CN101921200B - 一种n-苄基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种N-苄基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺的制备方法,其包括下述步骤:溶剂中,在催化氢化催化剂的作用下,将1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺、苯甲醛和氢气发生一锅法反应,即可。该方法为一锅法反应,简化了操作步骤和过程,后处理简单,且产物收率高,纯度好,成本低,方法简单,反应时间短,易于工业化生产,原料毒性小。当本发明采用雷尼镍催化剂时,还能大大降低生产的成本。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的合成方法,尤其涉及一种N-苄基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺的制备方法。
背景技术
N-苄基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺是重要的医药中间体,可应用于多种药物的合成,主要应用于苯乙胺类β2肾上腺素受体激动剂的合成,例如福莫特罗等。福莫特罗是长效选择性β2-受体激动剂,是治疗哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)的一线药物,其与糖皮质激素的复方制剂也是今年来的研究热点,在平喘药的市场中所占的份额越来越大。
N-苄基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺是合成富马酸福莫特罗和酒石酸(R,R)-福莫特罗的重要原料。专利WO9821175报道的合成方法为以1-(4-甲氧基苯基)-2-丙酮与苄胺为原料,经过首先脱水生成亚胺,再用Pt-C作为催化剂氢化还原得到目标化合物,合成路线如下:
该方法存在以下缺点:
1、原料苄胺有毒,对环境及操作人员伤害较严重。
2、需要经过两步反应才能得到N-苄基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺,反应复杂,时间长。
3、还原反应中使用了价格昂贵的Pt-C作为催化剂,成本高。
4、纯化方法为与氯化氢乙醇溶液成盐,操作繁复,收率较低。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服了现有技术中合成N-苄基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺的方法为两步法,反应过程复杂,反应时间长,使用的原料苄胺有毒性,且后处理繁复,收率低的缺陷,提供了一种新的合成N-苄基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺的方法。该方法为一锅法反应,收率、纯度高,有利于工业化生产,且原料低毒性。
本发明通过下述技术方案解决上述技术问题:
本发明的N-苄基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺的制备方法,其包括下述步骤:溶剂中,在催化氢化催化剂的作用下,将1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺、苯甲醛和氢气发生一锅法反应,即可。
术语“一锅法”表示在反应开始前,将所有反应物和催化剂加入到反应容器中,反应过程中不需要再添加试剂或原料的反应。本发明的制备方法不再需要像现有技术的方法那样,将脱水反应和催化氢化反应分步骤进行,而将两种反应所需的原料一起进行混合,避免了在脱水反应完全后再加催化剂和氢气的步骤。
其中,1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺与苯甲醛的摩尔投料比较佳的为1∶0.8~1∶1.2。
所述的催化氢化催化剂可为本领域催化氢化反应中常规使用的各类催化剂,本发明特别优选雷尼镍和/或铂-碳(Pt-C)催化剂,更优选雷尼镍;所述的雷尼镍可采用本领域各种常规使用的雷尼镍,其中镍的质量分数较佳的为70~100%,更佳的为90~100%;所述的铂-碳可采用本领域常规使用的各种铂-碳,其中铂的质量分数较佳的为1%、3%、5%或10%,更佳的为3%或5%。催化剂的用量可为本领域催化氢化反应常规的用量,较佳的为1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺质量的0.5~60%,更佳的为1~40%。其中,雷尼镍的用量较佳的为1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺质量的10%~60%,更佳的为20~40%。铂-碳的用量较佳的为1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺质量的0.5%~5%,更佳的为1%~3%。
所述的氢气的压力可为本领域催化氢化反应的常规压力,本发明特别优选1~30Kgf/cm2,更佳的为10~30Kgf/cm2。
所述的溶剂可采用本领域催化氢化反应通常使用的溶剂,较佳的为乙醇、甲醇、异丙醇和四氢呋喃中的一种或多种;溶剂与1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺的体积质量比较佳的为1~5ml/g,更佳的为1~3ml/g。
所述的反应的时间较佳的以检测反应物不再反应为止,一般为1~48小时,更佳的为6~12小时;所述的反应的温度较佳的为10~70℃,更佳的为30~60℃。
本发明中,反应结束后只需要经过简单的后处理步骤过滤、浓缩及一次减压蒸馏的方法即得到纯的产品。
本发明的制备方法中,上述各工艺步骤的优选条件可任意组合,即得到本发明的各较佳实施例。
本发明涉及的原料和试剂均市售可得。
本发明的积极进步效果在于:
1、本发明提供了一种新的N-苄基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺的合成方法,该方法为一锅法反应,简化了操作步骤和过程,方法简单,反应时间短,且产物收率高,纯度好,成本低,适于工业化生产。
2、本发明后处理简单,产率高,纯度达96.5%,易于工业化生产。
3、本发明的方法适用于多种催化剂,都能产生较好的效果,适用范围广泛。
4、本发明方法中使用的原料毒性更小。
5、在本发明一较佳实施例中,特别采用雷尼镍作为催化剂,使得反应成本大大降低。
具体实施方式
下面用实施例来进一步说明本发明,但本发明并不受其限制。
实施例1
200ml的氢化反应釜,加入1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺10.3g(62mmol),苯甲醛7.4g(70mmol),雷尼镍(镍占70wt%)2.0g,无水乙醇20ml,通入氢气,压力位为30Kgf/cm2,反应温度为50℃,反应12小时,回收雷尼镍,滤液浓缩,减压蒸馏,收集馏分:5mmHg,180-183℃,得淡黄色液体N-苄基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺(13.1g,83%),GC纯度96.5%。
1H-NMR(CDCl3):6.87-7.40(m,9H,苯环上氢),3.86(m,2H,-CH 2-NH-),3.81(s,3H,-OCH 3),2.98(m,1H,-CH-),2.68(m,2H,CH3OPhCH 2-),1.48(s,1H,-NH-),1.15(s,3H,-CH 3)。
实施例2
200ml的氢化反应釜,加入1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺10.3g(62mmol),苯甲醛5.24g(49.6mmol),雷尼镍(镍占90wt%,)1.0g,甲醇20ml,通入氢气,压力位为30Kgf/cm2,反应温度为10℃,反应1小时,回收雷尼镍,滤液浓缩,减压蒸馏,收集馏分:5mmHg,180-183℃,得淡黄色液体N-苄基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺(10.5g,66.5%),GC纯度96.5%。
核磁数据同实施例1。
实施例3
200ml的氢化反应釜,加入1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺10.3g(62mmol),苯甲醛7.87g(74.4mmol),雷尼镍(镍占99wt%)6g,异丙醇20ml,通入氢气,压力位为1Kgf/cm2,反应温度为70℃,反应6小时,回收雷尼镍,滤液浓缩,减压蒸馏,收集馏分:5mmHg,180-183℃,得淡黄色液体N-苄基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺(13.1g,83%),GC纯度96.5%。
核磁数据同实施例1。
实施例4
200ml的氢化反应釜,加入1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺10.3g(62mmol),苯甲醛7.4g(70mmol),铂-碳(铂占5wt%)0.05g,四氢呋喃20ml,通入氢气,压力为10Kgf/cm2,反应温度为60℃,反应48小时,回收铂-碳,滤液浓缩,减压蒸馏,收集馏分:5mmHg,180-183℃,得淡黄色液体N-苄基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺(13.0g,83%),GC纯度96.5%。
核磁结果同实施例1。
实施例5
200ml的氢化反应釜,加入1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺10.3g(62mmol),苯甲醛7.4g(70mmol),铂-碳(铂占1wt%)0.1g,四氢呋喃30ml,通入氢气,压力为10Kgf/cm2,反应温度为30℃,反应48小时,回收铂-碳,滤液浓缩,减压蒸馏,收集馏分:5mmHg,180-183℃,得淡黄色液体N-苄基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺(12.4g,79%),GC纯度96.5%。
核磁结果同实施例1。
实施例6
200ml的氢化反应釜,加入1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺10.3g(62mmol),苯甲醛7.4g(70mmol),铂-碳(铂占3wt%)0.3g,四氢呋喃10ml,通入氢气,压力为10Kgf/cm2,反应温度为30℃,反应48小时,回收铂-碳,滤液浓缩,减压蒸馏,收集馏分:5mmHg,180-183℃,得淡黄色液体N-苄基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺(12.6g,80%),GC纯度96.5%。
核磁结果同实施例1。
实施例7
200ml的氢化反应釜,加入1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺10.3g(62mmol),苯甲醛7.4g(70mmol),铂-碳(铂占10wt%)0.5g,四氢呋喃20ml,通入氢气,压力为10Kgf/cm2,反应温度为30℃,反应48小时,回收铂-碳,滤液浓缩,减压蒸馏,收集馏分:5mmHg,180-183℃,得淡黄色液体N-苄基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺(13.2g,83%),GC纯度96.5%。
核磁结果同实施例1。
实施例8
200ml的氢化反应釜,加入1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺10.3g(62mmol),苯甲醛7.87g(74.4mmol),雷尼镍(镍占99wt%)4g,异丙醇50ml,通入氢气,压力位为1Kgf/cm2,反应温度为70℃,反应6小时,回收雷尼镍,滤液浓缩,减压蒸馏,收集馏分:5mmHg,180-183℃,得淡黄色液体N-苄基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺(12.0g,76%),GC纯度96.5%。
核磁数据同实施例1。
Claims (8)
2.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于:1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺与苯甲醛的摩尔投料比为1:0.8~1:1.2。
3.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于:所述的雷尼镍中镍的质量分数为70~100%。
4.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于:所述的雷尼镍的用量为1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺质量的10%~60%。
5.如权利要求4所述的制备方法,其特征在于:所述的雷尼镍的用量为1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺质量的20~40%。
6.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于:所述的溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇和四氢呋喃中的一种或多种。
7.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于:所述的反应的时间以检测反应物不再反应为止。
8.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于:所述的反应的温度为10~70℃。
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