPARa je aktivován fibráty a řadou mastných kyselin se středním a dlouhým řetězcem a účastní se stimulace beta-oxidace mastných kyselin. Podtyp PPARy se účastni při aktivaci diferenciace adípocytů a neúčastní se stimulace proliferace peroxisomů v játrech. PPARó byl identifikován jako látka, zvyšující koncentraci lipoproteinů s vysokou hustotou, HDL u člověka, jak je popsáno například v dokumentu WO 97/28149.

• · ♦

9 9

9 9 99 • 9

999 9 9 ·*· ·· ·»·· možno využít například mírnému snížení

Sloučeniny, aktivující PPARa je ke snížení koncentrace triglyceridů, koncentrace LDL a zvýšení koncentrace HDL. Použitelnými látkami pro tuto aktivaci jsou deriváty kyseliny fibrinové nebo fibráty.

Jako neomezující příklady fibrátů je možno uvést clofibrát, jde o ethyl-2-(p-chlorfenoxy) -2-methylpropionát, dodávaný například jako kapsle pod názvem Atromid-S^R(Wyeth-Ayerst), dále gemfibrozil, kyselina

5-(2,5-dimethylf enoxy) -2,2-dimethylpentanová, dodávaná ve formě tablet pod názvem Lopid^R (Parke Davis), ciprofibrát

podle	US	3948973,	C.A.S. registr	č.	. 52214-84-3,	bezafibrát
podle	US	3781328,	C.A.S. registr	č.	, 41859-67-0,	clinofibrát
podle	US	3716583,	C.A.S. registr	sz c.	. 30299-08-2,	binifibrát
podle	BE	884722,	C.A.S. registr č		69047-39-8,	lifibrol,

C.A.S. registr č. 96609-16-4, fenofibrát, jde o

1-methylethylester kyseliny 2- [4-(4-chlorbenzoyl)fenoxy]-2-methylpropanové, běžně dodávaný pod názvem Tricor^R (Abbott Laboratories), dále je možno uvést prostředek Lipanthyl^R, jde o mikronizovaný fenofibrát (Laboratoire Founier,

France) a směsi těchto látek. Tyto sloučeniny je možno použít v různých formách, například ve volné formě, ve formě solí, racemátů, enanciomerů, podvojných iontů a tautomerů.

Dalšími příklady aktivátorů PPARa, použitelných pro účely vynálezu mohou být vhodné fluorfenylové sloučeniny, tak jako jsou popsány v US 6028109, dále některé substituované fenylpropionové sloučeniny, popsané v mezinárodní přihlášce WO 00/75103, další aktivátory PPARa jsou popsány v mezinárodní přihlášce WO 98/43081.

·♦ «« «« 4 • ♦ « ♦ « « « * 9 9 • 99·· 9 9 9 • · 4 4 ·«·« * 44 • * ♦ 9 «44

Neomezující příklady vhodných aktivátorů PPARy zahrnují deriváty glitazonů nebo thiazolidindionů, například troglitazon, 5-[ [4-[3,4-dihydro-(6-hydroxy-2,5,7,8 -tetrámethyl-2H-1-benzopyran-2-yl)methoxy]fenyl]methyl]-2,4-thiazolidindion (Parke-Davis), rosiglitazone, 5-[ [4-[2-(methyl-2-pyridinylamino)ethoxy]fenyl]methyl]-2,4-thiazolidindion- (Z)-2-butendíoát), běžně dodávaný pod názvem Avandia^R jako maleát (SmithKline Beecham) a také pioglitazon, dodávaný jako piaglitazonhydrochlorid pod názvem Actos™ (Takeda Pharmaceuticals), chemicky jde o 5-[ [4-[2-(5-ethyl-2-pyridinyl)ethoxy]fenyl]methyl]-2,4-thizolidíndíonmonohydrochlorid. Dalšími použitelnými thiazolidindionovýmí deriváty jsou například ciglitazon, englitazon, darglitazon a BRL 49653 podle WO 98/05331. Dále může jít o aktivátory PPARy popsané v mezinárodní přihlášce WO 00/76488 a aktivátory PPARy, popsané v dokumentu US 5994554.

Další použitelné aktivátory PPARy zahrnují některé sloučeniny typu acetylfenolů, popsané v US 5859051, chinolinfenylové sloučeniny, popsané v mezinárodní přihlášce WO 99/20275, arylové sloučeniny podle dokumentu WO 99/38845, některé 1,4-disubstituované fenylové deriváty podle WO 00/63161, některé arylové sloučeniny podle WO 01/00579, deriváty kyseliny benzoové podle WO 01/12612 a podle WO 01/12187 a také substituované deriváty kyseliny 4-hydroxyfenylalkonové podle WO 97/31907.

Sloučeniny, aktivující PPARó mimo jiné snižují koncentraci triglyceridů a zvyšují koncentraci HDL. Jako příklady těchto aktivátorů je možno uvést thiazolové a *φ «φφφ φ φ φ

• φ» φφφφ φ φ » • · · • Φ φ φ φ • φ oxazolové deriváty, například sloučeniny podle C.A.S. registru č. 317318-32-4, popsané v přihlášce WO 01/00603, některé kyseliny fluor-, chlor- nebo thiofenoxyfenyloctové, popsané v dokumentu WO 97/28149 a také vhodné β-neoxidovatelné analogy mastných kyselin, popsané v US 5093365. Použitelné jsou také aktivátory - PPARó, popsané v dokumentu WO 99/04815.

Mimoto je možno pro účely vynálezu využít také sloučeniny, které aktivují různé kombinace PPARcc, PPARy a PPARó. Jako příklady lze uvést některé substituované arylové sloučeniny, podle US 6248781, WO 00/23416,

WO 00/23415, WO 00/23425, WO 00/23445, WO 00/23451 a WO 00/63153. Uvádí se, že tyto látky jsou schopné aktivovat PPARcc a/nebo PPARy. Další příklady aktivátorů PPAR.cc a/nebo PPARy zahrnují sloučeniny podle WO 97/25042 a také aktivátory podle WO 00/63190. Dále je možno použít aktivátory podle WO 01/21181, biaryloxathiazolové sloučeniny, popsané WO 01/16120, sloučeniny podle dokumentů WO 00/63196 a WO 00/63209, dále substituované 5-aryl-2,4-thiazolidindionové sloučeniny podle US 6008237, arylthiazolidindionové a aryloxazolidindionové sloučeniny podle WO 00/78312 a WO 00/78313, dále GW2331, chemicky deriváty kyseliny (2-(4-[difluorfenyl]-1-heptylureido) ethyl] fenoxy] -2-methylmáselné podle

WO 98/05331, arylové sloučeniny podle US 6166049, oxazolové sloučeniny podle WO 01/17994 a dithiolanové sloučeniny podle WO 01/25225 a WO 01/25226.

Další použitelné aktivátory PPAR zahrnují substituované benzylthiazolidin-2,4-dionové sloučeniny podle WO 01/14349, WO 01/14350 a WO 01/04351, dále • · ··· ·

• · · · · • · ···· · merkaptokarboxylové sloučeniny podle WO 00/50392, ascofuranonové sloučeniny podle WO 00/53563, karboxylové sloučeniny podle WO 99/46232, sloučeniny podle WO 99/12534, benzenové deriváty podle WO 99/15520, o-anisamidové deriváty podle WO 01/21578 a aktivátory PPAR podle WO 01/40192.

Aktivátory receptoru, aktivovaných proliferátorem peroxisomu se podávají v léčebně účinném množství pro léčení určitého chorobného stavu, například v denních dávkách 0,1 až 1000 mg, s výhodou 0,25 až 50 mg a zvláště přibližně 10 mg jednorázově nebo ve dvou až čtyřech dílčích dávkách. Přesnou dávku stanoví vždy ošetřující lékař v závislosti na různých faktorech, například na účinnosti použité látky a na věku, hmotnosti, celkovém stavu nemocného a jeho reakci na léčení.

Pod pojmem „léčbně účinné množství se rozumí takové množství účinné látky v prostředku, například aktivátoru receptorů, aktivovaných proliferátorem peroxisomu, inhibitorů vstřebávání sterolů a dalších účinných látek, které vyvolají biologickou nebo léčebnou odpověď ve tkáni, systému nebo celém organismu. Může jít například o zmírnění příznaků chorobného stavu nebo o zpomalení nebo zástavu progrese těchto stavů, přičemž chorobným stavem se rozumí cévní choroba nebo chorobný stav, například hyperlipidemie a její důsledky, jako atheroskleróza, hypercholesterolemie nebo sitosterolemie, zánětlivé stavy cév, mrtvice, cukrovka, obezita a podobně.

Pod pojmem „kombinační léčba nebo „léčebná kombinace se rozumí podávání dvou nebo většího počtu účinných látek, například aktivátorů receptoru, aktivovaného proliferátorem • · • ·· 9 • · 9

9999 9 9 peroxisomu nebo inhibitoru vstřebávání sterolů za účelem prevence nebo léčení chorobného stavu, například hyperlipidemie nebo jejích důsledků, jako je atheroskleróza, léčení zánětlivých stavů cév, mrtvice, cukrovky, obezity a/nebo zvýšené koncentrace sterolů jako cholesterolu v krevní plasmě. Pod pojmemem „vaskulární se rozumí kardiovaskulární oblast, cerebrovaskulární oblast a jejich kombinace. Farmaceutické prostředky nebo farmaceutické kombinace podle vynálezu je možno podávat jakýmkoliv způsobem, při němž se tyto látky mohou dostat do styku s předpokládaným místem působení v organismu, například s krevní plasmou, játry nebo tenkým střevem savce nebo člověka. Při kombinačním léčení dochází k současnému podávání účinných látek, například v jediné tabletě nebo kapsli, obsahující účinné látky v pevném poměru, nebo je možno použít oddělené lékové formy pro každou z účinných látek. To znamená, že toto podávání může být také následné podávání účinných látek. Potenciální výhoda kombinačního léčení spočívá v tom, že může být sníženo požadované množství jednotlivých látek nebo celkové množství kombinace, jehož je zapotřebí pro léčení daného chorobného stavu. Při použití kombinace účinných látek je obvykle také snížit množství vedlejších příznaků a vedlejších účinků ve srovnání s použitím jediné účinné látky. Jednotlivé účinné látky je také možno volit tak, aby bylo dosaženo širší škály účinků.

Jak již bylo svrchu uvedeno, mohou farmaceutické prostředky a farmaceutické kombinace podle vynálezu obsahovat jeden nebo větší počet substituovaných azetidinonů nebo substituovaných β-laktamů jako inhibitorů vstřebávání sterolů. Látkou, která vyvolává inhibici vstřebávání sterolů, může být látka, která brání

···· • · ··· · vstřebávání jednoho nebo většího počtu sterolů včetně cholesterolu, fytosterolů, jako jsou sitosterol, campesterol, stigmasterol a avenosterol a také vstřebávání 5a-stanolů, jako je cholestanol, 5ct-campestanol, 5asitostanol nebo směsi těchto látek.

Ve výhodném provedeni se ve farmaceutických prostředcích nebo kombinacích podle vynálezu použijí inhibitory vstřebávání sterolů ze skupiny sloučenin obecného vzorce I

0'

N.

nebo z isomerů sloučenin obecného vzorce I, z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů sloučenin obecného vzorce I nebo z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů isomerů těchto látek, z prekursorů sloučenin obecného vzorce I nebo z isomerů, solí nebo solvátů těchto prekursorů, kde Ar¹ a Ar² se nezávisle volí ze skupiny aryla a

R⁴-substituovaný aryl,

Ar³ znamená aryl nebo R⁵-substituovaný aryl,

X, Y a Z se nezávisle volí ze skupiny -CH₂-CH(nižší alkyl)a -C(di-nižší alkyl)-,

R a R² se nezávisle volí ze skupiny -0R⁶, -0(C0)R⁶,

-O(CO)OR⁹ a -O(CO)NR⁶R⁷,

R¹ a R³ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, nižší alkyl a aryl, • · q znamená O nebo 1, r znamená 0 nebo 1, m, nap nezávisle znamenají 0, 1, 2, 3 nebo 4 za předpokladu, že alespoň jeden ze symbolů q a r znamená 1 a součet m, n, p, q a r znamená 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 a za předpokladu, že v případě, že p znamená 0 a r znamená 1, pak součet m, q a n znamená, 1, 2, 3, 4 nebo 5,

-0 (CH₂) 1-5OR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶ (CO)NR⁷R⁸, -NR⁶SO2R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO2NR⁶R⁷, -s(o)0.2r⁹, -O(CH2)₁-₁₀-COOR^s, -O(CH₂)₁.₁₀CONR⁶R⁷,

-(nižší alkylen)-COOR⁶, -CH=CH-COOR⁶-, -CF₃, -CN, -N0₂ a atom halogenu,

R⁵ znamená 1 až 5 substituentů, které se nezávisle volí ze skupiny -0R⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O (CH2) X-SOR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶ (CO) NR⁷R^s , -NR⁶SO2R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO2NR⁶R⁷, -S (0) 0.₂R⁹,

-0 (CH₂) i-io-COOR⁶, -O(CH2) i-i0CONR⁶R⁷, -CF3-, -CN, -NO₂, atom halogenu, -(nižší alkylen)-COOR⁶ a -CH=CH-COOR⁶-,

R⁹ znamená nižší alkyl, aryl nebo arylsubstituovaný nižší alkyl.

R⁴ s výhodou znamená 1 až 3 nezávisle zvolené substituenty, R⁵ s výhodou znamená rovněž 1 až 3 nezávisle zvolené substituenty.

V průběhu přihlášky se pod pojmem alkyl nebo nižší alkyl rozumí alkylové řetězce s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku, obdobně alkoxyskupina znamená skupiny o 1 až 6 atomech uhlíku. Jako příklady • to ···· · • · nižších alkylových skupin je možno uvést methyl, ethyl, propyl a butyl.

Alkenyl znamená uhlíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 nebo větší počet dvojných vazeb v řetězci, přičemž tyto vazby mohou být konjugované nebo nekonjugované. Podobně alkinyl znamená uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem s jednou nebo větším počtem trojných vazeb. V případě, že alkyl, alkenyl nebo alkinyl spojuje dvě další skupiny a je proto dvoj vazný, označuje se jako alkylenová, alkenylenová a alkinylenová skupina.

Cykloalkyl znamená nasycený uhlíkový kruh o 3 až 6 atomech uhlíku, cykloalkylen znamená odpovídající dvojvazný kruh, přičemž místa spojení s dalšími skupinami zahrnují všechny polohové isomery.

Atomem halogenu se v průběhu přihlášky rozumí atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.

Aryl znamená fenyl, naftyl, indenyl, tetrahydronaftyl nebo indanyl.

Fenylenová skupina označuje dvojvazný fenylový zbytek včetně substituce v poloze ortho, meta a para.

V případě, že se uvádí, že například R, R¹, R² a R³ se nezávisle volí z určité skupiny substituentů, znamená to nejen, že se uvedené skupiny volí nezávisle, nýbrž také v případě, že R, R¹, R² a R³ se vyskytují v molekule více než jednou, volí se jednotlivé významy nezávisle na sobě. Například v případě, že R znamená skupinu -0R⁶, kde R⁶

• · ···· znamená atom vodíku, může R² znamenat skupinu -0R⁶, kde R^sznamená nižší alkyl. Odborníkům bude zřejmé, že velikost a povaha jednotlivých substituentů ovlivní celkové množství substituentů, které mohou být v molekule přítomny.

Sloučeniny podle vynálezu mají alespoň jeden asymetrický atom uhlíku a vynález proto zahrnuje všechny isomery včetně enanciomerů, stereoisomerů, rotamerů, tautomerů, racemátů, sloučenin vzorce I až XI v případě, že existují. Vynález zahrnuje také isomery d a 1 v čisté formě i v různých směsích včetně racemických směsí. Isomery je možno připravit při použití běžných postupů buď tak, že se při výrobě použijí opticky čisté nebo obohacené výchozí látky nebo tak, že se dělí isomery sloučenin vzorce I až XI. Isomery mohou zahrnovat také geometrické isomery, vznikající například při přítomnosti dvojné vazby.

Odborníkům bude zřejmé, že v případě některých sloučenin vzorce I až XI bude mít jeden z isomerů vyšší farmakologickou účinnost než druhý isomer.

Sloučeniny podle vynálezu, které obsahují aminoskupinu, mohou tvořit farmaceuticky přijatelné soli s organickými a anorganickými kyselinami. Jako příklad vhodných kyselin pro tvorbu solí je možno uvést kyselinu chlorovodíkovou, sírovou, fosforečnou, octovou, citrónovou, šúavelovou, malonovou, salicylovou, jablečnou, fumarovou, jantarovou, askorbovou, maleinovou, methansulfonovou a další anorganické a karboxylové kyseliny, které jsou v oboru dobře známé. Sůl je možno připravit tak, že se volná látka uvede do styku s dostatečným množstvím požadované kyseliny za vzniku soli. Volnou látku je možno regenerovat tak, že se na sůl působí zředěným vodným roztokem baze,

9 například zředěným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Volná látka se od solí liší některými svými fyzikálními vlastnostmi, například rozpustností v polárních rozpouštědlech, avšak jinak je sůl ekvivalentní pro účely vynálezu s odpovídající volnou látkou.

Některé sloučeniny podle vynálezu mají kyselou povahu, jde například o ty látky, které obsahují karboxylovou skupinu. Tyto sloučeniny tvoří farmaceuticky přijatelné soli s anorganickými a organickými bázemi. Jako příklady takových solí je možno uvést soli sodné, draselné, vápenaté, hlinité a soli zlata a stříbra. Zahrnuty jsou také soli s farmaceuticky přijatelnými aminy, například amonné soli, soli s alkylaminy, hydroxyalkylaminy, N-methylglukaminem a podobně.

Solváty jsou molekulové nebo iontové komplexy s molekulami nebo ionty rozpouštědla. Jako neomezující příklady vhodných rozpouštědel pro tvorbu solvátů se sloučeninami vzorce I až XI je možno uvést polární protická rozpouštědla, jako jsou voda a alkoholy, například methanol.

Prekursorem se rozumí taková látka, která po podání příjemci uvolní účinnou látku in vivo určitým chemickým nebo fyziologickým pochodem, jde například o případ, kdy prekursor po uvedení do prostředí z fyziologickými pH nebo působením enzymu je převeden na požadovanou účinnou látku.

Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou ty látky, v nichž Ar¹ znamená fenyl nebo R⁴-substituovaný fenyl, zvláště výhodně jde o (4-R⁴)-substituovaný fenyl.

Ar² s výhodou znamená fenyl nebo R⁴-substituovaný fenyl a ·· 4 • 444 • ♦ · · 4 4 4 « * . *·:· · : : · · · · « * _ · ··· ···>

zvláště výhodně (4-R⁴)-substituovaný fenyl. Ar³ s výhodou znamená R⁵-substituovaný fenyl a zvláště (4-R⁵)-substituovaný fenyl. V případě, že Ar¹ znamená (4-R⁴) -substituovaný fenyl, pak R⁴ s výhodou znamená atom halogenu. V případě, že Ar² a Ar³ znamenají R⁴- a R⁵-substituovaný fenyl, pak R⁴ s výhodou znamená atom halogenu nebo skupinu -0R⁶ a R⁵ s výhodou znamená skupinu -0R^s, kde R⁶ znamená nižší alkyl nebo atom vodíku. Zvláště výhodné jsou ty látky, v nichž Ar¹ a Ar² znamenají 4-fluorfenyl a Ar³ znamená 4-hydroxyfenyl nebo 4-methoxyfenyl.

X, Y a Z s výhodou znamenají -CH₂-. R¹ a R³ s výhodou znamenají atomy vodíku. R a R² s výhodou znamenají skupinu -OR⁶, kde R⁶ znamená atom vodíku nebo skupinu, snadno metabolizovatelnou na hydroxyskupinu, například skupinu -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹ nebo skupinu -O(CO)NR⁶R⁷ ve svrchu uvedeném významu.

Součet m, n, p, q a r s výhodou znamená 2, 3, nebo 4 a zvláště 3. Výhodné jsou sloučeniny, v nichž m, n a r znamenaj i 0, q znamená lap znamená 2.

Výhodné j sou také ty sloučeniny obecného vzorce I, v nichž p, q a n znamenají 0, r znamená lam znamená 2 nebo 3. Zvláště výhodné jsou sloučeniny, v nichž m, n a r znamenají 0, q znamená 1, p znamená 2, Z znamená -CH₂- a R znamená -OR^S, kde R⁶ s výhodou znamená atom vodíku.

Velmi výhodné jsou také ty sloučeniny obecného vzorce I, v nichž p, q a n znamenají 0, r znamená 1, m znamená 2,

X znamená -CH₂- a R² znamená -OR⁶, kde R⁶ s výhodou znamená atom vodíku.

·· · »· ··«·

Další skupinu výhodných sloučenin obecného vzorce I tvoří ty látky, v nichž Ar¹ znamená fenyl nebo R⁴-substituovaný fenyl, Ar² znamená fenyl nebo R⁴-substituovaný fenyl a Ar³ znamená R⁵-substituovaný fenyl. Výhodné jsou také ty sloučeniny, v nichž Ar¹ znamená fenyl nebo R⁴-substituovaný fenyl, Ar² znamená fenyl nebo R⁴-substituovaný fenyl a Ar³ znamená R⁵-substituovaný fenyl a součet m, n, p, q a r znamená 2, 3 nebo 4, zvláště 3. Velmi výhodné jsou také ty látky, v nichž Ar¹ znamená fenyl nebo R⁴-substituovaný fenyl, Ar² znamená fenyl nebo R⁴-substituovaný fenyl a Ar³ znamená R⁵-substituovaný fenyl, m, n a r znamenají 0, q znamená lap znamená 2 nebo kde p, q a n znamenaj i 0, r znamená lam znamená 2 nebo 3.

Ve výhodném provedení je možno vyjádřit inhibitor sterolů obecného vzorce I pro použití ve farmaceutických prostředcích nebo ve farmaceutických kombinacích podle vynálezu vzorce II (ezetimibe)

nebo může jít o farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty sloučeniny vzorce II nebo o její prekursory nebo o soli a solváty těchto prekursorů.

(II) • · · • ···» • 4 *·« · · • · · · » * · <

• * 9 ·

Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravit celou řadou známých postupů, tak jak jsou popsány v US patentových spisech č. 5631365, 5767115, 5846966 a 6207822, dále v US patentové přihlášce č. 60/279288 z 28. března 2001 a také v mezinárodní přihlášce WO 93/02048. Sloučeniny obecného vzorce I je například možno připravit tak, že se

a) na lakton obecného vzorce A nebo B

Ar

kde R' a R²’ znamenají R a R² nebo jde o příslušně chráněné hydroxyskupiny, Ar¹⁰ má význam Ar¹ nebo jde o aryl s chráněnou hydroxyskupinou nebo chráněnou aminoskupinou, zbývající obecné symboly mají význam, uvedený v obecném vzorci I za předpokladu, že v případě, že v laktonu vzorce B znamenají n i r nulu, znamená p celé číslo 1 až 4, působí silnou baží,

b) produkt ze stupně a) se nechá reagovat s iminem obecného vzorce

Ar³⁰ 'Ar²⁰ kde Ar²⁰ má význam Ar² nebo znamená aryl s chráněnou hydroxyskupinou nebo chráněnou aminoskupinou a Ar³⁰ má *444 ·· ·«»·· «

« · »

♦* · • 3 · · · • · · * * « MM · » « • · 4 4 ···· Φ «« * » • t • 4 • · · ·

význam Ar³ nebo znamená aryl s chráněnou hydroxyskupinou nebo s chráněnou aminoskupinou,

c) reakce se zastaví přidáním kyseliny,

d) popřípadě se odstraní ochranné skupiny ze skupin ve významu R' , R²’, Ar¹⁰, Ar²⁰ a Ar³⁰ a

e) popřípadě se vytvoří funkční skupiny na hydroxysubstítuentech nebo aminosubstituentech ve významu R, R², Ar¹, Ar² a Ar³.

Při použití svrchu uvedených laktonu je možno připravit sloučeniny obecného vzorce IA a IB následujícím způsobem:

Ar

R-

O X⁰Y„ '0' + fl (CR'R¹).

Ár²⁰

R OH Ar¹-X_m-(Ck-Y_n-C-Z,

R¹

IA

R

Ar³ rf

-N

Ar² kde jednotlivé obecné symboly mají svrchu uvedený význam a

kde jednotlivé obecné symbolym mají svrchu uvedený význam.

• ••to to ·< ·«·· ♦ to • · to42 *#

* to · ·· to • · to ·

Farmaceutické prostředky a farmaceutické kombinace podle vynálezu mohou obsahovat také inhibitory vstřebávání sterolů, které je možno vyjádřit obecným vzorcem III

Ar¹~A-Yq“C Z_p·

R²

N (lil) nebo isomerů těchto sloučenin, nebo farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů těchto látek nebo jejich isomerů, nebo prekursorů sloučenin obecného vzorce III nebo jejich isomerů, solí nebo solvátů, kde

Ar¹ znamená R³-substituovaný aryl,

Ar² znamená R⁴-substituovaný aryl,

Ar³ znamená R⁵-substituovaný aryl,

Y a Z se nezávisle volí ze skupiny -CH₂-, -CH (nižší alkyl)a -C(di-nižší alkyl)-,

A znamená -0-, -S-, -S(0)- nebo -S(0)₂-,

R¹ se volí ze skupiny -0R⁶, -0(C0)R^s, -O(CO)OR⁹ a

-O(CO)NR⁶R⁷,

R² se volí ze skupiny atom vodíku, nižší alkyl a aryl nebo R¹ a R² společně tvoří -0, q znamená 1, 2 nebo 3, p znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4,

R⁵ znamená 1 až 3 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny -0R⁶, -0(C0)R⁶, -0(CO)OR⁹, -0 (CH2) 1-5OR⁹, -O(CO)NR^SR⁷, -NR^S(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶ (CO) NR⁷R⁸, -NR⁶SO2-nižší alkyl, -NR⁶SO2-aryl, -C0NR⁶R⁷, -COR⁶, -SO2NR⁶R⁷, -S (O) ₀-₂-alkyl,

* ·

-S (O) o-₂-aryl, -O (CH₂) i_i₀-COOR⁶, -0 (CH₂) i-i₀CONR⁶R⁷, o-halogen, m-halogen, o-nižš£ alkyl, m-nižší alkyl, -(nižší alkylen)-COOR⁶ a -CH=CH-C00R⁶,

R³ a R⁴ nezávisle znamenají 1 až 3 substituenty, nezávisle vybrané ze skupiny R⁵, atom vodíku, p-nižší alkyl, aryl, -N0₂/ -CF₃ a p-halogen,

Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou ty látky, v nichž Ar¹ znamená R³-substituovaný fenyl, zvláště (R-R³)-substituovaný fenyl. Ar² znamená s výhodou

R⁴-substituovaný fenyl, zvláště (4-R⁴)-substituovaný fenyl. Ar³ s výhodou znamená R⁵-substituovaný fenyl, zvláště (4-R⁵)-substituovaný fenyl. Výhodné jsou monosubstituované skupiny ve významu Ar¹, Ar² a Ar³.

Y a Z s výhodou znamenají skupinu -CH₂-. R² s výhodou znamená atom vodíku. R¹ s výhodou znamená skupinu -0R⁶, kde R^s znamená atom vodíku nebo skupinu, snadno metabolizovatelnou na hydroxylovou skupinu, například na skupinu -0(C0)R⁶, -O(CO)OR⁹ a -O(CO)NR⁶R⁷ ve svrchu uvedeném významu. Výhodné jsou staké ty látky, v nichž R¹ a R²společně tvoří =0.

Součet g a p je s výhodou 1 nebo 2 a zvláště 1.

Výhodné jsou ty látky, v nichž p znamená 0 a q znamená 1. Zvláště výhodné jsou sloučeniny, v nichž p znamená 0, q znamená 1, Y znamená -CH₂- a R¹ znamená -OR⁶, kde R⁶ s výhodou znamená atom vodíku.

··· · • · · • · · · • · · · · · • · • · · · • · ·

Další skupinu výhodných sloučenin tvoří'ty látky, v nichž Ar¹ znamená R³-substituovaný fenyl, Ar² znamená R⁴-substituovaný fenyl a Ar³ znamená R⁵-substituovaný fenyl.

Výhodné jsou také ty sloučeniny, v nichž Ar¹ znamená R³-substituovaný fenyl, Ar² znamená R⁴-substituovaný fenyl a Ar³ znamená R⁵ -substituovaný fenyl, součet p a q znamená 1 nebo 2, zvláště 1. Výhodné jsou zejména ty sloučeniny, v nichž Ar¹ znamená R³-substituovaný fenyl, Ar² znamená R⁴-substituovaný fenyl a Ar³ znamená R⁵-substituovaný fenyl, p znamená 0 a q znamená 1.

A s výhodou znamená -0-.

R³ s výhodou znamená některou ze skupin -C00R⁶,

-CONR^SR⁷, -COR⁶, -S02NR⁶R⁷, -S(0)o-2-alkyl, -S (O) 0-2-aryl, N0₂nebo atom halogenu. Zvláště výhodným významem pro R³ je atom halogenu, zvláště fluoru nebo chloru.

R⁴ s výhodou znamená atom vodíku, nižší alkyl, -0R^s, 0(C0)R⁶, -0(C0)0R⁹, -0(C0)NR^sR⁷, -NR⁶R⁷, -COR⁶ nebo atom halogenu, přičemž R⁶ a R⁷ s výhodou nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo nižší alkyl a R⁹ s výhodou znamená nižší alkyl. Velmi výhodným významem pro R⁴ je atom vodíku nebo halogenu, zvláště fluoru nebo chloru.

R⁵ s výhodou znamená některou ze skupin -OR⁶,

-0(C0)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR^SR⁷, -(nižší alkylen)-COOR⁶ nebo -CH=CH-COOR⁶, kde R⁶ a R⁷ s výhodou nezávisle znamenají atom vodíku nebo nižší alkyl a R⁹ s výhodou znamená nižší alkyl. Velmi výhodným významem pro R⁵ jsou skupiny -OR⁶-, -(nižší alkylen)-COOR⁶ nebo -CH=CH-C00R⁶, kde R⁶ s výhodou znamená atom vodíku nebo nižší alkyl.

• · · · · • φ ♦ · · • · · · · • ······ · • · · · • φ · · · φ φ

Způsob výroby sloučenin obecného vzorce III je známý. Neomezující příklady vhodných postupů jsou popsány v dokumentu US 5688990.

Podle dalšího možného provedení se ve farmaceutických prostředcích nebo farmaceutických kombinacích podle vynálezu užívají inhibitory vstřebávání starolů obecného vzorce IV

R²-substituovaný heteroaryl, R²-substituovaný heterocykloalkyl, kondenzovaný s benzenovým kruhem a R²-substituovaný heteroaryl, kondenzovaný s benzenovým kruhem,

Ar¹ znamená aryl nebo R³-substituovaný aryl,

Ar² znamená aryl nebo R⁴-substituovaný aryl,

9999

99 · 9 · 9 9999

9 9 · · ·

9 · 9 9 9

9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 •9 9 99 99 r?—(R^s)_a (R^?)P

R¹ se volí ze skupiny

-(CH₂)_q-, kde q znamená 2 až 6 za předpokladu, že v případě, že Q tvoří spirokruh, může q znamenat také 0 nebo lz

- (CH₂) _e-G- (CH₂) _r- , kde G znamená -0-, -C(0)~, fenylenovou skupinu, -NR⁸- nebo -S(0) 0-2-/ e znamená 0 až 5 a r znamená 0 až 5 za předpokladu, že e + r = 1 až 6,

-(C2-CSalkenylen)- a

R⁵ znamená ¹¹ III | I

-CH-, -C(C_rC₆ alkyl)-, -CF-, -C(OH)-, -C(C₆H₄-R⁹)-,-N-, - NO ;

R^s a R⁷ se nezávisle volí ze skupiny -CH₂-,-CH (Cl-C6alkyl) -, -C(di-Cl-C6alkyl), -CH=CH- a -C(Cl-C6alkyl)=CH- nebo tvoři R⁵ se sousedícím R⁶ nebo se sousedícím R⁷ skupinu -CH=CHnebo-CH=C(Cl-CSalkyl)-, a a b nezávisle znamenají 0, 1, 2 nebo 3 za předpokladu, že oba tyto symboly neznamenají současně 0 a za předpokladu, že v případě, že R⁵ znamená -CH=CH- nebo-C (Cl-C6alkyl) =CH-, pak a - 1 a za předpokladu, že v případě, že R⁷ znamená -CH=CH- nebo-C (Cl-C6alkyl) =CH-, pak b = 1 a za dalšího předpokladu, že v případě, že a = 2 nebo 3, mohou být skupiny ve významu R⁶ stejné nebo odlišné a za předpokladu, že v případě, že b znamená 2 nebo 3, mohou být skupiny ve významu R⁷ stejné nebo odlišné, • ···· · ·

4Ί přičemž v případě, že Q znamená chemickou vazbu, může R¹znamenat také _R10 R¹² R’°

-M-Yg-Č-Zh-, -X_m-(C)_S-Y-(C),-Z_pR¹' R13

R¹⁰

-X_r(C)_v-Y_k-S(O)₀.₂-;

Ř¹¹

M znamená -0-, -S-, -S (O) - nebo -S(0)₂-,

X, Y a Z nezávisle znamenají některou ze skupin -CH₂-,

-CH (Cl-C6alkyl) - a -C (di-Cl-C6alkyl) ,

R¹⁰ a R¹² se nezávisle volí ze skupin -0R¹⁴, -O(CO)R¹⁴, -O(CO)OR¹⁶ a -O(CO)NR¹⁴R¹⁵,

Rⁿ a R¹³ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku,

Cl-C6alkyl a aryl nebo tvoří R¹⁰ a R¹¹ skupinu =0, nebo tvoří R¹² a R¹³ skupinu =0, d znamená 1, 2 nebo 3, h znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4, s znamená 0 nebo 1, t znamená 0 nebo 1, m, nap nezávisle znamenají 0 až 4 za předpokladu, že alespoň 1 ze symbolů s a t znamená 1 a součet m, n, p, s a t je 1 až 6, za předpokladu, že v případě, že p = 0 a t = 1, pak součet m, s a n znamená 1 až 5 a za předpokladu, že v případě, že p = 0 a s = 1, pak součet m, t a s je 1 až 5, v znamená 0 nebo 1, jak nezávisle znamenají 1 až 5 za předpokladu, že součet j, kavjelaž5,

R² znamená 1 až 3 substituenty na atomu uhlíku v kruhu, vybrané ze skupiny atom vodíku, Cl-ClOalkyl, C2-C10alkenyl, C2-ClOalkinyl, C3-C6cykloalkyl, C3-C6cykloalkenyl, ·« ··· · substituovaný aryl, R¹⁷-substituovaný benzyl,

R¹⁷-substituovanou benzyloxyskupinu, R¹⁷-substituovanou aryloxyskupinu,atom halogenu, -NR¹⁴R¹⁵, NR¹⁴R¹⁵C1-C6alkylen-, NR¹⁴R¹⁵C (0) Cl-C6alkylen) - , -NHC(O)R¹⁶, OH,

Cl-C6alkoxyskupina, -OC(O)R¹⁶, -COR¹⁴, hydroxyCl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyCl-C6alkyl, N02, -S(O)0-2R¹⁶, -SO2NR¹⁴R^ls a -Cl-C6alkylenCOOR¹⁴, v případě, že R² znamená substituent na heterocykloalkylovém kruhu, má uvedený význam, nebo znamená =° ^neb° a v případě, že R² znamená substituent na substituovatelném atomu dusíku v kruhu, jde o atom vodíku, Cl-C6alkyl, aryl, Cl-C6alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, Cl-C6alkylkarbonyl, arylkarbonyl, hydroxyskupinu, - (CH₂) i-₆CONR¹³R¹⁸ ,

R¹⁸.

nebo

0' kde J znamená -0-, -NH-, -NR¹⁸- nebo -CH₂-,

R³ a R⁴ se nezávisle volí ze skupiny 1 až 3 substituentů,

I) nezávisle vybraných ze skupiny Cl-C6alkyl, -OR¹⁴-0(CO)OR¹⁵, -0 (CH₂) 1-5OR¹⁴, -0 (CO) NR¹⁴R¹⁵-NR¹⁴ (CO) R¹⁵, -NR¹⁴ (CO) OR¹⁵, -NR¹⁴ (CO) NR^1SR¹⁹

-0(CO)R

-COOR

-conr¹⁴r¹⁵,

-COR

-O(CH₂)₁.₁₀-COOR^:

-NR¹⁴R¹⁵,

-nr¹⁴so₂r¹⁶,

-SO₂NR¹⁴R¹⁵, S(O)₀-₂R¹⁶i

-ο(οη₂)^₁₀οονη¹⁴η¹⁵,

-Cl-C6alkylen-C00R

-CH=CH-COOR , -CF₃, -CN, -N0₂ a atom halogenu,

R⁸ znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, arylCl-CSalkyl, -C(O)R nebo -COOR¹⁴,

R⁹ a R¹⁷ nezávisle znamenají 1 až 3 skupiny, nezávisle vybrané ze skupiny atom vodíku, Cl-CSalkyl, Cl-C6alkoxyskupina, -COOH, N0₂, -NR¹⁴R¹⁵, OH a atom halogenu,

R¹⁴ a R¹⁵ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, aryl a arylsubstituovaný Cl-C6alkyl,

9 99 9 9

9999 9 9

9 9

R¹⁶ znamená Cl-C6alkyl, aryl nebo R¹⁷-substituovaný aryl,

R¹⁸ znamená atom vodíku nebo Cl-C6alkyl a R¹⁹ znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo Cl-C6alkoxyskupinu.

V obecném vzorci IV znamená A s výhodou R²-substituovaný, 6-členný heterocykloalkylový kruh, obsahující 1 nebo 2 atomy dusíku. Výhodnými heterocykloalkylovými kruhy jsou piperidinyl, piperazinyl a morfolinyl. Kruh A je s výhodou spojen s fenylovým kruhem přes atom dusíku v kruhu. Výhodnými substituenty R² jsou atom vodíku a nižší alkyl. R¹⁹ s výhodou znamená atom vodíku.

Ar² s výhodou znamená, fenyl nebo R⁴-fenyl, zvláště (4-R⁴)-substituovaný fenyl. Výhodným významem pro R⁴ je nižší alkoxyskupina, zvláště methoxyskupina a atom halogenu, zvláště atom fluoru.

Ar¹ s výhodou znamená fenyl nebo R³-substituovaný fenyl, zvláště (4-R³)-substituovaný fenyl.

Existuje několik výhodných kombinací systému -R¹-Q-:

Q je chemická vazba a R¹ znamená nižší alkylenovou skupinu, s výhodou propylenovou skupinu,

Q znamená spiroskupinu ve svrchu uvedeném významu, kde R⁶ a

R⁷ s výhodou znamena j i ethylenové skupiny a R⁵ znamená I I skupinu -CH- nebo -C(OR)-,

Q znamená chemickou vazbu a R¹ znamená -M-Y_d-C-Z_h—

Ř¹¹ kde se významy obecných symbolů volí tak, že R¹ znamená

-O-CH₂-CH(OH)-, r12 _r10 * ¹

Q znamená chemickou vazbu a R znamená _

ΦΦ φ

ΦΦΦ φ · φ · φ φ

ΦΦΦ φ φ · · · φ • φφφφ φ φ φφ φφ φ φ φ · ΦΦΦ φφφφ ···· φ ΦΦΦ φφ φφ φ φ φφ· φ kde se významy obecných symbolů volí tak, že R¹ znamená

-CH(OH) - (CH₂)₂- a

Q znamená chemickou vazbu a R¹ znamená

-X_r(C)_v-Y_k-S(0)o.₂Ř¹¹ kde se významy obecných symbolů volí tak, že R¹ znamená -CH(OH) -CH₂-S(O)₀-2-.

Způsoby výroby sloučenin obecného vzorce IV jsou známé. Neomezující příklady těchto postupů je možno nalézt v dokumentu US 5656624.

Podle dalšího možného provedení se v prostředcích a farmaceutických kombinacích podle vynálezu volí inhibitory vstřebávání sterolů ze sloučenin obecného vzorce V

Ar² znamená aryl nebo R⁴-substituovaný aryl,

Ar³ znamená aryl nebo R⁵-substituovaný aryl,

9999 ·

* 9 · * · • 9 9 9 9

9999 99 9

9 9 9

9999 > 99

9 9 9

9 9 9 9 • 9 9 9 9

99 9 9

X a Υ se nezávisle volí ze skupiny -CH₂-, -CH (nižší alkyl)a -C(nižší alkyl)-,

R znamená -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹ nebo -O(CO)NR⁶R⁷,

R¹ znamená atom vodíku, nižší alkyl nebo aryl nebo R a R¹ společně tvoří =0, q znamená 0 nebo 1, r znamená 0, 1 nebo 2, man nezávisle znamenají 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5 za předpokladu, že součet m, n a q znamená 1, 2, 3, 4 nebo 5, R⁴ znamená 1 až 5 substituentů, které se nezávisle volí ze skupiny nižší alkyl, -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹,

-0 (CH₂) i-₅OR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR^s(C0)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹,

-NR⁶ (CO) NR⁷R⁸, -NR⁶SO2R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -so2nr⁶r⁷, -S(0)o_2R⁹, -o (CH2) 1-io-COOR⁶, -0 (CH₂) !_₁₀CONR⁶R⁷,

-(nižší alkylen)-COOR⁶ a -CH=CH-COOR⁶-,

R⁵ znamená 1 až 5 substituentů, které se nezávisle volí ze skupiny -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O (CH2) 1-5OR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶ (C0)NR⁷R⁸, -NR⁶SO2R⁹, -COOR⁶, -C0NR⁶R⁷, -COR⁶, -SO2NR⁶R⁷, -S(O)0-₂R⁹,

-0 (CH₂) í-io-COOR⁶, -O(CH2)i-i0CONR⁶R⁷, -CF3-_z -CN, -N0₂, atom halogenu, -(nižší alkylen)-COOR⁶ a -CH=CH-COOR⁶-,

R⁹ znamená nižší alkyl, aryl nebo arylsubstituovaný nižší alkyl a

R¹⁰ znamená 1 až 5 substituentů, které se nezávisle volí ze skupiny nižší alkyl, -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹,

-0 (CH₂) ;l-₅OR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR^SR⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹,

-NR⁶ (CO)NR⁷R⁸, -NR⁶SO2R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO2NR⁶R⁷, -S(O)q-2R⁹, -0 (CH2) 1-10-COOR⁶, -O(CH2)1.10CONR⁶R⁷, -cf3-, -cn,

-N0₂, atom halogenu.

9999

9 9 9 • 9 9 9

9 9 « «

9 9 9 9

99 9*

9

9 9 * 9

9 9 9 9

9999 99 9

9 9 9

999« » 99

9· 9999

Do obecného vzorce V spadají dvě výhodné struktury. V obecném vzorci VA znamená q nulu a zbývající obecné symboly mají svrchu uvedený význam, v obecném vzorci VB znamená q celé číslo 1 a zbývající obecné symboly mají svrchu uvedený význam

kde R⁴, R⁵ a R¹⁰ nezávisle s výhodou znamenají 1 až 3 nezávisle volené substituenty, jak již bylo svrchu uvedeno. Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce V, v nichž Ar¹znamená fenyl, R¹⁰-substituovaný fenyl nebo thienyl, zvláště (4-R¹⁰)-substituovaný fenyl nebo thienyl. Ar² s výhodou znamená R⁴-substituovaný fenyl, zvláště (4-R⁴)-substituovaný fenyl. Ar³ s výhodou znamená fenyl nebo R⁵-substituovaný fenyl, zvláště (4-R⁵) substituovaný fenyl. V případě, še Ar¹ znamená R¹⁰-substituovaný fenyl, znamená R¹⁰ s výhodou atom halogenu, zvláště fluoru. V případě, že Ar² znamená R⁴-substituovaný fenyl, znamená R⁴ s výhodou skupinu -OR⁶, kde R⁶ s výhodou znamená atom vodíku nebo nižší alkyl. V případě, že Ar³ znamená R⁵-substituovaný fenyl, znamená R⁵ s výhodou atom halogenu, zvláště fluoru. Zvláště výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce V, v nichž Ar¹ znamená fenyl, 4-fluorfenyl nebo thienyl, Ar²znamená 4-(alkoxy nebo hydroxy) fenyl a Ar³ znamená fenyl nebo 4-fluorfenyl, • ·· · • · · • · · · · • ···· · · ·

X a Y s výhodou znamenají skupiny -CH₂-. Součet m, n a q s výhodou znamená 2, 3 nebo 4, zvláště 2. V případě, že q znamená 1, znamená n s výhodou 1 až 5.

Pro vzorce VA a VB jsou výhodné významy pro X, Y, Ar¹, Ar² a Ar³ stejné.

Ve sloučeninách vzorce VA je součet m a n s výhodou 2, 3 nebo 4, zvláště 2. Výhodné jsou také sloučeniny, v nichž součet man znamená 2 a r znamená 0 nebo 1.

Ve sloučeninách vzorce VB je součet m a n s výhodou 1, 2 nebo 3 a zvláště 1. Zvláště výhodné jsou sloučeniny, v nichž m znamená 0 a n znamená 1. R¹ s výhodou znamená atom vodíku a R s výhodou znamená skupinu -0R^s, kde R⁶ znamená atom vodíku nebo skupinu, s nadno metabolizovatelnou na hydroxylovou skupinu, například některou ze skupin -O(CO)R⁶, -O(CO)OR₉ a -O(CO)NR^SR⁷ ve svrchu uvedeném významu, nebo tvoří R¹ a R společně skupinu =0.

Způsoby výroby sloučenin V jsou známé. Neomezující příklady vhodných postupů jsou popsány v dokumentu US 5624920.

Podle dalšího možného provedení se inhibitory vstřebávání sterolů pro použití ve farmaceutických prostředcích nebo kombinacích podle vynálezu volí ze sloučenin obecného vzorce VI

(VI) • · • · · · • · 1 • · · 4 ·· ·· • · · · · • · · · · • ······ · • · · · • · · · · · · nebo z isomerů sloučenin obecného vzorce VI, z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů sloučenin obecného vzorce VI nebo z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů isomerů těchto látek, z prekursorů sloučenin obecného vzorce VI nebo z isomerů, solí nebo solvátů těchto prekursorů, kde

Ri znamená

-ÍH-, -C(nižší alkyl)-, -CF-, -C(OH)-, -C(C₆H₅)-, ¹ · x¹

-C(C₆H₄-Ris)-, -N- nebo -⁺N0',

I

R₂ a R₃ se nezávisle volí ze skupiny -CH₂-, -CH(nižší alkyl)-, -C(di-nižší alkyl)-, -CH=CH- a -C(nižší alkyl)=CHnebo Ri tvoří spolu se sousední skupinou R₂ nebo se sousední skupinou R₃ skupinu -CH=CH- nebo -CH=C-nižší alkylovou skupinu, u a v znamenají nezávisle 0, 1, 2 nebo 3 za předpokladu, že oba tyto symboly neznamenají současně 0, za předpokladu, že v případě, že R₂ znamená -CH=CH- nebo -C-nižší alkyl=CH-, pak v znamená 1, v případě, že R₃ znamená -CH=CH- nebo -C-nižší alkyl=CH-, pak u znamená 1, v případě, že v znamená 2 nebo 3, mohou být skupiny ve významu R₂ stejné nebo odlišné a v případě, že u znamená 2 nebo 3, mohou být skupiny ve významu R₃ stejné nebo odlišné,

R₄ se volí ze skupin

B-(CH₂)_mC(O)-, kde m = 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5,

B-(CH₂)_q-, kde q=0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6,

B-(CH₂) _e-Z-(CH₂) _r-, kde Z znamená -0-, -C(O)-, fenylenovou skupinu, -N(R₈)- nebo -S(O)₀-₂-, kde e znamená 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5 a r znamená 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5 za předpokladu, že součet e+r=0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6,

B-C2-CSalkenylenová skupina, • · · ·

B-C4-C6alkadienylenová skupina,

B-(CH₂) t~Z-C2-C6alkenylenová skupina, kde Z má-svrchu uvedený význam a t znamená O, 1, 2 nebo 3 za předpokladu, že součet t a počtu uhlíkových atomů v alkenylenovém řetězci je 2, 3, 4, 5 nebo 6,

B-(CH₂) _£-V-(CH₂) _g-, kde V znamená C3-C6cykloalkylenovou skupinu, f znamená 1, 2, 3, 4, nebo 5 a g znamená 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5 za předpokladu, že součet f + g = 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6,

B-(CH₂)_t-V-C2-C6alkenylenová skupina nebo

B-C2-C6alkenylen-V-(CH₂) _t-/ kde Vat mají svrchu uvedený význam za předpokladu, že součet t a počtu uhlíkových atomů v alkenylenovém řetězci je 2, 3, 4, 5 nebo 6,

B- (CH₂) _a-Z (CH₂)b-V- (CH₂)a- , kde Z a V mají svrchu uvedený význam a a, b a d nezávisle znamenají 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 za předpokladu, že součet a, badjeO, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 nebo

Ri a R₄ společně tvoří skupinu B-CH=C~,

B znamená indanyl, indenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, heteroaryl nebo W-substituovaný heteroaryl, kde heteroaryl se volí ze skupiny pyrrolyl, pyridiny!, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, imidazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, thienyl, oxazolyl a furanyl a v případě heteroarylových skupin, obsahujících atomy dusíku i jejich N-oxidy, nebo

W znamená 1 až 3 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny nižší alkyl, nižší hydroxyalkyl, nižší alkoxyskupina, alkoxyalkyl, alkoxyalkoxyskupina, ·· ···· ·· ···· • · · · · ►· · • · · • · · · • ······ ···· · ·· · alkoxykarbonylalkoxyskupina, nižší alkoxyiminonižší alkyl, nižší alkandioyl, nižší alkylnižšíalkandioyl, allyloxyskupina, -CF₃, -OCF₃, benzyl, R₇-benzyl, benzyloxyskupina, R₇-benzyloxyskupina, fenoxyskupina, R₇fenoxyskupina, dioxolanyl, N0₂, -N(R₈) (R₉) , N(R₈) (R₉)nižší alkylen, N (R₈) (R₉) nižší alkylenyloxyskupina, OH, atom halogenu, -CN, -N₃, -NHC(O)OR_10/ -NHC(O)Ri₀, R_1XO₂SNH-, (RiiO₂S)₂N-, -S(O)₂NH₂, -S(0)o-₂R₈, terč .butyldimethylsilyloxymethyl, -C(O)R₁₂, -COORi₉, CON(R₈)(R₉), -CH=CHC (0) R₁₂, nižší alkylen-C (O) R_x2,

Ri₀C(O)nižší alkylenyloxyskupina, N (R₈) (R₉) C (O) nižší alkylenyloxyskupina a j \

- CH₂- N_^Ri₃ v případě substituce na atomech uhlíku v kruhu, substituenty na atomu dusíku heteroarylového kruhu se volí ze skupiny nižší alkyl, nižší alkoxy skup i na, -C(O)ORi₀, -C(0)Rio, OH, N(R₈) (R₉) nižší alkylenová skupina,

N(R₈) (R₉) nižší alkylenyloxyskupina, -S(0)₂NH₂ a 2-(trimethylsilyl)-ethoxymethyl,

-N(R₈) (R₉) , OH a atom halogenu,

R₈ a R₉ nezávisle znamenají atom vodíku nebo nižší alkyl, Rio znamená nižší alkyl, fenyl, R₇-fenyl, benzyl nebo R₇-benzyl,

R_u znamená OH, nižší alkyl, fenyl, benzyl, R₇-fenyl nebo R₇-benzyl,

R₁₂ znamená atom vodíku, OH, alkoxyskupinu, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, skupinu

-N R13 • * ·· · · * · · • · • · ····

-N(R₈)(R₉), nižší alkyl, fenyl nebo R₇-fenyl,

Ri₃ znamená -0-, -CH₂-, -NH-, -N(nižší alkyl) - nebo

-NC(O)R₁₉,

R_15z Rig ^{a R}i7 ^se nezávisle volí z atomu vodíku a skupin, definovaných pro W nebo R_i5 znamená atom vodíku a R_i6 a R₁₇tvoří společně s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány dioxolanylový kruh,

R₁₉ znamená atom vodíku, nižší alkyl, fenyl nebo nižší alkylfenyl a

R20 a R₂i se nezávisle volí ze skupiny fenyl,

W-substituovaný fenyl, naftyl, W-substituovaný naftyl, indanyl, indenyl, tetrahydronaftyl, benzodioxolyl, heteroaryl, W-substituovaný heteroaryl, heteroaryl, kondenzovaný s benzenovým kruhem, W-substituovaný heteroaryl, kondenzovaný s benzenovým kruhem a cyklopropyl, přičemž heteroaryl má svrchu uvedený význam.

Jednu z výhodných skupin sloučenin vzorce VI tvoří ty látky, v nichž R₂i znamená fenyl, W-substituovaný fenyl, indanyl, benzofuranyl, benzodioxolyl, tetrahydronaftyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, chinolyl nebo cyklopropyl, kde W znamená nižší alkyl, nižší alkoxyskupinu, -OH, atom halogenu, -N(R₈)(R₉), -NHC(O)OR₁₀, -NHC(O)R₁₀, N0₂, -CN, -N₃, -SH, -S (0) 0-2-(nižší alkyl) , -COOR_X9, -C0N(R₈) (R₉) , -C0R₁₂, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, -OCF₃, -CH=C(0)Ri₂ nebo terč.butyldimethylsilyloxyskupinu, kde R₈, Rg, Rioz R12 a R_i9mají význam, uvedený ve vzorci IV. V případě, že W znamená 2 nebo 3 substituenty, mohou tyto substituenty být stejné nebo odlišné.

Další skupinu výhodných sloučenin obecného vzorce VI tvoří ty látky, v nichž R₂q znamená fenyl nebo • · • · · ·

W-substituovaný fenyl, přičemž W má svrchu uvedené výhodné významy pro R_2i .

Velmi výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce VI, v nichž R₂o znamená fenyl nebo W-substituovaný fenyl a R₂i znamená fenyl, W-substituovaný fenyl, indanyl, benzofuranyl, benzodioxolyl, tetrahydronaftyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, chinolyl nebo cyklopropyl, kde W znamená nižší alkyl, nižší alkoxyskupinu, -OH, atom halogenu, -N(R₈)(R₉), -NHC(O)OR₁₀, -NHC(O)R₁₀, N0₂, -CN, -N₃, -SH, -S (0) 0-2-(nižší alkyl) , -C00Ri₉, -CON (R₈) (R₉) , -C0Ri₂, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, -0CF₃, -CH=C(0)Ri₂ nebo terč.butyldimethylsilyloxyskupinu, přičemž v případě, že W znamená 2 nebo 3 substituenty, mohou tyto substituenty být stejné nebo odlišné a R₈, R₉, Ri₀, R₁₂ a R_i9 mají význam, uvedený ve vzorci VI.

Výhodné jsou také ty sloučeniny obecného vzorce VI, v i i nichž R_x znamená některou ze skupin -CH- nebo -C(OH)-.

Další skupinu výhodných sloučenin obecného vzorce VI tvoří ty látky, v nichž R₂ a R₃ znamenají skupiny -CH₂- a součet u a v je 2, 3 nebo 4, přičemž ve výhodném provedení u=v=2.

R₄ s výhodou (CH₂)_r-, kde B, Z, znamená s výhodou znamená skupinu B(CH₂)_q nebo B-(CH₂)_e-Zq, e a r mají svrchu uvedený význam, B

kde Ris a R_i7 znamenají atomy vodíku a R_1S s výhodou znamená H, OH, nižší alkoxyskupinu, zvláště methoxyskupinu nebo atom halogenu, zvláště chloru.

• · ♦ « · • ·· ·

Z s výhodou znamená -0-, e znamená 0 a r znamená 0.

Výhodným významem pro q je 0 až 2.

R₂₀ s výhodou znamená fenyl nebo W-substituovaný fenyl.

Výhodnými substituenty ve významu W pro R₂₀ jsou nižší alkoxyskupina, zvláště methoxyskupina a ethoxy skup i na, OH, a skupina -C(O)R₁₂, kde R_i2 s výhodou znamená nižší alkoxyskupínu.

R₁₂ se s výhodou volí ze skupiny fenyl, fenyl, substituovaný nižší alkoxyskupinou a F-fenyl.

Zvláště výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce VI, i i v nichž Ri znamená některou ze skupin -CH- nebo -C(OH)-, R₂a R₃ znamenají -CH₂-, u=v=2, R₄ znamená B-(CH₂)_q-, kde B znamená fenyl nebo fenyl, substituovaný nižší alkoxyskupinou nebo atomem chloru, q znamená 0 až 2, R₂₀znamená fenyl, OH-fenyl, fenyl, substituovaný nižší alkoxyskupinou nebo nižší alkoxykarbonylovou skupinou a R₂₁znamená fenyl, popřípadě substituovaný nižší alkoxyskupinou nebo F-fenyl.

Způsoby výroby sloučenin obecného vzorce VI jsou známé a jsou popsány například v US 5698548.

Podle dalšího možného provedení vynálezu se inhibitory vstřebávání sterolů pro farmaceutické prostředky a kombinace podle vynálezu volí ze sloučenin obecného vzorce VII • to • toto « · ····

• to

B

A znamená -CH=CH nebo 2,

B znamená

-C=C- nebo -(CH₂)_P-, kde p znamená 0, 1,

E znamená C₁₀ až C₂o alkyl, nebo -C(O)-(C₉ až C₁₉) , kde alkyl má přímý nebo rozvětvený řetězec a je nasycený nebo obsahuje jednu nebo větší počet dvojných vazeb,

R znamená atom vodíku, Cl-C15alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nasycený nebo obsahující jednu nebo větší počet dvojných vazeb nebo skupinu B-(CH₂)_r~, kde r znamená 0, 1, 2 nebo 3,

R_1; R₂ a R₃ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, karboxylová skupina, NO₂, NH₂, OH, atom halogenu, nižší alkylaminoskupina, nižší dialkylaminoskupina, -NHC(O)OR₅, R₆O₂SNH- a -S(O)₂NH₂,

R₄ znamená skupinu r—^(OR₅)_n

• 9 · 9 9 · ·

• · · · * • ·

99*9 «9 9999

kde n znamená 0, 1, 2 nebo 3,

R₅ znamená nižší alkyl a

R₆ znamená OH, nižší alkyl, fenyl, benzyl nebo substituovaný fenyl, kde substituenty jsou 1 až 3 skupiny, nezávisle vybrané ze skupiny nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, karboxylová skupina, N0₂, NH₂/ OH, atom halogenu, nižší alkylaminoskupina nebo nižší dialkylaminoskupina.

Výhodnými sloučeninami vzorce VII jsou ty látky, v nichž R znamená atom vodíku, methyl, ethyl, fenyl nebo fenylpropyl. Další skupinu výhodných sloučenin vzorce VII tvoří ty látky, v nichž R₄ znamená p-methoxyfenyl nebo 2,4,6-trimethoxyfenyl. Ještě další skupinu výhodných sloučenin obecného vzorce VII tvoří ty látky, v nichž A znamená ethylenovou skupinu nebo chemickou vazbu. Ještě další skupinu výhodných sloučenin obecného vzorce VII tvoří ty látky, v nichž E znamená decyl, oleoyl nebo 7-Z-hexadecenyl. R_x, R₂ a R₃ s výhodou znamenají atomy vodíku.

Zvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce VII jsou ty látky, v nichž R znamená atom vodíku, methyl, ethyl, fenyl nebo fenylpropyl, R₄ znamená p-methoxyfenyl nebo 2,4,6-trimethoxyfenyl, A znamená ethylenovou skupinu nebo chemickou vazbu, E znamená decyl, oleoyl nebo 7-Z-hexadecenyl a R_x, R₂ a R₃ znamenají atomy vodíku.

Zvláště výhodnou sloučeninou obecného vzorce VII je sloučenina, v níž E znamená decyl, R znamená atom vodíku, B-A znamená fenyl a R₄ znamená p-methoxyfenyl.

·· ··»» ·· ····

Podle dalšího provedení se jeden nebo větší počet inhibitorů vstřebávání sterolů a/nebo inhibitorů vstřebávání stanolu pro použití v prostředcích podle vynálezu nebo ve farmaceutických kombinacích podle vynálezu volí ze skupiny sloučenin obecného vzorce VIII

(Vlil) nebo z isomerů sloučenin obecného vzorce VIII, z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů sloučenin obecného vzorce VIII nebo z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů isomerů těchto látek, z prekursorů sloučenin obecného vzorce VIII nebo z isomerů, solí nebo solvátů těchto prekursorů, kde

R²⁶ znamená atom vodíku nebo skupinu OG¹,

G a G¹ se nezávisle volí ze skupiny

H,

SDR⁴HOR³CO₂R²

O^CH₂R^a

ΦΦ · • · φ · • · · · • φφφφ φ φ Φ Φ V • · φ · · φ ♦ « · • * φ · • φ φφφφ za předpokladu, že v případě, že R²⁶ znamená atom vodíku nebo skupinu OH, pak G má význam, odlišný od atomu vodíku, R, R^a a R^b se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, -OH, atom halogenu, -NH₂, azidoskupina,

Cl-C6alkoxyCl-C6alkoxyskupina nebo -W-R³⁰,

W se nezávisle volí ze skupiny -NH-C(O)-, -O-C(O)-,

-0-C(0)-N(R³¹)-, -NH-C(O) -N(R³¹) - a -0-C (S)-N (R³¹) - ,

R² a R^s se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku,

Cl-C6alkyl, aryl a arylCl-C6alkyl,

R³, R⁴, R⁵, R⁷, R^3a a R^4a se nezávisle voli ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, arylCl-C6alkyl, -C (0) Cl-C6alkyl a -C(0)aryl,

R³⁰ se volí ze skupiny R³²-substituovaný T, R³²-substituovaný -T-Cl-C6alkyl, R³²-substituovaný-C2 -C4alkenyl, R³²-substituovaný-Cl-C6alkyl, R³²-substituovaný-C3-C7cykloalkyl a R³²-substituovaný-C3-C7cykloalkylCl-C6alkyl,

R³¹ se volí ze skupiny atom vodíku a Cl-C4alkyl,

R³² se nezávisle volí z 1 až 3 substituentů, nezávisle vybraných ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, Cl-C4alkyl, -OH, fenoxyskupina, -CF₃, -N0₂, Cl-C4alkoxyskupina, methylendioxyskupina, oxoskupina, Cl-C4alkylsulfonyl, Cl-C4alkylsulfinyl, Cl-C4alkylsulfonyl, -N(CH₃)₂,

-C(0)-NHC1-C4alkyl, -C(0)-N(Cl-C4alkyl)₂, -C(O)-Cl-C4alkyl, -C (0) - Cl-C4 alkoxyskupina a pyrrolidinylkarbonyl nebo znamená R³² kovalentní vazbu a R³¹, na jehož atom dusíku je R³² vázán, tvoří s R³² pyrrolidinyl, piperidinyl, N-methylpiperazinyl, indolinyl nebo morfolinyl nebo * 9 · • 9 9 • ·99· • 9 • 9 9 9 · ·· ·«*♦

Cl-C4alkoxykarbonylsubstituovaný pyrrolidinyl, piperidinyl, N-methylpiperazínyl, indolinyl nebo morfolinyl,

Ar¹ znamená aryl nebo R¹⁰-substítuovaný aryl,

Ar² znamená aryl nebo R¹¹-substituovaný aryl,

Q znamená chemickou vazbu nebo tvoři s atomem uhlíku v poloze 3 azetidinonového kruhu spiroskupinu obecného vzorce

a

R¹ se volí ze skupiny

-(CH₂)_q, kde q znamená 2 až 6 za předpokladu, že v případě, že Q tvoří spírokruh, může q znamenat také 0 nebo 1,

- (CH₂) _e-E-(CH₂) _r/ kde E znamená -0-, -C(0)-, fenylenovou skupinu, -NR²²- nebo -S(O)₀-2-, ® znamená 0 až 5 a r znamená 0 až 5 za předpokladu, že e + r znamená 1 až 6,

R¹² znamená

-CH-, -C(C_rC₆ alkyl)-, -CF-, -C(OH)-, -C(C₆H₄-R²³)-, -Ň-, -⁺NO’ ;

R¹³a R¹⁴ se nezávisle volí ze skupiny -CH₂-, -CHC1-C6alkyl-, -C(diCl-C6alkyl), -CH=CH- a -CCl-C6alkyl=CH-, nebo tvoří R¹² spolu s R¹³ nebo spolu s R¹⁴ skupinu -CH=CH- nebo -CH=CC1-C6alkyl-, a a b nezávisle znamenají 0, 1, 2 nebo 3 za předpokladu, že oba tyto symboly neznamenají současně 0, přičemž v případě, že R¹³ znamená -CH=CH- nebo -CCl-C6alkyl=CH-, znamená a celé číslo 1 a za předpokladu, že v případě, že R¹⁴ znamená -CH=CH- nebo -CCl-C6alkyl=CH-, pak b = 1 a za předpokladu, že a znamená 2 nebo 3, pak skupiny ve významu R¹³ mohou být stejné nebo odlišné a v případě, že b znamená 2 nebo 3, mohou být skupiny ve významu R¹⁴ stejné nebo odlišné, * * φφφφ

Φ φ φ φ φ » φφφφ ·· φφφφ • φ φ · • φ • φ φ φ · a v případě, že Q znamená také některou ze skupin chemickou vazbu, může R¹ znamenat

R¹⁵ R¹⁷ —M-Yd-Č-Zt,—, —X_m-(C)_S-Y_nR¹⁶ Ri

R¹⁵ (C),-2pR¹⁶

R¹⁵

-MQv-YrSíO)^-;

R¹⁶

M znamená -0-, -S-, -S(0)- nebo -S(0)₂-,

R¹⁰ a R¹¹ se nezávisle volí ze skupiny, tvořené 1 až 3 substituenty, nezávisle vybranými ze skupiny (Ci-C6)alkyl, -0R19 -O(CO)R1⁹, -0(C0)0r21, -0(CH2)1-50R1⁹

-O(CO)NR¹⁹R²⁰, -NR¹⁹R²⁰, -NR¹⁹(CO)R²⁹, -NR^COJOR²¹,

-NR1⁹(CO)NR²⁹R²⁵, -NR1⁹SO2R²¹, -COORI⁹, -CONR¹⁹r20₍ -COR¹⁹,

-SO2NR1⁹R²⁹, S(O)0-2R²¹. -0(CH2)1-10-COORÍ9

-0(CH2)1-10CONR'¹⁹R²⁰, -(C1-C6 aíkylen )-COORl⁹, -CH=CH-COOR¹⁹,

-CF3,-CN,-N0₂ .

a atom halogenu,

R¹⁵ a R¹⁷ se nezávisle volí ze skupiny -OR¹⁹, -O(CO)R¹⁹, O(CO)OR²¹ a -O(CO)NR¹⁹R²⁰,

R^lá a R¹⁸ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, ClC6alkyl a aryl nebo společně tvoří R¹⁵ a R^1S nebo R¹⁷ a R¹⁸skupinu =0, d znamená 1, 2 nebo 3, h znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4, s znamená 0 nebo 1, t znamená 0 nebo 1, m, nap nezávisle znamenají 0 až 4 za předpokladu, že alespoň jeden ze symbolů s a t znamená 1 a součet m, n_z p, s a t znamená 1 až 6, • * · • 4 4 * 4 4

4 4 • 444 • 4 • 44« · ·· 4444

za předpokladu, že v případě, že p znamená 0 a t znamená 1, pak součet m, s a n znamená 1 až 5 a za předpokladu, že p znamená Oas znamená 1, pak součet, m, t a n znamená 1 až 5, v znamená 0 nebo 1, jak nezávisle znamenají 1 až 5 za předpokladu, že součet j, k a v znamená 1 až 5, a v případě, že Q znamená chemickou vazbu a R¹ znamená skupinu

R¹⁵

-y(č)v-Y_k-s(o)₀.₂R¹⁶

R¹⁹ a R²⁰ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku,

Cl-C6alkyl, aryl a arylsubstituovaný Cl-C6alkyl,

R²¹ znamená Cl-C6alkyl, aryl nebo 24-substituovaný aryl,

R²² znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, arylCl-C6alkyl,

-C(O)R¹⁹ nebo -COOR¹⁹,

Ar² s výhodou znamená fenyl nebo R¹¹-fenyl, zvláště (4-R¹¹)- substituovaný fenyl. Výhodnými významy pro R¹¹ jsou nižší alkoxyskupina, zvláště methoxy skup i na a atom halogenu, zvláště fluoru,

Ar¹ s výhodou znamená fenyl nebo R¹⁰-substituovaný fenyl, zvláště (4-R¹⁰)-substituovaný fenyl. Výhodným významem pro R¹⁰ je atom halogenu, zvláště fluoru.

*· ♦ • · φ φ φ φ • φφφφ φ φ • φφφ · «·♦· φφφφ

Existuje několik výhodných významů pro kombinaci

-R¹-Q- :

Q znamená chemickou vazbu a R¹ znamená nižší alkylenovou, s výhodou propylenovou skupinu,

Q znamená spiroskupinu ve svrchu uvedeném významu, v níž R¹³ a R¹⁴ s výhodou znamenají ethylenové skupiny a R¹²znamená

-CH- nebo -C(OH)- a R¹ znamená -(CH₂)_q, kde q = 0 až 6,

R¹⁵

Q znamená chemickou vazbu a R¹ znamená skupinu .. _x/ ' _

-M-Y_d-C-Z_h—

Ř¹⁶ v níž se význam obecných symbolů volí tak, že R¹ znamená -O-CH₂-CH(OH)

Q znamená chemickou vazbu a R¹ znamená skupinu

R¹⁷ R¹⁵

-Xm-(C)_s-Y_n-(C)t-Z_p~

R¹⁸ kde se význam obecných symbolů volí tak, že R¹ znamená -CH(OH) - (CH₂)₂- a

Q znamená chemickou vazbu a R¹ znamená skupinu R¹⁵

-Xf(C)v-Y_k-S(O)₀.₂ _r16 kde se význam obecných symbolů volí tak, že R¹ znamená -CH(OH) -CH₂-S(0)o-2♦ 4 4 4 • 4 4 • 4 4

4444

4 • 444 « ·♦ 4444

4

Výhodnými sloučeninami obecného vzorce VI jsou takové látky, v nichž G a G¹ mají svrchu uvedený význam a zbývající obecné symboly mají následující význam:

Ar¹ znamená fenyl nebo R¹⁰-substituovaný fenyl, kde R¹⁰znamená atom halogenu,

Ar² znamená fenyl nebo R¹¹-fenyl, kde R¹¹ znamená 1 až 3 substituenty, nezávisle zvolené ze skupiny ClC6alkoxyskupina a atom halogenu,

Q znamená chemickou vazbu a R¹ znamená nižší alkylenovou skupinu nebo Q tvoří s atomem uhlíku v poloze 3 azetidinonového kruhu skupinu ' ^R1 ~(R¹³)a kde R¹³ a R¹⁴ s výhodou znamenají ethylenové skupiny, a a b znamenají 1 a R¹² znamená -CH- nebo -C(OH)-,

Q znamená chemickou vazbu a R¹ znamená -O-CH2-CH-(OH)-, Q znamená chemickou vazbu a R¹ znamená -CH (OH) - (CH2) ₂ nebo Q znamená chemickuo vazbu a R¹ znamená -CH (OH)-CH₂-S (0) ₀.₂-.

G a G¹ s výhodou znamenaj í skupiny obecného vzorce

kde

R², R³, R⁴, R⁵, R^s a R⁷ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, benzyl a acetyl.

G nebo G¹ s výhodou znamenají skupinu

• · • 9 99-99

9999

0R^3a

R⁴0

O^CH₂R^a kde

R³, R^3a, R⁴ a R^4a se volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, benzyl a acetyl,

W se nezávisle volí ze skupiny -0-C(0)- nebo -0-C (0)-NR³¹-, R³¹ znamená atom vodíku a R³⁰ znamená Cl-C6alkyl,

-C(0)-Cl-C4alkoxyCl-C4alkyl, T, T-Cl-CSalkyl, kde T je substituován jedním nebo dvěma atomy halogenu, nebo Cl-C6alkylovými skupinami.

Výhodné skupiny R³⁰ se volí ze skupiny 2-fluorfenyl, 2,4-difluorfenyl, 2,6-dichlorfenyl, 2-methylfenyl,

- thienylmethyl, 2-methoxykarbonylethyl, thiazol-2-ylmethyl, 2-furyl, 2-methoxykarbonylbutyl a fenyl.

Výhodnými kombinacemi symbolů R, R^a a R^b jsou následující kombinace:

1) R, R^a a R^b nezávisle znamenají -OH nebo -0-C (O)-NH-R³⁰, zvláště R^a znamená -OH a R a R^b znamenají -0-C (0)-NH-R³⁰, přičemž R³⁰ se volí ze svrchu uvedených výhodných substituentů nebo R a R^a znamenají skupiny, -OH a R^bznamená skupinu -0-C (0)-NH-R³⁰, kde R³⁰ znamená ·· 9999

·· 9 • 9 9 • 9 9 ♦ 9999 • 9

9999 ·

2-fluorfenyl, 2,4-difluorfenyl nebo 2,6-dichlorfenyl,

2) R^a znamená -OH, atom halogenu, azidoskupínu nebo

Cl-C6alkoxyCl-C6alkoxyskupinu, R^b znamená atom vodíku, atom halogenu, azidoskupínu nebo Cl-C6alkoxyCl-C6alkoxyskupinu a R znamená -0-C (0)-NH-R³⁰, zvláště výhodné jsou sloučeniny, v nichž R^a znamená -OH, R^b znamená atom vodíku a R³⁰ znamená 2-fluorfenyl,

3) R, R^a a R^b nezávisle znamenají -OH nebo -O-C(O)-R³⁰, kde R³⁰ znamená Cl-C6alkyl, T, nebo T, substituovaný jedním až dvěma atomy halogenu nebo Cl-C6alkylovýmí skupinami, zvláště výhodné jsou sloučeniny, v nichž R znamená -OH a R^aa R^b znamenají -0-C (0) -R³⁰, kde R³⁰ znamená 2-furyl a

4) R, R^a a R^b nezávisle znamenají -OH nebo atom halogenu.

Tři další skupiny výhodných sloučenin tvoří ty látky, v nichž C¹' anomerní oxyskupina je v poloze beta, C²' anomerní oxyskupina je v poloze beta nebo R je v poloze alfa.

G a G se s výhodou volí ze skupin:

OH _kOH I lOH , -ch₂

OH OAc ch₂oh

OH

Ni OH ,

OH i^OAc >‘'l0Ac

CO₂CH₃

PhCH₂Q>

_kOCH₂Ph >‘l|OCH₂Ph

CO₂CH₂Ph

PhCH₂$b

-í

OH

OAc

_ó\OAc

2^Ac,-< ₀AccHoOAc

X

kde Ac znamená acetyl a Ph znamená fenyl.

R²⁶ s výhodou znamená atom vodíku nebo OH a zvláště atom vodíku. Substituent -0-G se s výhodou nachází v poloze R fenylového kruhu, na nějž je vázán.

Podle dalšího možného provedení se inhibitory vstřebávání sterolů a/nebo inhibitory vstřebávání stanolu pro použití v prostředcích nebo farmaceutických kombinacích podle vynálezu volí ze sloučenin obecného vzorce IX

OR

(IX) nebo z isomerů sloučenin obecného vzorce IX, z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů sloučenin obecného vzorce IX nebo z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů isomerů těchto látek, z prekursorů sloučenin obecného vzorce IX nebo z isomerů, solí nebo solvátů těchto prekursorů, kde

R²⁶ se volí ze skupiny

a) OH,

9 • ♦ 9 • 9··· 9 • 9 *·· 9 • 9 ♦ · MM

9 • 9 • 9 *9 9

9

b) OCH₃,

c) atom fluoru a

d) atom chloru.

R¹ se volí ze skupiny

přírodní a nepřírodní aminokyseliny.

W se nezávisle volí ze skupiny -NH-C(O)-, -0-C (O)-,

-0-C(0) -N(R³¹)-, -NH-C(O) -N(R³¹) - a -0-C (S) -N (R³¹) - ,

R² a R⁶ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku,

Cl-C6alkyl, aryl a arylCl-C6alkyl,

R³, R⁴, R^s, R⁷, R^3a a R^4a se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, arylCl-C6alkyl, -C(0)Cl-C6alkyl a -C(0)aryl,

R³⁰ se volí ze skupiny R³²-substituovaný T, R³²-substituovaný -T-Cl-C6alkyl, R³²-substituovaný-C2-C4alkenyl, • · ♦ · ····

R³²-substituovaný-Cl-C6alkyl, R³²-substituovaný-C3-C7cykloalkyl a R³²-substituovaný-C3-C7cykloalkylCl-C6alkyl,

R³¹ se volí ze skupiny atom vodíku a Cl-C4alkyl,

T se volí ze skupiny fenyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, benzothiazolyl, thiadíazolyl, pyrazolyl, imidazolyl a pyridyl,

R³² se nezávisle volí z 1 až 3 substituentů, nezávisle vybraných ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, Cl-C4alkyl, -OH, fenoxyskupina, -CF_3/ -N0₂, Cl-C4alkoxyskupina, methylendioxyskupina, oxoskupina, Cl-C4alkylsulfonyl, Cl-C4alkylsulfinyl, Cl-C4alkylsulfonyl, -N(CH₃)₂,

-C(0)-NHC1-C4alkyl, -C (0)-N (Cl-C4alkyl) ₂, -C (0)-Cl-C4alkyl, -C (O)-Cl-C4alkoxyskupina a pyrrolidinylkarbonyl nebo znamená R³² kovalentní vazbu a R³¹, na jehož atom dusíku je R³² vázán, tvoří s R³² pyrrolidinyl, piperidinyl, N-methylpiperazinyl, índolinyl nebo morfolinyl nebo Cl-C4alkoxykarbonylsubstituovaný pyrrolidinyl, piperidinyl, N-methylpiperazinyl, indolinyl nebo morfolinyl,

Ar¹ znamená aryl nebo R¹⁰-substituovaný aryl,

Ar² znamená aryl nebo R¹¹-substituovaný aryl,

Q znamená -(CH₂)_q-, kde q znamená 2 až 6 nebo tvoří s atomem uhlíku v poloze 3 azetidinonového kruhu spiroskupinu vzorce .

R¹² znamená některou ze skupin

-CH-, -C(C,-C₆ alkyl)-, -CF-, -C(OH)-, -C(C₆H₄-R²³)-, -Ň-, —*N0';

R¹³a R¹⁴ se nezávisle volí ze skupiny -CH₂-, -CHC1-C6alkyl-, ·· ···» * · · • ♦ * «

·« « • » · • 4 4 • Η·« 4 « « · • · 4 · ·· ···«

4» • · • 4 • · • · 4

4·

-C(diCl-C6alkyl), -CH=CH- a -CCl-C6alkyl=CH-, nebo tvoří R¹² spolu s R¹³ nebo spolu s R¹⁴ skupinu -CH=CH- nebo -CH=CC1-C6alkyl-, a a b nezávisle znamenají 0, 1, 2 nebo 3 za předpokladu, že oba tyto symboly neznamenají současně 0, přičemž v případě, že R¹³ znamená -CH=CH- nebo -CCl-C6alkyl=CH-, znamená a celé číslo 1 a za předpokladu, že v případě, že R¹⁴ znamená -CH=CH- nebo -CCl-C6alkyl=CH-, pak b = 1 a za předpokladu, že a znamená 2 nebo 3, pak skupiny ve významu R¹³ mohou být stejné nebo odlišné a v případě, že b znamená 2 nebo 3, mohou být skupiny ve významu R¹⁴ stejné nebo odlišné,

R¹⁰ a R¹¹ se nezávisle volí ze skupiny, tvořené 1 až 3 substituenty, nezávisle vybranými ze skupiny Cl-C6alkyl,

-O(CO)R19, -0(CO)OR21, -O(CH₂)i.₅OR19, -O(CO)NR19r20, .Nr19r20, -NR¹⁹(CO)R20, -NR^COjOR²'·, -NR¹⁹(CO)NR20r25i -NR¹9so2r21, -COOR¹⁹, -CONR19R20, -COR19, -SO2NR19r20, S(0)o-2R²¹, -CXCH^-mo-COORIS, -O(CH2)i-10CONR19r20, -(C1-C6 alkylen )-COOR¹9, -CH=CH-COOR¹⁹, -CF3, CN, -NO₂ a atom halogenu,

R¹⁹ a R²⁰ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku,

Cl-C6alkyl, aryl a arylsubstituovaný Cl-C6alkyl,

R²¹ znamená Cl-C6alkyl, aryl nebo 24-substituovaný aryl,

R²² znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, arylCl-C6alkyl,

-C(O)R¹⁹ nebo -COOR¹⁹,

R²⁵ znamená H, -OH nebo Cl-C6alkoxyskupinu.

Ar² s výhodou znamená fenyl nebo R¹¹-fenyl, zvláště (4-R^1L) -substituovaný fenyl. Výhodnými významy pro R¹¹ jsou nižší alkoxyskupina, zvláště methoxyskupina a atom halogenu, zvláště fluoru,

Q s výhodou znamená nižší alkyl nebo spiroskupinu ve svrchu uvedeném významu, kde R¹³ a R¹⁴ s výhodou znamenají ^{1 1} ethylenové skupiny a R znamena -CH- nebo -C(OH)-.

Výhodné sloučeniny obecného vzorce IX jsou tedy ty látky, v nichž R¹ má svrchu uvedený význam a zbývající obecné symboly mají následující významy:

Ar¹ znamená fenyl nebo R¹⁰-substituovaný fenyl, v němž R¹⁰znamená atom halogenu,

Ar² znamená fenyl nebo R¹¹-fenyl, kde R¹¹ znamená 1 až 3 substituenty, nezávisle zvolené ze skupiny Cl-C6alkoxyskupina a atom halogenu,

Q znamená nižší alkyl o 1 až 2 atomech uhlíku, přičemž nejvýhodnější je ethyl nebo tvoří Q spolu s atomem uhlíku v poloze 3 azetidinonového kruhu skupinu obecného vzorce

kde R¹³ a R¹⁴ s výhodou znamenají ethylenové skupiny, a a b znamenají 1 a R¹² znamená -CH- nebo -C(OH)-.

Výhodným významem pro R¹ jsou skupiny

'•'•OR⁵ ^k0R⁴ ·· · ·· · · kde R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, benzyl a acetyl.

Velmi výhodným významem pro skupinu R¹ je skupina

kde

-C(0)-Cl-C4alkoxyCl-C4alkyl, T, T-Cl-C6alkyl, kde T je substituován jedním nebo dvěma atomy halogenu, nebo Cl-C6alkylovými skupinami.

Výhodné skupiny R³⁰ se volí ze skupiny 2-fluorfenyl,

2,4-difluorfenyl, 2,6-dichlorfenyl, 2-methylfenyl,

2-thienylmethyl, 2-methoxykarbonylethyl, thiazol-2-ylmethyl, 2-furyl, 2-methoxykarbonylbutyl a fenyl.

Výhodnými kombinacemi symbolů R, R^a a R^b jsou následující kombinace:

1) R, R^a a R^b nezávisle znamenají -OH nebo -0-C (0)-NH-R³⁰, zvláště R^a znamená -OH a R a R^b znamenají -0-C (0)-NH-R³⁰, přičemž R³⁰ se volí ze svrchu uvedených výhodných ···· • · · ·· ·

substituentů nebo R a R^a znamenají skupiny, -OH a R^bznamená skupinu -0-C (0)-NH-R³⁰, kde R³⁰ znamená 2-fluorfenyl, 2,4-difluorfenyl nebo 2,6-dichlorfenyl,

2) R^a znamená -OH, atom halogenu, azidoskupinu nebo

Cl-C6alkoxyCl-C6alkoxyskupinu, R^b znamená atom vodíku, atom halogenu, azidoskupinu nebo Cl-C6alkoxyCl-C6alkoxyskupinu a R znamená -O-C(0)-NH-R³⁰, zvláště výhodné jsou sloučeniny, v nichž R^a znamená -OH, R^b znamená atom vodíku a R³⁰ znamená 2-fluorfenyl,

3) R, R^a a R^b nezávisle znamenají -OH nebo -O-C(O)-R³⁰, kde R³⁰ znamená Cl-C6alkyl, T, nebo T, substituovaný jedním až dvěma atomy halogenu nebo Cl-C6alkylovými skupinami, zvláště výhodné jsou sloučeniny, v nichž R znamená -OH a R^aa R^b znamenají -O-C(O)-R³⁰, kde R³⁰ znamená 2-furyl a

4) R, R^a a R^b nezávisle znamenají -OH nebo atom halogenu.

Tři další skupiny výhodných sloučenin tvoří ty látky, v nichž C¹’ anomerní oxyskupina je v poloze beta, C²' anomerní oxyskupina je v poloze beta nebo R je v poloze alfa.

R¹ se s výhodou volí ze skupin

PhCH₂% OCH₂Ph PhCH^ .OCH₂Ph ’θ-Z

OCH₃

-/)'l]OCH₂Ph , -Z)·¹ IOCH2Ph , ^ΟΗ2'γ)'^,|Ο^Η2ΡΗ ,

CO₂CH₂Ph

CH₂OCH₂Ph OCH₂Ph

OCH₂Ph

Φ Φ 4 » 4 4 4 4

OH kde Ac znamená acetyl a Ph znamená fenyl.

Výhodnou sloučeninu podle vynálezu tedy představuje sloučenina obecného vzorce X

kde R¹ má svrchu uvedený význam, jakož i její farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty nebo prekursory nebo soli nebo solváty těchto prekursorů.

Velmi výhodnou sloučeninu představuje sloučenina vzorce XI • · • · 4 » 4 4 4 4

(XI) .né soli nebo solváty nebo nebo její farmaceuticky přij její prekursory nebo soli a solváty těchto prekursorů.

Podle dalšího provedení vynálezu se vynález týká farmaceutických prostředků nebo kombinací, balení a podobně, tyto prostředky obsahují a) alespoň jeden aktivátor receptorů, aktivovaných proliferátorem peroxisomu a b) alespoň jednu substituovanou azetidinonovou sloučeninu nebo alespoň jednu substituovanou beta-laktamovou sloučeninu nebo isomery alespoň jedné substituované azetidinonové sloučeniny nebo alespoň jedné substituované beta-laktamové sloučeniny nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty těchto látek nebo jejich isomery nebo prekursory nebo isomery, soli a solváty těchto prekursorů, přičemž první množství a druhé množství uvedených látek tvoří celkové léčebně účinné množství pro léčení nebo prevenci cévního chorobného stavu, cukrovky, obezity nebo je možno toto účinné množství použít ke snížení koncentrace sterolů v krevní plasmě savců.

Vhodné substituované azetidinonové sloučeniny nebo substituované beta-laktamové sloučeniny je možno volit ze sloučenin vzorců I až XI. Další použitelnou substituovanou azetidinonovou sloučeninou jsou látky ze skupiny •4 4444

44·· • 4 4 4 4

4 4 4 4

444444 4 4

4 4 4 4

4444 4 44 4

N-sulfonyl-2-azetidinonů podle US 4983597 a ethyl-4-(2-oxoazetidin-4-yl)fenoxyalkanoátů podle publikace Ram a další., Indián J. Chem. Séct. Β. 29B, 12 (1990), s. 1134-7.

Obecně je možno sloučeniny obecných vzorců I až XI připravit známými postupy. Například mezinárodní přihláška WO 93/02048 popisuje přípravu sloučenin, v nichž -R¹-Qznamená alkylenovou, alkenylenovou nebo alkinylenovou skupinu, přerušenou heteroatomem, fenylenovou skupinu nebo cykloalkylenovou skupinu. WO 94/17038 popisuje přípravu sloučenin, v nichž Q znamená spirocyklickou skupinu. Dokument WO 95/08532 popisuje přípravu sloučenin, v nichž -R¹-Q- znamená alkylenovou skupinu, substituovanou hydroxyskupinou. V mezinárodní přihlášce PCT/US95/03196 se popisují sloučeniny, v nichž -R¹-Q- znamená alkylenovou skupinu, substituovanou hydroxyskupinou, spojenou se skupinou Ar¹ přes skupinu -O- nebo -S(O)₀-₂- a v US patentové přihlášce č. 08/463619, podané 5. června 1995, se uvádí příprava sloučenin, v nichž -R¹-Q- znamená alkylenovou skupinu, substituovanou hydroxyskupinou a spojenou s azetidinonovým kruhem přes skupinu -S(0)o_₂-.

Denní dávka inhibitorů vstřebávání sterolů se může pohybovat v rozmezí 0,1 až 1000 mg, s výhodou 0,25 až 50 mg a zvláště přibližně 10 mg jednorázově nebo ve dvou až čtyřech dílčích dávkách. Přesnou dávku musí vždy stanovit ošetřující lékař v závislosti na účinnosti podávané látky a na věku, hmotnosti a celkovém stavu nemocného a jeho reakci na léčení.

Při podávání farmaceuticky přijatelných solí svrchu uvedených látek se uváděná hmotnost týká hmotnosti volné kyseliny nebo baze, tvořící sůl.

4444

4« 4444 • 4 4 44 444 4

444 44 4 44 4

4444444 44 44 4 4 • 4 444 4444 ···· 4 44 4 44 44

Podle jednoho z možných provedení vynálezu mohou farmaceutické prostředky nebo kombinace podle vynálezu dále obsahovat například inhibitory biosyntézy cholesterolu a/nebo látky, snižující koncentraci lipidů, tak jak byly svrchu popsány.

Podle dalšího možného provedení může prostředek nebo kombinace dále obsahovat jeden nebo větší počet inhibitorů biosyntézy cholesterolu, tyto látky se podávají v kombinaci s aktivátorem receptoru, aktivovaného proliferátorem peroxisomu a v kombinaci s inhibitory vstřebávání sterolů, tak jak byly svrchu popsány.

Z inhibitorů biosyntézy cholesterolu pro uvedené použití lze uvést kompetitivní inhibitory HMG CoA reduktázy, která tvoří omezující stupeň v biosyntéze cholesterolu, zejména pokud jde o rychlost biosyntézy, dále inhibitory synthetázy skvalenu, inhibitory epoxidázy skvalenu a směsí těchto látek. Neomezující příklady inhibitorů HMG CoA reduktázy zahrnují statíny, například lovastatin, dodávaný pod názvem Mevacor* (Merck & Co), pravastatin, dodávaný pod názvem Pravachol^R (Bristol Meyers Squibb), fluvastatin, simvastatin, dodávaný například pod názvem Zocor^R (Merc & Co), atorvastatin, cerivastatin, CI-981, rivastatin, chemicky sodná sůl 7-(4-fluorfenyl)-2,6-diisopropyl-5-methoxymethylpyridin-3-yl)-3,5-dihydroxy-6-heptanoátu, rosuvastatin, pitavastatin, například NK-104 (Negma Ková, Japonsko), dále je možno použít inhibitory HMG CoA syntetázy, například L-659699, chemicky jde o kyselinu (E,E)-ll-[3'R-(hydroxymethyl)-4'-oxo-2'R-oxetanyl]-3,5,7R-trimethyl-2,4 44 4

4444

4 4 4 4 4

444444 4 4

4 4 4 4

44*4 4 444

-undekandikarboxylová, dále inhibitory syntézy skvalenu, například skvalestatin 1 a také inhibitory epoxidázy skvalenu, například NB-598, chemicky jde o (E)-N-ethyl-N-(6,6-dimethyl-2-hepten-4-inyl)-3-[(3,3'-bithiofen-5-yl)methoxy]benzenmethanaminhydrochlorid a další inhibitory biosyntézy sterolů, například DMP-565. Výhodnými inhibitory HGM CoA reduktázy jsou lovastatin, pravastatin a simvastatin, nejvýhodnější je simvastatin.

Obecně se může celková denní dávka inhibitoru biosyntézy cholesterolu pohybovat v rozmezí 0,1 až 160 mg denně, s výhodou 0,2 až 80 mg denně jednorázově nebo ve dvou až třech dílčích dávkách.

Podle dalšího výhodného provedení mohou prostředky podle vynálezu obsahovat sloučeninu vzorce II v kombinaci s jedním nebo větším počtem aktivátorů receptoru, aktivovaného proliferátorem peroxisomu a s jedním nebo větším počtem inhibitorů biosyntézy cholesterolu. V tomto provedení se jako aktivátor receptoru, aktivovaného proliferátorem peroxisomu s výhodou užije kyselina fibrinová nebo její deriváty ze skupiny gemfibrozil, clofibrát a/nebo fenofibrát. S výhodou se jako inhibitor biosyntézy cholesterolu použijí jedna nebo větší počet látek ze skupiny inhibitorů HMG CoA reduktázy, jako jsou lovastatin, pravastatin a/nebo simvastatin. Ve zvláště výhodném provedení prostředky obsahují sloučeninu vzorce II v kombinaci se simvastatinem a gemfibrozilem nebo fenofibrátem.

Podle dalšího možného provedení obsahují farmaceutické prostředky nebo kombinace podle vynálezu ještě jednu nebo větší počet látek, sekvestrujících žlučové kyseliny,

4444 ·· ··· · •44 44 444 4 •44 44 4 44 4 •444444 44 44 4 4 • 4 444 4444 ···· · 44 4 44 44 například nerozpustné aniontoměničové pryskyřice, které se podávají společně nebo v kombinaci s aktivátory PPAR a inhibitory vstřebávání sterolů, tak jak byly svrchu uvedeny.

Látky, sekvestrující žlučové kyseliny, jsou schopné vázat žlučové kyseliny ve střevech a přerušují tak enterohepatický oběh žlučových kyselin a vyvolávají vzestup vyměšování steroidů ve výkalech. Použití látek, sekvestrujících žlučové kyseliny je žádoucí vzhledem k jejich nesystémickému způsobu účinku. Tyto látky mohou snížit množství cholesterolu v játrech a vyvolat syntézu apo B/E (LDL) receptorů, které jsou schopné vázat LDL z krevní plasmy, čímž dále dochází ke snížení koncentrace cholesterolu v krevním oběhu.

Jako neomezující příklady látek, sekvestrujících žlučové kyseliny je možno uvést cholestyramin, kopolymer styrenu a divinylbenzenu, obsahující kvarterní amoniové kationtové skupiny schopné vázat žlučové kyseliny. Z prostředků, které tuto látku obsahují, lze uvést Questran^Rnebo Questran light^R (Bristol-Myers Squibb), colestípol, kopolymer diethylentríaminu a l-chlor-2,3-epoxypropanu, například tablety Colestid^R (Pharmacia), colesevelamhydrochlorid, například tablety WelChol^R, jde o polyallylaminhydrochlorid, zesítěný epichlorhydrinem a alkylováný 1-bromdekanem a (6-bromhexyl)-trimethylamoniumbromidem (Sankyo), dále jde o ve vodě rozpustné deriváty, například 3,3-ionen,

N-(cykloalkyl)alkylaminy a poliglusam, nerozpustné kvarternízované polystyreny, saponiny a jejich směsi. Další použitelné látky, sekvestrující žlučové kyseliny jsou popsány v mezinárodních přihláškách WO 97/11345 a WO ·· ♦ • · * ♦ · · · « · • · · ··· 9 9 9 • »Μ· 9 9 9 9 999 9 QA · 9 9 9 9 9 9 9 9

9999 9 99 9 99 99

98/57652 a také v US 3692895 a US 5703188. Vhodné anorganické látky, sekvestrující cholesterol zahrnují salicylát vismutu, montmorilionitovou hlinku, hydroxid hlinitý a uhličitan vápenatý, tyto látky jsou obecně užívány pro snížení kyselosti žaludeční šúávy.

Látky, sekvestrující žlučové kyseliny, se podávají v účinném množství pro zlepšení specifického chorobného stavu, například v denní dávce s výhodou 1 až 50 g a zvláště 2 až 16 g, tato dávka se podává najednou nebo ve 2 až 4 dílčích dávkách.

Podle dalšího výhodného provedení může prostředek nebo farmaceutická kombinace podle vynálezu dále obsahovat jeden nebo větší počet inhibitorů transportu žlučové kyseliny v ileu, IBAT, nebo inhibitorů transportu žluči, závislých na sodíku, ASBT, tyto inhibitory se podávají v kombinaci s inhibitory vstřebávání sterolu tak, jak byly uvedeny svrchu. Inhibitory IBAT mohou způsobit inhibici transportu žlučových kyselin, a tak snižovat koncentraci LDL cholesterolu. Jako příklady vhodných inhibitorů IBAT lze uvést benzothiepiny, například sloučeniny se strukturou 2,3,4,5-tetrahydro-l-benzothietin-l,1-dioxidu, popsané v dokumentu WO 00/38727.

Celková denní dávka inhibitorů IBAT se obvykle pohybuje v rozmezí 0,01 až 1000 mg, s výhodou 0,1 až 50 mg jednorázově nebo rozdělené ve 2 až 4 dílčích dávkách.

Podle dalšího provedení mohou farmaceutické prostředky nebo farmaceutické kombinace podle vynálezu dále obsahovat kyselinu nikotinovou, to znamená niacin a/nebo její

4 ·· 44 4

44 4 · 4 · • 99 9 9 9 9 9 9

9999 9999 ·4· 4

4 444 444·

4444 deriváty, které se podávají v kombinaci s inhibitory vstřebáváni sterolů, tak jak byly uvedeny svrchu.

Derivátem kyseliny nikotinové se rozumí sloučenina, která obsahuje pyridin-3-karboxylátovou nebo pyrazin-2-karboxylátovou strukturu, může jít o volnou kyselinu, soli, estery, podvojné ionty a popřípadě tautomery. Jako příklady těchto derivátů lze uvést niceritrol, nicofuranosu a acipimox, chemicky 5-methylpyrazin-2-karboxylovou kyselinu ve formě 4-oxidu. Kyselina nikotinová a její deriváty vyvolávají inhibici produkce VLDL a příslušného metabolitu LDL v játrech a zvyšují koncentraci HDL a apo A-l. Jako příklad běžně dodávaného produktu s obsahem kyseliny nikotinové lze uvést tablety s prodlouženým účinkem, dodávané pod názvem Niaspan^R (Kos).

Obecně lze uvést, že celková denní dávka kyseliny nikotinové nebo jejího derivátu se pohybuje v rozmezí 500 až 10000 mg/den, s výhodou 1000 až 8000 mg a zvláště 3000 až 6000 mg jednorázově nebo ve dílčích dávkách.

Podle dalšího možného provedení může farmaceutický prostředek nebo kombinace podle vynálezu dále obsahovat jeden nebo větší počet inhibitorů ACAT, to znamená AcylCoA: cholesterol-O-acyltransferázy, které mohou snižovat koncentraci LDL a VLDL, tyto inhibitory se podávají spolu s inhibitory vstřebávání sterolů, tak jak byly svrchu uvedeny. ACAT je enzym, odpovědný za esterifikaci přebytků nitrobuněčného cholesterolu, může také snižovat syntézu VLDL, který je produktem esterifikace cholesterolu a dále snižovat přílišnou produkci lipoproteinů, obsahujících apo B-100 .

9999

• · • 99»

9«

9 •

9999

9 ♦

9 9

99 «« 9999

Jako neomezující příklady použitelných inhibitorů ACAT je možno uvést avasimibe, to znamená 2,6-bis(l-methylethyl)fenylester kyseliny [ [2,4,6-tris (1-methylethyl)fenyl]acetyl]sulfamové, dříve uváděný jako Cl-1011, dále HL-004, lecimibide (DuP-128) a Cl-277082, chemicky jde o N-(2,4-difluorfenyl)-N-[[4-(2,2-dimethylpropyl)fenyl]methyl]-N-heptylmočovinu, podobné látky jsou popsány také v publikaci P. Chang a další, Current, New and Future Treatment in Dyslipidaemia and Atherosclerosis, Drugs 2000 Jul, 60(1), 55-93.

Celková denní dávka inhibitorů ACAT se bude obvykle pohybovat v rozmezí 0,1 až 1000 mg jednorázově nebo ve 2 až 4 dílčích dávkách.

Podle dalšího možného provedení mohou farmaceutické prostředky nebo kombinace dále obsahovat jeden nebo větší počet inhibitorů proteinu pro přenos cholesterylesteru, CETP, tyto látky je možno podávat současně nebo v kombinaci se svrchu uvedenými inhibitory vstřebávání cholesterolu. CETP je zodpovědný za změny přenosu cholesterolu a za změny HDL a triglyceridů ve VLDL.

Jako neomezující příklady vhodných inhibitorů CETP lze uvést látky, popsané v dokumentech WO 00/38721 a US 6147090. Také inhibitory pankreatické hydrolázy cholesterylesterů, pCEH, například WAY-121898 je možno podávat společně nebo v kombinaci s aktivátory receptorů pro aktivaci proliferátoru peroxisomů a s inhibitory vstřebávání sterolů, tak jak byly svrchu popsány.

• 9 9 * 9 9

9« 9999

999 ♦

9« 9999

9 9 9 • 9 9 9

99

Celková denní dávka inhibitorů CETP se může pohybovat v rozmezí 0,01 až 1000 mg, s výhodou 0,5 až 20 mg jednorázově nebo v dílčích dávkách.

Podle dalšího možného provedení mohou farmaceutické prostředky nebo kombinace podle vynálezu dále obsahovat probucol nebo jeho deriváty, například AGI-1067 a další deriváty, popsané v US 6121319 a US 6147250, tyto látky mohou snižovat koncentraci LDL při podávání spolu s inhibitory vstřebávání sterolů.

Celková denní dávka probucolu nebo jeho derivátů se může pohybovat v rozmezí 10 až 2000 mg, s výhodou 500 až 1500 mg jednorázově nebo ve 2 až 4 dílčích dávkách.

Podle dalšího možného provedení mohou prostředky nebo léčebné kombinace dále obsahovat aktivátory receptorů pro lipoprotein s nízkou hustotou, LDL, tyto látky se podávají společně nebo v kombinaci s inhibitory vstřebávání sterolů Jako neomezující přípravky použitelných aktivátorů receptorů LDL je možno uvést HOE-402, jde o imidazolidinylpyrimidinový derivát, který přímo stimuluje účinnost receptoru LDL, jak je popsáno v publikaci M. Huettinger a další, Hypolipidemic activity of HOE-402 is Mediated by Stimulation of the LDL Receptor Pathway, Arterioscler. Thromb. 1993, 13, 1005-12.

Celková denní dávka aktivátorů receptorů LDL se může pohybovat v rozmezí 1 až 1000 mg jednorázové nebo ve dvou až čtyřech dílčích dávkách.

Podle dalšího možného provedení může prostředek nebo kombinace podle vynálezu dále obsahovat rybí tuk, • · · · · · · · · ······· · · · · · · • · · · · ···· ···· · ·· · ·· ·· obsahující Omega 3 mastné kyseliny, 3-PUFA, které snižují koncentraci VLDL a triglyceridů, tyto látky je možno podávat současně nebo v kombinaci se svrchu uvedenými inhibitory vstřebávání sterolů. Obvykle se celková denní dávka rybího tuku nebo Omega 3 mastných kyselin pohybuje v rozmezí 1 až 30 g denně jednorázově nebo ve dvou až 4 dílčích dávkách.

Podle dalšího možného provedení může prostředek nebo kombinace podle vynálezu dále obsahovat přírodní ve vodě rozpustná vlákna, například psyllium, guar, oves a pektin, které mohou snižovat koncentraci cholesterolu při podávání společně nebo v kombinaci se svrchu uvedeným inhibitory vstřebávání sterolů. Celková denní dávka přírodních ve vodě rozpustných vláken se může pohybovat v rozmezí 0,1 až 10 g denně jednorázově nebo ve dvou až čtyřech dílčích dávkách.

Podle dalšího možného provedení mohou prostředky nebo kombinaci podle vynálezu dále obsahovat rostlinné steroly, rostlinné stanoly a/nebo estery rostlinných stanolů s mastnými kyselinami, může jít například o sitostanolester, užívaný v margarinu typu Benecol^R, který může snižovat koncentraci cholesterolu při současném podávání nebo v kombinaci se svrchu popsanými inhibitory vstřebávání sterolů. Obecně se může celková denní dávka rostlinných sterolů, rostlinných stanolů a/nebo esterů mastných kyselin s rostlinnými stanoly pohybovat v rozmezí 0,5 až 20 g jednorázově nebo ve dvou až čtyřech dílčích dávkách.

Podle dalšího možného provedení mohou prostředky nebo kombinace podle vynálezu dále obsahovat antioxidační látky, například probucol, tokoferol, kyselinu askorbovou, • · · • · 9 9 9 9 • · · 9 9 ··· · • 99 9 9 · «9 « •999999 99 99 9 9 • · 999 9 9 9 9

99·· · 99 9 99 99 beta-karoten, selen nebo vitaminy, například vitamin B₆nebo Bia, tyto látky mohou být podávány společně nebo v kombinaci s inhibitory vstřebávání sterolů. Obecně se celková denní dávka antioxidačních látek nebo vitaminů bude pohybovat v rozmezí 0,05 až 10 g jednorázově nebo ve dvou až čtyřech dílčích dávkách.

Podle dalšího možného provedení mohou prostředky nebo kombinace podle vynálezu dále obsahovat inhibitory monocytů a makrofágů, například polynenasycené mastné kyseliny PUFA, thyroidní hormony včetně analogů thyroxinu, jako CGS-26214 (thyroxinový derivát s fluorovaným kruhem), produkty genové therapie a rekombinantní proteiny, jako rekombinantní apo E, tyto látky se podávají společně nebo v kombinaci s inhibitory vstřebávání sterolů. Obecně se denní dávka těchto látek může pohybovat v rozmezí 0,01 až 1000 mg jednorázově nebo ve dvou až čtyřech dílčích dávkách.

Podle vynálezu je také možno použít prostředky nebo léčebné kombinace, které dále obsahují látky, nahrazující hormony. Vhodnými látkami pro toto použití jsou androgeny, estrogeny, progestiny, jejich farmaceuticky přijatelné soli a deriváty. Je možno použít i kombinace těchto látek.

Dávky androgenů a estrogenů v kombinacích se pohybují v rozmezí 1 až 4 mg pro androgen a 1 až 3 mg pro estrogen. Je možno použít kombinace androgenu a esterogenu, například kombinace esterifikovaných estrogenů (estronsulfát sodný a ekvilinsulfát sodný) a methyltestosteronu (Solvay

Pharmaceuticals, lne., Marietta, GA) , kombinace se dodává pod názvem Estratest.

• · • · · ·

Estrogeny a kombinace estrogenů se mohou podávat v dávkách 0,01 až 8 mg, s výhodou 0,3 až 3,0 mg. Dále budou uvedeny použitelné kombinace estrogenů a vhodné estrogeny:

a) směs 9 syntetických estrogenních látek, zahrnující estronsulfát sodný, ekvilinsulfát sodný,

17a-dihydroekvilinsulfát sodný, 17a-estradiolsulfát sodný, 17p-dihydroekvilinsulfát sodný, 17ct-dihydroekvileninsulfát sodný, 17P~dihydroekvileninsulfát sodný, ekvilenninsulfát sodný a 17P-estradiolsulfát sodný, tato směs se dodává pod názvem Cenestin (Duramed Pharmaceuticals, lne., Cincinnati, OH) ,

b) ehinylestradiol (Schering Plough Corporation,

Kenilworth, NJ), obchodní název Estinyl,

c) kombinace esterifikovaných estrogenů, jako estronsulfátu sodného a ekvilinsulfátu sodného, dodává se pod názvem Estratab (Solvay) a pod názvem Menest (Monarch Pharmaceutícals, Bristol, TN),

d) estropipat (piperazinestra-1,3,5(10)-trien-17-on-3-(sulfoxy)-estronsulfát) , sloučenina se dodává pod názvem Ogen (Pharmacia & Upjohn, Peapack, NJ) a pod názvem Ortho-Est (Women First Health Care, lne., San Diego, CA),

e) konjugované estrogeny (17a-dihydroekvilin, 17cc-estradiol a 17p~dihydroekvilin) , tyto estrogeny se dodávají pod názvem Premarin (Wyeth-Ayerst Pharmaceutícals,

Philadelphia, PA).

Progestiny a estrogeny mohou být rovněž podávány v různých dávkách, obvykle jde o 0,05 až 2,0 mg progestinu a 0,001 až 2 mg estrogenů, výhodné jsou dávky 0,1 mg až 1 mg progestinu a 0,01 mg až 0,5 mg estrogenů. Jako příklady kombinací progestinu a estrogenů je možno uvést následující kombinace:

a) kombinace estradiolu a norethindronu, chemicky

17P-acetoxy-19-nor-17a-pregn-4-en-20-in-3-onu, kombinace se dodává pod obchodním názvem Activella (Pharmacia & Upjohn, Peapack, NJ),

b) kombinace levonorgestrelu, chemicky d(-)-13P-ethyl-17a-ethinyl-17p-hydroxygon-4-en-3-onu a etradiolu, kombinace se dodává pod názvem Alesse (Wyeth-Ayerst), pod názvem Levora a Trivora (Watson Laboratories lne., Corona, CA, pod obchodním názvem Nordette (Monarch Pharmaceuticals) a pod obchodním názvem Triphasil (Wyeth-Ayerst),

c) kombinace ethinyldiolacetátu, chemicky 19-nor-17ct-pregn-4-en-20-in-3P-17-dioldiacetátu a ethinylestradiolu, kombinace se dodává pod názvem Demulen (G. D. Searle & Co., Chicago, IL) a pod názvem Zovia (Watson),

d) kombinace desogestrelu, chemicky 13-ethyl-ll-methylen-18,19-dinor-17a-pregn-4-en-20-in-17-olu a ethinylestradiolu, dodává se pod názvem Desogen a Mircette (Organon) a pod názvem Ortho-Cept (Ortho-McNeil Pharmaceutical, Raritan, NJ),

e) kombinace norethindronu a ethinylestradiolu, která se dodává pod názvem Estrostep a Femhrt (Parke-Davis, Morris Plains, NJ), pod názvem Microgestin, Necon a Tri-Norinyl (Watson), pod názvem Modicon a Ortho-Novum (Ortho-McNeil) a pod názvem Ovcon (Warner Chilcott Laboratories, Rockaway,

NJ) ,

f) kombinace norgestrelu, chemicky (+)-13-ethyl-17-hydroxy-18,19-dinor-17cc-preg-4-en-20-in-3-onu a ethinylestradiolu, dodává se pod názvy Ovral a Lo/Ovral (Wyeth-Ayerst) a pod názvem Ogestrel a Low-Ogestrel (Watson),

g) kombinace norethindronu, ethinylestradiolu a mestranolu, dodává se pod názvy Brevicon a Norinyl (Watson), • 0 0 0 0 0 ·

00« · ·

h) kombinace 17p-estradiolu, chemicky estra-1,3,5(10)-trien-3,17p~diolu a mikronizovaného norgestimatu, chemicky 17a-17-(acetyloxy)-13-ethyl-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-on-3-oximu, dodává se pod názvem Ortho-Prefest (Ortho-McNeil),

i) kombinace norgestimatu a ethinylestradiolu, dodává se pod názvem Ortho Cyclen a Ortho Tri-Cyclen (Ortho-McNeil) a

j) kombinace konjugovaných estrogenů, estronsulfátu sodného a ekvilinsulfátu sodného a medroxyprogesteronacetátu, chemicky 17-(acetyloxy)-6-methyl-6a-pregn-4-en~3,20-dion, kombinace se dodává pod názvem Premphase a Prempro (Wyeth-Ayerst).

Obecně se dávka progestinu může pohybovat v rozmezí 0,05 mg až 10 nebo až 200 mg v případě, že se podává mikronizovaný progesteron. Jako příklady progestinů je možno uvést norethindron, dodávaný ESI Lederle lne. Philadelphia PA pod názvem Aygestin, firmou Ortho-McNeil pod obchodním názvem Micronor a firmou Watson pod obchodním názvem Nor-QD, dále je možno uvést norgestrel, který se dodává od firmy Wyeth-Ayerst pod obchodním názvem Ovrette, mikronizovaný progesteron, chemicky pregn-4-en-3,20-dion, dodávaný firmou Solvay pod názvem Prometrium a medroxyprogesteronacetát, který dodává Pharmacia & Upjohn pod obchodním názvem Provera.

Prostředky nebo farmaceutické kombinace podle vynálezu mohou dále obsahovat jednu nebo větší počet látek, bránících vzniku obezity. Jde o látky, které snižují příjem energie nebo potlačují chuť. k jídlu nebo také látky, které zvyšují výdej energie nebo rozdělují živiny. Může jít o noradrenergní látky, jako je diethylpropion, mazindol, • · · · * ···· * · · · · · • · · · · · • ······ 9 # • 9 9 9 ·

9999 9 99 « fenylpropanolamin, fentermin, fendímetrazín, fendamintartrát, metamfetamin, fendímetrazín a jeho tartrát, dále může jít o serotonergní látky, jako jsou sibutramin, fenfluramin, dexfenfluramin, fluoxetin, fluvoxamin a paroxtin, termogenní látky, jako efedrin, kofein, theofyllin a selektivní P3-adrenergní látky, dále může jít o α-glokátory, látky, antagonizující kainit nebo receptor AMPA, látky, napodobující receptory lipolýzy a leptinu, inhibitory enzymu fosfodiesterázy, sloučeniny s nukleotidovou sekvencí mahogany genu, polypeptidy s účinkem růstového faktoru 10 fibroblastů, inhibitory monoaminooxidázy, jako befloxaton, moclobemid, brofaromin, fenoxatin, esupron, befol, toloxaton, pirlindol, amiflamin, sercloremin, bazinaprín, lazabemid, milacemid a caroxazon, sloučeniny, zvyšující metabolismus lipidů, například látky typu evodiaminu a inhibitory lipázy, jako orlistat. Celková denní dávka těchto látek se může pohybovat v rozmezí 1 až 3000 mg, s výhodou 1 až 1000 mg a zvláště 1 až 200 mg jednorázově nebo ve 2 až 4 dílčích dávkách.

Farmaceutické prostředky nebo farmaceutické kombinace podle vynálezu mohou dále obsahovat 1 nebo větší počet látek, které mění vlastnosti krve a jsou chemicky odlišné od svrchu uvedených azetidinonových a substituovaných β-laktamových sloučenin a aktivátorů receptorů PPAR, tak jak byly uvedeny svrchu. Může jít například o antikoagulační látky, jako argatroban, bivalirudin, sodná sůl dalteparinu, desirudin, dicumarol, sodnou sůl lyopolátu, nafamostat mesylát, fenprokumon, sodnou sůl tinzaparinu nebo warfarinu, dále může jít o antithrombotické látky, jako jsou anagrelidhydrochlorid, bivalirudin, cilostazol, sodná sůl dalteparinu nebo danaparoidu, dazoxibenhydrochlorid, efegatransulfát, sodná ·· · · • · · • ······ · · • · · · · •··· · ·· · sůl enoxaparinu, fluretofen, ifetroban, sodná sůl ifetrobanu, lamifiban, lotrafibanhydrochlorid, napsagetran, orbofibanacetát, roxifibanacetát, sibrafiban, sodná sůl tinzaparinu, trifenagrel, abciximab, zolimomab a aritox, dále je možno použít látky, antagonizující receptor fibrinogenu, jako jsou roxifibanacetát, fradafiban, orbofiban, lotrafibanhydrochlorid, tirofiban, xemilofiban, monoclonální protilátka 7E3, sibrafiban, použít je možno také inhibitory destiček, jako jsou cilostazol, clopidogrelbisulfát, epoprostenol, sodná sůl epoprostenolu, ticlopidinhydrochlorid, aspirin, ibuprofen, naproxen, sulindac, indomethacin, mefenamát, droxicam, diclofenac, sulfínpyrazon, piroxicam nebo dipyridamol, inhibitory shlukování krevních destiček, jako jsou acadesin, beraprost a jeho sodná sůl, vápenatá sůl ciprostenu, itazigrel, lifarizin, lotrafibanhydrochlorid, orbofibanacetát, oxagrelát, fradafiban, orbofiban, tirofiban, xemilofiban, hemorrheologické látky jako pentoxifyllin, inhibitory koagulace, spojené s lipoproteiny, inhibitory faktoru Vila, jako jsou 4H-3,1-benzoxazin-4-ony, 4H-3,l-benzoxazin-4-thiony, chinazolin-4-ony, chinazolin-4-thiony, benzothiazin-4-ony, analogy peptidů, odvozené od kyseliny imidazolylborité, peptidy, odvozené od TFPI, naftalen-2-sulfonové kyseliny, jako {l-[3-(aminoiminomethyl)-benzyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-(S)-yl}amidtrifluoracetát kyseliny dibenzofuran-2-sulfonové, {l-[3-(aminomethyl)-benzyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid kyseliny toluen-4-sulfonové, {l-[3-(aminoiminomethyl)-benzyl]-2-oxopyrrolidin-3-(S)-yl}-amidtrifluoracetát kyseliny 3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-sulfonové, {l-[3-(aminoiminomethyl)-benzyl]-2-oxopyrrolin-3- (S)-yl}-amidtrifluoracetát, dále inhibitoru faktoru Xa, jakou jsou disubstituované pyrazoliny, disubstituované triazoliny, substituované • · φ • φ • · · ·

η- [ (aminoiminomethyl) fenyl] propylamidy, substituované η-[(aminomethyl)fenyl]propylamidy, inhibitory tkáňových faktorů TFPI, hepariny s nízkou molekulovou hmotností, heparinoidy, benzimidazoliny, benzoxazolinony, benzopiperazinony, indanony, deriváty kyseliny amidinoarylpropanové, amidinofenylpyrrolidiny, amidínofenylpyrrolíny, amidinofenylisoxazolidiny, amidinoindoly, amidinoazoly, deriváty bis-arylsulfonylaminobenzamidu a inhibitory peptidového faktoru Xa.

Farmaceutické prostředky a farmaceutické kombinace podle vynálezu mohou dále obsahovat látky pro léčení chorobných stavů kardiovaskulárního systému, které jsou chemicky odlišné od substituovaných azetidinonů a substituovaných β-laktamových sloučenin, jako jsou svrchu uvedené sloučeniny vzorce I až XI a aktivátorů receptorů PPAR, tak jak byly uvedeny svrchu. Z těchto látek je možno uvést blokátory vápníkových kanálů, jako jsou clentiazemmaleát, amlodipinbesylát, isradipin, nimodipin, felodipin, nilvadipin, nifedipin, teludipinhydrochlorid, diltiazemhydrochlorid, belfosdil, verapamilhydrochlorid nebo fostedil, dále adrenergní blokátory, jako jsou fenspiridhydrochlorid, labetalolhydrochlorid, proroxan, alfuzosinhydrochlorid, acebutolol, acebutololhydrochlorid, alprenololhydrochlorid, atenolol, bunololhydrochlorid, carteololhydrochlorid, celiprololhydrochlorid, cetamololhydrochlorid, ciprololhydrochlorid, dexpropranolhydrochlorid, diacetololhydrochlorid, dilevalolhydrochlorid, esmololhydrochlorid, exaprololhydrochlorid, flestololsulfát, labetalolhydrochlorid, levobetaxololhydrochloríd, levobunololhydrochlorid, metalolhydrochlorid, metoprolol, ·· · • · metoprololtartrát, nadolol, pamatololsulfát, penbutolol sulfát, practolol, propranololhydrochlorid, sotalolhydrochlorid, timolol, timololmaleát, tiprenololhydrochlorid, tolamolol, bisoprolol, bisoprololfumarát nebo nebivolo, dále může jít o adrenergní stimulační látky, inhibitory enzymu pro přeměnu angiotenzinu ACE, jako benazeprilhydrochlorid, benazeprilát, captopril, delaprilhydrochlorid, sodnou sůl fosinoprilu, libenzapril, moexiprilhydrochlorid, pentopril, prindopril, chinaprilhydrochlorid, chinaprilát, ramipril, spiraprilhydrochlorid, spiraprilát, teprotid, enlaprilmaleát, lisinopril, vápenatou sůl zofenaprilu, perindoprilerbumin, použít je možno také antihypertenzivní látky, jakou jsou althiazid, benzthiazid, captopril, carvedilol, sodná sůl chlorothiazidu, clonidinhydrochlorid, cyclothiazid, delaprilhydrochlorid, dilevalol hydrochlorid, doxazosinmesylát, sodná sůl fosinoprilu, guanfacinhydrochlorid, methyldopa, metoprololsukcinát, moexiprilhydrochlorid, monatepilmaleát, pelanserinhydrochlorid, fenoxybenzaminhydrochlorid, prazosinhydrochlorid, primidolol, chinaprilhydrochlorid, chinaprilát, ramipril, terazosinhydrochlorid, candesartan, candesartancilexetil, telmisartan, amlodipinbesylát, amlodipinmaleát, bevantololhydrochlorid, dále látky, antagonizující receptor angiotensinu II, jako jsou candesartan, irbesartan, draselná sůl losartanu, candesartancilexetil nebo telmisartan, látky proti angíně pectoris, jako jsou amlodipinbesylát, amlodipinmaleát, betaxololhydrochlorid, bevantololhydrochlorid, butoprozinhydrochlorid, carvedilol, cinapazetmaleát, metoprololsukcinát, molsidomin, monatepil maleát, primidolol, ranolazinhydrochlorid, tosifen nebo verapamilhydrochlorid, látky, rozšiřující koronární cévy,

Φ* 99 Φ Φ • Φ Φ 9 9 φ Φ φ _ν φφφφφφφ φφ 99 9 9 * · ΦΦφ ···«

........ ♦· ·· jako jsou fosted.il, azaclorzinhydrochlorid, chromonarhydrochlorid, clonitrát, diltiazemhydrochlorid, dipyridamol, droprenilamin, erythrítyltetrahydrát, isosorbiddinitrát, isosorbit mononitrát, lidoflazin, mioflazinhydrochlorid, mixidin, molsidomin, nicorandil, nifedipin, nisoldipin, nitroglycerin, oxprenolol hydrochlorid, pentrinitrol, perhexilinmaleát, prenylamin, propatylnitrát, terodilinhydrochlorid, tolamolol nebo verapamil a také diuretika, jde například o kombinační produkt hydrochlorothiazidu a spironolaktonu nebo hydrochlorothiazidu a triamterenu.

Farmaceutické prostředky nebo farmaceutické kombinace podle vynálezu mohou dále obsahovat látky, snižující koncentraci cukru v krvi u člověka. Tyto antidiabetické látky jsou například látky, které současně snižují příjem energie nebo potlačují chuť. k jídlu, nebo látky, které zvyšují energetický vydej. Vhodnými antidiabetickými látkami pro toto použití jsou například látky ze skupiny sulfonylmočovina, jako je acetohexamid, chlorpropamid, gliamilid, gliclazid, glímepirid, glipizid, glyburid, glibenclamid, tolazamid a tolbutamid, dále meglitinid, například repaglinid a nateglinid, látky ze skupiny biguanidů, jako metformin a buformin, inhibitory alfa-glukosidázy, jako jsou acarbosa, miglitol, camiglibosa a voglibosa, některé látky ze skupiny peptidů, jako jsou amlintid, pramlintid, exendin a GLP-1 agonistické peptidy a také perorálně aplikovatelný inzulín nebo prostředky s obsahem inzulínu, který se uvolní až ve střevech. Celková denní dávka antidiabetických látek se může pohybovat v rozmezí 0,1 až 1000 mg jednorázově nebo ve 2 až 4 dílčích dávkách.

• * » ·' 9 ·

• · · • « ♦ ♦ « • · · 9 9 « ······ « ·

Φ · · · · ···· ♦ ·« φ

Také směsi kterýchkoliv farmakologicky účinných látek, tak jak byly svrchu popsány, je možno použít v prostředcích a farmaceutických kombinacích podle vynálezu.

Podle dalšího možného provedení se vynález týká farmaceutického prostředku nebo kombinace, obsahující a) alespoň jeden inhibitor AcylCoA: Cholesterol-0-acyltransferázy a b) alespoň jednu substituovaou azetidinonovou sloučeninu nebo alespoň jednu substituovanou beta-laktamovou sloučeninu nebo isomery alespoň jedné substituované azetidinonové sloučeniny nebo alespoň jedné substituované beta-laktamové sloučeniny nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty těchto látek, jejich isomery nebo prekursory nebo isomery, soli nebo solváty těchto prekursorů.

Podle dalšího možného provedení se vynález týká farmaceutických prostředků nebo kombinací, které obsahují

a) probucol nebo jeho derivát a

b) alespoň jednu substituovaou azetidinonovou sloučeninu nebo alespoň jednu substituovanou beta-laktamovou sloučeninu nebo isomery alespoň jedné substituované azetidinonové sloučeniny nebo alespoň jedné substituované beta-laktamové sloučeniny nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty těchto látek, jejich isomery nebo prekursory nebo isomery, soli nebo solváty těchto prekursorů.

Podle dalšího možného provedení se vynález týká farmaceutického prostředku nebo kombinace, obsahující a) alespoň jeden aktivátor receptoru lipoproteinu s nízkou hustotou a b) alespoň jednu substituovaou azetidinonovou sloučeninu nebo alespoň jednu substituovanou beta*♦♦4 • * * ·

·· ♦ • 4 4

4« * 444· .:,. :

laktamovou sloučeninu nebo isomery alespoň jedné substituované azetidinonové sloučeniny nebo alespoň jedné substituované beta-laktamové sloučeniny nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty těchto látek, jejich isomery nebo prekursory nebo isomery, soli nebo solváty těchto prekursorů.

Podle dalšího možného provedení se vynález týká farmaceutického prostředku nebo kombinace, obsahující a) alespoň jednu omega-3-mastnou kyselinu a b) alespoň jednu substituovaou azetidinonovou sloučeninu nebo alespoň jednu substituovanou beta-laktamovou sloučeninu nebo isomery alespoň jedné substituované azetidinonové sloučeniny nebo alespoň jedné substituované beta-laktamové sloučeniny nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty těchto látek, jejich isomery nebo prekursory nebo isomery, soli nebo solváty těchto prekursorů.

Podle dalšího možného provedení vynálezu se vynález týká farmaceutického prostředku nebo kombinace, obsahující a) alespoň jedno přírodní ve vodě rozpustné vlákno a b) alespoň jednu substituovaou azetidinonovou sloučeninu nebo alespoň jednu substituovanou beta-laktamovou sloučeninu nebo isomery alespoň jedné substituované azetidinonové sloučeniny nebo alespoň jedné substituované beta-laktamové sloučeniny nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty těchto látek, jejich isomery nebo prekursory nebo isomery, soli nebo solváty těchto prekursorů.

Podle dalšího možného provedení se vynález týká farmaceutického prostředku nebo kombinace, obsahující a) alespoň jeden rostlinný sterol, rostlinný stanol nebo estery mastných kyselin s rostlinnými stanoly a b) alespoň « · « · • · ····

9»

100 « · ·«·· ♦

9 · • · ·

9 9

9 jednu substituovaou azetidinonovou sloučeninu nebo alespoň jednu substituovanou beta-laktamovou sloučeninu nebo isomery alespoň jedné substituované azetidinonové sloučeniny nebo alespoň jedné substituované beta-laktamové sloučeniny nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty těchto látek, jejich isomery nebo prekursory nebo isomery, soli nebo solváty těchto prekursorů.

Podle dalšího možného provedení se vynález týká také farmaceutického prostředku nebo kombinace, obsahující a) alespoň jednu antioxidační látku nebo vitamin a b) alespoň jednu substituovaou azetidinonovou sloučeninu nebo alespoň jednu substituovanou beta-laktamovou sloučeninu nebo isomery alespoň jedné substituované azetidinonové sloučeniny nebo alespoň jedné substituované beta-laktamové sloučeniny nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty těchto látek, jejich isomery nebo prekursory nebo isomery, soli nebo solváty těchto prekursorů.

Směsi prostředků, účinných látek a kombinací, tak jak byly svrchu popsány je možno použít ve farmaceutických prostředcích podle vynálezu.

Farmaceutické prostředky a kombinace podle vynálezu je možno podávat savcům, kteří takové léčení potřebují vzhledem ke svému zdravotnímu stavu, například v případě cévních chorobných stavů, jako jsou atheroskleróza, hyperlipidemie, například hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie nebo sitosterolemie, dále může jít o případy cévních zánětů, mrtvice, cukrovky, obezity a/nebo o nutnost snížit koncentraci sterolů v krevní plasmě. Prostředky je možno podávat jakýmkoliv vhodným způsobem, při němž dochází ke styku účinných látek s místem působení

9« 49«· •9 4999

101 v organismu, například s krevní plasmou, játry nebo tenkým střevem savce, zvláště člověka.

Denní dávka různých prostředků a kombinací může být podávána jednorázově nebo rozděleně v několika dílčích dávkách. Tyto dílčí dávky mohou být podávány například 2 až 6krát denně. Prostředky je také možno zpracovat na prostředky s prodlouženou dobou uvolňování účinné látky. V případě, že se aktivátor receptoru, aktivovaného proliferátorem peroxisomu a inhibitor vstřebávání sterolu podávají odděleně, nemusí být počet dávek každé z uvedených složek v průběhu dne totožný, protože jedna ze složek může mít delší dobu působení a bude možno ji proto podávat méně často.

Farmaceutické prostředky nebo kombinace podle vynálezu mohou dále obsahovat jeden nebo větší počet farmaceuticky přijatelných nosičů, přísad a/nebo pomocných látek. Jako neomezující příklady farmaceutických nosičů je možno použít některé pevné látky a/nebo kapaliny, jako jsou ethanol, glycerol, voda a podobně. Množství nosiče v prostředku se může pohybovat v rozmezí 5 až 99 % hmotnostních celkové hmotnosti prostředku nebo kombinace. Jako příklady pomocných prostředků nebo přísad lze uvést netoxická kompatibilní plniva, dále pojivá, jako škrob, desintegrační činidla, pufry, konzervační činidla, antioxidační látky, kluzné látky, látky pro úpravu chuti, zahuštovadla, barviva, emulgátory a podobně. Množství pomocné látky nebo přísady může tvořit 0,1 až 90 % celkové hmotnosti farmaceutického prostředku nebo kombinace. Je zřejmé, že množství nosičů, pomocných látek a přísad se může měnit v širokém rozmezí.

9* ·*»· ·· 9 • 9 9 • · 9 • 999

Farmaceutické prostředky podle vynálezu je možno podávat v jakýchkoliv vhodných lékových formách, například v případě perorálního podání může jít o kapsle, tablety, prášky, suspenze nebo roztoky. Tyto lékové formy je možno připravit běžnými postupy. Dále bude uvedeno několik příkladů pro přípravu těchto lékových forem.

Pod pojmem „účinná látka I se rozumí substituovaná azetidinonová sloučenina, beta-laktamová sloučenina nebo kterákoliv ze sloučenin vzorce I až XI svrchu nebo isomery alespoň jedné substituované azetidinonové sloučeniny nebo alespoň jedné substtiuované beta-laktamové sloučeniny nebo kterékoliv ze sloučenin vzorce I až XI nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty těchto látek nebo isomery nebo prekursory alespoň jedné substituované azetidinonové sloučeniny nebo alespoň jedné substituované beta-laktamové sloučeniny nebo některé ze sloučenin vzorce I až XI nebo isomery, solí nebo solváty svrchu uvedených látek. Pod pojmem „účinná látka II se rozumí svrchu popsaný aktivátor PPAR.

Tablety č. složka mg/tableta

1	účinná látka I	10
2	monohydrát laktózy NF	55
3	mikrokrystalická celulóza NF	20
4	polyvinylpyrrolidon (K29-32) USP	4
5	sodná sůl zesítšné karmelózy NF	8
6	laurylsulfát sodný	2
7	stearát hořečnatý	1

Celkem

100 •4 4444

103 ·· 4 44 · * β 4 4 4 * · 4 4 4

4444 44 44 ♦ · 4 · · ·♦·· · 44 4 ·»«

4

4 *4 4 • · 4

4

Podle vynálezu je tabletu se svrchu uvedeným složením možno podávat současně s tabletou, kapslí a podobně, obsahující příslušnou dávku účinné látky II, například kapsli Tricor^R, tak jak byla svrchu popsána.

Způsob výroby

Složka č. 4 se smísí s čištěnou vodou ve vhodném mísícím zařízení, čímž se získá roztok pojivá. Tento roztok se postřikem nanese na složky 1, 2 a 6 a na část složky 5 ve vířivé vrstvě, pak se na stejné složky ještě nanese voda k získání granulátu. Složky se ponechají ve vířivé vrstvě až do usušení vlhkého granulátu. Suchý granálát se nechá projít sítem a smísí se složkou 3 a zbytkem složky 5. Nakonec se přidá složka 7 a granulát se promísí a pak se lisuje na vhodném tabletovacím stroji na tablety požadovaného rozměru a hmotnosti.

V případě současného podávání v oddělených tabletách nebo kapslích obsahují příslušné prostředky například inhibitor vstřebávání cholesterolu, tak jak byl uveden svrchu a aktivátor receptoru, aktivovaného proliferátorem peroxisomu, tak jak byl uveden svrchu. V případě, že se obě účinné látky podávají v jediném prostředku, je možno svrchu uvedenou tabletu snadno modifikovat.

Vzhledem k tomu, že se vynález týká farmaceutických prostředků, určených pro léčení svrchu uvedených chorobných stavů, například pro snížení koncentrace sterolů, zvláště cholesterolu v krevní plasmě při předpokládaném podávání kombinace účinných látek, kde účinné složky mohou být podávány společně nebo odděleně, týká se vynález také farmaceutických prostředků ve formě specifických balení.

4» 4444 •Φ «I··

ΦΦ φ

Φ Φ · · · 4 4

4 φ 44« 44 4 * 4444 Φ 4 4 4 444 4 Φ · · 4 4 44*4 •ΦΦΦ « ΦΦ 4 44 **

104

Může jít například ο balení, které obsahuje dvě oddělené složky, to znamená farmaceutický prostředek, obsahující alespoň jeden aktivátor receptoru, aktivovaného proliferátorem peroxisomu a alespoň jeden prostředek, obsahující inhibitor vstřebávání sterolů. Takové balení bude rovněž obsahovat návod k použití jeho oddělených složek. Balení tohoto typu je zvláště výhodné v případě, že je nutno oddělené složky podávat v odlišných lékových formách, například perorálně a parenterálně nebo v odlišných intervalech v průběhu dne.

Prostředky a kombinace podle vynálezu mohou vyvolat inhibici vstřebávání cholesterolu ve střevech u savců, jak bude dále uvedeno, takže farmaceutické prostředky a kombinace je možno použít k léčení a/nebo prevenci chorobných stavů, například chorobných stavů cév, jako jsou atheroskleróza, hypercholesterolemie, hypersitosterolemie, mrtvice, obezita a obecně ke snížení koncentrace cholesterolu u savců, zvláště u člověka.

Prostředky a farmaceutické kombinace podle vynálezu mohou snížit koncentraci alespoň jednoho sterolu v krevní plasmě a/nebo ve tkáních. Může jít o fytosteroly, jako jsou sitosterol, campesterol, stigmasterol a avenosterol a/nebo alespoň jeden stanol, jako jsou 5a-stanoly, jako cholestanol, 5a.-campestanol nebo 5cc-sitostanol, může jít také o směsi těchto látek, popřípadě v kombinaci s cholesterolem. Koncentraci v plasmě a/nebo v tkáních je možno snížit podáváním účinného množství alespoň jednoho farmaceutického prostředku nebo farmaceutické kombinace s obsahem alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání sterolu nebo alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání stanolu. Snížení koncentrace sterolů v krevní plasmě a/nebo ve tkáních může • 9 9 ·♦· ·· 9·· «

999 99 # · 9 ·

9999 999« · 9 9 <

tvořit 1 až 70 %, obvykle 10 až 50 % koncentrace, naměřené před podáváním alespoň jednoho farmaceutického prostředku svrchu uvedeného složení. Způsoby měření celkové koncentrace cholesterolu a LDL cholesterolu v krvi jsou známé a jsou uvedeny například v mezinárodní přihlášce WO 99/38498, str. 11. Způsoby měření koncentrace jiných sterolů v krevním séru jsou uvedeny v publikaci H. Gylling a další, Sérum Sterols During Stanol Ester Feeding in a Mildly Hypercholesterolemic Population, J. Lipid Res. 40, 593-600, 1999.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu. Všechny procentuální údaje a podíly v průběhu přihlášky i v příkladové části jsou hmotnostní.

Příklady provedení vynálezu

Příprava sloučeniny vzorce II

Stupeň 1: K roztoku 41 g, 0,25 mol (S) -4-fenyl-2-oxazolidinonu ve 200 ml methylenchloridu se přidá 2,5 g, 0,02 mol 4-dimethylaminopyridinu a 84,7 ml, 0,61 mol triethylaminu a reakční směs se zchladí na 0 °C. Přidá se 50 g, 0,3 mol methyl-4-(chlorformyl)butyrátu ve formě roztoku v 3 75 ml methylenchloridu po kapkách v průběhu 1 hodiny a reakční směs se nechá zteplat na 22 °C. Po 17 hodinách se přidá ještě 100 ml 2N roztoku kyseliny sírové ve vodě, vrstvy se oddělí a organická vrstva se postupně promyje 10% roztokem NaOH, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vodou. Organická vrstva se vysuší síranem horečnatým a odpaří, čímž se získá semikrystalický produkt.

·» « to toto ·· ·«9 · • to to • ····

106 ’*·· ’

Stupeň 2: K roztoku 18,2 ml, 0,165 mol chloridu titaničitého v 600 ml methylenchloridu se při teplotě 0 °C přidá 16,5 ml, 0,055 mol isopropoxidu titaničitého. Po 15 minutách se přidá 49,0 g, 0,17 mol produktu ze stupně 1 v roztoku ve 100 ml methylenchloridu. Po 5 minutách se přidá 65,2 ml, 0,37 mol diisopropylethylaminu DIPEA a reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě 0 °C, pak se zchladí na -20 °C a přidá se 114,3 g, 0,37 mol pevného

4-benzyloxybenzeliden(4-fluor)anilinu. Pak se reakční směs 4 hodiny energicky míchá při teplotě -20 °C, po této době se přidá kyselina octová v roztoku methylenchloridu po kapkách v průběhu 15 minut, reakční směs se nechá zteplat na 0 °C a přidá se 2N H₂SO₄. Reakční směs se ještě 1 hodinu míchá, pak se vrstvy oddělí, promyjí se vodou a organická vrstva se vysuší. Surový produkt se nechá krystalizovat ze směsi ethanolu a vody, čímž se získá čistý meziprodukt.

Stupeň 3: K roztoku 8,9 g, 14,9 mmol produktu ze stupně 2 ve 100 ml toluenu se při teplotě 50 °C přidá 7,50 ml, 30,3 mmol N,O-bis(trímethylsilyl)acetamidu BSA. Po 0,5 hodině se přidá ještě 0,39 g, 1,5 mmol pevného TBAF a reakční směs se míchá ještě 3 hodiny při teplotě 50 °C. Pak se reakční směs zchladí na 22 °C a přidá se 10 ml methanolu. Reakční směs se promyje IN HCl, IN NaHCO₃ a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a pak se organická vrstva vysuší síranem hořečnatým.

Stupeň 4: K roztoku 0,94 g, 2,2 mmol produktu ze stupně 3 ve 3 ml methanolu, se přidá 1 ml vody a 102 mg, 2,4 mmol LiOH.H₂O. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě 22 °C a pak se přidá ještě 54 mg, 1,3 mmol LiOH.H₂O. Po celkem 2 hodinách se přidá IN HCl v ethylacetátu, vrstvy se oddělí,

4

4 0

0 4 • 4904 ·

444 4 4

107 »9 *404 4« «*«9 • · · « 4 0 • « 9 9 0 · • · · 9 9·· 0 • 4 · · 4 0 9 ·< 4 «· ·« organická vrstva se vysuší a odpaří se ve vakuu. K roztoku 0,91 g, 2,2 mmol výsledného produktu v methylenchloridu se při 22 °C přidá 0,29 ml, 3,3 mmol ClCOCOCl a směs se ještě 16 hodin míchá. Pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu.

Stupeň 5: K míchané suspenzi 4,4 mmol chloridu

4-fluorfenylzinečnatého, připraveného ze 4,4 ml, 4,4 mmol 4-fluorfenylmagneziumbromidu (1M v THF) a 0,6 g, 4,4 mmol chloridu zinečnatého při teplotě 4 °C se přidá 0,25 g, 0,21 mmol tetrakis (trifenylfosfin)paladia a pak 0,94 g, 2,2 mmol produktu ze stupně 4 v roztoku ve 2 ml THF. Reakce se hodinu míchá při teplotě 0 °C a pak ještě 1/2 hodiny při teplotě 22 °C. Pak se přidá 5 ml IN HCl a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se odpaří na olej ovitou kapalinu, která se čistí chromatografii na silikagelu, čímž se získá 1-(4-f luorfenyl)-4 (S) - (4-hydroxyfenyl)-3 (R) - (3-oxo-3 -f enylpropyl)-2 -azet idinon.

HRMS pro C₂₄H₁₉F₂N03, vypočteno 408,1429, nalezeno 408,1411.

Stupeň 6: K 0,95 g, 1,91 mmol produktu ze stupně 5 ve 3 ml THF se přidá 120 mg, 0,43 mmol (R)-tetrahydro-l-methyl-3,3-difenyl-ΙΗ,3H-pyrrolo-[1,2-c] [1,3,2]oxazaborolu a směs se zchladí na -2 0 °C. Po 5 minutách se v průběhu 1/2 hodiny po kapkách přidá 0,85 ml, 1,7 mmol komplexu hydroborátdimethylsulfidu (2M v THF). Po celkem 1,5 hodině se přidá methanol a IN HCl a reakční směs se extrahuje ethylacetátem, čímž se získá 1-(4-fluorfenyl)-3(R)-[3(S)(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl) ] -4(S)-[4(fenylmethoxy) fenyl]-2-azetidinon, sloučenina 6A-1 ve formě oleje. ^XH NMR v CDC1₃ d H3 = 4,68, J=2,3 Hz. Cl (M+H) 500.

Při použití (S)-tetrahydro-l-methyl-3,3-difenyl-lH, 3Hpyrrolo-[1,2-c] [1,3,2]oxazaborolu se získá odpovídající

108

4 * « 4 » 4 * «4 44

4

4444 4 • 4 4··» 4« ··*·

4 4 · · »

4 4 4 4 4 > 4 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 « ·♦ 4 44 44

3(R)-hydroxypropylazetidinon, sloučenina 6B-1. ¹H v CDC1₃ d H3 = 4,69, J = 2,3 Hz, Cl (M+H) 500.

K roztoku 0,4 g, 0,8 mmol sloučeniny 6A-1 ve 2 ml ethanolu se přidá 0,03 g 10% Pd/C a reakční směs se míchá 16 hodin pod tlakem vodíku 0,42 MPa. Pak se reakční směs zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá sloučenina 6A s teplotou tání 164 až 166 °C. Cl (M+H) 410. [a]_D ²⁵ = -28,1° (c 3, CH₃OH) . Elementární analýza pro C₂₄H₂₁F₂NO₃: vypočteno C 70,41, H 5,17, N 3,42 %, nalezeno C 70,25, H 5,19, N 3,54 %.

Obdobným způsobem je možno zpracovat sloučeninu 6B-1 k získání sloučeniny 6B s teplotou tání 129,5 až 132,5 °C. Cl (M+H) 410. Elementární analýza pro C₂₄H₂iF₂NO₃ :

vypočteno C 70,41, H 5,17, N 3,42 %, nalezeno C 70,30,

H 5,14, N 3,52 %.

Stupeň 6' (alternativní) : K roztoku 0,14 g, 0,3 mmol produktu ze stupně 5 ve 2 ml ethanolu se přidá 0,03 g 10% Pd/C a reakční směs se míchá 16 hodin pod tlakem vodíku 0,42 MPa. Pak se reakční směs zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá směs sloučenin 6A a 6B v poměru 1:1.

Vyhodnocení in vívo

Byla provedena slepá zkouška s použitím placeba a s náhodným výběrem osob do jednotlivých skupin. Pokusu se zúčastnilo 32 zdravých lidí se zvýšenou koncentrací cholesterolu v krevní plasmě (LDL-C > 130 mg/dl), stabilizovaných a udržovaných na dietě NCEP stupeň I. Účastníci pokusu byli náhodně rozděleni do jedné ze 4 náseldujícich skupin:

» ♦ 9

9 9 • ·*·· • 9

99·9 9

9

109

Skupina A - placebo perorálně v jedné denní dávce,

Skupina B - 10 mg sloučeniny II perorálně v jedné denní dávce,

Skupina C - 200 mg prostředku Lipanthyl^R s obsahem mikronizovaného fenofibrátu (Laboratoire Fournier, Francie) perorálně v jedné denní dávce nebo

Skupina D - 200 mg prostředku Lipanthyl^R plus 10 mg sloučeniny II perorálně jednou denně každé ráno po dobu 14 dnů.

Koncentrace lipidů v krevním séru byla stanovena před podáním první dávky po alespoň lOhodinovém hladovění ve dni 1 jako základní hodnota a pak ve dnech 7 a 14.

Výsledky

V následující tabulce 1 jsou uvedeny průměrné změny (S.E.) ve dni 14 v procentech odchylky od základní hodnoty pro jednotlivé skupiny (n=8).

Tabulka 1

Skupina	LDL-C	Celkem-C	HDL-C	TG
A	-10,1(4,9)	-88,38 (4,0)	-14,1(2,2)	19,1(13,9)
B	-22,3 (5,7)	-19,6(4,0)	-13,3(4,4)	-4,57 (12,8)
C	-13,5(3,1)	-13,0(2,4)	-6,1(3,6)	0,28 (11,4)
D	-36,3 (3,5	-27,8(1,7)	-1,97(4,7)	-32,4 (4,5)

Současné podávání 10 mg sloučeniny II a 200 mg fenofibrátu (skupina D) bylo dobře snášeno a vyvolalo statisticky významné snížení koncentrace LDL-C (p < 0,03) ve srovnání s použití účinných látek jednotlivě nebo s použitím placeba. U těchto nemocných byla tělesná aktivita snížena a vyskytovala se obecná tendence ke snížení ··

110 ··»·

·· ·· koncentrace HDL-C a ke zvýšení triglyceridů. U skupiny C bylo možno pozorovat nejmenší pokles koncentrace HDL-C a největší pokles koncentrace triglyceridů.

Je zřejmé, že by bylo možno navrhnout ještě řadu změn a modifikací, rovněž spadajících do rozsahu vynálezu, takže vynález nemůže být omezen na popsaná specifická výhodná provedení.

* ····

111

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje

a) alespoň jeden aktivátor receptorů, aktivovaného proliferátorem peroxisomu a

b) alespoň jeden inhibitor vstřebávání sterolů obecného vzorce I (0 nebo isomery tohoto inhibitoru, jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty nebo jejich isomery nebo prekursory sloučenin obecného vzorce I nebo isomery, soli nebo solváty těchto prekursorů, kde

Ar¹ a Ar² se nezávisle volí ze skupiny aryl a

R⁴-substituovaný aryl,

Ar³ znamená aryl nebo R⁵-substituovaný aryl,

X, Y a Z se nezávisle volí ze skupiny -CH₂-, -CH(nižší alkyl)- a -C(nižší dialkyl)R a R² se nezávisle volí ze skupiny -0R⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹ a -O(CO)NR⁶R⁷,

R¹ a R³ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, nižší alkyl a aryl, q znamená 0 nebo 1, r znamená 0 nebo 1, ·· · · • · m, n a p se nezávisle volí ze skupiny 0, 1, 2, 3 nebo 4 za předpokladu, že alespoň jeden ze symbolů q a r znamená 1, přičemž součet m, n, p, q a r je 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 a za předpokladu, že v případě, že p znamená 0 a r znamená 1, součet m, qanjel, 2, 3, 4 nebo 5,

R⁴ znamená 1 až 5 substituentů, které se nezávisle volí ze skupiny nižší alkyl, -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹,

-O (CH₂) i-₅OR^s, -O(CO)NR^SR⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶ (CO)NR⁷R⁸, -NR⁶SO2R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO2NR⁶R⁷, -S(O)0-2R⁹, -O(CH2) x-ío-COOR⁶, -O(CH₂)₁.₁₀CONR⁶R⁷,

-(nižší alkylen)-COOR⁶ a -CH=CH-COOR⁶-, -CF₃, -CN, -N0₂ a atom halogenu,

R⁵ znamená 1 až 5 substituentů, které se nezávisle volí ze skupiny nižší alkyl, -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹,

-O(CH₂)₁-₅OR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶ (CO)NR⁷R⁸, -NR^sS02R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO2NR⁶R⁷, -S(0)o-2R⁹, -O (CH2) i-ío-COOR⁶ , -O(CH₂)₁-₁₀CONR⁶R⁷,

-(nižší alkylen)-COOR⁶ a -CH=CH-COOR⁶-,

R⁶, R⁷ a R⁸ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, nižší alkyl, aryl a nižší alkyl, substituovaný arylovou skupinou, R⁹ znamená nižší alkyl, aryl nebo nižší alkyl, substituovaný arylovou skupinou.
2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako aktivátor receptorů, aktivovaného proliferátorem peroxisomu obsahuje derivát kyseliny fibrinové.
3. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že se derivát kyseliny fibrinové volí ze skupiny fenofibrát, clofibrát, gemfibrozil, ciprofibrát, bezafibrát, clinofibrát, binifibrát, lifibrol a směsi těchto látek.

• · · · · · ···· • ·· ♦

113
4. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že jako derivát kyseliny fibrinové obsahuje fenofibrát.
5. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že jako derivát kyseliny fibrinové obsahuje clofibrát.
6. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že jako derivát kyseliny fibrinové obsahuje gemfibrozil.
7. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že jako derivát kyseliny fibrinové obsahuje ciprofibrát.
8. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že jako derivát kyseliny fibrinové obsahuje bezafibrát.
9. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že jako derivát kyseliny fibrinové obsahuje clinofibrát.
10. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že jako derivát kyseliny fibrinové obsahuje binifibrát.
11. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden aktivátor receptoru, aktivovaného proliferátorem peroxisomu v množství 50 až 3000 mg denně.

• »

114
12. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako inhibitor vstřebávání sterolů obsahuje sloučeninu vzorce II nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát nebo její prekursor nebo jeho sůl nebo solvát.
13. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden inhibitor vstřebávání sterolů pro podání savcům v denní dávce 0,1 až 1000 mg.
14. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále obsahuje alesopň jeden inhibitor bíosyntézy cholesterolu.
15. Farmaceutický prostředek podle nároku 14, vyznačující se tím, že jako inhibitor biosyntézy cholesterolu obsahuje alespoň jeden inhibitor HMG CoA reduktázy.
16. -Farmaceutický prostředek podle nároku 15, vyznačující se tím, že se inhibitor HMG CoA reduktázy volí ze skupiny lovastatin, pravastatin, fluvastatin, simvastatin, atorvastatin, rosuvastatin, cerivastatin a směsi těchto látek.

• · · • · · 9 ·· · ·· · • · · · · • · · · · 9 9 • 999999 9 9 · « • · 9 9 · »
17. Farmaceutický prostředek podle nároku 16, vyznačující se tím, že jako inhibitor HMG CoA reduktázy obsahuje simvastatin.
18. Farmaceutický prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím, že dále obsahuje simvastatin.
19. Farmaceutický prostředek podle nároku 18, vyznačující se tím, že se alespoň jeden aktivátor receptoru, aktivovaného proliferátorem peroxisomu volí ze skupiny fenofibrát, gemfibrozil a směsi těchto látek.
20. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále obsahuje alespoň jednu látku, sekvestrující žlučové kyseliny.
21. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále obsahuje kyselinu nikotinovou nebo její derivát.
22. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále obsahuje alespoň jeden inhibitor AcylCoA: Cholesterol-O-acyltransferázy.
23. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále obsahuje probucol nebo jeho derivát.

·· · · • · · • · « ······· · · φ • · · · · ···

116 ..........
24. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále obsahuje alespoň jeden aktivátor receptoru pro lipoprotein s nízkou hustotou.
25. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále obsahuje alespoň jednu omega-3-mastnou kyselinu.
26. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále obsahuje alespoň jedno přírodní vlákno, rozpustné ve vodě.
27. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále obsahuje alespoň jednu sloučeninu ze skupiny rostlinných sterolů, rostlinných stanolů nebo esterů mastných kyselin s rostlinnými stanoly.
28. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále obsahuje alespoň jednu antioxidační látku nebo vitamin.
29. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále obsahuje alespoň jeden prostředek pro substituční hormonální therapii.
30. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále obsahuje alespoň jednu látku pro léčení obezity.

9 9 ·· 9

117 * » · • 9 « • · · • · · · • · *·
31. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále obsahuje alespoň jednu látku, modifikující složení krve.
32. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále obsahuje alespoň jeden prostředek pro léčení srdečních a cévních chorob, odlišný od sloučeniny obecného vzorce I.
33. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále obsahuje alespoň jednu antidiabetickou látku.
34. Farmaceutický prostředk pro léčení nebo prevenci cévních chorobných stavů, cukrovky, obezity nebo pro snížení koncentrace sterolu v krevní plasmě savce, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství prostředku podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
35. Způsob léčení nebo prevence cévního chorobného stavu, cukrovky, obezity nebo pro snížení koncentrace sterolu v krevní plasmě savce, vyznačující se tím, že se podává

a) účinné množství alespoň jednoho aktivátoru receptoru, aktivovaného prolif erátorem peroxisomu a

b) účinné množství alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání sterolů obecného vzorce I (!)

0' • ·· • · ··· · • 00«

118 nebo isomery tohoto inhibitoru, jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty nebo jejich isomery nebo prekursory sloučenin obecného vzorce I nebo isomery, soli nebo solváty těchto prekursorů, kde

Ar¹ a Ar² se nezávisle volí ze skupiny aryl a

R⁴-substituovaný aryl,

Ar³ znamená aryl nebo R⁵-substituovaný aryl,

X, Y a Z se nezávisle volí ze skupiny -CH₂-, -CH(nižší alkyl)- a -C(nižší dialkyl)R a R² se nezávisle volí ze skupiny -OR⁶, -O(CO)R⁶,

-O(CO)OR⁹ a -O(CO)NR⁶R⁷,

R¹ a R³ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, nižší alkyl a aryl, q znamená 0 nebo 1, r znamená 0 nebo 1, m, n a p se nezávisle volí ze skupiny 0, 1, 2, 3 nebo 4 za předpokladu, že alespoň jeden ze symbolů q a r znamená 1, přičemž součet m, n, p, qarjel, 2, 3, 4, 5 nebo 6 a za předpokladu, že v případě, že p znamená 0 a r znamená 1, součet m, qanjel, 2, 3, 4 nebo 5,

R⁴ znamená 1 až 5 substituentů, které se nezávisle volí ze skupiny nižší alkyl, -OR⁶, -O(CO)R⁶, -0(C0)0R⁹,

-O(CH₂)i-₅OR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶ (CO) NR⁷R⁸, -NR⁶SO2R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO2NR⁶R⁷, -S(O)0.2R⁹, -0 (CH2) í-xo-COOR⁶, -O(CH₂)₁.₁₀CONR⁶R⁷,

-(nižší alkylen)-COOR⁶ a -CH=CH-COOR⁶-, -CF₃, -CN, -NO₂ a atom halogenu,

R⁵ znamená 1 až 5 substituentů, které se nezávisle volí ze skupiny nižší alkyl, -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹,

-O(CH₂)₁-₅OR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶ (CO) NR⁷R⁸, -NR⁶SO2R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO2NR⁶R⁷, -S(0)o-2R⁹, -0 (CH2) i-₁₀-COOR⁶, -ΟίΟΕ^χ.χοΟΟΝΕν,

-(nižší alkylen)-COOR⁶ a -CH=CH-COOR⁶-, • · 9 · 9 · • · · • 9999

9 9

119 ·<··

R⁶, R⁷ a R^s se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, nižší alkyl, aryl a nižší alkyl, substituovaný arylovou skupinou, R⁹ znamená nižší alkyl, aryl nebo nižší alkyl, substituovaný arylovou skupinou.
36. Způsob podle nároku 35,vyznačuj ící se tím, že léčeným cévním stavem je hyperlipidemie.
37. Léčebná kombinace, vyznačující se tím, že obsahuje

a) první množství alespoň jednoho aktivátoru receptorů, aktivovaného proliferátorem peroxisomů a

b) druhé množství alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání sterolu obecného vzorce I

0) nebo isomery tohoto inhibitoru, jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty nebo jejich isomery nebo prekursory sloučenin obecného vzorce I nebo isomery, soli nebo solváty těchto prekursorů, kde

Ar¹ a Ar² se nezávisle volí ze skupiny aryl a

R⁴-substituovaný aryl,

Ar³ znamená aryl nebo R⁵-substituovaný aryl,

X, Y a Z se nezávisle volí ze skupiny -CH₂~, -CH (nižší alkyl)- a -C(nižší dialkyl)R a R² se nezávisle volí ze skupiny -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹ a -O(CO)NR⁶R⁷, «« « • « · • φ φ φ φ «φφφ φ φ φ φ φ φφφ φ ·· ···· ·· Φ·Φ«

120

R¹ a R³ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, nižší alkyl a aryl, q znamená 0 nebo 1, r znamená 0 nebo 1, m, n a p se nezávisle volí ze skupiny 0, 1, 2, 3 nebo 4 za předpokladu, že alespoň jeden ze symbolů q a r znamená 1, přičemž součet m, n, p, q a r je 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 a za předpokladu, že v případě, že p znamená 0 a r znamená 1, součet m, qanjel, 2, 3, 4 nebo 5,

R⁴ znamená 1 až 5 substituentů, které se nezávisle volí ze skupiny nižší alkyl, -OR⁶, -O(CO)R⁵, -O (CO) OR⁹,

-O(CH₂)i_₅OR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -nr⁶(co)nr⁷r⁸, -nr⁶so2r⁹, -COOR⁶, -conr⁶r⁷, -cor⁶, -so2nr⁶r⁷, -S(0)o-2R\ -0 (CH2) i-io-COOR⁶, -O(CH2)₁-₁₀CONR⁶R⁷,

-(nižší alkylen)-COOR⁶ a -CH=CH-COOR⁶-, -CP₃, -CN, -N0₂ a atom halogenu,

R⁵ znamená 1 až 5 substituentů, které se nezávisle volí ze skupiny nižší alkyl, -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹,

-0 (CH₂) 1.-5OR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹,

-NR⁶ (CO) NR⁷R⁸, -NR⁶SO2R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO2NR⁶R⁷, -S(O)q-2R⁹, -0 (CH2) i-io-COOR⁶, -0 (CH₂) !-₁₀CONR⁶R⁷,

-(nižší alkylen)-COOR⁶ a -CH=CH-COOR⁶-,

R⁶, R⁷ a R⁸ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, nižší alkyl, aryl a nižší alkyl, substituovaný arylovou skupinou, R⁹ znamená nižší alkyl, aryl nebo nižší alkyl, substituovaný arylovou skupinou, přičemž první množství a druhé množství společně tvoří léčebně účinné množství pro léčení nebo prevenci cévního chorobného stavu, cukrovky, obezity nebo je účinné pro snížení koncentrace sterolu v krevní plasmě savce.
38. Léčebná kombinace podle nároku 37, vyznačující se tím, že jako aktivátor •4 44»· ·· 4444

121 • 4 4 *44 4 • · · 4 • 4444 4 4 • · 4

4444 4

4 «

4 4 • 4

4 4

4 4 receptoru, aktivovaného proliferátorem peroxisomu obsahuje derivát kyseliny fibrinové.
39. Léčebná kombinace podle nároku 37, vyznačující se tím, že se alespoň jeden aktivátor receptoru, aktivovaného proliferátorem peroxisomu podává současně s alespoň jedním inhibitorem vstřebávání sterolů.
40. Léčebná kombinace podle nároku 37, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden aktivátor receptoru, aktivovaného proliferátorem peroxisomu a alespoň jeden inhibitor vstřebávání sterolu v oddělených prostředcích.
41. Způsob léčení nebo prevence cévního chorobného stavu, obezity nebo způsob snížení koncentrace sterolu v krevní plasmě u savce, vyznačující se tím, že se podává účinné množství kombinace podle nároku 37.
42. Prostředek, vyznačující se tím, že obsahuj e

a) alespoň jeden derivát kyseliny fibrinové a

b) sloučeninu vzorce II (II) •4 4444

44 4

122

4 4 4 4 • · 4 4 4

4 444444 4 • 4 4 4

4444 4 ·4

4 4 « 4 • · 4 4 • 4 4 4 4

4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát nebo prekursor nebo solvát nebo sůl tohoto prekursoru.
43. Prostředek podle nároku 42, vyznačuj ící se t í m, že jako derivát kyseliny fibrinové obsahuje fenofibrát.
44. Prostředek podle nároku 42, vyznačuj ící se t í m, že jako derivát kyseliny fibrinové obsahuje gemfibrozil.
45. Prostředek podle nároku 42, vyznačuj ící se t í m, že dále obsahuje alespoň jeden inhibitor HMG CoA reduktázy.
46. Prostředek podle nároku 45, vyznačující se t í m, že jako inhibitor HMG CoA reduktázy obsahuje simvastatin.
47. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo prevenci cévního chorobeného stavu, cukrovky nebo obezity nebo pro snížení koncentrace sterolu v krevní plasmě savce, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství prostředku podle nároku 42 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
48. Léčebná kombinace, vyznačující se tím, že obsahuje

a) alespoň první množství derivátu kyseliny fibrinové a

b) druhé množství sloučeniny vzorce II nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu nebo prekursorů sloučeniny vzorce II nebo jeho soli nebo solvátu, přičemž první množství a druhé množství společně tvoří léčebně účinné množství pro léčení nebo prevenci chorobného cévního stavu, cukrovky, obezity nebo je účinné pro snížení koncentrace sterolu v krevní plasmě savce.
49. Způsob léčení nebo prevence cévního chorobného stavu, cukrovky, obezity nebo způsob snížení koncentrace sterolu v krevní plasmě savce, vyznačující se tím, že se podává

a) účinné množství alespoň jednoho derivátu kyseliny fibrinové a

b) účinné množství sloučeniny vzorce II (li) φφφ • · φφφφ • · « φφφ • Φ·*# • φ φφφφ ·

124 ♦ φ φ • φ φ · * · φ φ φφ φφ nebo její farmaceutícky přijatelné soli nebo solvátů nebo prekursorů sloučeniny vzorce II nebo jeho soli nebo solvátů.
50. Způsob podle nároku 49,vyznačuj ící se tím, že se derivát kyseliny fibrínové volí ze skupiny gemfibrozil, fenofibrát a směsi těchto látek.
51. Způsob podle nároku 49,vyznačuj ící se tím, že se dále podává účinné množství inhibitoru HMG CoA reduktázy.
52. Způsob podle nároku 51, vyznačující se tím, že se jako inhibitor HMG CoA reduktázy užije simvastatin.
53. Prostředek, vyznačující se tím, že obsahuj e

a) alespoň jeden aktivátor receptoru, aktivovaného proliferátorem peroxisomu a

b) alespoň jeden inhibitor vstřebávání sterolů obecného vzorce III

R (íll) nebo isomerů těchto sloučenin, nebo farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů těchto látek nebo jejich •9 999 9 ·* 9 ·β 9

99 9

9 9 « *99 99 9 99 9' 9 M«« 999« 999 9

-1 r- · · 999 9999

125 ·»·· · ·« · »· ·· isomerů, nebo prekursorů sloučenin obecného vzorce III nebo jejich isomerů, solí nebo solvátů, kde Ar¹ znamená R³-substituovaný aryl,

Ar² znamená R⁴-substituovaný aryl,

Ar³ znamená R⁵-substituovaný aryl,

Y a Z se nezávisle volí ze skupiny -CH₂-, -CH(nižší alkyl)a -C(di-nižší alkyl)-,

A znamená -0-, -S-, -S(0)- nebo -S(0)₂-,

R¹ se volí ze skupiny -0R⁶, -0 (CO) R^s, -O(CO)OR⁹ a

-0 (CO)NR⁶R⁷,

R² se volí ze skupiny atom vodíku, nižší alkyl a aryl nebo R¹ a R² společně tvoří =0, q znamená 1, 2 nebo 3, p znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4,

R⁵ znamená 1 až 3 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny -0R⁶, -O(CO)R^S, -O(CO)OR⁹, -0 (CH2) 1-5OR⁹, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR^S(CO)R⁷, -NR^s(CO)OR⁹, -NR⁶ (CO) NR⁷R⁸, -NR⁶SO2-nižší alkyl, -NR⁶SO2-aryl, -CONR^SR⁷, -COR⁶, -SO2NR⁶R⁷, -S (O) ₀.₂-alkyl,

-S (0) ₀.₂-aryl, -0 (CH₂) κο-COOR⁶, -0 (CH2) i_10CONR⁶R⁷, o-halogen, m-halogen, o-nižší alkyl, m-nižší alkyl, -(nižší alkylen)COOR⁶ a -CH=CH-COOR⁶, R³ a R⁴ nezávisle znamenají 1 až 3 substituenty, nezávisle vybrané ze skupiny R⁵, atom vodíku, p-nižší alkyl, aryl, -N02, -CF₃ a p-halogen,

R⁶, R⁷ a R⁸ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, nižší alkyl, aryl a aryl-substituovaný nižší alkyl a R⁹ znamená nižší alkyl, aryl nebo aryl-substituovaný nižší alkyl.
54. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo prevenci chorobného cévního stavu, cukrovky, obezity nebo pro snížení koncentrace sterolu v krevní plasmě savce, vyznačující se tím, že obsahuje účinné ·* · • 9 9 • 9 9 • ···« • 9

999 9 9 ·»··♦ ·* 999·

126 množství prostředku podle nároku 53 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
55. Způsob léčení nebo prevence chorobného cévního stavu, cukrovky, obezity nebo způsob snížení koncentrace sterolu v krevní plasmě savce, vyznačující se tím, že se podává

a) účinné množství alespoň jednoho aktivátoru receptoru, aktivovaného proliferátorem peroxisomu a

b) účinné množství alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání sterolu obecného vzorce III

R¹

Ar¹-A-Y-C-Z

Ř²

Ar ^p\

Ar² (ni) nebo isomerů těchto sloučenin, nebo farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů těchto látek nebo jejich isomerů, nebo prekursorů sloučenin obecného vzorce III nebo jejich isomerů, solí nebo solvátů, kde

Ar¹ znamená R³-substituovaný aryl,

Ar² znamená R⁴-substituovaný aryl,

Ar³ znamená R⁵-substituovaný aryl,

Y a Z se nezávisle volí ze skupiny -CH₂~, -CH(nižší alkyl)a -C(di-nižší alkyl)-,

A znamená -0-, -S-, -S(0)- nebo -S(0)₂-,

R¹ se volí ze skupiny -OR⁶, -O(CO)R⁶, -0(C0)0R⁹ a

-0(C0)NR^sR⁷,

R² se volí ze skupiny atom vodíku, nižší alkyl a aryl nebo R¹ a R² společně tvoří =0, ♦ *9 • 9 9 • 9999

9999 9 • 9 « • · 9 9 • · > 9 • 9 99

127 q znamená 1, 2 nebo 3, p znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4,

R⁵ znamená 1 až 3 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O (CH2) 1-5OR⁹, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR^S(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶ (CO) NR⁷R⁸, -NR⁶SO2-nižší alkyl, -NR⁶SO2-aryl, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO2NR⁶R⁷, -S (O) ₀_₂-alkyl,

-S (O) o-2-aryl, -O (CH₂) i-io-COOR⁶, -0 (CH2) i-i0CONR^sR⁷, o-halogen, m-halogen, o-nižší alkyl, m-nižší alkyl, -(nižší alkylen)COOR⁶ a -CH=CH-COOR⁶, R³ a R⁴ nezávisle znamenají 1 až 3 substituenty, nezávisle vybrané ze skupiny R⁵, atom vodíku, p-nižší alkyl, aryl, -N02, -CF₃ a p-halogen,

R⁶, R⁷ a R⁸ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, nižší alkyl, aryl a aryl-substituovaný nižší alkyl a R⁹ znamená nižší alkyl, aryl nebo aryl-substituovaný nižší alkyl.
56. Léčebná kombinace, vyznačující se tím, že obsahuje

a) první množství alespoň jednoho aktivátoru receptoru, aktivovaného proliferátorem peroxísomu a

b) druhé množství alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání sterolu obecného vzorce III

R¹

Ar —A—Y—C—Zpv R²

Ar

Ar² (III)

128 • ···· ···· ··· · • · ··· ···· • ··· · ·· · ·· · · nebo isomerů těchto sloučenin, nebo farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů těchto látek nebo jejich isomerů, nebo prekursorů sloučenin obecného vzorce III nebo jejich isomerů, solí nebo solvátů, kde

Ar¹ znamená R³-substituovaný aryl,

Ar² znamená R⁴-substituovaný aryl,

Ar³ znamená R⁵-substituovaný aryl,

Y a Z se nezávisle volí ze skupiny -CH₂-, -CH(nižší alkyl)a -C(di-nižší alkyl)-,

A znamená -0-, -S-, -S(0)- nebo -S(0)₂-,

R¹ se voli ze skupiny -0R⁶, -O(CO)R^S, -O(CO)OR⁹ a

-O(CO)NR⁶R⁷,

R² se volí ze skupiny atom vodíku, nižší alkyl a aryl nebo R¹ a R² společně tvoří =0, g znamená 1, 2 nebo 3, p znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4,

R⁵ znamená 1 až 3 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny -0R⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -0 (CH2) 1-5OR⁹, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶ (CO)NR⁷R⁸, -NR⁶SO2-nižší alkyl, -NR⁶SO2-aryl, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO2NR⁶R⁷, -S (0) ₀.₂-alkyl,

-S (0) 0-2-aryl, -0 (CH₂) 1-10-COOR⁶, -O(CH2)1.10CONR⁶R⁷, o-halogen, m-halogen, o-nižší alkyl, m-nižší alkyl, -(nižší alkylen)COOR⁶ a -CH=CH-COOR⁶, R³ a R⁴ nezávisle znamenají 1 až 3 substituenty, nezávisle vybrané ze skupiny R⁵, atom vodíku, p-nižší alkyl, aryl, -N02, -CF₃ a p-halogen,

R⁶, R⁷ a R⁸ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, nižší alkyl, aryl a aryl-substituovaný nižší alkyl a R⁹ znamená nižší alkyl, aryl nebo aryl-substituovaný nižší alkyl, přičemž první množství a druhé množství společně tvoří léčebně účinné množství pro léčení nebo prevenci chorobného cévního stavu, cukrovky, obezity nebo účinné množství pro snížení koncentrace sterolu v krevní plasmě savce.

• · · • · »4t» • ·

129
57. Způsob léčení nebo prevence chorobného cévního stavu, cukrovky, obezity nebo způsob snížení koncentrace sterolu v krevní plasmě savce, vyznačující se tím, že se podává účinné množství léčebné kombinace podle nároku 56 .
58. Prostředek, vyznačující se tím, že obsahuj e

a) alespoň jeden aktivátor receptoru, aktivovaného proliferátorem peroxisomu a

b) alespoň jeden inhibitor vstřebávání sterolu obecného vzorce IV

Ar¹-R¹-Ch θ Ar² (IV) zahrnuty jsou také isomery sloučenin obecného vzorce IV, jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty isomerů sloučenin obecného vzorce IV nebo prekursory sloučenin obecného vzorce IV a jejich isomery, soli nebo solváty, kde A se volí ze skupiny R²-substituovaný heterocykloalkyl,

R²-substituovaný heteroaryl, R²-substituovaný heterocykloalkyl, kondenzovaný s benzenovým kruhem a R²-substituovaný heteroaryl, kondenzovaný s benzenovým kruhem,

Ar¹ znamená aryl nebo R³-substituovaný aryl,

4 4

130

Ar² znamená aryl nebo R⁴-substituovaný aryl,

Q znamená chemickou vazbu nebo tvoří s atomem uhlíku v poloze 3 azetidinonového kruhu spiroskupinu obecného vzorce

R¹ se volí ze skupiny

-(CH₂)_q-, kde q znamená 2 až 6 za předpokladu, že v případě, že Q tvoří spirokruh, může q znamenat také 0 nebo 1,

- (CH₂) _e-G-(CH₂) _r-, kde G znamená -0-, -C(0)-, fenylenovou skupinu, -NR⁸- nebo -S(O)₀.₂-, e znamená 0 až 5 a r znamená 0 až 5 za předpokladu, že e + r = 1 až 6,

-(C2-C6alkenylen)- a

- (CH₂) f-V- (CH₂) _g-, kde V znamená C3-C6cykloalkylenovou skupinu, f znamená 1 až 5 a g znamená 0 až 5 za předpokladu, že f + g = 1 až 6,

R⁵ znamená

-CH-, -C(C_rC₆ alkyl)-, -CF-, -C(OH)-, -C(C₆H„-R⁹)-, -N-, -'NO' ;

R⁶ a R⁷ se nezávisle volí ze skupiny -CH₂-,-CH (Cl-C6alkyl) -, -C(di-Cl-CSalkyl) , -CH=CH- a -C(Cl-C6alkyl) =CH- nebo tvoří R⁵ se sousedícím R⁶ nebo se sousedícím R⁷ skupinu -CH=CHnebo-CH=C(Cl-C6alkyl)- , a a b nezávisle znamenají 0, 1, 2 nebo 3 za předpokladu, že oba tyto symboly neznamenají současně 0 a za předpokladu, že v případě, že R⁶ znamená -CH=CH- nebo-C(Cl-C6alkyl)=CH-, pak a = 1 a za předpokladu, že v případě, že R⁷ znamená -CH=CH- nebo-C (Cl-C6alkyl) =CH-, pak b = 1 a za dalšího předpokladu, že v případě, že a = 2 nebo 3, mohou být skupiny ve významu R⁶ stejné nebo odlišné a za předpokladu, • · • ·

131 že v případě, že b znamená 2 nebo 3, mohou být skupiny ve významu R⁷ stejné nebo odlišné, přičemž v případě, že Q znamená chemickou vazbu, může R¹znamenat také

R¹⁰ —Μ Ύ_d“C ' R¹¹

R¹² i

ΧΓη-(?)₅-Υη-<ψΐ'^Ζρ·

R^w

-Χρ (C) _v -Y _k- S(O)₀.₂—, R¹¹

M znamená -0-, -S-, -S(0)- nebo -S(O)₂-,

X, Y a Z nezávisle znamenají některou ze skupin -CH₂-,

-CH(Cl-C6alkyl)- a -C(di-Cl-C6alkyl),

R¹⁰ a R¹² se nezávisle volí ze skupin -OR¹⁴, -O (CO) R¹⁴, -O(CO)OR^1S a -0 (CO)NR¹⁴R¹⁵,

R¹¹ a R¹³ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku,

Cl-C6alkyl a aryl nebo tvoří R¹⁰ a R¹¹ skupinu =0, nebo tvoří R¹² a R¹³ skupinu =0, d znamená 1, 2 nebo 3, h znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4, s znamená 0 nebo 1, t znamená 0 nebo 1, m, nap nezávisle znamenají 0 až 4 za předpokladu, že alespoň 1 ze symbolů s a t znamená 1 a součet m, n, p, s a t je 1 až 6, za předpokladu, že v případě, žep = 0at = l, pak součet xn, s a n znamená 1 až 5 a za předpokladu, že v případě, že p 0 a s = 1, pak součet xn, t a s je 1 až 5, v znamená 0 nebo 1, jak nezávisle znamenají 1 až 5 za předpokladu, že součet j, k a v je 1 až 5, *· ··

132 • · · • · · · > ···· · «

R² znamená 1 až 3 substituenty na atomu uhlíku v kruhu, vybrané ze skupiny atom vodíku, Cl-ClOalkyl, C2-CIOalkenyl, C2-ClOalkinyl, C3-C6cykloalkyl, C3-CScykloalkenyl,

R¹⁷-substituovaný aryl, R¹⁷-substituovaný benzyl,

R¹⁷-substítuovanou benzyloxyskupinu, R¹⁷-substituovanou aryloxyskupinu,atom halogenu, -NR¹⁴R¹⁵, NR¹⁴R¹⁵C1-C6alkylen-, NR¹⁴R¹⁵C (O) Cl-C6alkylen) - , -NHC(O)R¹⁶, OH,

Cl-C6alkoxyskupina, -OC(O)R¹⁵, -C0R¹⁴, hydroxyCl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyCl-C6alkyl, NO2, -S(O)0.2R¹⁶, -SO2NR¹⁴R¹⁵ a -Cl-C6alkylenCOOR¹⁴, v případě, že R² znamená substituent na heterocykloalkýlovém kruhu, má uvedený význam, nebo znamená =0 nebo 0^ / ;ch₂),.₂ o

a v případě, že R² znamená substituent na substituovatelném atomu dusíku v kruhu, jde o atom vodíku, Cl-C6alkyl, aryl, Cl-C6alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, Cl-C6alkylkarbonyl, arylkarbonyl, hydroxyskupinu, - (CH₂) ₁_₆CONR¹⁸R¹⁸, kde J znamená -0-, -NH-, -NR¹⁸- nebo -CH₂-,

R³ a R⁴ se nezávisle volí ze skupiny 1 až 3 substituentů, nezávisle vybraných ze skupiny Cl-C6alkyl, -OR¹⁴, -O(CO)R¹⁴, -O(CO)OR¹⁶, -0 (CH₂) i-_S0R¹⁴, -O(CO)NR¹⁴R¹⁵, -NR¹⁴R^1s,

-NR¹⁴ (CO) R¹⁵, -NR¹⁴ (CO) OR^1S, -NR¹⁴ (CO) NR^1SR¹⁹, -NR¹⁴SO2R^1S, -COOR¹⁴, -CONR¹⁴R¹⁵, -COR¹⁴, -so2nr¹⁴r¹⁵, s(o)₀-₂r¹⁶,

-0 (CH₂) i-io-COOR¹⁴, -O(CH2)i-i0CONR¹⁴R¹⁵, -Cl-C6alkylen-COOR¹⁴, -CH=CH-COOR¹⁴, -CF3, -CN, -N0₂ a atom halogenu,

R⁸ znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, arylCl-C6alkyl, -C(O)R¹⁴nebo -COOR¹⁴,

R⁹ a R¹⁷ nezávisle znamenají 1 až 3 skupiny, nezávisle vybrané ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, ·* 4 • ·· ·· 4·44

4 4

4 ·

133

Cl-C6alkoxyskupina, -COOH, NO₂, -NR¹⁴R¹⁵, OH a atom halogenu,

R¹⁴ a R^1S se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku,

Cl-C6alkyl, aryl a arylsubstituovaný Cl-C6alkyl,

R¹⁶ znamená Cl-C6alkyl, aryl nebo R¹⁷-substituovaný aryl,

R¹⁸ znamená atom vodíku nebo Cl-C6alkyl a R¹⁹ znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo Cl-C6alkoxyskupinu.
59. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo prevenci cévního chorobeného stavu, cukrovky, obezity nebo pro snížení koncentrace sterolu v krevní plasmě savce, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství prostředku podle nároku 58 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
60. Způsob léčení nebo prevence chorobného cévního stavu, cukrovky, obezity nebo způsob snížení koncentrace sterolu v krevní plasmě savce, vyznačující se tím, že se podává

a) účinné množství alespoň jednoho aktivátoru receptoru, aktivovaného proliferátorem peroxisomu a

b) účinné množství alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání sterolu obecného vzorce IV

C (IV) ·» ·»»♦ ·· ···« obecného vzorce IV, nebo solváty nebo

134 zahrnuty jsou také isomery sloučenin jejich farmaceuticky přijatelné soli farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty isomerů sloučenin obecného vzorce IV nebo prekursory sloučenin obecného vzorce IV a jejich isomery, soli nebo solváty, kde A se volí ze skupiny R²-substituovaný heterocykloalkyl,

R²-substituovaný heteroaryl, R²-substituovaný heterocykloalkyl, kondenzovaný s benzenovým kruhem a R²-substituovaný heteroaryl, kondenzovaný s benzenovým kruhem,

Ar¹ znamená aryl nebo R³-substituovaný aryl,

Ar² znamená aryl nebo R⁴-substituovaný aryl,

Q znamená chemickou vazbu nebo tvoří s atomem uhlíku v poloze 3 azetidinonového kruhu spiroskupinu obecného vzorce

R?— (R⁶)_a(R⁷)s—¹

R¹ se volí ze skupiny

-(CH₂)_q-, kde q znamená 2 až 6 za předpokladu, že v případě, že Q tvoří spirokruh, může q znamenat také 0 nebo 1,

- (CH₂) _e-G-(CH₂) _r-/ kde G znamená -0-, -C(0)-, fenylenovou skupinu, -NR⁸- nebo -S(O)₀.₂-, e znamená 0 až 5 a r znamená 0 až 5 za předpokladu, že e + r = 1 až 6,

-(C2-C6alkenylen)- a

- (CH₂) f-V-(CH₂) _g-, kde V znamená C3-C6cykloalkylenovou skupinu, f znamená 1 až 5 a g znamená 0 až 5 za předpokladu, že f + g = 1 až 6,

R⁵ znamená >' ^{1 1} I « I I

-CH-, -C(C_rC₆ alkyl)-, -CF-, -C(OH)-, -C(C₆H₄-R⁹)-, -N-, -⁺N0';

·· φ φφφ ·· φφφφ

135 • φφφφ • φ • φφφ φ

R⁶ a R⁷ se nezávisle volí ze skupiny -CH₂-,-CH(Cl-C6alkyl)-, -C(di-Cl-C6alkyl) , -CH=CH- a -C(Cl-C6alkyl) =CH- nebo tvoří R⁵ se sousedícím R⁶ nebo se sousedícím R⁷ skupinu -CH=CHnebo-CH=C(Cl-C6alkyl)-, a a b nezávisle znamenají 0, 1, 2 nebo 3 za předpokladu, že oba tyto symboly neznamenají současně 0 a za předpokladu, že v případě, že R⁶ znamená -CH=CH- nebo-C(Cl-C6alkyl)=CH-, pak a = 1 a za předpokladu, že v případě, že R⁷ znamená -CH=CH- nebo-C (Cl-C6alkyl) =CH-, pak b = 1 a za dalšího předpokladu, že v případě, že a = 2 nebo 3, mohou být skupiny ve významu R⁶ stejné nebo odlišné a za předpokladu, že v případě, že b znamená 2 nebo 3, mohou být skupiny ve významu R⁷ stejné nebo odlišné, přičemž v případě, že Q znamená chemickou vazbu, může R¹znamenat také p10 R¹² R¹⁰

-Μ-Υ,-Č-Z,- , -X_m-(C)_s-Y-(C)_t-Z_p-_;

R¹¹ R¹³

R¹⁰

-X_f(C)_v-Y_k-S(O)₀.₂-; R¹¹

M znamená -0-, -S-, -S(0)- nebo -S(0)₂-,

X, Y a Z nezávisle znamenají některou ze skupin -CH₂-, -CH(Cl-CSalkyl)- a -C(di-Cl-C6alkyl),

R¹⁰ a R¹² se nezávisle volí ze skupin -0R¹⁴, -0 (CO) R¹⁴, -O(CO)OR¹⁶ a -O(CO)NR¹⁴R¹⁵,

R¹¹ a R¹³ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl a aryl nebo tvoří R¹⁰ a R¹¹ skupinu =0, nebo tvoří R¹² a R¹³ skupinu =0, • · · · · · ·· ···»

136 d znamená 1, 2 nebo 3, h znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4, s znamená 0 nebo 1, t znamená 0 nebo 1, m, nap nezávisle znamenají 0 až 4 za předpokladu, že alespoň 1 ze symbolů s a t znamená 1 a součet m, n, p, s a t je 1 až 6, za předpokladu, že v případě, že p = 0 a t = 1, pak součet m, s a n znamená 1 až 5 a za předpokladu, že v případě, že p = 0 a s = 1, pak součet m, t a s je 1 až 5, v znamená 0 nebo 1, jak nezávisle znamenají 1 až 5 za předpokladu, že součet j, kavjelaž5,

R² znamená 1 až 3 substituenty na atomu uhlíku v kruhu, vybrané ze skupiny atom vodíku, Cl-ClOalkyl, C2-ClOalkenyl, C2-C10alkinyl, C3-C6cykloalkyl, C3-C6cykloalkenyl,

R¹⁷-substituovaný aryl, R¹⁷-substituovaný benzyl,

R¹⁷-substituovanou benzyloxyskupinu, R¹⁷-substituovanou aryloxyskupinu, atom halogenu, -NR¹⁴R¹⁵, NR¹⁴R¹⁵C1-C6alkylen-, NR¹⁴R¹⁵C(0) Cl-C6alkylen) - , -NHC(O)R¹⁶, OH,

Cl-C6alkoxyskupina, -OC(O)R^1S, -COR¹⁴, hydroxyCl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyCl-C6alkyl, N02, -S(O)0-2R¹⁶, -SO2NR¹⁴R¹⁵ a -Cl-C6alkylenCOOR¹⁴, v případě, že R² znamená substituent na heterocykloalkylovém kruhu, má uvedený význam, nebo znamená =0 nebo ^-0 a v případě, že R² znamená substituent na substituovatelném atomu dusíku v kruhu, jde o atom vodíku, Cl-C6alkyl, aryl, Cl-C6alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, Cl-C6alkylkarbonyl, arylkarbonyl, hydroxyskupinu, - (CH₂) i-₆C0NR¹⁸R¹⁸, nebo ^•(ΟΗ₂)θ-4 kde J znamená -0-, -NH-, -NR¹⁸- nebo -CH₂-, ·« * • «

4 ·«· • · ·«·« φ

137

R³ a R⁴ se nezávisle volí ze skupiny 1 až 3 substituentů, nezávisle vybraných ze skupiny Cl-C6alkyl, -OR¹⁴, -O(CO)R¹⁴, -O(CO)OR¹⁶, -O (CH₂) i_₅OR¹⁴, -O (CO) NR¹⁴R^1S, -NR¹⁴R^1S,

-NR¹⁴ (CO)R¹⁵, -NR¹⁴ (CO) OR^1S, -NR¹⁴ (CO) NR¹⁵R¹⁹, -NR¹⁴SO₂R¹⁶,

-COOR¹⁴, -CONR¹⁴R¹⁵, -COR¹⁴, - SO2NR¹⁴R¹⁵, S(O)0-₂R¹⁶,

-0 (CH₂) i-io - COOR¹⁴ , -O(CH2) i-ioCONR^R¹⁵, -Cl-C6alkylen-COOR¹⁴, -ch=ch-coor¹⁴, -CF3, -CN, -NO₂ a atom halogenu,

R⁸ znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, arylCl-C6alkyl, -C(O)R¹⁴nebo -COOR¹⁴,

R⁹ a R¹⁷ nezávisle znamenají 1 až 3 skupiny, nezávisle vybrané ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupina, -COOH, N0₂, -NR¹⁴R¹⁵, OH a atom halogenu,

R¹⁴ a R¹⁵ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku,

Cl-C6alkyl, aryl a arylsubstituovaný Cl-C6alkyl,

R¹⁶ znamená Cl-C6alkyl, aryl nebo R¹⁷-substituovaný aryl,

R¹⁸ znamená atom vodíku nebo Cl-C6alkyl a R¹⁹ znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo Cl-C6alkoxyskupinu.
61. Léčebná kombinace, vyznačující se tím, že obsahuje

a) první množství alespoň jednoho aktivátoru receptoru, aktivovaného proliferátorem peroxisomu a

b) druhé množství alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání sterolu obecného vzorce IV

N (IV) ·· 4 * · « ♦w «··* ·· 4··· ♦ ♦

138 • · · * ··· • · ···· t· zahrnuty jsou také isomery sloučenin obecného vzorce IV, jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty isomerů sloučenin obecného vzorce IV nebo prekursory sloučenin obecného vzorce IV a jejich isomery, soli nebo solváty, kde A se volí ze skupiny R²-substituovaný heterocykloalkyl,

R²-substituovaný heteroaryl, R²-substituovaný heterocykloalkyl, kondenzovaný s benzenovým kruhem a R²-substituovaný heteroaryl, kondenzovaný s benzenovým kruhem,

Ar¹ znamená aryl nebo R³-substituovaný aryl,

Ar² znamená aryl nebo R⁴-substituovaný aryl,

Q znamená chemickou vazbu nebo tvoří s atomem uhlíku v poloze 3 azetidinonového kruhu spiroskupinu obecného vzorce (R’)b

R

R¹ se volí ze skupiny

-(CH₂)_q-, kde q znamená 2 až 6 za předpokladu, že v případě, že Q tvoří spirokruh, může q znamenat také 0 nebo 1,

- (CH₂) _e-G-(CH₂) _r-, kde G znamená -0-, -C(0)-, fenylenovou skupinu, -NR⁸- nebo -S(O)₀-2-, e znamená 0 až 5 a r znamená 0 až 5 za předpokladu, že e + r = 1 až 6,

-(C2-C6alkenylen)- a

- (CH₂) f-V-(CH₂) _g-, kde V znamená C3-CScykloalkylenovou skupinu, f znamená 1 až 5 a g znamená 0 až 5 za předpokladu, že f + g = 1 až 6,

R⁵ znamená

-CH-, -C(C.-C₆ alkyl)-, -CF-, -C(OH)-. -C(C₆H₄-R⁹)-, -N-, -*N0‘;

··

139

R⁶ a R⁷ se nezávisle volí ze skupiny -CH₂-,-CH(Cl-C6alkyl)-, -C(di-Cl-C6alkyl) , -CH=CH- a -C (Cl-C6alkyl) =CH- nebo tvoří R⁵ se sousedícím R⁶ nebo se sousedícím R⁷ skupinu -CH=CHnebo-CH=C(Cl-C6alkyl)-, a a b nezávisle znamenají 0, 1, 2 nebo 3 za předpokladu, že oba tyto symboly neznamenají současně 0 a za předpokladu, že v případě, že R⁶ znamená -CH=CH- nebo-C(Cl-C6alkyl)=CH-, pak a = 1 a za předpokladu, že v případě, že R⁷ znamená -CH=CH- nebo-C (Cl-C6alkyl) =CH-, pak b = 1 a za dalšího předpokladu, že v případě, že a = 2 nebo 3, mohou být skupiny ve významu R^s stejné nebo odlišné a za předpokladu, že v případě, že b znamená 2 nebo 3, mohou být skupiny ve významu R⁷ stejné nebo odlišné, přičemž v případě, že Q znamená chemickou vazbu, může R¹znamenat také

-M~Yd“Č'Zh , Xm'(C)_s Y_n (C)ťZp ,

R¹⁰

-x_r(C)_v-Y_k-s(O)₀.₂--;

M znamená -0-, -S-, -S(0)- nebo -S(0)₂-,

X, Y a Z nezávisle znamenají některou ze skupin -CH₂-, -CH (Cl-C6alkyl) - a -C (di-Cl-C6alkyl) ,

R¹⁰ a R¹² se nezávisle volí ze skupin -OR¹⁴, -O(CO)R¹⁴, -O(CO)OR¹⁶ a -0 (CO)NR¹⁴R¹⁵,

R¹¹ a R¹³ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl a aryl nebo tvoří R¹⁰ a R¹¹ skupinu =0, nebo tvoří R¹² a R¹³ skupinu =0,

9 9 ··

9 9 • · 9 ·

140 ···· · 9 d znamená 1, 2 nebo 3, h znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4, s znamená 0 nebo 1, t znamená 0 nebo 1, m, nap nezávisle znamenají 0 až 4 za předpokladu, že alespoň 1 ze symbolů s a t znamená 1 a součet m, n, p, s a t je 1 až 6, za předpokladu, že v případě, že p = 0 a t = 1, pak součet m, san znamená 1 až 5 a za předpokladu, že v případě, že p = 0 a s = 1, pak součet m, tasjelaž5, v znamená 0 nebo 1, jak nezávisle znamenají 1 až 5 za předpokladu, že součet j, kavjelaž5,

R² znamená 1 až 3 substituenty na atomu uhlíku v kruhu, vybrané ze skupiny atom vodíku, Cl-ClOalkyl, C2-C10alkenyl, C2-ClOalkinyl, C3-C6cykloalkyl, C3-C6cykloalkenyl,

R¹⁷-substituovaný aryl, R¹⁷-substituovaný benzyl,

R¹⁷-substituovanou benzyloxyskupinu, R¹⁷-substituovanou aryloxyskupinu, atom halogenu, -NR¹⁴R¹⁵, NR¹⁴R¹⁵C1-C6alkylen-, NR¹⁴R¹⁵C(O)C1-C6alkylen)-, -NHC(O)R¹⁶, OH,

Cl-C6alkoxyskupina, -0C (O) R¹⁶, -COR¹⁴, hydroxyCl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyCl-C6alkyl, NO2, -S(0) 0_2R¹⁶, -SO2NR¹⁴R¹⁵ a -Cl-C6alkylenC00R¹⁴, v případě, že R² znamená substituent na heterocykloalkylovém kruhu, má uvedený význam, nebo znamená =0 nebo

O ^O a v případě, že R² znamená substituent na substituovatelném atomu dusíku v kruhu, jde o atom vodíku, Cl-C6alkyl, aryl, Cl-C6alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, Cl-C6alkylkarbonyl, arylkarbonyl, hydroxyskupinu, - (CH₂) i-₆CONR¹⁸R¹⁸, nebo kde J znamená -0-, -NH-, -NR¹⁸ nebo -CH₂·» ····

141

R³ a R⁴ se nezávisle volí ze skupiny 1 až 3 substituentů, nezávisle vybraných ze skupiny Cl-C6alkyl, -OR¹⁴, -O(CO)R¹⁴, -O(CO)OR¹⁶, -O (CH₂) 1-5OR¹⁴, -O (CO) NR¹⁴R¹⁵, -NR¹⁴R¹⁵,

-NR¹⁴ (CO) R¹⁵, -NR¹⁴ (CO) OR¹⁶, -NR¹⁴ (CO) NR¹⁵R¹⁹, -NR¹⁴SO2R¹⁶, -COOR¹⁴, -CONR¹⁴R¹⁵, -COR¹⁴, -SO2NR¹⁴R¹⁵, S(O)₀-₂R¹⁶,

-O (CH₂) x-ío-COOR¹⁴, -O (CH2) i-ioCONR^R¹⁵, -Cl-C6alkylen-COOR¹⁴, -CH=CH-COOR¹⁴, -CF3, -CN, -NO₂ a atom halogenu,

R⁸ znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, arylCl-C6alkyl, -C(0)R¹⁴nebo -COOR¹⁴,

R⁹ a R¹⁷ nezávisle znamenají 1 až 3 skupiny, nezávisle vybrané ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupina, -COOH, N0₂, -NR¹⁴R¹⁵, OH a atom halogenu,

R¹⁴ a R¹⁵ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku,

Cl-C6alkyl, aryl a arylsubstituovaný Cl-C6alkyl,

R¹⁶ znamená Cl-C6alkyl, aryl nebo R¹⁷-substituovaný aryl,

R¹⁸ znamená atom vodíku nebo Cl-C6alkyl a R¹⁹ znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo Cl-C6alkoxyskupinu.
62. Způsob léčení nebo prevence chorobného cévního stavu, cukrovky, obezity nebo snížení koncentrace sterolu v krevní plasmě savce, vyznačující se tím, že se podává účinné množství kombinace podle nároku 60.
63. Prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje

a) alespoň jeden aktivátor receptoru, aktivovaného proliferátorem peroxisomu a

b) alespoň jeden inhibitor vstřebávání sterolu obecného vzorce V ·· ···· • · · · · · (V) nebo z isomerů sloučenin obecného vzorce V, z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů sloučenin obecného vzorce V nebo z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů isomerů těchto látek, z prekursorů sloučenin obecného vzorce V nebo z isomerů, solí nebo solvátů těchto prekursorů, kde Ar¹ znamená aryl, R¹⁰-substituovaný aryl nebo heteroaryl,

Ar² znamená aryl nebo R⁴-substituovaný aryl,

Ar³ znamená aryl nebo R⁵-substituovaný aryl,

X a Y se nezávisle volí ze skupiny -CH₂-, -CH(nižší alkyl)a -C(nižší alkyl)-,

R znamená -0R^e, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹ nebo -O(C0)NR^sR⁷,

R¹ znamená atom vodíku, nižší alkyl nebo aryl nebo R a R¹ společně tvoří =0, q znamená 0 nebo 1, r znamená 0, 1 nebo 2, man nezávisle znamenají 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5 za předpokladu, že součet m, n a q znamená 1, 2, 3, 4 nebo 5,

R⁴ znamená 1 až 5 substituentů, které se nezávisle volí ze skupiny nižší alkyl, -0R^s, -O(CO)R⁶, -0 (CO) OR⁹,

-0(CH₂) i-sOR⁶, -0(C0)NR^sR⁷, -nr⁶r⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹,

-NR⁶ (CO) NR⁷R⁸, -NR⁶SO2R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -so2nr⁶r⁷, -S(0)o_2R⁹, -0 (CH2) i-₁₀-COOR⁶, -O(CH₂)₁.₁₀CONR⁶R⁷,

-(nižší alkylen)-COOR⁶ a -CH=CH-COOR^S-, ·· 44·· ·· · ·· ·♦··

143

R⁵ znamená 1 až 5 substituentů, které se nezávisle volí ze skupiny -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -0 (CH2) i-5OR⁶ , -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR^S(CO)OR⁹, -NR⁶ (CO)NR⁷R⁸, -NR⁶SO2R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO2NR⁶R⁷, -S(O)0-₂R⁹,

-O (CH₂) x-io-COOR⁶, -O(CH2)i-i0CONR⁶R⁷, -CF3-, -CN, -NO_2í atom halogenu, -(nižší alkylen)-COOR⁶ a -CH=CH-COOR⁶-,

R⁶, R⁷ a R⁸ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, nižší alkyl, aryl a arylsubstituovaný nižší alkyl,

R⁹ znamená nižší alkyl, aryl nebo arylsubstituovaný nižší alkyl a

R¹⁰ znamená 1 až 5 substituentů, které se nezávisle volí ze skupiny nižší alkyl, -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹,

-O(CH₂) 1-sOR⁶, -o(co)nr⁶r⁷, -nr⁶r⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹,

-NR⁶ (CO)NR⁷R⁸, -NR⁶SO2R⁹z -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO2NR⁶R⁷, -S(O)0-2R⁹, -0 (CH2) í.ío-COOR⁶, -Οΐσί^χ-ιοΟΟΝΗ^⁷, -CF₃-, -CN, -NO₂, atom halogenu.
64. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo prevenci chorobného cévního stavu, cukrovky, obezity nebo pro snížení koncentrace sterolu v krevní plasmě savce, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství prostředku podle nároku 63 a farmaceuticky přijatelný nosič.
65. Způsob léčení nebo prevence chorobných cévních stavů, cukrovky, obezity nebo způsob snížení koncentrace sterolu v krevní plasmě savce, vyznačující se tím, že se podává

a) účinné množství alespoň jednoho aktivátoru receptoru, aktivovaného proliferátorem peroxisomu a

b) účinné množství alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání sterolu obecného vzorce V • · ··*· φφφφ • φ · φ · φ

144

R ι

Ar²

Ark °^/Γ ^λ (V) nebo z isomerů sloučenin obecného vzorce V, z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů sloučenin obecného vzorce V nebo z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů isomerů těchto látek, z prekursorů sloučenin obecného vzorce V nebo z isomerů, solí nebo solvátů těchto prekursorů, kde Ar¹ znamená aryl, R¹⁰-substituovaný aryl nebo heteroaryl,

Ar² znamená aryl nebo R⁴-substituovaný aryl,

Ar³ znamená aryl nebo R⁵-substituovaný aryl,

X a Y se nezávisle volí ze skupiny -CH₂-, -CH(nižší alkyl)a -C(nižší alkyl)-,

R znamená -0R^s, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹ nebo -O(CO)NR^SR⁷,

R¹ znamená atom vodíku, nižší alkyl nebo aryl nebo R a R¹ společně tvoří =0, q znamená 0 nebo 1, r znamená 0, 1 nebo 2, man nezávisle znamenají 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5 za předpokladu, že součet m, n a q znamená 1, 2, 3, 4 nebo 5,

R⁴ znamená 1 až 5 substituentů, které se nezávisle volí ze skupiny nižší alkyl, -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹,

-O(CH₂)i-₅OR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR^s(C0)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶ (CO) NR⁷R⁸, -NR⁶SO2R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO2NR^sR⁷, -S(0)o-2R⁹, -O(CH2)i.₁₀-COOR⁶, -0 (CH₂) i-iqCONR⁶R⁷,

-(nižší alkylen)-COOR⁶ a -CH=CH-COOR⁶-, ·> 9 • 9« • 9 · * 9 9 9 9 • 9 ••99 * • •♦9

Μ··

145

R⁵ znamená 1 až 5 substituentů, které se nezávisle volí ze skupiny -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O (CH₂) 1-5OR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR^SR⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶ (CO) NR⁷R⁸, -NR⁶SO2R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO2NR⁶R⁷, -S(O)₀-₂R⁹,

-O(CH₂) i-io-COOR⁶, -O(CH2) i-ioCONR⁶R⁷, -CF3-, -CN, -NO₂, atom halogenu, -(nižší alkylen)-COOR⁶ a -CH=CH-COOR⁶-,

R⁶, R⁷ a R⁸ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, nižší alkyl, aryl a arylsubstituovaný nižší alkyl,

R⁹ znamená nižší alkyl, aryl nebo arylsubstituovaný nižší alkyl a

R¹⁰ znamená 1 až 5 substituentů, které se nezávisle volí ze skupiny nižší alkyl, -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹,

-O(CH₂) i-₅OR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶ (CO) R⁷, -NR^s(CO)OR⁹, -NR⁶ (CO)NR⁷R⁸, -NR⁶SO2R⁹, -COOR⁶, -CONR^SR⁷, -COR⁶, -S02NR⁶R⁷, -S(0)o.2R⁹, -OÍCHsh^o-COOR⁶, -0 (CH2) !.₁₀CONR⁶R⁷, -CF₃-, -CN, -NO2, atom halogenu.
66. Léčebná kombinace, vyznačující se tím, že obsahuje

a) první množství alespoň jednoho aktivátoru receptoru, aktivovaného proliferátorem peroxisomu a

b) druhé množství alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání sterolu obecného vzorce V

R

Art S(O)_r.

- ¹ v ,1 ^Yn

Ar²

O Ar³ (V) • · · to · to • to • · * • · · to · • · nebo z isomerů sloučenin obecného vzorce V, z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů sloučenin obecného vzorce V nebo z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů isomerů těchto látek, z prekursorů sloučenin obecného vzorce V nebo z isomerů, solí nebo solvátů těchto prekursorů, kde Ar¹ znamená aryl, R¹⁰-substituovaný aryl nebo heteroaryl,

Ar² znamená aryl nebo R⁴-substituovaný aryl,

Ar³ znamená aryl nebo R⁵-substituovaný aryl,

X a Y se nezávisle volí ze skupiny -CH₂-, -CH (nižší alkyl)a -C(nižší alkyl)-,

R znamená -0R^s, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹ nebo -O(CO)NR⁶R⁷,

R¹ znamená atom vodíku, nižší alkyl nebo aryl nebo

R a R¹ společně tvoří =0, q znamená 0 nebo 1, r znamená 0, 1 nebo 2, man nezávisle znamenají 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5 za předpokladu, že součet m, n a q znamená 1, 2, 3, 4 nebo 5,

R⁴ znamená 1 až 5 substituentů, které se nezávisle volí ze skupiny nižší alkyl, -0R⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹,

-O(CH₂) i-₅OR⁶, -O(CO)NR^SR⁷, -NR⁶R⁷, -NR^S(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹,

-NR⁶ (CO) NR⁷R^S, -NR⁶SO2R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO2NR⁶R⁷, -S(0) o-2R⁹, -O (CH2) i_₁₀-COOR⁶, -O(CH₂)₁.₁₀CONR⁶R⁷,

-(nižší alkylen)-COOR⁶ a -CH=CH-COOR⁶-,

R⁵ znamená 1 až 5 substituentů, které se nezávisle volí ze skupiny -0R⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -0 (CH₂) i-_S0R⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶ (CO) NR⁷R⁸, -NR⁶SO2R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO2NR⁶R⁷, -S(O)₀-₂R⁹,

-0 (CH₂) i-io-COOR⁶, -o(ch2)1.10conr⁶r⁷, -cf3-, -cn, -N0₂, atom halogenu, -(nižší alkylen)-COOR⁶ a -CH=CH-COOR⁶-,

R⁶, R⁷ a R⁸ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, nižší alkyl, aryl a arylsubstituovaný nižší alkyl,

R⁹ znamená nižší alkyl, aryl nebo arylsubstituovaný nižší alkyl a *♦ · • 9 ·· *··· ···· » 9 · , ·· 99

147

R¹⁰ znamená 1 až 5 substituentů, které se nezávisle volí ze skupiny nižší alkyl, -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹,

-O (CH₂) i-₅OR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR^sR⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶ (CO) OR⁹,

-NR⁶ (CO) NR⁷R⁸, -NR⁶SO2R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO2NR⁶R⁷, -S(0)o-2R⁹, -O(CH2)₁.₁₀-COOR⁶, -O(CH2)1.10CONR⁶R⁷, -CF3-, -CN, -NO₂, atom halogenu, přičemž první množství a druhé množství společně tvoří léčebně účinné množství pro léčení nebo prevenci chorobného cévního stavu, cukrovky, obezity nebo pro snížení koncentrace sterolu v krevní plasmě savce.
67. Způsob léčení nebo prevence chorobného cévního stavu, cukrovky nebo obezity nebo způsob snížení koncentrace sterolu v krevní plasmě savce, vyznačující se tím, že se podává účinné množství léčebné kombinace podle nároku 6 6.
68. Prostředek, vyznačující se tím, že obsahuj e

a) alespoň jeden aktivátor receptoru, aktivovaného proliferátorem peroxisomu a

b) alespoň jeden inhibitor vstřebávání sterolu obecného vzorce VI

R, \ _ , ,^R20 Rt— (R₂)v / (R₃)^u‘

O ^R21 (VI) nebo z isomerů sloučenin obecného vzorce VI, z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů sloučenin obecného vzorce VI nebo z farmaceuticky přijatelných solí • 99 ····

148 ·* 9 • 9 · • · 9 • ···· • · » · 9 · · nebo solvátů isomerů těchto látek, z prekursorů sloučenin obecného vzorce VI nebo z isomerů, solí nebo solvátů těchto prekursorů, kde

R_x znamená

-CH-, -C(nižší alkyl)

-CF-, -C(OH)-, -C(C₆H₅)-,

-C (CgHí-Ris)-N- nebo -⁺N0',

R₂ a R₃ se nezávisle volí ze skupiny -CH₂-, -CH (nižší alkyl)-, -C(di-nižší alkyl)-, -CH=CH- a -C(nižší alkyl)=CHnebo Ri tvoří spolu se sousední skupinou R₂ nebo se sousední skupinou R₃ skupinu -CH=CH- nebo -CH=C-nižší alkylovou skupinu, u a v znamenají nezávisle 0, 1, 2 nebo 3 za předpokladu, že oba tyto symboly neznamenají současně 0, za předpokladu, že v případě, že R₂ znamená -CH=CH- nebo -C-nižší alkyl=CH-, pak v znamená 1, v případě, že R₃ znamená -CH=CH- nebo -C-nižší alkyl=CH~, pak u znamená 1, v případě, že v znamená 2 nebo 3, mohou být skupiny ve významu R₂ stejné nebo odlišné a v případě, že u znamená 2 nebo 3, mohou být skupiny ve významu R₃ stejné nebo odlišné,

R₄ se volí ze skupin

B- (CH₂)_mC(O) -, kde m = 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5,

B-(CH₂)_q-, kde q = 0, 1, 2, 3,

5 nebo 6,

B-(CH₂) _e-Z-(CH₂) i·-, kde Z znamená -0-, -C(O)-, fenylenovou skupinu, -N(R₈)- nebo -S(O)₀-2-_ř kde e znamená 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5 a r znamená 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5 za předpokladu, že součet e+r=0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6,

B-C2-C6alkenylenová skupina,

B-C4-C6alkadienylenová skupina,

B- (CH₂) _t-Z-C2-C6alkenylenová skupina, kde Z má svrchu uvedený význam a t znamená 0, 1, 2 nebo 3 za předpokladu, •· ♦ ·♦· ····

149 •9 9 * · · • · 9 • ···· • 9 • 99 · · že součet t a počtu uhlíkových atomů v alkenylenovém řetězci je 2, 3, 4, 5 nebo 6,

B- (CH₂) f-V- (CH₂) _g-, kde V znamená C3-C6cykloalkylenovou skupinu, f znamená 1, 2, 3, 4, nebo 5 a g znamená 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5 za předpokladu, že součet £ + g = 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6,

B- (CH₂) _t-V-C2 -C6alkenylenová skupina nebo

B-C2-C6alkenylen-V-(CH₂) t~ z kde Vat mají svrchu uvedený význam za předpokladu, že součet t a počtu uhlíkových atomů v alkenylenovém řetězci je 2, 3, 4, 5 nebo 6,

B- (CH₂) a^_Z (CH₂) b~V- (CH₂) a- z kde Z a V mají svrchu uvedený význam a a, b a d nezávisle znamenají 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 za předpokladu, že součet a, badjeO, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 nebo

T-(CH₂)_s-, kde T znamená cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku a s znamená 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, nebo Ri a R₄ společně tvoří skupinu B-CH=C-,

B znamená indanyl, indenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, heteroaryl nebo W-substituovaný heteroaryl, kde heteroaryl se volí ze skupiny pyrrolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, imidazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, thienyl, oxazolyl a furanyl a v případě heteroarylových skupin, obsahujících atomy dusíku i jejich N-oxidy, nebo

W znamená 1 až 3 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny nižší alkyl, nižší hydroxyalkyl, nižší alkoxyskupina, alkoxyalkyl, alkoxyalkoxyskupina, alkoxykarbonylalkoxyskupina, nižší alkoxyiminonižší alkyl, nižší alkandioyl, nižší alkylnižšíalkandioyl, ♦ · ♦··· ·· 0000 ♦000

0 0 0000

150 • 0 ♦ 0 • 0

0 0 0 allyloxyskupina, -CF₃, -OCF₃, benzyl, R₇-benzyl, benzyl oxyskupina, R₇-benzyloxyskupina, fenoxyskupina, R₇fenoxyskupina, dioxolanyl, N0₂, -N(R₈) (R_s) , N(R₈) (R₉)nižš£ alkylen, N (R₈) (Rg) nižší alkyl enyl oxyskupina, OH, atom halogenu, -CN, -N₃, -NHC(O)ORi₀, -NHC(O)Ri₀, RnO₂SNH-, (RxiO₂S)₂N-, -S(O)₂NH₂, -S(0)o-₂R₈, terč. butyldimethylsilyloxymethyl, -C(O)R_i2, -COOR₁₉, CON(R₈)(R₉), -CH=CHC (0) R₁₂, nižší alkylen-C (O) Ri₂,

R₁₀C(O)nižš£ alkylenyloxyskupina, N (R₈) (R₉) C (O) nižší alkylenyloxyskupina a /—\

- ch₂- __/R₁₃ v případe substituce na atomech uhlíku v kruhu, substituenty na atomu dusíku heteroarylového kruhu se volí ze skupiny nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, -C(O)ORi₀, -C(0)Rio, OH, N (R_s) (Rg) nižší alkylenová skupina,

N(R₈) (Rg) nižší alkylenyloxyskupina, -S(O)₂NH₂ a 2- (trimethylsilyl) -ethoxymethyl,

R₇ znamená 1 až 3 skupiny, které se nezávisle volí ze skupiny nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, -COOH, NO₂,

-N(R₈) (Rg) , OH a atom halogenu,

R₈ a R₉ nezávisle znamenají atom vodíku nebo nižší alkyl, R₁₀ znamená nižší alkyl, fenyl, R₇-fenyl, benzyl nebo R₇-benzyl,

Ru znamená OH, nižší alkyl, fenyl, benzyl, R₇-fenyl nebo R₇-benzyl,

R12 znamená atom vodíku, OH, alkoxy skup inu, f enoxyskupinu, benzyloxyskupinu, skupinu — N R13

-N(R₈) (Rg) , nižší alkyl, fenyl nebo R₇-fenyl,

R₁₃ znamená -0-, -CH₂-, -NH-, -N(nižší alkyl) - nebo • 4

4 · 4

9999

151 ·* «

4 * 4 • ·4·4 • · ··♦· »

4 4 • 4

4 4

4 · ♦ 4

4 4 ·

-NC(O)R₁₉,

R_1S, Ri6 a Ri? se nezávisle volí z atomu vodíku a skupin, definovaných pro W nebo R_i5 znamená atom vodíku a Rig a R₁₇tvoří společně s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány dioxolanylový kruh,

R_i9 znamená atom vodíku, nižší alkyl, fenyl nebo nižší alkylfenyl a

R₂₀ a R₂₁ se nezávisle volí ze skupiny fenyl,

W-substituovaný fenyl, naftyl, W-substituovaný naftyl, indanyl, indenyl, tetrahydronaftyl, benzodioxolyl, heteroaryl, W-substituovaný heteroaryl, heteroaryl, kondenzovaný s benzenovým kruhem, W-substituovaný heteroaryl, kondenzovaný s benzenovým kruhem a cyklopropyl, přičemž heteroaryl má svrchu uvedený význam.
69. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo prevenci chorobného cévního stavu, cukrovky, obezity nebo pro snížení koncentrace sterolu v krevní plasmě savce, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství prostředku podle nároku 68 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
70. Způsob léčení nebo prevence chorobného cévního stavu, cukrovky, obezity nebo způsob snížení koncentrace sterolu v krevní plasmě savce, vyznačující se tím, že se podává

a) účinné množství alespoň jednoho aktivátoru receptoru, aktivovaného proliferátorem peroxisomu a

b) účinné množství alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání sterolu obecného vzorce VI ·» *·»· ·♦ ·♦«· * · · • ····

152 • * <

» · 4 1 ♦♦ 4« \ ,_D \ /^R2° Rc-Wv / (R₃)u (VI) nebo z isomerů sloučenin obecného vzorce VI, z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů sloučenin obecného vzorce VI nebo z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů isomerů těchto látek, z prekursorů sloučenin obecného vzorce VI nebo z isomerů, solí nebo solvátů těchto prekursorů, kde

Ri znamená li lil

-CH-, -C (nižší alkyl)-, -CF-, -C(OH)-, -C(C₆H₅)-,

-C(C₆H₄-Ri₅)-Ň- nebo -⁺N0‘,

R₂ a R₃ se nezávisle volí ze skupiny -CH₂-, -CH (nižší alkyl)-, -C(di-nižší alkyl)-, -CH=CH- a -C(nižší alkyl)=CHnebo Rx tvoří spolu se sousední skupinou R₂ nebo se sousední skupinou R₃ skupinu -CH=CH- nebo -CH=C-nižší alkylovou skupinu, u a v znamenají nezávisle 0, 1, 2 nebo 3 za předpokladu, že oba tyto symboly neznamenají současně 0, za předpokladu, že v případě, že R₂ znamená -CH=CH- nebo -C-nižší alkyl=CH-, pak v znamená 1, v případě, že R₃ znamená -CH=CH- nebo -C-nížší alkyl=CH-, pak u znamená 1, v případě, že v znamená 2 nebo 3, mohou být skupiny ve významu R₂ stejné nebo odlišné a v případě, že u znamená 2 nebo 3, mohou být skupiny ve významu R₃ stejné nebo odlišné,

R₄ se volí ze skupin

B-(CH₂)_mC(O)-, kde m = 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5, ·· ···· • ·

153 ► ·· ·

B-(CH₂)q-, kde q = O, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6,

B-(CH₂) _e-Z-(CH₂) _r-, kde Z znamená -0-, -C(0)-, fenylenovou skupinu, -N(Rg)- nebo -S(O)₀.₂-, kde e znamená 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5 a r znamená 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5 za předpokladu, že součet e + r = 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6,

B-C2-C6alkenylenova skupina,

B-C4-C6alkadienylenová skupina,

B- (CH₂) _t-Z-C2-CSalkenylenová skupina, kde Z má svrchu uvedený význam a t znamená 0, 1, 2 nebo 3 za předpokladu, že součet t a počtu uhlíkových atomů v alkenylenovém řetězci je 2, 3, 4, 5 nebo 6,

B-(CH₂) f-V-(CH₂) _g-, kde V znamená C3-C6cykloalkylenovou skupinu, f znamená 1, 2, 3, 4, nebo 5 a g znamená 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5 za předpokladu, že součet f + g = 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6,

B- (CH₂) _t-V-C2-C6alkenylenová skupina nebo

B-C2-C6alkenylen-V~ (CH₂) _t-, kde Vat mají svrchu uvedený význam za předpokladu, že součet t a počtu uhlíkových atomů v alkenylenovém řetězci je 2, 3, 4, 5 nebo 6,

B- (CH₂) _a-Z (CH₂)_b-V- (CH₂)d“, kde Z a V mají svrchu uvedený význam a a, b a d nezávisle znamenají 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 za předpokladu, že součet a, badjeO, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 nebo

T-(CH₂)_S-, kde T znamená cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku a s znamená 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, nebo i

Ri a R₄ společně tvoří skupinu B-CH=C-,

B znamená indanyl, indenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, heteroaryl nebo W-substituovaný heteroaryl, kde heteroaryl se volí ze skupiny pyrrolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, imidazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, thienyl, oxazolyl a furanyl a v případě heteroarylových skupin, obsahujících atomy dusíku i jejich N-oxidy, nebo *· ··»· *« ·*··

W znamená 1 až 3 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny nižší alkyl, nižší hydroxyalkyl, nižší alkoxyskupina, alkoxyalkyl, alkoxyalkoxy skupina, alkoxykarbonylalkoxyskupina, nižší alkoxyiminonižší alkyl, nižší alkandioyl, nižší alkylnižšíalkandioyl, allyloxyskupina, -CF₃, -OCF₃, benzyl, R₇-benzyl, benzyloxyskupina, R₇-benzyloxyskupina, fenoxyskupina, R₇fenoxyskupina, dioxolanyl, N0₂, -N(R_S)(R₉), N(R₈) (R₉)nižší alkylen, N(R₈) (Rg) nižší alkylenyloxyskupina, OH, atom halogenu, -CN, -N₃, -NHC(O)ORi₀, -NHC(O)Ri₀, RnO₂SNH-, (RnO₂S)₂N-, -S(O)₂NH₂, -S(O)₀.₂R₈, terč. butyldimethylsilyloxymethyl, -C(O)Ri₂, -COORig, C0N(R₈)(R₉), -CH=CHC(O)R₁₂, nižší alkylen-C (O) R_í2,

R₁₀C(O) nižší alkylenyloxyskupina, N(R₈) (R₉) C (O) nižší alkylenyloxyskupina a /—\

- CH₂ ^_ N\_/Ri₃ v případě substituce na atomech uhlíku v kruhu, substituenty na atomu dusíku heteroarylového kruhu se volí ze skupiny nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, -C(O)ORi₀, -C(0)Rio, OH, N(R₈) (R₉)nižší alkylenová skupina,

N(R_S) (R₉) nižší alkylenyloxyskupina, -S (0) ₂NH₂ a 2-(trimethylsilyl)-ethoxymethyl,

R₇ znamená 1 až 3 skupiny, které se nezávisle volí ze skupiny nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, -C00H, N0₂,

-N(R₈) (R₉) , OH a atom halogenu,

R₈ a R₉ nezávisle znamenají atom vodíku nebo nižší alkyl, Rio znamená nižší alkyl, fenyl, R₇-fenyl, benzyl nebo R₇-benzyl, ·· *999 ♦ ♦ 9999 • <9 • 9 9

155

Rn znamená OH, nižší alkyl, fenyl, benzyl, R₇-fenyl nebo R₇-benzyl,

R12 znamená atom vodíku, OH, alkoxyskupinu, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, skupinu

-N(R₈) (Rs) , nižší alkyl, fenyl nebo R₇-fenyl,

R_í3 znamená -0-, -CH₂-, -NH-, -N(nižší alkyl) - nebo

-NC(O)R₁₉,

R_1S, Ri6 a R₁₇ se nezávisle volí z atomu vodíku a skupin, definovaných pro W nebo R₁₅ znamená atom vodíku a R₁₆ a R₁₇tvoří společně s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány dioxolanylový kruh,

R₁₉ znamená atom vodíku, nižší alkyl, fenyl nebo nižší alkylfenyl a

R₂₀ a R_2i se nezávisle volí ze skupiny fenyl,

W-substituovaný fenyl, naftyl, W-substituovaný naftyl, indanyl, indenyl, tetrahydronaftyl, benzodioxolyl, heteroaryl, W-substituovaný heteroaryl, heteroaryl, kondenzovaný s benzenovým kruhem, W-substituovaný heteroaryl, kondenzovaný s benzenovým kruhem a cyklopropyl, přičemž heteroaryl má svrchu uvedený význam.
71. Léčebná kombinace, vyznačující se tím, že obsahuje

a) první množství alespoň jednoho aktivátoru receptorů, aktivovaného proliferátorem peroxisomů a

b) druhé množství alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání sterolu obecného vzorce VI

I *· ··»*·

Rd \

T (R₃)u(R₂)v

N

156 ·· · » « · • · · • ···· • · ¹ · · 1 *fr ·· (VI) nebo z isomerů sloučenin obecného vzorce VI, z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů sloučenin obecného vzorce VI nebo z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů isomerů těchto látek, z prekursorů sloučenin obecného vzorce VI nebo z isomerů, solí nebo solvátů těchto prekursorů, kde

Ri znamená

II lil

-CH-, -C(nižší alkyl)-, -CF-, -C(OH)-, -C(C₆H₅)-,

I I I

-C (C_SH₄-R₁₅)-N- nebo -⁺NO,

R₂ a R₃ se nezávisle volí ze skupiny -CH₂-, -CH(nižší alkyl)-, -C(di-nižší alkyl)-, -CH=CH- a -C(nižší alkyl)=CHnebo R_x tvoří spolu se sousední skupinou R₂ nebo se sousední skupinou R₃ skupinu -CH=CH- nebo -CH=C-nižší alkylovou skupinu, u a v znamenají nezávisle 0, 1, 2 nebo 3 za předpokladu, že oba tyto symboly neznamenají současně 0, za předpokladu, že v případě, že R₂ znamená -CH=CH- nebo -C-nižší alkyl=CH~, pak v znamená 1, v případě, že R₃ znamená -CH=CH- nebo -C-nižší alkyl=CH-, pak u znamená 1, v případě, že v znamená 2 nebo 3, mohou být skupiny ve významu R₂ stejné nebo odlišné a v případě, že u znamená 2 nebo 3, mohou být skupiny ve významu R₃ stejné nebo odlišné,

R₄ se volí ze skupin

157 ···:

• · · ·· 4 ·· ···· * · · í · · • · · * · « · ·· ·· fenylenovou 0, 1, 2, 3, 4

B-(CH₂)_mC(O)kde m = O, 1, 2, 3, 4 nebo 5,

B-(CH₂)_q-, kde q = 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6,

B- (CH₂) e-Z- (CH₂) _r- , kde Z znamená -0-, -C (O) - , skupinu, -N(R₈)- nebo -S{O)₀-2-/ kde e znamená nebo 5 a r znamená 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5 za předpokladu, že součet e + r = 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6,

B-C2-C6alkenylenová skupina,

B-C4-C6alkadienylenová skupina,

B-(CH₂) _t-Z-C2-C6alkenylenová skupina, kde Z má svrchu uvedený význam a t znamená 0, 1, 2 nebo 3 za předpokladu, že součet t a počtu uhlíkových atomů v alkenylenovém řetězci je 2, 3, 4, 5 nebo 6,

B-(CH₂) f-V-(CH₂) _g-, kde V znamená C3-C6cykloalkylenovou skupinu, f znamená 1, 2, 3, 4, nebo 5 a g znamená 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5 za předpokladu, že součet f + g = 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6,

B-(CH₂) _t-V-C2-CSalkenylenová skupina nebo

B-C2-C6alkenylen-V-(CH₂) _t-, kde Vat mají svrchu uvedený význam za předpokladu, že součet t a počtu uhlíkových atomů v alkenylenovém řetězci je 2, 3, 4, 5 nebo 6,

B-(CH₂) _a-Z (CH₂)b-V- (CH₂)_d- , kde Z a V mají svrchu uvedený význam a a, b a d nezávisle znamenají 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 za předpokladu, že součet a, badjeO, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 nebo

T-(CH₂)_S-, kde T znamená cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku a s znamená 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, nebo I

Ri a R₄ společně tvoří skupinu B-CH=C-,

B znamená indanyl, indenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, heteroaryl nebo W-substituovaný heteroaryl, kde heteroaryl se volí ze skupiny pyrrolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, imidazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, • · 9 99 9

158 • 9 · · thienyl, oxazolyl a furanyl a v případě heteroarylovych skupin, obsahujících atomy dusíku i jejich N-oxidy, nebo

Rl5 ^Λ - R16

Rl7

W znamená 1 až 3 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny nižší alkyl, nižší hydroxyalkyl, nižší alkoxyskupina, alkoxyalkyl, alkoxyalkoxyskupina, alkoxykarbonylalkoxyskupina, nižší alkoxyiminonižší alkyl, nižší alkandioyl, nižší alkylnižšíalkandioyl, allyloxyskupina, -CF₃, -OCF₃, benzyl, R₇-benzyl, benzyloxyskupina, R₇-benzyloxyskupina, fenoxyskupina, R₇fenoxyskupina, dioxolanyl, N0₂, -N(R₈) (R₉) , N(R_S) (Rs>)nižší alkylen, N (R₈) (R₉) nižší alkylenyloxyskupina, OH, atom halogenu, -CN, -N₃, -NHC(O)OR₁₀, -NHC(O)Ri₀, Rn0₂SNH-, (RnO₂S)₂N-, -S(O)₂NH₂, -S(O)₀-₂R₈, terč. butyldimethylsilyloxymethyl, -C(O)Ri₂, -COORi_9/ CON(R₈)(R₉), -CH=CHC (0) R₁₂, nižší alkylen-C (O) R_i2,

R₁₀C(O) nižší alkylenyloxyskupina, N (R₈) (R₉) C (0) nižší alkylenyloxyskupina a _ T v případě substituce na atomech uhlíku v kruhu, substituenty na atomu dusíku heteroarylového kruhu se volí ze skupiny nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, -C(O)ORi₀, -C(0)Rioz OH, N (R₈) (R₉) nižší alkylenová skupina,

N(R₈) (R₉)nižší alkylenyloxyskupina, -S{O)₂NH₂ a 2-(trimethylsilyl)-ethoxymethyl,

R₇ znamená 1 až 3 skupiny, které se nezávisle volí ze skupiny nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, -COOH, N0₂,

-N(R₈) (R₉) , OH a atom halogenu,

R_g a R₉ nezávisle znamenají atom vodíku nebo nižší alkyl, • · • ·

159

R₁₀ znamená nižší alkyl, fenyl, R₇-fenyl, benzyl nebo R₇- benzyl,

Rn znamená OH, nižší alkyl, fenyl, benzyl, R₇-fenyl nebo R₇-benzyl,

R₁₂ znamená atom vodíku, OH, alkoxyskupinu, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, skupinu

-N(R_a) (Rg) , nižší alkyl, fenyl nebo R₇-fenyl,

R₁₃ znamená -0-, -CH₂-, -NH-, -N (nižší alkyl) - nebo

-NC(O)R₁₉,

R₁₅, R₁₆ a R_X7 se nezávisle volí z atomu vodíku a skupin, definovaných pro W nebo R₁₅ znamená atom vodíku a R_X6 a R_X7tvoří společně s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány dioxolanylový kruh,

R₁₉ znamená atom vodíku, nižší alkyl, fenyl nebo nižší alkylfenyl a

R₂o a R_2i se nezávisle volí ze skupiny fenyl,

W-substituovaný fenyl, naftyl, W-substituovaný naftyl, indanyl, indenyl, tetrahydronaftyl, benzodioxolyl, heteroaryl, W-substituovaný heteroaryl, heteroaryl, kondenzovaný s benzenovým kruhem, W-substituovaný heteroaryl, kondenzovaný s benzenovým kruhem a cyklopropyl, přičemž heteroaryl má svrchu uvedený význam, přičemž první množství a druhé množství společně tvoří léčebně účinné množství pro léčení nebo prevenci chorobného cévního stavu, cukrovky, obezity nebo pro snížení koncentrace sterolu v krevní plasmě savce.
72. Způsob léčení nebo prevence chorobného cévního stavu, cukrovky, obezity nebo způsob snížení koncentrace sterolu v

160 krevní plasmě savce, vyznačující se tím, že se podává účinné množství léčebné kombinace podle nároku 71.
73. Prostředek, vyznačující se tím, že obsahuj e

a) alespoň jeden aktivátor receptoru, aktivovaného proliferátorem peroxisomu a

b) alespoň jeden inhibitor vstřebávání sterolu ze skupiny sloučenin obecného vzorce VII

B nebo z isomerů sloučenin obecného vzorce VII, z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů sloučenin obecného vzorce VII nebo z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů isomerů těchto látek, z prekursorů sloučenin obecného vzorce VII nebo z isomerů, solí nebo solvátů těchto prekursorů, kde

A znamená -CH=CH-, -C=C- nebo -(CH₂)_P-, kde p znamená 0, 1, nebo 2,

B znamená • ·

161 • ···· · • ·· ·

Ξ znamená C_i0 až C₂o alkyl, nebo -C(O)-(C₉ až C₁₉) , kde alkyl má přímý nebo rozvětvený řetězec a je nasycený nebo obsahuje jednu nebo větší počet dvojných vazeb,

R znamená atom vodíku, Cl-C15alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nasycený nebo obsahující jednu nebo větší počet dvojných vazeb nebo skupinu B-(CH₂)_r-, kde r znamená 0, 1, 2 nebo 3,

R_lz R₂ a R₃ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, karboxylová skupina, N0₂, NH₂, OH, atom halogenu, nižší alkylaminoskupina, nižší dialkylaminoskupina, -NHC(O)OR₅, R₆O₂SNH- a -S(O)₂NH₂,

R₄ znamená skupinu kde n znamená 0, 1, 2 nebo 3,

R₅ znamená nižší alkyl a

R₆ znamená OH, nižší alkyl, fenyl, benzyl nebo substituovaný fenyl, kde substituenty jsou 1 až 3 skupiny, nezávisle vybrané ze skupiny nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, karboxylová skupina, N0₂, NH₂, OH, atom halogenu, nižší alkylaminoskupina nebo nižší dialkylaminoskupina.
74. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo prevenci chorobného stavu cév, cukrovky, obezity nebo pro snížení koncentrace sterolu v krevní plasmě savce, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství prostředku podle nároku 73 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
75. Způsob léčení nebo prevence chorobného stavu cév, cukrovky, obezity nebo způsob snížení koncentrace sterolu v

4 4

44 4444

44 4444 ··· 44 4 4 · · ••4 44 · «4 4

Ί Z? · 4444 4 4 4 4 444 «

-L '«J * · 444 4444 •444 4 44 4 44 44 krevní plasmě savce, vyznačující se tím, že se podává

a) účinné množství alespoň jednoho aktivátoru receptoru, aktivovaného proliferátorem peroxisomu a

b) účinné množství alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání sterolu, kterým je sloučenina ze skupiny látek obecného vzorce VII

B (Vil) nebo z isomerů sloučenin obecného vzorce VII, z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů sloučenin obecného vzorce VII nebo z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů isomerů těchto látek, z prekursoru sloučenin obecného vzorce VII nebo z isomerů, solí nebo solvátů těchto prekursorů, kde

A znamená -CH=CH-, -C=C- nebo -(CH₂)_P-, kde p znamená 0, 1, nebo 2,

B znamená R₁

E znamená C₁₀ až C₂₀ alkyl, nebo -C(O)-(C₉ až C_X9) , kde alkyl má přímý nebo rozvětvený řetězec a je nasycený nebo obsahuje jednu nebo větší počet dvojných vazeb, • · ♦ • · • · · ·· ····

163 • ···· · ·

R znamená atom vodíku, Cl-C15alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nasycený nebo obsahující jednu nebo větší počet dvojných vazeb nebo skupinu B-(CH₂)_r-, kde r znamená 0, 1, 2 nebo 3,

R_lz R₂ a R₃ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, karboxylová skupina, N0₂, NH₂, OH, atom halogenu, nižší alkylaminoskupina, nižší dialkylaminoskupina, -NHC(O)OR₅, R₆O₂SNH- a -S(O)₂NH₂,

R₄ znamená skupinu kde n znamená 0, 1, 2 nebo 3,

R₅ znamená nižší alkyl a

R_s znamená OH, nižší alkyl, fenyl, benzyl nebo substituovaný fenyl, kde substituenty jsou 1 až 3 skupiny, nezávisle vybrané ze skupiny nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, karboxylová skupina, NO₂, NH₂, OH, atom halogenu, nižší alkylaminoskupina nebo nižší dialkylaminoskupina.
76. Léčebná kombinace, vyznačující se tím, že obsahuje

a) první množství alespoň jednoho aktivátoru receptoru, aktivovaného proliferátorem peroxisomu a

b) druhé množství alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání sterolu ze sloučenin obecného vzorce VII (Vil)

0'

9 9 • ♦ ♦·*·

164 • · · · 9 • · · 9 · · • ······ φ ·

9 9 9 9 9

9999 9 99 9 nebo z isomerů sloučenin obecného vzorce VIZ, z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů sloučenin obecného vzorce VII nebo z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů isomerů těchto látek, z prekursorů sloučenin obecného vzorce VII nebo z isomerů, solí nebo solvátů těchto prekursorů, kde

A znamená -CH=CH~, -CsC- nebo (CH₂)_P-, kde p znamená 0, 1, nebo 2,

B znamená βι

E znamená C_xo až C₂₀ alkyl, nebo -C(O)-(C₉ až C_i9) , kde alkyl má přímý nebo rozvětvený řetězec a je nasycený nebo obsahuje jednu nebo větší počet dvojných vazeb,

R znamená atom vodíku, Cl-C15alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nasycený nebo obsahující jednu nebo větší počet dvojných vazeb nebo skupinu B-(CH₂)_r-, kde r znamená 0, 1, 2 nebo 3,

R_x, R₂ a R₃ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, karboxylová skupina, N0₂, NH₂, OH, atom halogenu, nižší alkylaminoskupina, nižší dialkylaminoskupina, -NHC(O)OR₅, R_sO₂SNH- a -S(O)₂NH₂,

R₄ znamená skupinu

A/ (OR₅)n kde n znamená 0, 1, 2 nebo 3,

R₅ znamená nižší alkyl a

R₆ znamená OH, nižší alkyl, fenyl, benzyl nebo substituovaný fenyl, kde substituenty jsou 1 až 3 skupiny, nezávisle vybrané ze skupiny nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, karboxylová skupina, NO₂, NH₂, OH, atom *· 44«·

165 • 9 · 4 4 4 • 4·44 44 44

4 4 · 4 4 •444 9 44 4 •4 ·»·« halogenu, nižší alkylaminoskupina nebo nižší dialkylaminoskupina, přičemž první množství a druhé množství společně tvoří léčebně účinné množství pro léčení nebo prevenci chorobného stavu cév, cukrovky, obezity nebo pro snížení koncentrace sterolu v krevní plazmě savce.
77. Způsob léčení nebo prevence chorobného stavu cév, cukrovky, obezity nebo způsob snížení koncentrace sterolu v krevní plasmě savců, vyznačující se tím, že se podává účinné množství léčebné kombinace podle nároku 76.
78. Prostředek, vyznačující se tím, že obsahuj e

a) alespoň jeden aktivátor receptoru, aktivovaného proliferátorem peroxisomu a

b) alespoň jeden inhibitor vstřebávání sterolu ze sloučenin obecného vzorce VIII

C>O-G

Ar’-R¹-Q.

N.

nebo z isomerů sloučenin obecného vzorce VIII, z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů sloučenin obecného vzorce VIII nebo z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů isomerů těchto látek, z prekursorů sloučenin

4» 4**4 *>*·*

166 ♦ 4 4

4 4 4 • 4 4

4 4 4 «

4 * 4 « obecného vzorce VIII nebo z isomerů, solí nebo solvátů těchto prekursorů, kde

R²⁶ znamená atom vodíku nebo skupinu OG¹,

G a G¹ se nezávisle volí ze skupiny za předpokladu, že v případě, že R²⁶ znamená atom vodíku nebo skupinu OH, pak G má význam, odlišný od atomu vodíku, R, R^a a R^b se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, -OH, atom halogenu, -NH₂, azidoskupina,

Cl-C6alkoxyCl-C6alkoxyskupina nebo -W-R³⁰,

W se nezávisle volí ze skupiny -NH-C(O)-, -0-C(0)-,

-0-C(0) -N (R³¹)-, -NH-C(O) -N(R³¹) - a -0-C (S)-N (R³¹) - ,

R² a R⁶ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku,

Cl-C6alkyl, aryl a arylCl-C6alkyl,

R³, R⁴, R⁵, R⁷, R^3a a R^4a se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, arylCl-C6alkyl, -C(0)Cl-C6alkyl a -C(0)aryl,

R³⁰ se volí ze skupiny R³²-substituovaný T, R³²-substituovaný -T-Cl-C6alkyl, R³²-substituovaný-C2-C4alkenyl, R³²-substituovaný-Cl-C6alkyl, R³²-substituovaný-C3-C7cykloalkyl a R³²-substituovaný-C3-C7cykloalkylCl-C6alkyl,

167 ···

R³¹ se volí ze skupiny atom vodíku a Cl-C4alkyl,

T se volí ze skupiny fenyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, benzothiazolyl, thiadiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl a pyridyl,

R³² se nezávisle volí z 1 až 3 substituentů, nezávisle vybraných ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, Cl-C4alkyl, -OH, fenoxyskupina, -CF₃, -N0₂, Cl-C4alkoxyskupina, methylendioxyskupina, oxoskupina, Cl-C4alkylsulfonyl, Cl-C4alkylsulfinyl, Cl-C4alkylsulfonyl, -N(CH₃)₂,

-C(0) -NHC1-C4alkyl, -C(0)-N(Cl-C4alkyl)₂, -C (0)-Cl-C4alkyl, -C(0)-Cl-C4alkoxyskupina a pyrrolidinylkarbonyl nebo znamená R³² kovalentní vazbu a R³¹, na jehož atom dusíku je R³² vázán, tvoří s R³² pyrrolidinyl, piperidinyl, N-methylpiperazinyl, indolinyl nebo morfolinyl nebo Cl-C4alkoxykarbonylsubstituovaný pyrrolidinyl, piperidinyl, N-methylpiperazinyl, indolinyl nebo morfolinyl,

Ar¹ znamená aryl nebo R¹⁰-substituovaný aryl,

Ar² znamená aryl nebo R¹¹-substituovaný aryl,

Q znamená chemickou vazbu nebo tvoří s atomem uhlíku v poloze 3 azetidinonového kruhu spiroskupinu obecného vzorce

R¹ se volí ze skupiny

-(CH₂)_q, kde q znamená 2 až 6 za předpokladu, že v případě, že Q tvoří spirokruh, může q znamenat také 0 nebo 1,

- (CH₂) _e-E- (CH₂) r, kde E znamená -0-, -C(0)-, fenylenovou skupinu, -NR²²- nebo -S(O)₀-₂-, ® znamená 0 až 5 a r znamená 0 až 5 za předpokladu, že e + r znamená 1 až 6, ·· · • · · • · ·

168 • ·. ·: : : · · · · .......: ·..··..·

R¹² znamená

-CH-, -C(C_rC₆ alkyl)-, -CF-, -C(OH)-, -C(C₆H₄-R²³)-, -N-, NO ,

R¹³a R¹⁴ se nezávisle volí ze skupiny -CH₂-, -CHC1-C6alkyl~, -C(diCl-C6alkyl), -CH=CH- a -CCl-C6alkyl=CH-, nebo tvoří R¹² spolu s R¹³ nebo spolu s R¹⁴ skupinu -CH=CH- nebo -CH=CC1-C6alkyl-, a a b nezávisle znamenají 0, 1, 2 nebo 3 za předpokladu, že oba tyto symboly neznamenají současně 0, přičemž v případě, že R¹³ znamená -CH=CH- nebo -CCl-C6alkyl=CH-, znamená a celé číslo 1 a za předpokladu, že v případě, že R¹⁴ znamená -CH=CH- nebo -CCl-C6alkyl=CH-, pak b = 1 a za předpokladu, že a znamená 2 nebo 3, pak skupiny ve významu R¹³ mohou být stejné nebo odlišné a v případě, že b znamená 2 nebo 3, mohou být skupiny ve významu R¹⁴ stejné nebo odlišné, a v případě, že Q znamená chemickou vazbu, může R¹ znamenat také některou ze skupin

-M-Yd-C-Ztf-,

R¹⁶

-Xm-(C)_S-Y_nR¹⁸

R¹⁵ _r16

R¹⁵

-Xj-(C)_v-Y_k-s(0)o-2-;

Ř¹⁶

M znamená -0-, -S-, -S(O)- nebo -S(0)₂-,

X, Y a Z se nezávisle volí ze skupiny -CH₂-, -CHC1-C6alkyla -CdíCl-C6alkyl-,

R¹⁰ a R¹¹ se nezávisle volí ze skupiny, tvořené 1 až 3 substituenty, nezávisle vybranými ze skupiny (Ci-C6)alkyl, -OR¹⁹, -O(CO)R¹⁹, -O(CO)OR²¹, -O(CH2)1-5OR¹⁹-O(CO)NR¹⁹r20, .nr19r20) -Nr19(cO)R20, -NR¹⁹(CO)OR²¹, -NR¹⁹(CO)NR20R25t -NR¹⁹SO2R²¹, -COOR¹⁹ -CONR¹⁹r20, -COR¹⁹, • ·

169

-SO2NR19R20, S(O)0-2R²¹. -0(CH₂)1-10-COOR19, -O(CH₂)1-10CONR19r20

-(C1-C6 alkylen )-COOR¹⁹, -CH=CH-COOR¹⁹, -CF3, -CN, -N0₂a atom halogenu,

R¹⁵ a R¹⁷ se nezávisle volí ze skupiny -OR¹⁹, -O(CO)R¹⁹, O(CO)OR²¹ a -O(CO)NR¹⁹R²⁰,

R¹⁶ a R¹⁸ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, ClC6alkyl a aryl nebo společně tvoří R¹⁵ a R¹⁶ nebo R¹⁷ a R¹⁸skupinu =0, d znamená 1, 2 nebo 3, h znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4, s znamená 0 nebo 1, t znamená 0 nebo 1, m, nap nezávisle znamenají 0 až 4 za předpokladu, že alespoň jeden ze symbolů s a t znamená 1 a součet m, n, p, s a t znamená 1 až 6, za předpokladu, že v případě, že p znamená 0 a t znamená 1, pak součet m, s a n znamená 1 až 5 a za předpokladu, že p znamená Oas znamená 1, pak součet, m, t a n znamená 1 až 5, v znamená 0 nebo 1, jak nezávisle znamenají 1 až 5 za předpokladu, že součet j, k a v znamená 1 až 5, a v případě, že Q znamená chemickou vazbu a R¹ znamená skupinu

R¹⁵ ^Xf(C)v-Y_k-S(O)₀.₂R¹⁶

Ar¹ znamená také pyridyl, isoxazolyl, furanyl, pyrrolyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl nebo pyridazinyl,

R¹⁹ a R²⁰ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, ···

170

Cl-C6alkyl, aryl a arylsubstituovaný Cl-C6alkyl,

R²¹ znamená Cl-C6alkyl, aryl nebo 24-substituovaný aryl,

R²² znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, arylCl-C6alkyl,

-C(O)R¹⁹ nebo -COOR¹⁹,

R²³ a R²⁴ nezávisle znamenají 1 až 3 skupiny, které jsou nezávisle vybrány ze skupiny atom vodíku, Cl-CSalkyl, ClCSalkoxyskupina, -COOH, NO₂, -NR¹⁹R²⁰, -OH a atom halogenu a R²⁵ znamená H, -OH nebo Cl-C6alkoxyskupinu.
79. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo prevenci chorobných stavů cév, cukrovky, obezity nebo pro snížení koncentrace sterolu v krevní plasmě savce, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství prostředku podle nároku 78 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
80. Způsob léčení nebo prevence chorobného stavu cév, cukrovky, obezity nebo způsob snížení koncentrace sterolu v krevní plasmě savců, vyznačující se tím, že se podává

a) účinné množství alespoň jednoho aktivátoru receptoru, aktivovaného proliferátorem peroxisomu a

b) účinné množství alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání sterolu ze sloučenin obecného vzorce VIII (Vlil) • · ··

171 • · · • · · · • · · · · ···· · · · • · · ···· nebo z isomerů sloučenin obecného vzorce VIII, z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů sloučenin obecného vzorce VIII nebo z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů isomerů těchto látek, z prekursorů sloučenin obecného vzorce VIII nebo z isomerů, solí nebo solvátů těchto prekursorů, kde

R²⁵ znamená atom vodíku nebo skupinu OG¹,

G a G¹ se nezávisle volí ze skupiny za předpokladu, že v případě, že R^2S znamená atom vodíku nebo skupinu OH, pak G má význam, odlišný od atomu vodíku, R, R^a a R^b se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, -OH, atom halogenu, -NH₂, azidoskupina,

Cl-C6alkoxyCl-C6alkoxyskupina nebo -W-R³⁰,

W se nezávisle volí ze skupiny -NH-C(O)-, -0-C(0)-,

-0-C(0) ~N(R³¹)-, -NH-C(O)-N(R³¹) - a -0-C (S) -N (R³¹) - ,

R² a R⁶ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, aryl a arylCl-CSalkyl,

R³, R⁴, R⁵, R⁷, R^3a a R^4a se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, arylCl-CSalkyl, -C(0)Cl-C6alkyl a -C(0)aryl,

99 9 ♦ 9 ·· ···· •9 9999

172

R³⁰ se volí ze skupiny R³²-substituovaný T, R³²-substituovaný -T-Cl-C6alkyl, R³²-substituovaný-C2-C4alkenyl, R³²-substituovaný-Cl-C6alkyl, R³²-substituovaný-C3 -C7cykloalkyl a R³²-subst ituovaný-C3-C7cykloalkylCl-C6alkyl,

R³¹ se volí ze skupiny atom vodíku a Cl-C4alkyl,

T se volí ze skupiny fenyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, benzothiazolyl, thiadiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl a pyridyl,

R³² se nezávisle volí z 1 až 3 substituentu, nezávisle vybraných ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, Cl-C4alkyl, -OH, fenoxyskupina, -CF₃, -N0₂, Cl-C4alkoxyskupina, methylendioxyskupina, oxoskupina, Cl-C4alkylsulfonyl, Cl-C4alkylsulf inyl, Cl-C4alkylsulfonyl, -N(CH₃)₂,

-C(0) -NHC1-C4alkyl, -C(0)-N(Cl-C4alkyl)₂, -C(0)-Gl-C4alkyl, -C (0)-Cl-C4alkoxyskupina a pyrrolidinylkarbonyl nebo znamená R³² kovalentní vazbu a R³¹, na jehož atom dusíku je R³² vázán, tvoří s R³² pyrrolidinyl, piperidínyl, N-methylpiperazinyl, indolinyl nebo morfolinyl nebo Cl-C4alkoxykarbonylsubstituovaný pyrrolidinyl, piperidínyl, N-methylpiperazinyl, indolinyl nebo morfolinyl,

Ar¹ znamená aryl nebo R¹⁰-substituovaný aryl,

Ar² znamená aryl nebo R¹¹-substituovaný aryl,

Q znamená chemickou vazbu nebo tvoří s atomem uhlíku v poloze 3 azetidinonového kruhu spiroskupinu obecného vzorce

14'

R¹ se volí ze skupiny • ·

............. .

: ··. ....

···· · ... ,, ,,

173

-(CH₂)_q, kde q znamená 2 až 6 za předpokladu, že v případě, že Q tvoří spirokruh, může q znamenat také 0 nebo 1,

- (CH₂) e-E-(CH₂) π kde E znamená -0-, -C(0)-, fenylenovou skupinu, -NR²²- nebo -S(O)₀-₂-, e znamená 0 až 5 a r znamená 0 až 5 za předpokladu, že e + r znamená 1 až 6,

R¹² znamená

-CH-, -C(C-,-C₆ alkyl)-, -CF-, -Č(OH)-, -C(C₆H₄-R²³)-, -Ň-, -⁺NO* ;

R¹³a R¹⁴ se nezávisle volí ze skupiny -CH₂-, -CHC1-C6alkyl-, -C (diCl-C6alkyl) , -CH=CH- a -CCl-C6alkyl=CH-, nebo tvoří R¹² spolu s R¹³ nebo spolu s R¹⁴ skupinu -CH=CH- nebo -CH=CC1-C6alkyl-, a a b nezávisle znamenají 0, 1, 2 nebo 3 za předpokladu, že oba tyto symboly neznamenají současně 0, přičemž v případě, že R¹³ znamená -CH=CH- nebo -CCl-C6alkyl=CH-, znamená a celé číslo 1 a za předpokladu, že v případě, že R¹⁴ znamená -CH=CH- nebo -CCl-C6alkyl=CH-, pak b = 1 a za předpokladu, že a znamená 2 nebo 3, pak skupiny ve významu R¹³ mohou být stejné nebo odlišné a v případě, že b znamená 2 nebo 3, mohou být skupiny ve významu R¹⁴ stejné nebo odlišné,

a v případě, také některou že Q znamená ze skupin chemickou vazbu, může R¹ znamenat R¹⁵ R¹⁷ I r15 I R¹⁵

Hvt-Y_d-Ó-4-, -Xm-tQs-VÓ-Zp-, -X-íÓí.-YK-SťO)^-;

R¹⁶ R’⁸ r.6 r16

M znamená -0-, -S-, -S(0)- nebo -S(O)₂-,

X, Y a Z se nezávisle volí ze skupiny -CH₂-, -CHC1-C6alkyla -CdiCl-C6alkyl-, •4 ···· • 4

174 • · 4 · ·

R¹⁰ a R¹¹ se nezávisle volí ze skupiny, tvořené 1 až 3 substituenty, nezávisle vybranými ze skupiny (Ci-C6)alkyl, -OR¹⁹, -O(CO)R¹⁹, -O(CO)OR21, -0(CH₂)i-5OR¹⁹,

-O(CO)NR¹⁹R²⁰, -NR¹⁹r20, -NR^CO^O, -NR¹⁹(CO)OR²1,

-NR'I9(CO)NR20r25_i -NR¹⁹SO2r21 , -COOR¹⁹, -CONR¹⁹r20, -COR¹⁹, -SO2NR¹⁹R²⁰, S(O)0-2R²¹, -O(CH2)i-10-COOR1⁹, -0(CH2)moCONR¹⁹R²° -(C1-C6 alkylen· )-COOR¹⁹, -CH=CH-COOR¹⁹ -CF3, -CN, -NO2 a atom halogenu,

R¹⁵ a R¹⁷ se nezávisle volí ze skupiny -OR¹⁹, -0 (CO)R¹⁹, O(CO)OR²¹ a -Q(CO)NR¹⁹R²⁰,

R¹⁶ a R¹⁸ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, ClC6alkyl a aryl nebo společně tvoří R¹⁵ a R¹⁶ nebo R¹⁷ a R¹⁸skupinu =0, d znamená 1, 2 nebo 3, h znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4, s znamená 0 nebo 1, t znamená 0 nebo 1, m, nap nezávisle znamenají 0 až 4 za předpokladu, že alespoň jeden ze symbolů s a t znamená 1 a součet m, n, p, s a t znamená 1 až 6, za předpokladu, že v případě, že p znamená 0 a t znamená 1, pak součet m, s a n znamená 1 až 5 a za předpokladu, že p znamená Oas znamená 1, pak součet, m, t a n znamená 1 až 5, v znamená 0 nebo 1, jak nezávisle znamenají 1 až 5 za předpokladu, že součet j, k a v znamená 1 až 5, a v případě, že Q znamená chemickou vazbu a R¹ znamená skupinu r15

-^xr<C)v-Yk-S(O)₀.₂R¹⁶ φφφφ

175 φ φ φφφφ φφφ φ φ · * ·»♦»·· φ · φ φ φφφ φφφφ φ ·φ φ

Ar¹ znamená také pyridyl, isoxazolyl, f uranyl, pyrrolyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl nebo pyridazinyl,

R¹⁹ a R²⁰ se nezávisle voli ze skupiny atom vodíku,

Cl-C6alkyl, aryl a arylsubstituovaný Cl-C6alkyl,

R²¹ znamená Cl-C6alkyl, aryl nebo 24-substituovaný aryl,

R²² znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, arylCl-C6alkyl, ~C(O)R¹⁹ nebo -COOR¹⁹,

R²³ a R²⁴ nezávisle znamenají 1 až 3 skupiny, které jsou nezávisle vybrány ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, ClCSalkoxyskupina, -COOH, N0₂, -NR¹⁹R²⁰, -OH a atom halogenu a R²⁵ znamená Η, -OH nebo Cl-C6alkoxyskupinu.
81. Léčebná kombinace, vyznačující se tím, že obsahuje ·

a) první množství alespoň jednoho aktivátoru receptorů, aktivovaného proliferátorem peroxisomu a

b) druhé množství alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání sterolu ze sloučenin obecného vzorce VIII (Vlil) nebo z isomerů sloučenin obecného vzorce VIII, z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů sloučenin obecného vzorce VIII nebo z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů isomerů těchto látek, z prekursorů sloučenin obecného vzorce VIII nebo z isomerů, solí nebo solvátů těchto prekursorů, kde

99 9999

99 9

176

R²⁶ znamená atom vodíku nebo skupinu 0G¹, G a G¹ se nezávisle volí ze skupiny za předpokladu, že v případě, že R²⁶ znamená atom vodíku nebo skupinu OH, pak G má význam, odlišný od atomu vodíku, R, R^a a R^b se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, -OH, atom halogenu, -NH₂, azidoskupina,

Cl-C6alkoxyCl-C6alkoxyskupina nebo -W-R³⁰,

W se nezávisle volí ze skupiny -NH-C(O)-, -0-C(0)-,

-0-C (0)-N (R³¹) - , -NH-C(O) -N(R³¹) - a -0-C (S) -N (R³¹) - ,

R² a R⁶ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku,

Cl-C6alkyl, aryl a arylCl-C6alkyl,

R³, R⁴, R⁵, R⁷, R^3a a R^4a se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, arylCl-C6alkyl, -C(0)Cl-C6alkyl a -C(0)aryl,

R³⁰ se volí ze skupiny R³²-substituovaný T, R³²-substituovaný -T-Cl-C6alkyl, R³²-substituovaný-C2-C4alkenyl, R³²-substítuovaný-Cl-C6alkyl, R³²-substituovaný-C3-C7cykloalkyl a R³²-substituovaný-C3-C7cykloalkylCl-C6alkyl,

R³¹ se volí ze skupiny atom vodíku a Cl-C4alkyl, • to to • « ·· toto·· • · • · • ·

177 to · · · •to·* · ·

T se volí ze skupiny fenyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, benzothiazolyl, thiadíazolyl, pyrazolyl, imidazolyl a pyridyl,

R³² se nezávisle volí z 1 až 3 substituentů, nezávisle vybraných ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, Cl-C4alkyl, -OH, fenoxyskupina, -CF₃, -N0₂, Cl-C4alkoxyskupina, methylendioxyskupina, oxoskupina, Cl-C4alkylsulfonyl, Cl-C4alkylsulfinyl, Cl-C4alkylsulfonyl, -N(CH₃)₂,

-C(0)-NHC1-C4alkyl, -C(0)-N(Cl-C4alkyl)₂, -C(O)-Cl-C4alkyl, -C(0)-Cl-C4alkoxyskupina a pyrrolidinylkarbonyl nebo znamená R³² kovalentní vazbu a R³¹, na jehož atom dusíku je R³² vázán, tvoří s R³² pyrrolidinyl, piperidinyl, N-methylpiperazinyl, índolinyl nebo morfolinyl nebo Cl-C4alkoxyka.rbonylsubstituovaný pyrrolidinyl, piperidinyl, N-methylpiperazinyl, índolinyl nebo morfolinyl,

Ar¹ znamená aryl nebo R¹⁰-substituovaný aryl,

Ar² znamená aryl nebo R¹¹-substituovaný aryl,

Q znamená chemickou vazbu nebo tvoří s atomem uhlíku v poloze 3- azetidinonového kruhu spiroskupinu obecného vzorce _R12 _(R4

R¹ se volí ze skupiny

-(CH₂)_q, kde q znamená 2 až 6 za předpokladu, že v případě, že Q tvoří spirokruh, může q znamenat také 0 nebo 1,

- (CH₂)_e-E-(CH₂)_r, kde E znamená -0-, -C(0)-, fenylenovou skupinu, -NR²²- nebo -S(O)₀-2^-, e znamená 0 až 5 a r znamená 0 až 5 za předpokladu, že e + r znamená 1 až 6,

R¹² znamená ·· 9 • 9 9

9 9 9 • 9999

9 9 •9 99·· • 9 999 9

-CH-, -Č(C_rC₆ alky!)-, -CF-, -Č(OH)-, -C(C₆H₄-R²³)-, -Ň-, —⁺NO' ;

R¹³a R¹⁴ se nezávisle volí ze skupiny -CH₂-, -CHC1-C6alkyl-, -C (diCl-C6alkyl) , -CH=CH- a -CCl-C6alkyl=CH-, nebo tvoří R¹² spolu s R¹³ nebo spolu s R¹⁴ skupinu -CH=CH- nebo -CH=CC1-C6alkyl-, a a b nezávisle znamenají 0, 1, 2 nebo 3 za předpokladu, že oba tyto symboly neznamenají současně 0, přičemž v případě, že R¹³ znamená -CH=CH- nebo -CCl-C6alkyl=CH-, znamená a celé číslo 1 a za předpokladu, že v případě, že R¹⁴ znamená -CH=CH- nebo -CCl-C6alkyl=CH-, pak b = 1 a za předpokladu, že a znamená 2 nebo 3, pak skupiny ve významu R¹³ mohou být stejné nebo odlišné a v případě, že b znamená 2 nebo 3, mohou být skupiny ve významu R¹⁴ stejné nebo odlišné, a v případě, že Q znamená chemickou vazbu, může R¹ znamenat také některou ze skupin

R¹⁵ R’⁷ R'⁵ ι I i

R¹⁵ ^Xf (C) V “Xk“ S(0)o-2

R¹⁶

M znamená -0-, -S-, -S(O)- nebo -S(O)₂-,

X, Y a Z se nezávisle volí ze skupiny -CH₂-, -CHC1-C6alkyla -CdiCl-C6alkyl-,

R¹⁰ a R¹¹ se nezávisle volí ze skupiny, tvořené 1 až 3 substituenty, nezávisle vybranými ze skupiny (Ci-C6)alkyl, -OR1⁹, -O<CO)R1⁹ -0(CO)OR²\ -O(CH2)1-5OR¹⁹, -O(CO)NR¹⁹R²⁰, -NR19R20, -NR^CO^O, -NR^COjOR²¹, -NR19(CO)NR²°R²⁵, -NRlSsOýR²¹, -C00R13 -CONR19r²0, -COR¹⁹, -SO2NR1⁹R²⁰, S(0)o-2R²¹. -0(CH2)1-10-COOR1⁹, •9 9999 •9 9999

9 9 9 9 9

9 9 9 9 9

9 9999 99 9

9 9 9 9

9999 9 99

179

9 9

9 ·

9 9 9

9 9

-O(CH2)1-10CONR19r²⁰, -(C1-C6 alkyleru )-COOR¹⁹, -CH=CH-COOR¹⁹, -CF3.-CN.-NO2 a atom halogenu,

R¹⁵ a R¹⁷ se nezávisle volí ze skupiny -OR¹⁹, -O(CO)R¹⁹, O(CO)OR²¹ a -O(CO)NR¹⁹R²⁰,

R¹⁶ a R¹⁸ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, ClCSalkyl a aryl nebo společně tvoří R¹⁵ a R¹⁶ nebo R¹⁷ a R¹⁸skupinu =0, d znamená 1, 2 nebo 3, h znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4, s znamená 0 nebo 1, t znamená 0 nebo 1, m, nap nezávisle znamenají 0 až 4 za předpokladu, že alespoň jeden ze symbolů s a t znamená 1 a součet m, n, p, s a t znamená 1 až 6, za předpokladu, že v případě, že p znamená 0 a t znamená 1, pak součet m, s a n znamená 1 až 5 a za předpokladu, že p znamená Oas znamená 1, pak součet, m, t a n znamená 1 až 5, v znamená 0 nebo 1, jak nezávisle znamenají 1 až 5 za předpokladu, že součet j, k a v znamená 1 až 5, a v případě, že Q znamená chemickou vazbu a R¹ znamená skupinu

R¹⁵

-Xi-(Q,'^Yk-^s(°)o.₂ _R16

Ar¹ znamená také pyridyl, isoxazolyl, furanyl, pyrrolyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl nebo pyridazinyl,

R¹⁹ a R²⁰ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku,

Cl-C6alkyl, aryl a arylsubstituovaný Cl-C6alkyl,

44 4444 ·· ·

4 4 4 4 4

4 4 4 4 4

4 4444 44 4 * 4 4 4

4444 4 44 ·· 4444

180

4 4 4 ·

4 4 4 4 • 4 4 4 * • * 4 4 4 • 44 44

R²¹ znamená Cl-C6alkyl, aryl nebo 24-substituovaný aryl,

R²² znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, arylCl-C6alkyl,

-C(O)R¹⁹ nebo -COOR¹⁹,

R²³ a R²⁴ nezávisle znamenají 1 až 3 skupiny, které jsou nezávisle vybrány ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, ClC6alkoxyskupina, -COOH, NO₂, -NR¹⁹R²⁰, -OH a atom halogenu a R²⁵ znamená H, -OH nebo Cl-C6alkoxyskupinu, přičemž první množství a druhé množství spolu tvoří léčebně účinné množství pro léčení nebo prevenci chorobného stavu cév, cukrovky, obezity nebo pro snížení koncentrace sterolu v krevní plasmě savce.
82. Způsob léčení nebo prevence chorobného stavu cév, cukrovky, obezity nebo způsob snížení koncentrace sterolu v krevní plasmě savců, vyznačující se tím, že se podává účinné množství léčebné kombinace podle nároku 81.
83. Prostředek, vyznačující se tím, že obsahuj e

a) alespoň jeden aktivátor receptoru, aktivovaného proliferátorem peroxisomu a

b) alespoň jeden inhibitor vstřebávání sterolu obecného vzorce IX (IX) nebo z isomerů sloučenin obecného vzorce IX, z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů sloučenin obecného vzorce IX nebo z farmaceuticky přijatelných solí • 0 0 • 0 0

0 0 0

0 0000 ·

0 0 0 0 0 0 0 • 0 0000

181 nebo solvátů isomerů těchto látek, z prekursorů sloučenin obecného vzorce IX nebo z isomerů, solí nebo solvátů těchto prekursorů, kde

R^2s se volí ze skupiny

a) OH,

b) OCH₃,

c) atom fluoru a

d) atom chloru.

R¹ se volí ze skupiny přírodní a nepřírodní aminokyseliny^

R, R^a a R^b se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, -OH, atom halogenu, -NH₂, azidoskupina,

Cl-C6alkoxyCl-C6alkoxyskupina nebo -W-R³⁰,

W se nezávisle volí ze skupiny -NH-C(O)-, -0-C (O)-,

-0-C (0)-N (R³¹) - , -NH-C(O) -N(R³¹) - a -0-C (S) -N(R³¹) - ,

R² a R⁶ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, aryl a arylCl-C6alkyl,

R³, R⁴, R⁵, R⁷, R^3a a R^4a se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, arylCl-C.Salkyl, -C (O) Cl-C6alkyl a •4 »«»·

4 4

4444 4 4 • »

4 «« 4

182

-C(O)aryl,

R³⁰ se volí ze skupiny R³²-substituovaný T, R³²-substituovaný -T-Cl-C6alkyl, R³²-substituovaný-C2-C4alkenyl, R³²-substituovaný-Cl-C6alkyl, R³²-substituovaný-C3 -C7cykloalkyl a R³²-substituovaný-C3-C7cykloalkylCl-C6alkyl,

R³¹ se volí ze skupiny atom vodíku a Cl-C4alkyl,

T se volí ze skupiny fenyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, benzothiazolyl, thiadiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl a pyridyl,

R³² se nezávisle volí z 1 až 3 substituentů, nezávisle vybraných ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, Cl-C4alkyl, -OH, fenoxyskupina, -CF_3z -N0₂, Cl-C4alkoxyskupina, methylendioxyskupína, oxoskupina, Cl-C4alkylsulfonyl, Cl-C4alkylsulfinyl, Cl-C4alkylsulfonyl, -N(CH₃)₂,

-C(0)-NHC1-C4alkyl, -C(0)-N(Cl-C4alkyl)₂, -C(0)-Cl-C4alkyl, -C(0)-Cl-C4alkoxyskupina a pyrrolidinylkarbonyl nebo znamená R³² kovalentní vazbu a R³¹, na jehož atom dusíku je R³² vázán, tvoří s R³² pyrrolidinyl, piperidinyl, N-methylpiperazinyl, indolinyl nebo morfolinyl nebo Cl-C4alkoxykarbonylsubstituovaný pyrrolidinyl, piperidinyl, N-methylpiperazinyl, indolinyl nebo morfolinyl,

Ar¹ znamená aryl nebo R¹⁰-substituovaný aryl,

Ar² znamená aryl nebo R¹¹-substituovaný aryl,

Q znamená -(CH₂)_q-, kde q znamená 2 až 6 nebo tvoří s atomem uhlíku v poloze 3 azetidinonového kruhu spiroskupinu vzorce

R¹² znamená některou ze skupin •« « kM • 4 * ♦ 4 • ·»·· ** <>»«· » · 4 » · » 4 4 1

44 «4

R¹³a R¹⁴ se nezávisle volí ze skupiny -CH₂~, -CHC1-C6alkyl-, -C(diCl-C6alkyl), -CH=CH- a -CCl-C6alkyl=CH-, nebo tvoří R¹² spolu s R¹³ nebo spolu s R¹⁴ skupinu -CH=CH- nebo -CH=CC1-C6alkyl-, a a b nezávisle znamenají 0, 1, 2 nebo 3 za předpokladu, že oba tyto symboly neznamenají současně 0, přičemž v případě, že R¹³ znamená -CH=CH- nebo -CCl-C6alkyl=CH-, znamená a celé číslo 1 a za předpokladu, že v případě, že R¹⁴ znamená -CH=CH- nebo -CC1-C6alkyl=CH-, pak b = 1 a za předpokladu, že a znamená 2 nebo 3, pak skupiny ve významu R¹³ mohou být stejné nebo odlišné a v případě, že b znamená 2 nebo 3, mohou být skupiny ve významu R¹⁴ stejné nebo odlišné,

R¹⁰ a R¹¹ se nezávisle volí ze skupiny, tvořené 1 až 3 substituenty, nezávisle vybranými ze skupiny Cl-C6alkyl,

-OR¹⁹, -O(CO)R¹⁹, -0(00^21, -0(CH2)1-50R19, -O(CO)NR¹⁹r20, -NR19r20, -NR19(CO)R20, -NR19(CO)OR21( -NR19(cO)NR20r25₍ -NR19SO2R²¹, -COOR¹⁹, -CONR19r20j -COR¹⁹, -SO2NR¹⁹r20, -S(O)0-2R²¹, -O(CH2)l-10-COOR¹⁹, -O(CH2)1-10CONR¹⁹r20, -(C-|-C6 alkylen ' )-COOR¹⁹, -CH=CH-COOR¹⁹, -CF3,

-CN.-NO2 , , a atom halogenu,

Ar¹ může rovněž znamenat pyridyl, isoxazolyl, furanyl, pyrrolyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl nebo pyridazinyl,

R¹⁹ a R²⁰ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku,

Cl-C6alkyl, aryl a aryl substituovaný Cl-C6alkyl,

R²¹ znamená Cl-C6alkyl, aryl nebo 24-substituovaný aryl,

R²² znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, arylCl-C6alkyl,

-C(O)R¹⁹ nebo -COOR¹⁹,

R²³ a R²⁴ nezávisle znamenají 1 až 3 skupiny, které jsou nezávisle vybrány ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupina, -COOH, NO₂, -NR¹⁹R²⁰, -OH a atom halogenu a ·* «tas • ·

184 ·« » • *9

9 9 9 9 9999 • ·

9999 » ·» ···· * * · • · · • 9 · ·

9 9 9

99 r • · • 9 • 9

9 9 · ··

R²⁵ znamená H, -OH nebo Cl-C6alkoxyskupinu.
84. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo prevenci chorobného stavu cév, cukrovky, obezity nebo pro snížení koncentrace sterolu v krevní plasmě savců, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství prostředku podle nároku 83 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
85. Způsob léčení nebo prevence chorobného stavu cév, cukrovky, obezity nebo způsob snížení koncentrace sterolu v krevní plasmě savců, vyznačující se tím, že se podává

a) účinné množství alespoň jednoho aktivátoru receptorů, aktivovaného proliferátorem peroxisomu a

b) účinné množství alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání sterolu ze sloučenin obecného vzorce IX

OR¹ , I

Ar¹—CH

AR

-N

Ar² (IX) nebo z isomerů sloučenin obecného vzorce IX, z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů sloučenin obecného vzorce IX nebo z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů isomerů těchto látek, z prekursorů sloučenin obecného vzorce IX nebo z isomerů, solí nebo solvátů těchto prekursorů, kde

R²⁶ se volí ze skupiny

a) OH,

b) OCH₃, • · · • ·

185

c) atom fluoru a

d) atom chloru^

R¹ se volí ze skupiny

SO₃H přírodní a nepřírodní aminokyseliny^

R, R^a a R^b se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, -OH, atom halogenu, -NH₂, azidoskupina, Cl-CSalkoxyCl-C6alkoxyskupína nebo -W-R³⁰,

W se nezávisle volí ze skupiny -NH-C(O)-, -0-C(0)-,

-0-C(0) -N(R³¹)-, -NH-C(O) -N(R³¹) - a -0-C (S) -N (R³¹) - ,

R² a R⁶ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku,

Cl-C6alkyl, aryl a arylCl-C6alkyl,

R³, R⁴, R⁵, R⁷, R^3a a R^4a se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, arylCl-CSalkyl, -C (O) Cl-C6alkyl a -C(0)aryl,

R³⁰ se volí ze skupiny R³²-substituovaný T, R³²-substituovaný -T-Cl-C6alkyl, R³²-substituovaný-C2-C4alkenyl, R³²-substituovaný-Cl-C6alkyl, R³²-substituovaný-C3-C7cykloalkyl a R³²-substituovaný-C3-C7cykloalkylCl-C6alkyl,

R³¹ se voli ze skupiny atom vodíku a Cl-C4alkyl, • ·

186

T se volí ze skupiny fenyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, benzothiazolyl, thiadiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl a pyridyl,

R³² se nezávisle volí z 1 až 3 substituentů, nezávisle vybraných ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, Cl-C4alkyl, -OH, fenoxyskupina, -CF₃, -N0₂, Cl-C4alkoxyskupina, methylendioxyskupina, oxoskupina, Cl-C4alkylsulfonyl,

Cl - C4 alkyl sul finyl, Cl-C4alkylsulfonyl, -N(CH₃)₂,

-C(0)-NHC1-C4alkyl, -C(0)-N(Cl-C4alkyl)₂, -C (0)-Cl-C4alkyl, -C(0)-Cl-C4alkoxyskupina a pyrrolidinylkarbonyl nebo znamená R³² kovalentní vazbu a R³¹, na jehož atom dusíku je R³² vázán, tvoří s R³² pyrrolidinyl, piperidinyl, N-methylpiperazinyl, indolinyl nebo morfolinyl nebo Cl-C4alkoxykarbonylsubstituovaný pyrrolidinyl, piperidinyl, N-methylpiperazinyl, indolinyl nebo morfolinyl,

Ar¹ znamená aryl nebo R¹⁰-substituovaný aryl,

Ar² znamená aryl nebo R¹¹-substituovaný aryl,

Q znamená - (CH₂)_q-, kde q znamená 2 až 6 nebo tvoří s atomem uhlíku v poloze 3 azetidinonového kruhu spiroskupinu vzorce

R¹² znamená některou ze skupin

-CH-, -C(C_rC₆ alkyl)-, -CF-, -C(OH)-, -C(C₆H₄-R²³)-, -N-, -⁺N0';

R¹³a R¹⁴ se nezávisle volí ze skupiny -CH₂~, -CHC1-C6alkyl-, -C (diCl-C6alkyl) , -CH=CH- a -CCl-C6alkyl=CH-, nebo tvoří R¹² spolu s R¹³ nebo spolu s R¹⁴ skupinu -CH=CH- nebo -CH=CC1-C6alkyl-, ···· a a b nezávisle znamenají O, 1, 2 nebo 3 za předpokladu, že oba tyto symboly neznamenají současně 0, přičemž v případě, že R¹³ znamená -CH=CH- nebo -CCl-C6alkyl=CH-, znamená a celé číslo 1 a za předpokladu, že v případě, že R¹⁴ znamená -CH=CH- nebo -CCl-C6alkyl=CH-, pak b = 1 a za předpokladu, že a znamená 2 nebo 3, pak skupiny ve významu R¹³ mohou být stejné nebo odlišné a v případě, že b znamená 2 nebo 3, mohou být skupiny ve významu R¹⁴ stejné nebo odlišné,

R¹⁰ a R¹¹ se nezávisle volí ze skupiny, tvořené 1 až 3 substituenty, nezávisle vybranými ze skupiny Cl-C6alkyl,

-OR¹⁹, -O(CO)R¹⁹, -0(CO)OR²¹, -O(CH2)1-5OR¹⁹, -O(CO)NR¹⁹R²⁰, -NR¹⁹R²⁰, -NR¹⁹(CO)R²⁰, -NR¹⁹(CO)OR²¹, -NR¹⁹(CO)NR²⁹r25_i -NR¹⁹SO2R²¹, -COOR¹⁹, -CONR¹⁹R²⁰,-COR¹⁹, -SO2NR¹⁹R²⁰, -S(O)0-2R²¹. -0(CH2)1-10-COOR¹⁹, -0(CH2)1-10CONR¹⁹R²⁰, -(C1-C6 alkylen )-COOR¹⁹, -CH=CH-COOR¹⁹, -CF3, -CN, -NO2 a atom halogenu,

Ar¹ může rovněž znamenat pyridyl, isoxazolyl, furanyl, pyrrolyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl nebo pyridazinyl,

R¹⁹ a R²⁰ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku,

Cl-C6alkyl, aryl a arylsubstituovaný Cl-C6alkyl,

R²¹ znamená Cl-C6alkyl, aryl nebo 24-substituovaný aryl,

R²² znamená atom vodíku, Cl-CSalkyl, arylCl-C6alkyl,

-C(O)R¹⁹ nebo -COOR¹⁹,

R²³ a R²⁴ nezávisle znamenají 1 až 3 skupiny, které jsou nezávisle vybrány ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupina, -COOH, NO₂, -NR¹⁹R²⁰, -OH a atom halogenu a

R²⁵ znamená H, -OH nebo Cl-C6alkoxyskupinu.
86. Léčebná kombinace, vyznačující se tím, že obsahuje • ·

9 9

99 9 9

188

a) první množství alespoň jednoho aktivátoru receptoru, aktivovaného proliferátorem peroxisomu a

b) druhé množství alespoň jednoho inhibitoru vstřebávání sterolu ze sloučenin obecného vzorce IX (IX) nebo z isomerů sloučenin obecného vzorce IX, z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů sloučenin obecného vzorce IX nebo z farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů isomerů těchto látek, z prekursorů sloučenin obecného vzorce IX nebo z isomerů, solí nebo solvátů těchto prekursorů, kde

R²⁶ se volí ze skupiny

a) OH,

b) OCH₃,

c) atom fluoru a

d) atom chloru_?

R¹ se volí ze skupiny

H, • · • · 9 · • 999

189 přírodní a nepřírodní aminokyseliny^

R, R^a a R^b se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, -OH, atom halogenu, -NH₂, azidoskupina, Cl-C6alkoxyCl-C6alkoxyskupina nebo -W-R³⁰,

W se nezávisle volí ze skupiny -NH-C(O)-, -0-C(0)-,

-0-C(0)-N(R³¹)-, -NH-C(O) -N(R³¹) - a -0-C (S) -N (R³¹) - ,

R² a R⁶ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku,

Cl-C6alkyl, aryl a arylCl-C6alkyl,

R³, R⁴, R⁵, R⁷, R^3a a R^4a se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, arylCl-CSalkyl, -C(0)Cl-C6alkyl a -C(0)aryl,

R³⁰ se volí ze skupiny R³²-substituovaný T, R³²-substituovaný -T-Cl-C6alkyl, R³²-substituovaný-C2-C4alkenyl, R³²-substituovaný-Cl-C6alkyl, R³²-substituovaný-C3-C7cykloalkyl a R³²-substituovaný-C3-C7cykloalkylCl-C6alkyl,

R³¹ se volí ze skupiny atom vodíku a Cl-C4alkyl,

T se volí ze skupiny fenyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, benzothiazolyl, thiadiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl a pyridyl,

R³² se nezávisle volí z 1 až 3 substituentů, nezávisle vybraných ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, Cl-C4alkyl, -OH, fenoxyskupina, -CF₃, -N0₂, Cl-C4alkoxyskupina, methylendioxyskupina, oxoskupina, Cl-C4alkylsulfonyl, Cl-C4alkylsulfinyl, Cl-C4alkylsulfonyl, -N(CH₃)₂, ·· · ·

190

-C(O)-NHC1-C4alkyl, -C(O)-N(Cl-C4alkyl)₂, -C (O)-Cl-C4alkyl,

-C (O) -Cl-C4alkoxyskupina a pyrrolidínylkarbonyl nebo znamená R³² kovalentní vazbu a R³¹, na jehož atom dusíku je R³² vázán, tvoří s R³² pyrrolidinyl, piperidinyl,

N-methylpiperazinyl, indolinyl nebo morfolinyl nebo Cl-C4alkoxykarbonylsubstituovaný pyrrolidinyl, piperidinyl, N-methylpiperazinyl, indolinyl nebo morfolinyl,

Ar¹ znamená aryl nebo R¹⁰-substituovaný aryl,

Ar² znamená aryl nebo R¹¹-substituovaný aryl,

Q znamená -(CH₂)_q-, kde q znamená 2 až 6 nebo tvoří s atomem uhlíku v poloze 3 azetidinonového kruhu spiroskupinu vzorce r¹²—-(R¹³)_a(R¹⁴)b—¹

R¹² znamená některou ze skupin

-CH-, -Č(C,-C₆ alkyl)-. -CF-, -C(OH)-, -C(C₆H₄-R²³)-, -N-, -*N0‘;

R¹³a R¹⁴ se nezávisle volí ze skupiny -CH₂-, -CHC1-C6alkyl-, -C (diCl-C6alkyl) , -CH=CH- a -CCl-C6alkyl=CH-, nebo tvoří R¹² spolu s R¹³ nebo spolu s R¹⁴ skupinu -CH=CH- nebo -CH=CC1-C6alkyl-, a a b nezávisle znamenají 0, 1, 2 nebo 3 za předpokladu, že oba tyto symboly neznamenají současně 0, přičemž v případě, že R¹³ znamená -CH=CH- nebo -CCl-C6alkyl=CH-, znamená a celé číslo 1 a za předpokladu, že v případě, že R¹⁴ znamená -CH=CH- nebo -CCl-C6alkyl=CH-, pak b = 1 a za předpokladu, že a znamená 2 nebo 3, pak skupiny ve významu R¹³ mohou být stejné nebo odlišné a v případě, že b znamená 2 nebo 3, mohou být skupiny ve významu R¹⁴ stejné nebo odlišné,

R¹⁰ a R¹¹ se nezávisle volí ze skupiny, tvořené 1 až 3 substituenty, nezávisle vybranými ze skupiny Cl-C6alkyl, • · φ

φ φ

191 • ···· φ · • · · • φφφ · • φφφ φ

-OR¹⁹, -O(CO)R¹⁹, -0(CO)OR21, -O(CH2)1-5OR¹⁹, -O(CO)NR¹⁹r20i -NR¹⁹r20, -NR¹⁹(CO)R²⁰, -NR¹9(CO)OR21, -NR¹9(CO)NR20r25_ -NR¹⁹SO2R²¹, -COOR¹⁹, -CONR¹⁹r20i -COR¹⁹, -SO2NR¹⁹r20i.S(O)0_2r21i.o(CH2)1-10-COOR¹9, -O(CH2)1-10CONR¹⁹r20i -(C1-C6 alkylen )-COOR¹⁹, -CH=CH-COOR¹⁹, -CF3, a atom halogenu,

Ar¹ může rovněž znamenat pyridyl, isoxazolyl, furanyl, pyrrolyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl nebo pyridazinyl,

R¹⁹ a R²⁰ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku,

Cl-C6alkyl, aryl a arylsubstituovaný Cl-C6alkyl,

R²¹ znamená Cl-C6alkyl, aryl nebo 24-substituovaný aryl,

R²² znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, arylCl-C6alkyl,

-C(O)R¹⁹ nebo -COOR¹⁹,

R²³ a R²⁴ nezávisle znamenají 1 až 3 skupiny, které jsou nezávisle vybrány ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupina, -COOH, N0₂, -NR¹⁹R²⁰, -OH a atom halogenu a

R²⁵ znamená H, -OH nebo Cl-C6alkoxyskupinu, přičemž první množství a druhé množství společně tvoří léčebně účinné množství pro léčení nebo prevenci chorobného stavu cév, cukrovky, obezity nebo pro snížení koncentrace sterolu v krevní plasmě savce.
87. Způsob léčení nebo prevence chorobného stavu cév, cukrovky, obezity nebo způsob snížení koncentrace sterolu v krevní plasmě savců, vyznačující se tím, že se podává účinné množstvé léčebné kombinace podle nároku 8 6.
88. Prostředek, vyznačující se tím, že obsahuj e ·♦ ···· ·· ···· ·· · • * · · • · · · • ······ • · · ···· ♦ ··

192

a) alespoň jeden inhibitor AcylCoA: cholesterol-0-acyltransferázy a

b) alespoň jednu substituovanou azetidinonovou sloučeninu nebo substituovanou beta-laktamovou sloučeninu nebo isomery těchto látek nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty alespoň jednoho substituovaného azetidinonu nebo alespoň jednoho substituovaného beta-laktamu nebo isomery těchto solí nebo solvátů nebo prekursory alespoň jedné substituované azetidinonové sloučeniny nebo alespoň jedné substituované beta-laktamové sloučeniny nebo isomery, solí nebo solváty těchto prekursorů.
89. Léčebná kombinace, vyznačující se tím, že obsahuje

a) první množství alespoň jednoho inhibitoru AcylCoA: cholesterol-O-acyltransferázy a

b) druhé množství alespoň jedné substituované azetidinonové sloučeniny nebo substituované beta-laktamové sloučeniny nebo isomerů těchto látek nebo farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů alespoň jedné substituované azetidinonové sloučeniny nebo alespoň jedné substituované beta-laktamové sloučeniny nebo isomerů těchto látek nebo prekursorů alespoň jedné substituované azetidinonové sloučeniny nebo alespoň jedné substituované beta-laktamové sloučeniny nebo isomerů, solí nebo solvátů těchto prekursorů, přičemž první množství a druhé množství spolu tvoří léčebně účinné množství pro léčení nebo prevenci chorobného stavu cév, cukrovky, obezity nebo pro snížení koncentrace sterolu v krevní plasmě savců.
90. Prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje

a) probucol nebo jeho derivát a *4 ··♦«

44 4 > 4 4 • · 4

4 4444

193

b) alespoň jednu substituovanou azetidinonovou sloučeninu nebo substituovanou beta-laktamovou sloučeninu nebo isomery těchto látek nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty alespoň jednoho substituovaného azetidinonu nebo alespoň jednoho substituovaného beta-laktamu nebo isomery těchto solí nebo solvátů nebo prekursory alespoň jedné substituované azetidinonové sloučeniny nebo alespoň jedné substituované beta-laktamové sloučeniny nebo isomery, soli nebo solváty těchto prekursorů.
91. Léčebná kombinace, vyznačující se tím, že obsahuje

a) první množství probucolu nebo jeho derivátu a

b) druhé množství alespoň jedné substituované azetidinonové sloučeniny nebo substituované beta-laktamové sloučeniny nebo isomerů těchto látek nebo farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů alespoň jedné substituované azetidinonové sloučeniny nebo alespoň jedné substituované beta-laktamové sloučeniny nebo isomerů těchto látek nebo prekursorů alespoň jedné substituované azetidinonové sloučeniny nebo alespoň jedné substituované beta-laktamové sloučeniny nebo isomerů, solí nebo solvátů těchto prekursorů, přičemž první množství a druhé množství spolu tvoří léčebně účinné množství pro léčení nebo prevenci chorobného stavu cév, cukrovky, obezity nebo pro snížení koncentrace sterolu v krevní plasmě savců.
92. Prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje

a) alespoň jeden aktivátor receptoru lipoproteinu s nízkou hustotou a

b) alespoň jednu substituovanou azetidinonovou sloučeninu nebo substituovanou beta-laktamovou sloučeninu nebo isomery φ

194 ««•Φ « · · • * * « φφφφ · · těchto látek nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty alespoň jednoho substituovaného azetidinonů nebo alespoň jednoho substituovaného beta-laktamu nebo isomery těchto solí nebo solvátů nebo prekursory alespoň jedné substituované azetidinonové sloučeniny nebo alespoň jedné substituované beta-laktamové sloučeniny nebo isomery, soli nebo solváty těchto prekursorů.
93. Léčebná kombinace, vyznačující se tím, že obsahuje

a) první množství alespoň jednoho aktivátoru receptoru lipoproteinu s nízkou hustotou a

b) druhé množství alespoň jedné substituované azetidinonové sloučeniny nebo substituované beta-laktamové sloučeniny nebo isomerů těchto látek nebo farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů alespoň jedné substituované azetidinonové sloučeniny nebo alespoň jedné substituované beta-laktamové sloučeniny nebo isomerů těchto látek nebo prekursorů alespoň jedné substituované azetidinonové sloučeniny nebo alespoň jedné substituované beta-laktamové sloučeniny nebo isomerů, solí nebo solvátů těchto prekursorů, přičemž první množství a druhé množství spolu tvoří léčebně účinné množství pro léčení nebo prevenci chorobného stavu cév, cukrovky, obezity nebo pro snížení koncentrace sterolu v krevní plasmě savců.
94. Prostředek, vyznačující se tím, že obsahuj e

a) alespoň jednu omega-3-mastnou kyselinu a

b) alespoň jednu substituovanou azetidinonovou sloučeninu nebo substituovanou beta-laktamovou sloučeninu nebo isomery těchto látek nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty alespoň jednoho substituovaného azetidinonů nebo • 0 0 • 0 0 • 0 · • *··· 0

0 0

0000 · • « · ·· ·«··

195 alespoň jednoho substituovaného beta-laktamu nebo isomery těchto solí nebo solvátů nebo prekursory alespoň jedné substituované azetidinonové sloučeniny nebo alespoň jedné substituované beta-laktamové sloučeniny nebo isomery, soli nebo solváty těchto prekursorů.
95. Léčebná kombinace, vyznačující se tím, že obsahuje

a) první množství alespoň jedné omega-3-mastné kyseliny a

b) druhé množství alespoň jedné substituované azetidinonové sloučeniny nebo substituované beta-laktamové sloučeniny nebo isomerů těchto látek nebo farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů alespoň jedné substituované azetidinonové sloučeniny nebo alespoň jedné substituované beta-laktamové sloučeniny nebo isomerů těchto látek nebo prekursorů alespoň jedné substituované azetidinonové sloučeniny nebo alespoň jedné substituované beta-laktamové sloučeniny nebo isomerů, solí nebo solvátů těchto prekursorů, přičemž první množství a druhé množství spolu tvoří léčebně účinné množství pro léčení nebo prevenci chorobného stavu cév, cukrovky, obezity nebo pro snížení koncentrace sterolu v krevní plasmě savců.
96. Prostředek, vyznačující se tím, že obsahuj e

a) alespoň jedno přírodní ve vodě rozpustné vlákno a

b) alespoň jednu substituovanou azetidinonovou sloučeninu nebo substituovanou beta-laktamovou sloučeninu nebo isomery těchto látek nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty alespoň jednoho substituovaného azetidinonu nebo alespoň jednoho substituovaného beta-laktamu nebo isomery těchto solí nebo solvátů nebo prekursory alespoň jedné substituované azetidinonové sloučeniny nebo alespoň jedné • ·

196 • 9 99

9 9

9 9 substituované beta-laktamové sloučeniny nebo isomery, soli nebo solváty těchto prekursorů.
97. Léčebná kombinace, vyznačující se tím, že obsahuje

a) první množství alespoň jednoho přírodního ve vodě rozpustného vlákna a

b) druhé množství alespoň jedné substituované azetidinonové sloučeniny nebo substituované beta-laktamové sloučeniny nebo isomerů těchto látek nebo farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů alespoň jedné substituované azetidinonové sloučeniny nebo alespoň jedné substituované beta-laktamové sloučeniny nebo isomerů těchto látek nebo prekursorů alespoň jedné substituované azetidinonové sloučeniny nebo alespoň jedné substituované beta-laktamové sloučeniny nebo isomerů, solí nebo solvátů těchto prekursorů, přičemž první množství a druhé množství spolu tvoří léčebně účinné množství pro léčení nebo prevenci chorobného stavu cév, cukrovky, obezity nebo pro snížení koncentrace sterolu v krevní plasmě savců.
98. Prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje

a) alespoň jeden rostlinný sterol, rostlinný stanol nebo ester mastné kyseliny s rostlinným stanolem a

b) alespoň jednu substituovanou azetidinonovou sloučeninu nebo substituovanou beta-laktamovou sloučeninu nebo isomery těchto látek nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty alespoň jednoho substituovaného azetidinonu nebo alespoň jednoho substituovaného beta-laktamu nebo isomery těchto solí nebo solvátů nebo prekursory alespoň jedné substituované azetidinonové sloučeniny nebo alespoň jedné ·· 9999 • 9 ·*»· • 9

999 9

197 • 9

9 9 · ·* 9« substituované beta-laktamové sloučeniny nebo isomery, soli nebo solváty těchto prekursorů.
99. Léčebná kombinace, vyznačující se tím, že obsahuje

a) první množství alespoň jednoho rostlinného sterolu, rostlinného stanolu nebo esteru mastné kyseliny s rostlinným stanolem a

b) druhé množství alespoň jedné substituované azetidinonové sloučeniny nebo substituované beta-laktamové sloučeniny nebo isomerů těchto látek nebo farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů alespoň jedné substituované azetidinonové sloučeniny nebo alespoň jedné substituované beta-laktamové sloučeniny nebo isomerů těchto látek nebo prekursorů alespoň jedné substituované azetidinonové sloučeniny nebo alespoň jedné substituované beta-laktamové sloučeniny nebo isomerů, solí nebo solvátů těchto prekursorů, přičemž první množství a druhé množství spolu tvoří léčebně účinné množství pro léčení nebo prevenci chorobného stavu cév, cukrovky, obezity nebo pro snížení koncentrace sterolu v krevní plasmě savců.
100. Prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje

a) alespoň jednu antioxidační látku nebo vitamin a

b) alespoň jednu substituovanou azetidinonovou sloučeninu nebo substituovanou beta-laktamovou sloučeninu nebo isomery těchto látek nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty alespoň jednoho substituovaného azetidinonu nebo alespoň jednoho substituovaného beta-laktamu nebo isomery těchto solí nebo solvátů nebo prekursory alespoň jedné substituované azetidinonové sloučeniny nebo alespoň jedné φφ φ • φ φ ·· φφφφ *· φφφφ φ

φφφφ φ φ φ φφφφ > φ

198 • φ φ • · · φ φφ φφ substituované beta-laktamové sloučeniny nebo isomery, soli nebo solváty těchto prekursorů.
101. Léčebná kombinace, vyznačující se tím, že obsahuje

a) první množství alespoň jedné antioxidační látky nebo vitaminu a

b) druhé množství alespoň jedné substituované azetidinonové sloučeniny nebo substituované beta-laktamové sloučeniny nebo isomerů těchto látek nebo farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů alespoň jedné substituované azetidinonové sloučeniny nebo alespoň jedné substituované beta-laktamové sloučeniny nebo isomerů těchto látek nebo prekursorů alespoň jedné substituované azetidinonové sloučeniny nebo alespoň jedné substituované beta-laktamové sloučeniny nebo isomerů, solí nebo solvátů těchto prekursorů, přičemž první množství a druhé množství spolu tvoří léčebně účinné množství pro léčení nebo prevenci chorobného stavu cév, cukrovky, obezity nebo pro snížení koncentrace sterolu v krevní plasmě savců.