DE19518988A1 - Verwendung arylsubstituierter Cyclobutylalkylamine zur Behandlung der Fettleibigkeit - Google Patents
Verwendung arylsubstituierter Cyclobutylalkylamine zur Behandlung der FettleibigkeitInfo
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Description
Die Erfindung betrifft die Verwendung arylsubstituierten Cyclo
butylalkylamine zur Behandlung der Fettleibigkeit. Aus der
DE 32 12 682 C2 sind arylsubstituierte Cyclobutylalkylamine be
kannt. Die dort offenbarten Verbindungen werden als Antide
pressiva eingesetzt.
Aus der WO 90/06110 ist es bekannt, N,N-dimethyl-1-1[1-(4-chloro
phenyl)cyclobutyl]-3-methylbutylamin-hydrochlorid zur Behandlung
der Fettleibigkeit einzusetzen.
Überraschend wurde nun gefunden, daß eine bestimmte Gruppe der in
der DE 32 12 682 C2 offenbarten Verbindungen zur Behandlung von
Fettleibigkeit besser geeignet ist, als das in WO 90/06110 für
diesen Zweck beschriebene Hydrochlorid. Die vorliegende Erfindung
betrifft daher die Verwendung von arylsubstituierten Cyclobutyl
alkylaminen der allgemeinen Formel I
in welcher der
Index n den Wert 0 oder 1 besitzt,
R¹ in dem Fall, wo der Index n den Wert 0 aufweist, eine gerad kettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlen stoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylalkylgruppe, in welcher die Cycloalkylgruppe 3 bis 6 Kohlenstoffatome und die Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, eine Alkenyl- oder eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei die Alkylgruppe, die Cyclo alkylgruppe, die Cycloalkylalkylgruppe, die Alkenyl- oder Alkinylgruppe zumindest einen Substituenten enthalten kann, der aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy und acylierten Derivaten da von, Alkoxygruppen, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, Oxo, Alkoxy, Carbamoyl, carbocyclischen oder heterocyclischen Gruppen, Cycloalkyloxygruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Al kylendioxygruppen, Oxo- und Gruppen der Formel S(O)pR⁵, worin p 0, 1 oder 2 ist und R⁵ eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, ausgewählt ist, wobei die aliphatische Gruppe gegebe nenfalls durch weitere Substituenten, ausgewählt aus carbo cyclischen Gruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, heterocycli schen Gruppen oder Halogenatomen, substituiert sein kann,
oder eine Gruppe der allgemeinen Formel II
Index n den Wert 0 oder 1 besitzt,
R¹ in dem Fall, wo der Index n den Wert 0 aufweist, eine gerad kettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlen stoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylalkylgruppe, in welcher die Cycloalkylgruppe 3 bis 6 Kohlenstoffatome und die Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, eine Alkenyl- oder eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei die Alkylgruppe, die Cyclo alkylgruppe, die Cycloalkylalkylgruppe, die Alkenyl- oder Alkinylgruppe zumindest einen Substituenten enthalten kann, der aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy und acylierten Derivaten da von, Alkoxygruppen, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, Oxo, Alkoxy, Carbamoyl, carbocyclischen oder heterocyclischen Gruppen, Cycloalkyloxygruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Al kylendioxygruppen, Oxo- und Gruppen der Formel S(O)pR⁵, worin p 0, 1 oder 2 ist und R⁵ eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, ausgewählt ist, wobei die aliphatische Gruppe gegebe nenfalls durch weitere Substituenten, ausgewählt aus carbo cyclischen Gruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, heterocycli schen Gruppen oder Halogenatomen, substituiert sein kann,
oder eine Gruppe der allgemeinen Formel II
in welcher R⁹ und R¹⁰, die gleich oder verschieden sein können,
ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Alkoxygruppe mit 1
bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und in dem Fall, wo der Index n den Wert 1 aufweist, ein Wasser stoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist,
R² ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlen stoffatomen bedeutet,
R³ ein Wasserstoffatom bedeutet,
R⁴ ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 3 bis 6 Kohlen stoffatomen, oder eine Cycloalkylgruppe, in welcher der Ring 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthält, bedeuten,
oder R⁴ CHO bedeutet,
R⁵ und R⁶, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasser stoffatom, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Phenyl gruppe bedeuten, oder zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an wel che sie gebunden sind, einen zweiten Benzolring, der gegebenen falls durch ein oder mehrere Halogenatome, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, bil den, oder die Substituenten des zweiten Benzolrings zusammen mit den zwei Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen weiteren Benzolring bilden, und
R⁷ und R⁸, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasser stoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sind,
und deren pharmazeutisch verträglichen Salze, zur Behandlung der Fettleibigkeit und deren Begleiterkrankungen.
und in dem Fall, wo der Index n den Wert 1 aufweist, ein Wasser stoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist,
R² ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlen stoffatomen bedeutet,
R³ ein Wasserstoffatom bedeutet,
R⁴ ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 3 bis 6 Kohlen stoffatomen, oder eine Cycloalkylgruppe, in welcher der Ring 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthält, bedeuten,
oder R⁴ CHO bedeutet,
R⁵ und R⁶, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasser stoffatom, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Phenyl gruppe bedeuten, oder zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an wel che sie gebunden sind, einen zweiten Benzolring, der gegebenen falls durch ein oder mehrere Halogenatome, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, bil den, oder die Substituenten des zweiten Benzolrings zusammen mit den zwei Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen weiteren Benzolring bilden, und
R⁷ und R⁸, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasser stoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sind,
und deren pharmazeutisch verträglichen Salze, zur Behandlung der Fettleibigkeit und deren Begleiterkrankungen.
Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen weisen den Vorteil
einer sehr guten Bioverfügbarkeit auf und zeigen ein günstigeres
Nebenwirkungsspektrum.
In den in dieser Beschreibung und den Ansprüchen enthaltenen For
meln bedeutet das Symbol
eine 1,1-disubstituierte Cyclobutangruppe der Formel
und -CR¹R²(CR⁷R⁸)nNR³R⁴ bedeutet eine Gruppe der nachfolgenden all
gemeinen Formel
In den bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I, in wel
cher der Index n den Wert 0 besitzt, ist R¹ eine geradkettige oder
verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine
Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl
methylgruppe, in welcher der Cycloalkylring 3 bis 6 Kohlenstoff
atome enthält, oder eine Gruppe der allgemeinen Formel II, in
welcher R⁹ und/oder R¹⁰ ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder
Methoxy bedeuten, und R² ein Wasserstoffatom oder Methyl. Bei
spiele von besonders bevorzugten Verbindungen der allgemeinen
Formel I sind solche, in denen R¹ Methyl, Ethyl, Propyl, Iso
propyl, Butyl, sek.-Butyl, Isobutyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl,
Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl,
Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl und Phenyl ist, falls der
Index n den Wert 0 besitzt, und R² ist ein Wasserstoffatom.
In den bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I, in wel
cher der Index n den Wert 1 besitzt, ist R¹ ein Wasserstoffatom
oder Methyl, und R² ein Wasserstoffatom. In besonders bevorzugten
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher der Index n den
Wert 1 besitzt, sind sowohl R¹ als auch R² jeweils ein Wasser
stoffatom.
In bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I ist R⁴ ein
Wasserstoffatom, Methyl, Ethyl oder Formyl.
In bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I sind R⁵ und/
oder R⁶ ein Wasserstoff-, Fluor, Chlor-, Brom- oder Jodatom, Tri
fluormethyl, Methyl, Methoxy oder Phenyl, oder R⁵ und R⁶ bilden
zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind,
einen zweiten Benzolring, der gegebenenfalls durch Halogen sub
stituiert sein kann.
Eine erste Gruppe von bevorzugten Verbindungen wird durch die
allgemeine Formel III
wiedergegeben, in welcher R¹ bis R⁸ die gleiche Bedeutung wie oben
besitzen. In bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel III
sind R⁵ und R⁶, die gleich oder verschieden sein können, ein Was
serstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, Trifluormethyl,
Methyl, Methoxy oder Phenyl, oder es bilden R⁵ und R⁶ zusammen mit
den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen zweiten
Benzolring, der gegebenenfalls durch ein Chloratom substituiert
sein kann. In besonders bevorzugten Verbindungen der allgemeinen
Formel III sind R⁵ und/oder R⁶ ein Wasserstoff-, Fluor-,
Chlor- oder Jodatom, Trifluormethyl, Methyl oder Phenyl, oder es
bilden R⁵ und R⁶ zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie
gebunden sind, einen zweiten Benzolring, der gegebenenfalls durch
ein Chloratom substituiert sein kann.
Eine zweite Gruppe von bevorzugten Verbindungen wird durch die
nachfolgende allgemeine Formel IV
wiedergegeben, in welcher R⁵ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-,
Brom- oder Jodatom, Trifluormethyl, Methyl, Methoxy oder Phenyl
sein kann, und worin R⁶ ein Fluoratom oder Methyl ist. In beson
ders bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel IV ist R⁵ ein
Wasserstoff- oder Chloratom.
In bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher
der Index n den Wert 1 besitzt, ist R⁷ ein Wasserstoffatom, Methyl
oder Ethyl, und R⁸ ist ein Wasserstoffatom, und in besonders be
vorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I ist R⁷ ein Wasser
stoffatom oder Ethyl und R⁸ ist ein Wasserstoffatom.
In besonders bevorzugten Verbindungen der Formel III ist R¹ ein
C₄-Alkylrest, insbesondere iso-Butyl, R² ein Wasserstoff, n = 0,
R⁴ ein C₁- oder C₂-Alkylrest, R⁵ ein Chloratom und R⁶ ein Wasser
stoff.
Verbindungen der allgemeinen Formel I können als Salze mit phar
mazeutisch verträglichen Säuren vorliegen. Salze anorganischer
und organischer Säuren sind geeignet.
Beispiele derartiger Salze umfassen Sulfate, Hydrochloride,
Hydrobromide, Nitrate, Phosphate, Maleate, Acetate, Citrate, Lac
tate, Benzoate, Arylsulfonate, Alkylsulfonate, insbesondere
Methan-, Ethan-, Propan und Butansulfonate, Fumarate, Gluconate,
Tartrate, Succinate, Tosylate und Salze mit sauren Aminosäuren,
wie Asparaginsäure und Glutaminsäure. Bevorzugt sind Hydro
chloride, Acetate, Phosphate und Tosylate.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, die ein oder mehrere asym
metrische Kohlenstoffatome enthalten, können in verschiedenen op
tisch aktiven Formen vorliegen. Wenn R¹ und R² verschieden sind
oder R⁷ und R⁸ verschieden sind, enthalten die Verbindungen der
allgemeinen Formel ein chirales Zentrum. Derartige Verbindungen
existieren in zwei enantiomeren Formen, und die vorliegende Er
findung schließt sowohl die enantiomeren Formen als auch die
Mischungen daraus ein. Als besonders bevorzugt haben sich die
rechtsdrehenden Verbindungen erwiesen, da sie in Reuptake-Hemm
versuchen eine deutlich größere Wirksamkeit aufweisen als die
linksdrehenden.
Wenn sowohl die Reste R¹ und R², als auch die Reste R⁷ und R⁸ ver
schieden sind, enthalten die Verbindungen der allgemeinen For
mel I zwei chirale Zentren, und die Verbindungen existieren in
vier diastereoisomeren Formen. Die vorliegende Erfindung schließt
jede dieser diastereoisomeren Formen und Mischungen daraus ein.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden in pharmazeuti
schen Zubereitungen verwendet, welche eine therapeutisch wirksame
Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I, zusammen mit
einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger,
enthalten. Zur therapeutischen Verwendung kann die aktive Ver
bindung oral, rektal, parenteral oder örtlich, vorzugsweise oral,
verabreicht werden. Demzufolge können die therapeutischen Zu
bereitungen der vorliegenden Erfindung die Form von irgendeiner
der bekannten pharmazeutischen Zubereitungen für orale, rektale,
parenterale oder örtliche Verabreichung besitzen. Pharmazeutisch
verträgliche Träger, die für die Verwendung in derartigen Zu
bereitungen geeignet sind, sind dem Fachmann auf dem Gebiete der
Pharmazie bekannt. Die Zubereitungen der Erfindung können 0,1 bis
90 Gew.-% der aktiven Verbindung enthalten. Die erfindungsgemäßen
Zubereitungen werden gewöhnlich in Einheitsdosis-Form herge
stellt.
Zubereitungen für orale Verabreichung sind die bevorzugten Zu
bereitungen der Erfindung und diese sind die bekannten pharmazeu
tischen Formen für eine derartige Verabreichung, beispielsweise
Tabletten, Kapseln, Sirupe und wäßrige oder ölige Suspensionen
mit akutem oder verzögertem Freisetzungsprofil. Die zur Herstel
lung dieser Zubereitungen verwendeten Träger sind solche, die dem
Fachmann auf dem Gebiete der Pharmazie bekannt sind. Tabletten
können durch Mischen der aktiven Verbindung mit einem inerten
Verdünnungsmittel, wie Calciumphosphat, in Gegenwart von zertei
lenden bzw. auflösenden Mitteln, beispielsweise Maisstärke und
Gleitmitteln, beispielsweise Magnesiumstearat, und Tablettieren
der Mischung nach bekannten Verfahren, hergestellt werden. Die
Tabletten können in einer dem Fachmann bekannten Art und Weise
formuliert werden, um eine gleichmäßige Freisetzung der Ver
bindungen der vorliegenden Erfindung zu gewährleisten. Derartige
Tabletten können, falls gewünscht, mit Hilfe bekannter Verfahren
mit erst im Darm löslichen Überzügen versehen werden, beispiels
weise durch Verwendung von Celluloseacetatphthalat. In ähnlicher
Weise können Kapseln, zum Beispiel harte oder weiche Gelatinekap
seln, welche die aktive Verbindung mit oder ohne zugesetzte Trä
ger enthalten, mittels herkömmlicher Verfahren hergestellt wer
den, und, falls gewünscht, in bekannter Weise mit erst im Darm
löslichen Überzügen versehen werden. Die Tabletten und Kapseln
können geeigneterweise jede 1 bis 500 mg an aktiver Verbindung
enthalten. Die Herstellung der Tabletten kann auch durch
Extrusionsverfahren, gegebenenfalls mit anschließender Formge
bung, erfolgen. Derartige Extrusionsverfahren sind aus dem Stand
der Technik bekannt (z. B. EP 240 904, EP 240 906 und EP 358 105).
Andere Zubereitungen für orale Verabreichung umfassen beispiels
weise wäßrige Suspensionen, welche die aktive Verbindung in einem
wäßrigen Medium in Gegenwart eines nichttoxischen Suspendiermit
tels, wie Natriumcarboxymethylcellulose, enthalten, und ölige
Suspensionen, die eine Verbindung der vorliegenden Erfindung in
einem geeigneten Pflanzenöl, beispielsweise in Erdnußöl, enthal
ten.
Zubereitungen der vorliegenden Erfindung, die für eine rektale
Verabreichung geeignet sind, sind die bekannten pharmazeutischen
Formen für eine derartige Verabreichung, zum Beispiel Supposito
rien mit Kakaobutter- oder Polyethylenglykol-Basen.
Zubereitungen mit Verbindungen der allgemeinen Formel I, die für
eine parenterale Verabreichung geeignet sind, sind die bekannten
pharmazeutischen Formen für eine derartige Verabreichung, bei
spielsweise sterile Suspensionen in wäßrigen oder öligen Medien,
oder sterile Lösungen in einem geeigneten Lösungsmittel.
Zubereitungen für örtliche Verabreichung können eine Grundmasse
enthalten, in welcher die pharmakologisch aktiven Verbindungen
der vorliegenden Erfindung so dispergiert sind, daß die
Verbindungen in Kontakt mit der Haut gehalten werden, um die
Verbindungen transdermal zu verabreichen. Wahlweise können die
aktiven Verbindungen in einer pharmazeutisch verträglichen
Creme- oder Salbenbasis dispergiert sein.
Für manche Formulierungen kann es von Vorteil sein, die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Form von Teilchen sehr
geringer Größe zu verwenden, beispielsweise wie man sie durch
Mahlen in einer Strahlmühle erhält.
In den Zubereitungen der vorliegenden Erfindung kann die aktive
Verbindung, falls gewünscht, mit anderen verträglichen pharmako
logisch aktiven Bestandteilen vereinigt sein.
Die pharmazeutischen Zubereitungen, die eine therapeutisch wirk
same Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten,
können zur Behandlung von Fettleibigkeit des Menschen, eingesetzt
werden. Bei einer solchen Behandlung ist die Menge der Verbindung
der allgemeinen Formel I, die pro Tag verabreicht wird, von ver
schiedenen Faktoren, wie z. B. dem Alter, abhängig, und liegt
üblicherweise im Bereich von 0,1 bis 500 mg, vorzugsweise im Be
reich von 1 bis 100 mg, verabreicht in einer oder mehreren Dosen.
Die Verbindungen der Formel I können auf verschiedene Art und
Weise hergestellt werden.
Die Art der Herstellung ist dem Fachmann bekannt und z. B. in der
DE 32 12 682 im einzelnen beschrieben, worauf hiermit ausdrück
lich Bezug genommen wird.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher R⁴ CHO ist, kön
nen z. B. durch reduktive Amidierung von Ketonen oder Aldehyden
hergestellt werden, beispielsweise mit Formamid und Ameisensäure,
oder Ammoniumformiat und Ameisensäure unter Bildung von
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher R⁴ CHO und R³
ein Wasserstoffatom ist.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher R⁴ CHO ist, kön
nen auch durch Formylierung von Verbindungen der allgemeinen For
mel I hergestellt werden, worin R⁴ ein Wasserstoffatom ist, bei
spielsweise durch Umsetzung mit Methylformiat. Beispiele von ge
eigneten Verfahren der reduktiven Aminierung von Ketonen oder
Aldehyden werden in der DE 32 12 682 angegeben.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher R⁴ ein Wasser
stoffatom oder eine Alkyl- oder eine Cycloalkylgruppe ist, werden
durch katalytische Hydrierung bei erhöhter Temperatur und Druck
einer Mischung des Ketons oder Aldehyds und eines Amins der all
gemeinen Formel HNR³R⁴ hergestellt.
Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch durch Reduktion
von entsprechenden Vorläuferverbindungen hergestellt werden, wie
dies im einzelnen in der DE 32 12 682 beschrieben ist.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher R⁴ ein Wasser
stoffatom ist, können durch die decarboxylierende Umlagerung,
beispielsweise unter Verwendung von Jodosobenzol-bistrifluorace
tat, oder durch eine Hofmann-Reaktion unter Verwendung von Brom
in alkalischer Lösung, von Amiden der allgemeinen Formel V oder
von Amiden der allgemeinen Formel VI
unter Bildung von Aminen der allgemeinen Formel I, in welcher der
Index n den Wert 0 beziehungsweise 1 besitzt, hergestellt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher R⁴ ein Wasser
stoffatom ist, können auch durch decarboxylierende Umlagerung von
Acylaziden in der Curtius-Reaktion hergestellt werden. Die Acyl
azide können beispielsweise durch Umsetzen von entsprechenden
Säurechloriden mit Natriumazid gebildet werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher R⁴ ein Wasser
stoffatom ist, können auch durch eine Schmidt-Reaktion, in wel
cher eine entsprechende Carbonsäure mit Stickstoffwasserstoff
säure reagiert, hergestellt werden. Verbindungen der allgemeinen
Formel I, in welcher R⁴ ein Wasserstoffatom ist, können auch durch
Hydrolyse von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher R⁴
CHO ist, beispielsweise durch Säurehydrolyse, hergestellt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher R⁴ Methyl ist,
können durch Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel I,
in welcher R⁴ CHO ist, beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid
oder mit Natrium-bis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid, hergestellt
werden. Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher R⁴ kein
Wasserstoffatom ist, können aus Verbindungen der allgemeinen For
mel I, in welcher R⁴ Wasserstoff ist, nach Verfahren hergestellt
werden, die dem Fachmann zur Umwandlung von primären in sekundäre
Amine bekannt sind. Beispiele von geeigneten Verfahren sind in
der DE 32 12 682 im einzelnen angegeben, worauf hiermit Bezug ge
nommen wird.
Auch die Herstellung der erforderlichen Zwischenprodukte wie der
oben genannten Ketone, Aldehyde oder Amide, sowie deren Ausgangs
produkte, ist in der DE 32 12 682 im einzelnen beschrieben.
Die einzelnen Enantiomeren können durch enantiomerenselektive
Synthese aus optisch aktiven Vorstufen hergestellt werden.
Nachstehend sind bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I
aufgeführt. Angegeben sind jeweils die Hydrochloride, andere
pharmazeutisch akzeptable Salze sind ebenfalls geeignet.
1[1-(3,4-Dichlorphenyl)-cyclobutyl]-ethylamin.Hydrochlorid,
N-Methyl-1-[1-(3,4-dichlorphenyl)-cyclobutyl]-ethylamin.Hydro
chlorid,
1-[1-(4-Jodphenyl)-cyclobutyl]-ethylamin.Hydrochlorid,
N-Methyl-1-(4-jodphenyl)-cyclobutyl]-ethylamin.Hydrochlorid,
N-Methyl-1-[1-(2-naphthyl)-cyclobutyl]-ethylamin.Hydrochlorid,
1-(1-(4-Chlorphenyl)-cyclobutyl]-butylamin.Hydrochlorid,
N-Methyl-1-[1-(4-chlorphenyl)-cyclobutyl]-butylamin.Hydrochlorid-
1-[1-(3,4-Dichlorphenyl)-cyclobutyl]-butylamin.Hydrochlorid,
N-Methyl-1-[1-(3,4-dichlorphenyl)-cyclobutyl]-butylamin.Hydroch
lorid,
1-[1-(4-Biphenylyl)-cyclobutyl]-butylamin.Hydrochlorid-
1-[1-(4-Chlor-3-fluorphenyl)-cyclobutyl]-butylamin.Hydrochlorid,
N-Formyl-1-[1-(4-chlor-3-fluorphenyl)-cyclobutyl]-butylamin,
1-[1-(3-Chlor-4-methylphenyl)-cyclobutyl]-butylamin.Hydrochlorid,
N-Formyl-1-[1-phenylcyclobutyl]-butylamin,
1-[1-(3-Trifluormethylphenyl)-cyclobutyl]-butylamin.Hydrochlorid,
1-[1-(Naphth-2-yl)-cyclobutyl]-butylamin.Hydrochlorid,
1-[1-(6-Chlornaphth-2-yl)-cyclobutyl]-butylamin,
N-Methyl-1-[1-(4-chlorphenyl) cyclobutyl]-2-methylpropylamin.Hy
drochlorid,
1-[1-(4-Chlorphenyl)-cyclobutyl]-pentylamin.Hydrochlorid,
N-Methyl-1-[1-(4-chlorphenyl)-cyclobutyl]-pentylamin.Hydrochlo
rid,
N-Formyl-1-[1-(4-chlorphenyl)-cyclobutyl]-3-methylbutylamin,
N-Methyl-1-[1-(naphth-2-yl)-cyclobutyl]-3-methylbutylamin.Hy
drochlorid,
N-Methyl-1-[1-(3,4-dimethylphenyl)-cyclobutyl]-3-methylbutyla
min.Hydrochlorid,
[1-(4-Chlorphenyl)-cyclobutyl]-(cyclopropyl)methylamin.Hyrochl
rid,
N-Methyl-[1-(4-chlorphenyl)-cyclobutyl]-(cyclopentyl)methyla
min.Hydrochlorid,
[1-(4-Chlorphenyl)-cyclobutyl]-(cyclohexyl)methylamin.Hydrochlorid,
N-Methyl-[1-(4-chlorphenyl)-cyclobutyl]-(cyclohexyl)methyla
min.Hydrochlorid,
[1-(3,4-Dichlorphenyl)-cyclobutyl]-(cyclohexyl)methylamin.Hy
drochlorid,
N-Methyl-[1-(3,4-dichlorphenyl)-cyclobutyl]-(cyclohexyl)methyla
min.Hydrochlorid,
[1-(4-Chlorphenyl)-cyclobutyl] (cyclohexyl)methylamin.Hydrochl
rid,
1-[1-(4-Chlorphenyl(-cyclobutyl]-2-cyclopropylethylamin.Hydroch
lorid,
α-[1-(4-Chlorphenyl)-cyclobutyl]-benzylamin.Hydrochlorid,
N-Methyl-(1-[1-(4-chlorphenyl)-cyclobutyl]-benzylamin.Hydrochlo
rid,
1-[1⁻(4-Chlor-2-fluorphenyl)-cyclobutyl]-butylamin,
1-{[1-(3,4-Dichlorphenyl)-cyclobutyl]-methyl}-propylamin.Hydroch
lorid,
N-Ethyl-1-[1-(3,4-dichlorphenyl)-cyclobutyl]-ethylamin.Hydrochlo
rid.
Die Herstellung der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen wird
nun durch die in der DE 32 13 682 angegebenen Beispiele näher
erläutert, die aber lediglich beispielhaft sein sollen.
So wird in Beispiel 1 der DE 32 12 682 die Herstellung von
1-[1-(3,4-Dichlorphenyl)-cyclobutyl]ethylamin wie folgt beschrie
ben:
Eine Lösung von 3,4-Dichlorbenzylcyanid (25 g) und 1,3-Dibrompro
pan (15 ml) in trockenem Dimethylsulfoxid (150 ml) wurde tropfen
weise unter Stickstoff zu einer gerührten Mischung von Natrium
hydrid (7,5 g), das in Mineralöl (7,5 g) dispergiert war, und
Dimethylsulfoxid (200 ml) bei einer Temperatur im Bereich von 30
bis 35°C zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 Stun
den lang gerührt und Propan-2-ol (8 ml) und anschließend Wasser
(110 ml) tropfenweise zugesetzt. Die Mischung wurde durch eine
unter dem Handelsnamen CELITE auf dem Markt befindliche Diato
menerde filtriert und der feste Rückstand mit Ether gewaschen.
Die Etherschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrock
net und eingedampft. Durch Destillation wurde 1-(3,4-Dichlor
phenyl)-1-cyclobutancarbonitril (Siedepunkt: 108 bis 120°C bei
0,2 mbar isoliert. Diese Arbeitsweise ist eine Modifikation des
von Butler und Pllatz (J. Org. Chem., Vol. 36, Nr. 9, 1971,
Seite 1308) beschriebenen Verfahrens.
Das vorstehend hergestellte 1-(3,4-Dichlorphenyl)-1-cyclobutan
carbonitril (21,7 g) wurde in trockenem Ether (50 ml) gelöst und
die Lösung unter Stickstoff zu dem Reaktionsprodukt von gasförmi
gem Methylbromid mit Magnesiumdrehspänen (3,9 g) in trockenem
Ether (150 ml) zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur
2 Stunden lang gerührt und dann 2 Stunden lang unter Rückfluß er
hitzt. Es wurde zerstoßenes Eis und anschließend konzentrierte
Chlorwasserstoffsäure (100 ml) zugesetzt und die Mischung 2 Stun
den lang unter Rückfluß erhitzt. Die Etherschicht wurde abge
trennt, mit Wasser und wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen, ge
trocknet und eingedampft. Man erhielt nach Destilla
tion 1-Acetyl-1-(3,4-dichlorphenyl)-cyclobutan (Siedepunkt: 108
bis 110°C bei 0,27 mbar).
Das vorstehend hergestellte 1-Acetyl-1-(3,4-dichlorphenyl)-cyclo
butan (9,1 g), Formamid (6,5 ml) und 98%ige Ameisensäure (3 ml)
wurden 16 Stunden lang auf 180°C erhitzt und man erhielt N-For
myl-1-[1-(3,4-dichlorphenyl)-cyclobutyl]-ethylamin. Es wurde kon
zentrierte Chlorwasserstoffsäure (20 ml) zugesetzt und die
Mischung unter Rückfluß 3 Stunden lang erhitzt. Die Lösung wurde
dann gekühlt, mit Ether gewaschen und Natriumhydroxid-Lösung zu
gegeben. Das Produkt wurde mit Ether extrahiert und der Etherex
trakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Durch De
stillation wurde 1-[1-(3,4-Dichlorphenyl)-cyclobutyl]-ethylamin
(Siedepunkt: 112 bis 118°C bei 0,27 mbar) isoliert. Das Amin wurde
in Propan-2-ol und konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gelöst
und die Lösung zur Trockene eingedampft. Man erhielt
1-[1-(3,4-Dichlorphenyl)-cyclobutyl]ethylamin.Hydrochlorid
(Schmelzpunkt 185 bis 195°C). (Formel III: n = 0; R¹ = Methyl;
R², R³ und R⁴ = H; R⁵ = 4-Cl; R⁶ = 3-Cl).
Die Herstellung der nachfolgend beispielhaft angegebenen
Verbindungen ist ebenfalls in der DE 32 12 682 beschrieben. Mit
zunehmender Größe der Gruppe R¹ nimmt die Löslichkeit der Hydro
chloridsalze der gewünschten Verbindungen in der wässerigen Phase
ab und in der organischen Phase zu, so daß in der Isolierungs
stufe geeignete Modifizierungen durchgeführt werden müssen, die
jedoch dem Fachmann bekannt sind.
Die Herstellung weiterer Verbindungen ist ebenfalls in der
DE 32 12 682 beschrieben.
Die Herstellung von Salzen der erfindungsgemäßen Verbindungen
wird ebenfalls in der DE 32 12 682 erläutert, wobei äquimolare
Mengen der Base und der Säure in einem Lösungsmittel aufgenommen
wurden. Das Salz wurde dann aus dem Lösungsmittel in herkömm
licher Arbeitsweise erhalten.
Pharmazeutische Zubereitungen, welche irgendeine der Verbindungen
der allgemeinen Formel I, die vorstehend genannt wurden, enthal
ten, werden wie in der DE 32 12 682 beschrieben hergestellt.
Tabletten werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
Der aktive Bestandteil, die Lactose und ein Teil der Stärke werden
gemischt und mit einer Lösung des Polyvinylpyrrolidons in
Ethanol granuliert. Das Granulat wird mit der Stearinsäure und
dem Rest der Stärke gemischt und die Mischung in einer
Tablettiermaschine zu Tabletten, die 50,0 mg des aktiven Bestand
teils enthalten, verpreßt.
Kapseln werden in der folgenden Weise hergestellt: Eine Mischung
des aktiven Bestandteils (45 Gew.-Teile) und Lactosepulver
(205 Gew.-Teile) wird in Kapseln aus Hartgelatine eingefüllt, wo
bei jede Kapsel 45 mg des aktiven Bestandteils enthält.
Zur Herstellung von Tabletten, die mit einem erst im Darm lösli
chen Überzug versehen sind, überzieht man die Tabletten mit einer
dünnen Schicht von Schellack-Lack, gefolgt von 20 Überzügen aus
Celluloseacetatphthalat, in einer dem Fachmann bekannten Weise.
In einer ähnlichen Weise können die Kapseln mit einem erst im
Darm löslichen Überzug versehen werden.
Ampullen, welche eine Lösung von wasserlöslichen Verbindungen der
vorliegenden Erfindung, die zur Injektion geeignet sind, enthal
ten, werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
Aktiver Bestandteil: 1100 g
Mannitol: 1100 g
Wasser, frisch destilliert, ad 1 Liter
Mannitol: 1100 g
Wasser, frisch destilliert, ad 1 Liter
Der aktive Bestandteil und Mannitol werden in einem Teil des
Wassers gelöst und das Volumen in der Lösung auf 1 Liter einge
stellt. Die resultierende Lösung wird durch Filtration sterili
siert und in sterile Ampullen eingefüllt, von denen jede 1,65 ml
der Lösung enthält.
Zur Herstellung von Suppositorien werden 100 Gew.-Teile des fein
gemahlenen aktiven Bestandteils in 1214 Gew.-Teile Triglycerid-
Suppositorium-Basis inkorporiert und die Mischung zu Supposito
rien geformt, von denen ein jedes 100 mg des aktiven Bestandteils
enthält.
Die Verbindungen der Formel I eignen sich zur Behandlung von
Fettleibigkeit und deren Begleiterkrankungen. Als Begleiterkran
kungen der Fettleibigkeit sind insbesondere zu nennen: Diabetes,
Hochdruck und Hypercholesterinämie.
Die Wirkung dieser Verbindungen läßt sich tierexperimentell durch
in vivo Versuche belegen. Es zeigte sich dabei, daß überraschen
derweise Verbindungen der allgemeinen Formel III mit n=O, R¹=iso-
Butyl, R²-H R⁴=H, CH₃, R⁵=Cl, R⁶=H zu einer starken Erhöhung der
extrazellulären Spiegel der endogenen Neurotransmitter Serotonin
und Noradrenalin im ZNS führen. Insbesondere Verbindungen, in de
nen R⁴ ein Wasserstoffatom ist, zeigen in diesen Versuchen eine
gute Wirkung.
Claims (9)
1. Verwendung von arylsubstituierten Cyclobutylalkylaminen der
allgemeinen Formel I
in welcher der
Index n den Wert 0 oder 1 besitzt,
R¹ in dem Fall, wo der Index n den Wert 0 aufweist, eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylalkylgruppe, in welcher die Cycloalkylgruppe 3 bis 6 Kohlenstoffatome und die Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, eine Alkenyl- oder eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei die Alkylgruppe, die Cycloalkylgruppe- die Cycloalkylalkyl gruppe, die Alkenyl- oder Alkinylgruppe zumindest einen Sub stituenten enthalten kann, der aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy und acylierten Derivaten davon, Alkoxygruppen, gege benenfalls substituiert durch Hydroxy, Oxo, Alkoxy, Carbamoyl, carbocyclischen oder heterocyclischen Gruppen, Cy cloalkyloxygruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkylendio xygruppen, Oxo- und Gruppen der Formel S(O)pR⁵, worin p 0, 1 oder 2 ist und R⁵ eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen bedeutet, ausgewählt ist, wobei die aliphatische Gruppe gegebenenfalls durch weitere Substituenten, ausgewählt aus carbocyclischen Gruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, heterocyclischen Gruppen oder Halogenatomen, substituiert sein kann,
oder eine Gruppe der allgemeinen Formel II in welcher R⁹ und R¹⁰, die gleich oder verschieden sein kön nen, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Alkoxy gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und in dem Fall, wo der Index n den Wert 1 aufweist, ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlen stoffatomen ist,
R² ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R³ ein Wasserstoffatom bedeutet,
R⁴ ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigt kettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinyl gruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder eine Cycloalkyl gruppe, in welcher der Ring 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthält, bedeuten,
oder R⁴ CHO bedeutet,
R⁵ und R⁶, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe bedeuten, oder zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen zweiten Benzolring, der gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, bilden, oder die Sub stituenten des zweiten Benzolrings zusammen mit den zwei Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen wei teren Benzolring bilden, und
R⁷ und R⁸, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlen stoffatomen sind,
und deren pharmazeutisch verträglichen Salze,
zur Behandlung der Fettleibigkeit und deren Begleiterkrankun gen.
Index n den Wert 0 oder 1 besitzt,
R¹ in dem Fall, wo der Index n den Wert 0 aufweist, eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylalkylgruppe, in welcher die Cycloalkylgruppe 3 bis 6 Kohlenstoffatome und die Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, eine Alkenyl- oder eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei die Alkylgruppe, die Cycloalkylgruppe- die Cycloalkylalkyl gruppe, die Alkenyl- oder Alkinylgruppe zumindest einen Sub stituenten enthalten kann, der aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy und acylierten Derivaten davon, Alkoxygruppen, gege benenfalls substituiert durch Hydroxy, Oxo, Alkoxy, Carbamoyl, carbocyclischen oder heterocyclischen Gruppen, Cy cloalkyloxygruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkylendio xygruppen, Oxo- und Gruppen der Formel S(O)pR⁵, worin p 0, 1 oder 2 ist und R⁵ eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen bedeutet, ausgewählt ist, wobei die aliphatische Gruppe gegebenenfalls durch weitere Substituenten, ausgewählt aus carbocyclischen Gruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, heterocyclischen Gruppen oder Halogenatomen, substituiert sein kann,
oder eine Gruppe der allgemeinen Formel II in welcher R⁹ und R¹⁰, die gleich oder verschieden sein kön nen, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Alkoxy gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und in dem Fall, wo der Index n den Wert 1 aufweist, ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlen stoffatomen ist,
R² ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R³ ein Wasserstoffatom bedeutet,
R⁴ ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigt kettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinyl gruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder eine Cycloalkyl gruppe, in welcher der Ring 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthält, bedeuten,
oder R⁴ CHO bedeutet,
R⁵ und R⁶, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe bedeuten, oder zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen zweiten Benzolring, der gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, bilden, oder die Sub stituenten des zweiten Benzolrings zusammen mit den zwei Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen wei teren Benzolring bilden, und
R⁷ und R⁸, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlen stoffatomen sind,
und deren pharmazeutisch verträglichen Salze,
zur Behandlung der Fettleibigkeit und deren Begleiterkrankun gen.
2. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I nach An
spruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Index n den Wert 0
besitzt, R¹ eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkyl
gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe
mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylmethylgruppe,
in welcher der Cycloalkylring 3 bis 6 Kohlenstoffatome ent
hält, oder eine Gruppe der allgemeinen Formel II ist, in wel
cher R⁹ und/oder R¹⁰ ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder
eine Methoxygruppe sind, und R² ein Wasserstoffatom oder eine
Methylgruppe ist.
3. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 nach An
spruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ Methyl, Ethyl,
Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, Cyclopropyl,
Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclo
propylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclo
hexylmethyl oder Phenyl ist.
4. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I nach An
spruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Index n den Wert 1
aufweist, R¹ ein Wasserstoffatom oder Methyl und R² ein
Wasserstoffatom ist.
5. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I nach
einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß R⁴
ein Wasserstoffatom, Methyl, Ethyl oder Formyl ist.
6. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I nach An
spruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R⁵ Chlor und R⁶ Wasser
stoff oder Chlor bedeuten.
7. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen
Formel III
dadurch gekennzeichnet, daß n = 0, R¹ (C₁-C₄-Alkyl und R², R³,
R⁴, R⁶ Wasserstoff, R⁵ Cl oder Br ist.
8. Verwendung von 1-[1-(4-Chlorphenyl)-cyclobutyl]-3-methyl
butylamin und seiner pharmazeutisch verträglichen Salze zur
Behandlung von Fettleibigkeit und deren Begleiterkrankungen.
9. Verwendung von N-Methyl-1-[1-(4-chlorphenyl)-cyclo
butyl]-3-methylbutylamin und seine pharmazeutisch verträgli
chen Salze zur Behandlung von Fettleibigkeit und deren Be
gleiterkrankungen.
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