DE69907190T2

DE69907190T2 - Desformoterol und verfahren zu seiner herstellung

Info

Publication number: DE69907190T2
Application number: DE69907190T
Authority: DE
Inventors: Hugh Chris SENANAYAKE
Original assignee: Sepracor Inc
Current assignee: Sunovion Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1998-06-23
Filing date: 1999-06-22
Publication date: 2004-02-12
Anticipated expiration: 2019-06-23
Also published as: CA2335154C; JP2002518468A; AU747329B2; ES2193722T3; US6071971A; US5965622A; DE69907190D1; WO1999067198A1; AU4707299A; JP4328021B2; CA2335154A1; ATE238271T1; EP1093450A1; EP1093450B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft 3-Amino-4-hydroxyα-[[[2-(4-methoxyphenyl)-1-methylethyl]amino]methyl]-benzolmethanol, deren pharmazeutische Zusammensetzungen und ihre Verwendung zur Behandlung von und Vorbeugung gegen Lungenerkrankungen. Die Erfindung betrifft weiterhin optisch reine Isomere von 3-Amino-4-hydroxy-α-[[[2-(4-methoxyphenyl)-1-methylethyl]amino]methyl]benzolmethanol und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Hintergrund der Erfindung
Formoterol, (+/-)-N-[2-Hydroxy-5-[1-hydroxy-2-[[1-(p-methoxyphenyl)-2-propyl]amino]ethyl]phenyl]-formamid, ist ein hochpotenter und β₂-selektiver Adrenoceptor-Agonist, der eine langanhaltende bronchodilatierende Wirkung besitzt, wenn er inhaliert wird. Die Struktur von Formoterol ist wie gezeigt:
Formoterol besitzt im Molekül zwei Chiralitätszentren, wovon jedes in zwei möglichen Konfigurationen vorliegen kann. Dadurch entstehen vier Kombinationen: (R, R), (S, S), (R, S) und (S, R). (R, R) und (S, S) sind Spiegelbilder von einander und sind deshalb Enantiomere;
(R, S) und (S, R) sind ebenso ein Enatiomerenpaar. Die Spiegelbilder von (R, R) und (S, S) sind jedoch nicht mit (R, S) und (S, R) deckungsgleich, welche Diastereomere sind. Formoterol ist kommerziell nur als racemische Mischung (R, R) plus (S, S) in einem Verhältnis von 1 : 1 erhältlich und der generische Name Formoterol bezieht sich auf diese Enatiomerenmischung.
Die hierin verwendete graphische Darstellung racemischer, ambiscalemischer und scalemischer oder enantiomerenreiner Verbindungen wurden Maehr, J. Chem. Ed. 62, 114–120 (1985) entnommen: massive und gebrochene Keile werden verwendet, um die absolute Konfiguration eines chiralen Elements anzuzeigen; gewellte Linien zeigen die Aberkennung jeglicher stereochemischer Implikation, welche die Bindung, die sie darstellt, erzeugen könnte; massive und gebrochene fett gedruckte Linien sind geometrische Deskriptoren, welche die gezeigte relative Konfiguration angeben aber racemischen Charakter anzeigen und Keil-Umrisse und gepunktete oder gebrochene Linien kennzeichnen enantiomerenreine Verbindungen unbestimmter absoluter Konfiguration. Folglich gibt die obige Formel für Formoterol die racemische Natur des kommerziellen Materials wieder, während unter den Strukturen unten, jene, die offene Keile besitzen, beide der reinen Enantiomere dieses Paars umfassen sollen und jene, die massive Keile besitzen, sollen das einzelne, reine Enantiomer umfassen, das die gezeigte absolute Konfiguration besitzt.
Darstellung von Bindungen zu chiralen Kohlenstoffatomen gemäß Maehr
Die Synthese der vier Stereoisomere von Formoterol ist in der Literatur beschrieben worden. Bei einem Verfahren wurden die (R, R)- und (S, S)-Isomere durch stereoselektive Kristallisation aus racemischem Formoterol mit optisch reiner Weinsäure isoliert. (Murase et al., Chem. Pharm. Bull. 26, 1123–1129 (1978)). Bei einem anderen Verfahren wurde racemisches 4-Benzyloxy-3-nitrostyroloxid mit einem optisch reinen (R, R)– oder (S, S)-N-(1-phenylethyl)-N-(1-(p-methoxyphenyl)-2-propyl)amin gekoppelt, um eine diasteromere Mischung von Formoterol-Vorstufen zu ergeben, welche dann durch semipräparative HPLC getrennt wurden und in die reinen Formoterol-Isomere überführt wurden (Trofast et al., Chirality 3, 443–450 (1991)). Beide Verfahren leiden unter sehr geringen Ausbeuten (<2%) und langen synthetischen Prozeduren.
3-Amino-4-hydroxy-α-[[[2-(4-methoxyphenyl)-1-methylethyl]amino]methyl]benzolmethanol (Chem. Abst. Reg. Nr. 150513-24-9) wurde als ein unerwünschtes Nebenprodukt bei einer Synthese von Formoterol (Spanisches Patent ES 2031407) offenbart. Seine Struktur wird unten gezeigt:
Weder über dessen vorgesehene Synthese noch dessen Pharmakologie ist bisher berichtet worden.
Zusammenfassung der Erfindung
Es ist nun gefunden worden, dass 3-Amino-4-hydroxy-α[[[2-(4-methoxyphenyl)-1-methylethyl]amino]methyl]-benzolmethanol (I) auch ein hochselektiver β₂-adrenergener Rezeptor-Agonst ist. Das erfindungsgemäße Verfahren stellt ein zweckmäßiges, effizientes Verfahren zur Herstellung der Verbindung bereit und stellt auch eine Synthese für alle seine vier Stereoisomere in hoher optischer Reinheit bereit.
Die Verbindungen, Verfahren und Zusammensetzungen der Erfindung betreffen 3-Amino-4-hydroxy-α-[[[2-(4-methoxyphenyl)-1-methylethyl]amino]methyl]benzolmethanol und dessen Stereoisomere. Der Einfachheit halber wird 3-Amino-4-hydroxy-α-[[[2-(4-methoxyphenyl)-1-methylethyl]amino]methyl]benzolmethanol fortan als "Desformoterol" bezeichnet.
In der gesamten gegenwertigen Offenbarung, wenn der Begriff nicht anderweitig nodifiziert wird, kennzeichnet "Desformoterol" das R,R-Isomer, das S,S-Isomer, das R,S-Isomer, das S,R-Isomer oder irgendeine Mischung dieser Stereoisomere. Der Begriff "racemisches Desformoterol" schließt die zwei möglichen Racemate, das eine als eine Mischung der R,R-Isomere und der S,S-Isomere und das andere, als eine Mischung der R, S- und S,R-Isomere ein.
In einem Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
umfassend die Bereitstellung einer Verbindung der Formel:
und die Reduktion dieser Verbindung. Die Verbindung der Formel
wird hergestellt durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
mit einer Verbindung der Formel
worin R Benzyl oder substituiertes Benzyl ist.
Gleichzeitig betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Salzes einer optisch reinen Verbindung der Formel:
durch Bereitstellung einer Verbindung der Formel
und Reduktion dieser Verbindung in Anwesenheit einer Säure. Die Verbindung der Formel
wird hergestellt durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
mit einer Verbindung der Formel
worin R Benzyl oder substituiertes Benzyl ist.
Der Begriff "substituiertes Benzyl" bezieht sich auf jede Schutzgruppe für ein Phenol, die den Benzyl- (oder Phenylmethyl-) -Kern, substituiert mit einem oder mehreren Substituenten enthält, die nicht deren Funktion als Schutzgruppe beeinträchtigen. Geeignete Substituenten schließen ein: C₁- bis C₆-Alkyl, C₁- bis C₆-Alkoxy, Halogen und deren Kombinationen. In einem speziellen Ausführungsbeispiel ist R Benzyl, hierin als Bn dargestellt.
Im vorangehenden Verfahren wird der Reduktionsschritt mit einer Wasserstoffquelle in Anwesenheit eines Edelmetall-Katalysators durchgeführt. Ein bevorzugter Edelmetall-Katalysator ist Palladium. Es ist weiterhin bevorzugt, dass der Reduktionsschritt in Anwesenheit von Weinsäure, zusätzlich zum Katalysator, durchgeführt wird. Die Wasserstoffquelle kann Wasserstoffgas oder eine Wasserstoffabgebende Verbindung wie Ammoniumformiat sein.
Geeignete Säure-Additionssalze für die erfindungsgemäßen Verbindungen schließen beispielsweise die der Essigsäure, Benzolsulfonsäure ("Besylat"), Benzoesäure, Camphersulfonsäure, Zitronensäure, Ethensulfonsäure, Fumarsäure, Gluconsäure, Glutaminsäure, Bromwasserstoffsäure, Salzsäure, Isethionsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Schleimsäure, Salpetersäure, Pamoasäure, Panthotensäure, Phosphorsäure, Bernsteinsäure, Schwefelsäure, Weinsäure, p- Toluolsulfonsäure und dergleichen ein. Das Mandelsäuresalz ist für Benzylaminverbindungen besonders bevorzugt; Das Tartrat ist für Desformoterol-Stereoisomere bevorzugt.
Die vorliegende Erfindung schließt auch neue chemische Zusammensetzungen ein, die Desformoterol enthalten, welche als Bronchodilatoren für die Erleichterung reversibler Bronchospasmen bei Patienten mit obstruktiven Atemwegserkrankungen wie Asthma, Bronchitis und Emphysemen geeignet sind.
In einem Aspekt betrifft die Erfindung Verfahren der Induktion von Bronchodilation oder des Verhinderns von Bronchokonstriktion mit Desformoterol, welche die Verabreichung einer Menge an Desformoterol, die ausreichend ist, um Bronchodilation hervorzurufen oder Bronchokonstriktion zu verhindern, an ein Individuum. Das Desformoterol kann oral oder durch subkutane Injektion, intravenöse Infusion, Inhalation oder transdermal verabreicht werden. Inhalation ist bevorzugt. Die durch Inhalation verabreichte Menge ist ungefähr 1 μg bis ungefähr 100 μg pro Tag, als Einzeldosis oder geteilte Dosen.
In einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung, einschließlich in Form von Sirupen und Dosiseinheiten, wie Tabletten und Kapseln, oder Zubereitungen für die Verabreichung durch Inhalation, z. B. Lösung oder Suspension in einem geeigneten Treibmittel für die Verwendung in einem Dosieraerosol oder einer sterilen wässrigen Lösung für Vernebelung. Die Zusammensetzung umfasst ein pharmazeutisch verträgliches Treibmittel (für Aerosole) oder Träger (für Inhalationslösungen, Sirupe, Tabletten und Kapseln) und Desformoterol oder eines von dessen pharmazeutisch verträglichen Salzen. Eine bevorzugte Bronchodilator- Zusammensetzung liegt in Form einer Aerosol-Zubereitung vor.
Detaillierte Beschreibung
In einem Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein zweckmäßiges und effizientes Verfahren zur Herstellung von Desformoterol und optisch reinen Isomeren. Dieses Verfahren ist insbesondere vorteilhaft, weil es optisch reine Vorstufen nutzt, die jederzeit durch einfache Spaltung und asymmetrische Reduktion zugänglich sind. Mischungen von Enantiomeren des Desformoterols können in geeigneter Weise durch Starten mit nicht optisch reinen Materialien hergestellt werden.
Die Gesamtsequenz wird in Schema 1 dargelegt, worin R beispielhaft als Benzyl, dargestellt als Bn, gezeigt wird. Das Schema veranschaulicht das Verfahren für die Synthese optisch reiner Produkte, das gleiche Verfahren ist aber auch für die Herstellung von Isomerenmischungen geeignet. Die Sequenz könnte auch verwendet werden, um andere Intermediate herzustellen, bei welchen R substituiertes Benzyl ist, indem mit dem geeigneten Startmaterial analog zu 2 begonnen wird. Klammern kennzeichnen Intermediate, welche isoliert werden könnten, aber im integrierten Verfahren möglicherweise nicht isoliert wurden.
Schema 1
In dem oben beschriebenen Verfahren wird das optisch reine 4-Methoxy-α-methyl-N-(phenylmethyl)benzolethanamin, auch 2-N-Benzylamino-1(p-methoxyphenyl)propan 4 genannt, durch Spaltung der racemischen Verbindung mit L- oder (D)-Mandelsäure, unter Verwendung einer Modifikation des Verfahrens von Kraft et al. [Rec. Trav. Chim. Pys-Bas 85, 607 (1966)] erhalten. Die racemische N-Benzylaminverbindung wurde durch reduktive Aminierung von p-Methoxyphenylaceton mit N-Benzylamin unter katalytischer Hydrierung hergestellt, jedoch können auch andere im Stand der Technik bekannte Verfahren, welche reduzierende Bedingungen verwenden, angewendet werden. (Siehe Houben-Weyls Methoden der Org. Chem. Band IV/1c, S. 427)
Die Erfindung umfasst ein Verfahren zur Herstellung optisch reinen Desformoterols aus optisch reinem 4-Benzyloxy-3-nitrostyroloxid 1, das die oben beschriebene Kopplung und Hydrierung in Kombination mit einem Verfahren zur Herstellung optisch reiner Styroloxide umfasst. Gemäß dieses Aspekts wird das optisch reine Styroloxid erhalten durch: (a) die stereoselektive Reduktion von 2'-Brom-4-Benzyloxy-3-nitroacetophenon mit Boran in Anwesenheit eines chiralen Oxaborolidin-Katalysators, um das korrespondierende optisch aktive Bromhydrin zu ergeben [Siehe Hong et al., Tetrahedron Lett. 35, 6631 (1994) und U.S. Patent 5495821, dessen Offenbarung hierin als Referenz aufgenommen werden]; und (b) die Überführung des 3-Nitrobromhydrins in das korrespondierende 4-Benzyloxy-3-nitrostyroloxid 1 mit einer Base.
Das optisch reine 2-N-Benzylamino-1(p-methoxyphenyl)propan 4 wird durch Spaltung der racemischen Verbindung mit L- oder D-Mandelsäure erhalten. Die Spaltung der racemischen N-Benzylaminverbindung wird unter Verwendung eines Equivalents von L- oder D-Mandelsäure in einem alkoholischen Lösemittel wie Metha nol (MeOH) durchgeführt. Das optisch reine Benzylamin-Mandelsäuresalz 3 wird nach vier oder fünf Kristallisationen erhalten. Die freie N-Benzylaminverbindung wird dann durch Behandlung des Mandelsäuresalzes mit einer Base wie wäss. NaOH oder wäss. Na₂CO₃ oder wäss. NH₃ in Anwesenheit eines inerten organischen Lösemittels wie t-Butylmethylether (MTBE) oder Ethylacetat (EtOAc), gefolgt vom Abdampfen des Lösemittels, erhalten. (R)-2-N-Benzylamino-l-(p-methoxyphenyl)propan wird aus dem L-(+)-Mandelsäuresalz erhalten, während das (S)-Enantiomer aus dem D-(–)-Mandelsäuresalz erhalten wird. Aus der gleichen Partie racemischer N-Benzylamin-Verbindung können sowohl das (R)- als auch das (S)-Enantiomer unter Verwendung entsprechender Mandelsäure erhalten werden.
Das optisch reine Epoxid 1 wird aus kommerziell erhältlichem 4-Benzyloxy-3-nitroacetophenon hergestellt. Somit kann das Acetophenon mit Brom in einem inerten organischen Lösemittel wie CH₃CN, MeOH oder Chloroform bromiert werden, um α-Bromacetophenon zu ergeben. Das Bromacetophenon wird dann mit einem Boran-Reduktionsmittel wie BH₃ THF oder BH₃Me₂S in Anwesenheit eines chiralen Oxazoborolidin-Katalysators reduziert werden, um optisch aktives Bromhydrin durch Extraktion aus wässriger Säure in exzellenter Ausbeute (>98%) und mit gutem Enantiomerenüberschuss (ee = 95%) zu ergeben. Ein Beispiel eines solchen Katalysators ist cis-(1R,2S)-Aminoindanol-B-Me oder AIB-Me, welches das Produkt der Reaktion zwischen cis(1R,2S)-Aminoindanol und Trimethylboroxin, gemäß des im US Patent Nr. 5495821 beschriebenen Verfahrens, ist. Das Bromhydrin kann durch Kristallisation weiter auf >99,8% ee angereichert werden. Die absolute Konfiguration des Bromhydrins wird durch die Chiralität des Oxazaborolidin-Katalysators bestimmt. Die resultierende Verbindung wird mit einer Base wie wäss. NaOH oder K₂CO₃ in einem alkoholischen Lösemittel oder einer Lösemittelmischung wie Me OH/THF zu optisch reinem 4-Benzyloxy-3-nitrostyroloxid umgesetzt. Das Epoxid kann durch Extraktion der Reaktionsmischung mit Ethylacetat/Wasser, Trocknen der organischen Phase und Abdampfen des Lösemittels isoliert werden.
Die Epoxidbildung aus Bromhydrin 2 und die Freisetzung der freien Base aus Benzylamin 3 kann in getrennten Schritten oder als Einzelschritt ausgeführt werden. Das optisch reine 2-N-Benzylamino-l-(p-methoxyphenyl)propan 4 wird mit optisch reinem 4-Benzyloxy-l-nitrostyroloxid 1 ohne Racemisierung umgesetzt, um ein optisch reines N,O-Dibenzyldesformoterol-Intermediat 5 zu bilden und die N,O-Dibenzylgruppen des Dibenzyldesformoterol werden durch Hydrierung in Anwesenheit eines Hydrierungskatalysators entfernt, um optisch reines Desformoterol zu ergeben. Da jedoch beide Reaktionen eine Base benötigen, ist eine Kombination beider Schritte zu einem Eintopf-Verfahren möglich und vereinfacht das Verfahren. Nach diesem Schema wird das Dibenzyldesformoterol direkt aus der Reaktion von optisch reinem N-Benzylamino-l-(p-methoxyphenyl)propan 3 mit optisch reinem 1-(4'-Benzyloxy-3'-nitrophenyl)-2-bromethanol 2 in Anwesenheit einer Base erhalten, wodurch das Epoxid 1 in situ gebildet wird.
Die Kondensation der N-Benzylamin-Seitenkette mit dem Epoxid kann ohne Lösemittel bei einer Temperatur im Bereich von 100–140°C, oder in einem hochsiedenden inerten Lösemittel unter Rückfluss, durchgeführt werden. Geeignete Lösemittel schließen Toluol, t-Butanol, t-Amylalkohol und Methylisobutylketon (MIBK) ein. Das resultierende Dibenzyldesformoterol 5 kann durch Säulenchromatographie gereinigt werden. Es kann auch direkt ohne weitere Reinigung für die Debenzylierungsreaktion verwendet werden, um Desformoterol zu bilden.
Das Dibenzyldesformoterol-Produkt wird durch katalytische Hydrierung in Anwesenheit eines Pd-Katalysators wie Pd/C direkt zu Desformoterol umgesetzt. Die Hydrogenolyse wird bevorzugt auf einem aus einer geeigneten Säure gebildeten Salz, in einem alkoholischen Lösemittel wie Methanol, Ethanol oder 2-Propanol, bei 40–60 psi Wasserstoffdruck und bei einer Temperatur von 15–30°C für 2–15 Stunden ausgeführt.
Das resultierende Desformoterol-Säuresalz wird dann durch Entfernen des Lösemittels nach der Filtration, zum Entfernen des Katalysators, isoliert. Die Säure kann in jedem Verhältnis vorliegen, aber bei nicht-flüchtigen Säuren ist ein Equivalent optimal, weil das Salz direkt aus dem Reaktionsansatz isoliert wird. Die Verwendung eines Verhältnisses größer als eins ist allgemein nicht notwendig und ein Verhältnis kleiner als eins resultiert in einer langsameren Hydrogenolyse und dem Bedarf, das Produkt weiter zu bearbeiten, um entweder die freie Base oder ein reines Salz zu erhalten.
Es wurde beobachtet, dass die Stabilität von Desformoterol, entsprechend der Bedingungen, variieren kann. Die Verbindung zeigt maximale Stabilität in einer Umgebung; die auf einem pH von 2 gehalten wird.
Bindungsuntersuchungen an Desformoterol und einzelnen Diastereomeren haben gezeigt, dass das Racemat und das R,R-Stereoisomer, hochselektive β-adrenergene Rezeptor-Agonisten sind. Die vier Isomere des Desformoterols, (R, R)-, (S, S)-, (R, S)– und (S, R)– und eine 1 : 1-Mischung der (R, R)- und (S, S)-Enantiomere, wurden zweifach, bei drei Konzentrationen (10^–9, 10^–7, 10^–5 M) auf die Bindung an menschliche β₁- und β₂-adrenergetische Rezeptoren gescreent. Die Verbindungen wurden dann zweifach bei 10 Konzentrationen getestet, um vollständige Verdrängungskurven zu erhalten. Simultan wurden Referenzverbindungen bei acht Konzentrationen getestet. Die IC₅₀-Werte (benötigte Konzentration, um 50% der spezifischen Bindung zu hemmen) wurden dann durch nicht-lineare Regressionsanalyse bestimmt. Die Ergebnisse sind unten tabelliert. Tabelle 1
(R, R)-Desformoterol zeigte signifikante Bindung hauptsächlich and der β₂-Stelle und seine Selektivität (β₁/β₂) für den β₂-Rezeptor war ungefähr 89-fach. Tabelle 2
Weder (R,S)- noch (S,R)-Desformoterol zeigten eine hohe Affinität für den β₁-Rezeptor. Die Bindung von (R,S)-Desformoterol an die β₁-Stelle war mit der von Atenolol vergleichbar und ein IC₅₀ wurde für (S,R)-Desformoterol nicht bestimmt, weil bei 10^–5 M nur 22% Hemmung erreicht wurden.
Tabelle 3
Es war nicht überraschend, dass das (R, R)-/(S, S)-Racemat von Desformoterol eine signifikante Bindung nur an die β₂-Stelle zeigte, weil es eine Mischung aus gleichen Teilen der (R, R)- und (S, S)-Enantiomere ist, und (S, S)-Desformoterol fehlte es an Affinität für beide βadrenergene Stellen.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch ein Verfahren zum Hervorrufen eines Bronchodilatationseffekts oder zur Verhinderung einer Bronchokonstriktion, welches die Verabreichung von Desformoterol oder dessen pharmazeutisch verträglichen Salzes in einer Menge die ausreichend ist, Bronchospasmen zu lindern, an einen Menschen umfasst, der Bronchodilation bedarf. Das Hervorrufen von Bronchodilation und das Verhindern von Bronchokonstriktion verschafft eine Entlastung von den Symptomen, die mit obstruktiven Atemwegserkrankungen verbunden sind, z. B. Asthma oder chronische obstruktive Lungenkrankheiten (COPD), welche Atemnot, Stenoseatmung, Husten, Kurzatmigkeit, Enge oder Druck in der Brust und dergleichen einschließen, aber nicht darauf begrenzt sind.
Die vorliegende Erfindung umfasst zusätzlich eine pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung eines Patienten, der einer bronchodilatierenden Therapie bedarf, welche Desformoterol oder eines seiner pharmazeu tisch verträglichen Salze umfasst. Das Desformoterol kann ein einzelnes optisch reines Stereoisomer oder deren Mischung sein. Wie hierin verwendet, bedeutet der Begriff "optisch reines Stereoisomer", dass die Zusammensetzung wenigstens ungefähr 90 Gewichts-% eines spezifischen Stereoisomers von Desformoterol enthält, das heißt eines von (R, R), (S, S), (R, S) oder (S, R), und 10 Gewichts-% oder weniger irgendeiner Kombination anderer Stereoisomere von Desformoterol. In einem stärker bevorzugten Ausführungsbeispiel enthält die Zusammensetzung wenigstens 99 Gewichts-% eines einzelnen Stereoisomers von Desformoterol und 1% oder weniger andere Stereoisomere. In dem am stärksten bevorzugten Ausführungsbeispiel enthält die Zusammensetzung mehr als 99 Gewichts-% eines einzelnen Stereoisomers von Desformoterol und weniger als 1 Gewichts-% andere Stereoisomere.
Die Größe einer prophylaktischen oder therapeutischen Dosis Desformoterol beim Management der akuten oder chronischen Krankheit wird mit der Schwere des zu behandelnden Zustands und dem Verabreichungsweg variieren. Die Dosis und vielleicht die Dosis-Frequenz werden auch entsprechend des Alters, Körpergewichts und der Reaktion des einzelnen Patienten variieren. Allgemein ist der tägliche Gesamtdosisbereich für die hierin beschrieben Zustände, wenn durch Inhalation verabreicht wird, von ungefähr 1 μg bis ungefähr 100 μg, in Einzeldosis oder geteilten Dosen. Bevorzugt sollte ein täglicher Dosisbereich zwischen ungefähr 6 μg bis ungefähr 25 μg sein, in Einzeldosis oder geteilten Dosen in von zwei bis vier geteilten Dosen. Bei der Einstellung des Patienten sollte die Therapie bei einer geringeren Dosis begonnen werden, vielleicht ungefähr 3 μg bis ungefähr 12 μg, und bis zu ungefähr 2 × 12 μg oder höher erhöht werden, in Abhängigkeit von der globalen Reaktion des Patienten. Bei oraler Verabreichung, bevorzugt als Tablette, ist der Dosisbereich von 0,1 bis 1,0 mg pro Tag. Es ist weiterhin empfohlen, dass Kinder und Patienten über 65 Jahre und solche mit beeinträchtigter Nieren- oder Leberfunktion, anfänglich geringe Dosen erhalten und dass sie basierend auf ihren individuellen Reaktionen und Blutspiegel eingestellt werden. Es kann in einigen Fällen notwendig sein, Dosierungen außerhalb dieser Bereiche zu verwenden, wie einem Durchschnittsfachmann offensichtlich sein wird. Weiterhin ist zu erwähnen, dass der Kliniker oder der behandelnde Arzt wissen wird, wie und wann die Therapie in Verbindung mit der individuellen Reaktion des Patienten zu unterbrechen, anzupassen oder zu beenden ist. Die Begriffe "eine Menge, die ausreichend ist, Bronchospasmen zu lindern", "eine Menge, die ausreichend ist, um Bronchokonstriktion zu verhindern" und "eine therapeutisch wirksame Menge" werden durch die oben beschriebenen Dosismengen und Dosisfrequenz-Zeitplan umfasst.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen als aktiven Bestandteil Desformoterol oder eines seiner pharmazeutisch verträglichen Salze und können auch einen pharmazeutisch verträglichen Träger und optional andere therapeutische Bestandteile enthalten. Der Begriff "pharmazeutisch verträgliche Salze" oder "eines seiner pharmazeutisch verträglichen Salze" bezeiht sich auf salze, die aus pharmazeutisch verträglichen, nicht-giftigen Säuren, einschließlich anorganische und organische Säuren, hergestellt werden. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Säure-Additionssalze für die erfindungsgemäßen Verbindungen schließen die der Essigsäure, Benzolsulfonsäure ("Besylat"), Benzoesäure, Camphersulfonsäure, Zitronensäure, Ethensulfonsäure, Fumarsäure, Gluconsäure, Glutaminsäure, Bromwasserstoffsäure, Salzsäure, Isethionsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Schleimsäure, Salpetersäure, Pamoasäure, Panthotensäure, Phosphorsäure, Bernsteinsäure, Schwefelsäure, Weinsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen ein. Das Weinsäuresalz ist insbesondere bevorzugt.
Bevorzugte Dosiseinheits-Zubereitungen sind solche, die eine, wie erläutert, wirksame Dosis des aktiven Bestandteils, wie oben genau erwähnt, oder einen geeigneten Teil davon, enthalten. Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können andere Bestandteile einschließen, die im Stand der Technik üblich sind, unter Beachtung des Typs der besagten Zubereitung. Zum Beispiel können Zubereitungen für orale Verabreichung Träger wie Stärken, Zucker, mikrokristalline Zellulose, Verdünner, Granulierungsmittel, Geschmackstoffe und dergleichen enthalten. Die Zusammensetzungen schließen Zubereitungen ein, die für orale, rektale und parenterale Verabreichung (einschließlich subkutan, transdermal und intravenös) und Inhalation geeignet sind.
Es kann jeder geeignete Verabreichungsweg angewendet werden, um den Patienten mit einer wirksamen Dosierung von Desformoterol zu versorgen. Beispielsweise orale, rektale, parenterale, (subkutan, intramuskulär, intravenös), transdermale und dergleiche Formen der Verabreichung können angewendet werden. Dosierformen schließen Tabletten, Pastillen, Dispersionen, Suspensionen, Lösungen, Kapseln, Pflaster, Sirupe und dergleichen ein. Oral und parenterale Dosierformen mit verzögerter Freisetzung können auch verwendet werden.
Orale Sirupe, genau wie andere flüssige orale Zubereitungen, sind dem Durchschnittsfachmann wohlbekannt und allgemeine Verfahren zu ihrer Herstellung finden sich in vielen Pharmazie-Standardlehrbüchern, zum Beispiel Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Kapitel 86 der 19ten Ausgabe von Remington, betitelt mit "Solutions, Emulsions, Suspensions and Extracts" beschreibt vollständig die Herstellung von Sirupen (Seiten 1503–1505) und anderer oraler Flüssigkeiten im Detail. Ebenso sind Zubereitungen mit verzögerter Freisetzung im Stand der Technik wohlbekannt und Kapitel 94 derselben Referenz, betitelt mit "Sustained-Release Drug Delivery Systems", beschreibt die gebräuchlicheren Typen von oralen und parenteralen Dosierformen mit verzögerter Freisetzung (Seiten 1660–1675). Die relevante Offenbarung, Kapitel 84 und 96, wird hiermit als Referenz einbezogen.
Der am stärksten bevorzugte Verabreichungsweg der vorliegenden Erfindung ist Inhalation. Für Inhalation geeignete Zubereitungen schließen sterile Lösungen für Vernebelung ein, die eine therapeutisch wirksame Menge Desformoterol oder dessen pharmazeutisch wirksames Salz, gelöst in wässriger Kochsalzlösung, die optional ein Konservierungsmittel wie Benzalkoniumchlorid oder Chlorbutanol enthält, und Aerosol-Zubereitungen, die eine therapeutisch wirksame Menge Desformoterol oder dessen pharmazeutisch wirksames Salz, gelöst oder suspendiert in einem geeigneten Treibmittel (z. B. HFA-134a, HFA-227 oder deren Mischung oder ein Chlorfluorkohlenstoff-Treibmittel wie eine Mischung der Treibmittel 11, 12 und/oder 14), das optional einen Oberflächenaktivstoff enthält, ein. Aerosole können zweckmäßig als Dosiereinheit dargeboten werden und nach irgendeinem, der im Stand der Technik der Pharmazie wohlbekannten Verfahren, hergestellt werden. Die Herstellung einer besonders erwünschten Aerosol-Zubereitung ist im Europäischen Patent Nr. 556239 beschrieben, deren Offenbarung hierin als Referenz einbezogen wird. Auch geeignet sind trockene Pulver-Zubereitungen, die eine therapeutisch wirksame Menge Desformoterol oder dessen pharmazeutisch verträgliches Salz, vermischt mit einem geeigneten Träger enthalten und ange passt sind an die Verwendung in Verbindung mit einem Trockenpulver-Inhalator.
Die Erfindung wird weiterhin durch Bezug auf die folgenden Beispiele im Detail definiert, welche die Herstellung der Verbindungen, deren pharmakologische Charakterisierung und die Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen beschreiben. Es wir einem Durchschnittsfachmann offensichtlich sein, dass viele Modifikationen, sowohl der Materialien als auch der Verfahren, durchgeführt werden können, ohne von dieser Erfindung abzuweichen.
Beispiel 1–2-Brom-4'-benzyloxy-3'-nitroacetophenon:
Ein 5-Liter-Kolben wurde mit 300 g (1,1 mol) 4-Benzyloxy-3-nitroacetophenon und 3 Litern Acetonitril beschickt. Die Mischung wurde auf 50°C erhitzt, um eine klare Lösung zu ergeben und 180 g Brom (1,6 mol) wurden in einer Portion hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 50°C für 15–25 Minuten gerührt, wobei während dieser Zeit die tiefrote Farbe zu blassem orange wechselte und TLC (Ethylacetat/Hexan 3 : 7) kein verbliebenes Startmaterial zeigte. Ohne zu Erhitzen wurden 200 bis 300 ml des Acetonitrils, zusammen mit dem Nebenprodukt Bromwasserstoff, unter Vakuum aus der Reaktion abdestilliert. Im Verlauf der Destillation fiel die Temperatur auf 15 °C und das Produkt fiel als gelber Feststoff aus. Die Reaktion wurde bei 0–5°C für zwei Stunden gerührt und das Produkt wurde abfiltriert und mit Acetonitril gewaschen. Das resultierende 2-Brom-4'-benzyloxy-3'nitroacetophenon wurde im Vakuum getrocknet, um 242 g (63%) eines cremefarbenen Feststoffs zu ergeben, der einen Schmelzpunkt von 136°C hat.
Beispiel 2 – R-2-Brom-1((4-benzyloxy)-3-nitrophenyl)ethanol (2)
Cis-(1R,2S)-Aminoindanol (0,2 eq.) wurde mit Trimethylboroxin (0,07 eq.) in Toluol umgesetzt, um Oxazaborolidin zu ergeben. Nach dem azeotropen Entfernen der Methanboronsäure wurden THF und Boran (0,2 eq.) hinzugegeben, gefolgt von der gleichzeitigen Zugabe von weiterem Boran (0,7 eq) und einer Lösung des Bromketons 2-Brom-4'-benzyloxy-3'-nitroacetophenon (1 eq.) in Tetrahydrofuran bei –15°C. Das Produkt (R)-Bromhydrin wurde durch Extraktion aus wässriger Säure in >98% Ausbeute (ee = 95%) isoliert.
Beispiel 3 – 4-Benzyloxy-3-nitrostyroloxid (1):
Wenn gewünscht wird, das Epoxid zu isolieren, im Gegensatz zur Erzeugung in situ im nächsten Schritt, kann das folgende Verfahren verwendet werden: Eine Lösung des R-Enantiomers von 2 (16,0 g, 45 mmol, ee = 99,9%) in THF (100 ml) und Methanol (100 ml) wurde in Anwesenheit von Kaliumcarbonat (8,3 g) für 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert und dann mit Ethylacetat (200 ml) und Wasser (100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei 12,0 g (97%) 1 als oranger Feststoff verblieben.
Beispiel 4 – (R, R)-2-Benzyloxy-5-[1-hydroxy-2-[[2-(4-methoxyphenyl)-1-methylethyl]amino]-ethyl]-1-nitrobenzol (5)
Epoxid 1 (10,6 g, 39 mmol) wurden mit dem R-Enantiomer des Benzylamins 4 (10,0 g, 30 mmol) unter Argon bei 90°C für 15 Stunden umgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von EtOAc/Hexan (1 : 2) gereinigt, um 15 g 5 als oranges Öl in 73% Ausbeute zu ergeben.
Beispiel 5 – (R, R)-3-Amino-4-hydroxy-α[[[2-(4-methoxyphenyl)1-methylethyl]amino]methyl]-benzolmethanol (R,R)-Desformoterol
Das R,R-Enantiomer von Dibenzylformoterol 5 (6,9 g, 13 mmol) wurden mit L-Weinsäure (2,0 g, 13 mmol) in McOH (5 ml) umgesetzt. Die Mischung wurde auf 60°C erhitzt und eine klare Lösung wurde erhalten. Die Lösung wurde zur Trockne eingeengt, wobei 9,0 g Weinsäuresalz des R,R-Enantiomers von 5 als gelbes Pulver verblieben. Dieses Material (2,2 g) wurde bei 50 psi in 30 ml McOH in Anwesenheit von Pd-C (Degussa Typ NE/W, 10% Pd, 0,4 g) hydriert. Die Reaktionsmischung wurde durch Celite filtriert, mit 60 ml CH₃CN gewaschen und zur Trockne eingeengt, wobei 1,0 g (75%) (R, R)-Desformoterol-L-Tartrat als cremefarbenes Pulver verblieben.
Beispiel 6 –4-Methoxy-α-methyl-N-(phenylmethyl) benzolethanamin-L-Mandelsäuresalz (3):
Zu 800 ml Methanol wurden 328 g 4-Methoxyphenylaceton (2 mol) und 214 g N-Benzylamin (2 mol) hinzugefügt. Die Iminbildung war exotherm und die Lösung erwärmte sich auf 45°C. Nachdem die Reaktion vollständig war, wurde die Lösung bei 50 psi für 6–8 Stunden in Anwesenheit von 3,3 g eines 5%-Platin-auf-Kohlenstoff-Katalysators hydriert. Als die Wasserstoffaufnahme angehalten hatte, wurde die Reaktion durch Diatomeenerde filtriert und der Filterkuchen wurde mit 200 ml Methanol gewaschen. Die kombinierten Filtrate wurden in einem 6-Liter-Kolben platziert und mit 4,2 1 Methanol verdünnt. (S)-L-Mandelsäure (304 g, 2 mol) wurden hinzugegeben und die Mischung unter Rühren zum Rückfluss erhitzt, um eine klare Lösung zu erhalten. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, bei Raumtemperatur für zwei Stunden gerührt und das Mandelsäuresalz abfiltriert. Die Umkristallisation wurde drei mal wiederholt, um 60–70 g des Mandelsäuresalzes des Benzylamins zu ergeben, das eine Isomerenreinheit von größer als 99,8% und einen Schmelzpunkt von 164 °C besitzt. Beispiel 7 – Rezeptur für orale Inhalation

Rezeptur Menge, die in jedem Dosierspender enthalten ist

(R, R)-Desformoteroltartrat 1,8 mg

Trichlormonofluormethan 5,16 mg

Dichlordifluormethan 5,16 mg

Sorbitantrioleat 0,105 mg
Der Dosierspender enthält mikronisiertes (R,R)-Desformoteroltartrat in Suspension. Jede Betätigung fördert aus dem Mundstück 6 μ (R, R)-Desformoteroltartrat. Jede Patrone stellt 300 Inhalationen bereit.
Beispiel 8 – Orale Zubereitung
Das Desformoterol wird mit Lactose gemischt, bis eine einheitliche Mischung gebildet ist. Die kleinere Menge der Maisstärke wird mit Wasser gemischt, um eine Maisstärkepaste zu ergeben. Die Paste wird dann mit dem Lactose-Gemisch gemischt, bis eine einheitliche, feuchte Masse gebildet ist. Die verbliebene Maisstärke wird zur resultierenden feuchten Masse hinzugegeben und gemischt, bis einheitliche Körnchen entstehen. Die Körnchen werden dann mit einem geeigneten Fräswerk, unter Verwendung eines 1/4 Inch Edelstahlsiebs durchsiebt. Die durchsiebten Körnchen werden dann in einem geeigneten Trockenofen getrocknet, bis der gewünschte Feuchtigkeitsgehalt erreicht ist. Die getrockneten Körnchen werden dann mit einem geeigneten Fräswerk, unter Verwendung eines 1/4 Maschen Edelstahlsiebs gemahlen. Das Magnesiumstearat wird dann untergemischt und die resultierende Mischung wird zu Tabletten von gewünschter Größe, Dicke, Härte und Zerkleinerung verpresst.

Claims

Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
umfassend die aufeinanderfolgenden Schritte der: a. Bereitstellung einer Verbindung der Formel:
worin Bn Benzyl ist und Reduktion dieser Verbindung.
Verfahren gemäß Anspruch 1, worin die Verbindung der Formel:
worin Bn Benzyl ist, hergestellt wird durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
mit einer Verbindung der Formel
worin R Benzyl ist.
Verfahren zur Herstellung eines Salzes einer Verbindung der Formel
umfassend die aufeinanderfolgenden Schritte der: a. Bereitstellung einer Verbindung der Formel:
worin Bn Benzyl ist und Reduktion dieser Verbindung in Anwesenheit einer Säure.
Verfahren gemäß Anspruch 3, worin die Verbindung der Formel
worin Bn Benzyl ist hergestellt wird durch Umsetzung einer Verbindung der Formel.
mit einer Verbindung der Formel
worin R Benzyl ist.
Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 3, worin dieser Reduktionsschritt mit einer Wasserstoffquelle in Anwesenheit eines Edelmetall-Kataysators durchgeführt wird.
Verfahren gemäß Anspruch 5, worin dieser Edelmetall-Katalysator Palladium ist.
Verfahren gemäß Anspruch 3, worin dieses Salz ein Tartrat ist und worin dieser Reduktionsschritt mit einer Wasserstoffquelle in Anwesenheit eines Edelmetall-Katalysators und Weinsäure durchgeführt wird.
Verfahren gemäß Anspruch 3, worin diese Verbindung der Formel
die R,R-Konfiguration besitzt.
Verfahren gemäß Anspruch 3, worin diese Verbindung der Formel
die S,S-Konfiguration besitzt.
Verfahren gemäß Anspruch 3, worin diese Verbindung der Formel
die R,S-Konfiguration besitzt.
Verfahren gemäß Anspruch 3, worin diese Verbindung der Formel
die S,R-Konfiguration besitzt.
Verbindung der Formel
oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz zur Verwendung als Medikament.
Verwendung von Desformoterol oder dessen pharmazeutisch verträglichen Salzes zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von reversiblem Bronchospasmus, wobei diese Behandlung die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge Desformoterol an ein Individuum umfasst, die Bronchodilatation hervorruft oder Bronchokonstriktion verhindert.
Verwendung nach Anspruch 13, wobei die Verabreichung oral, durch subkutane Injektion, intravenöse Infusion, Inhalation oder transdermale Verabreichung erfolgt.
Verwendung nach Anspruch 14, wobei die Verabreichung durch Inhalation erfolgt.
Verwendung nach Anspruch 15, worin die verabreichte Menge ungefähr 1 μg bis ungefähr 100 μg pro Tag ist.
Verwendung nach Anspruch 13, worin das Desformoterol racemisches Desformoterol oder dessen pharmazeutisch verträgliches Salz ist.
Verwendung nach Anspruch 13, worin das Desformoterol R,R-Desformoterol oder dessen pharmazeutisch verträgliches Salz ist.
Verwendung nach Anspruch 13, worin das Desformoterol R,S-Desformoterol oder dessen pharmazeutisch verträgliches Salz ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und Desformoterol oder dessen pharmazeutisch geeigneten Salzes.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 20, welche racemisches Desformoterol oder dessen pharmazeutisch geeignetes Salz und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 20, welche (R, R)-Desformoterol oder dessen pharmazeutisch geeignetes Salz und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 20, in Form einer Aerosol-Zubereitung, worin dieser pharmazeutisch verträgliche Träger ein Treibmittel umfasst.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 20, zur oralen Verabreichung.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 24, in Form eines Sirups.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 24, in Form einer Tablette oder Kapsel.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 26, in einer Form mit verzögerter Freisetzung.
R,R-Desformoterol oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz.
S,S-Desformoterol oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz.
R,S-Desformoterol oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz.
S,R-Desformoterol oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz.