CN104130154A

CN104130154A - 一种制备高纯度阿戈美拉汀的方法

Info

Publication number: CN104130154A
Application number: CN201310159168.2A
Authority: CN
Inventors: 郭炳华
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2013-05-03
Filing date: 2013-05-03
Publication date: 2014-11-05

Abstract

本发明涉及高纯抗抑郁药阿戈美拉汀的制备，其目的是简便、大量制备阿戈美拉汀原料药，其特征在于以7-甲氧基四氢萘-1-酮(式II)为起始原料，与氰乙酸反应制得式(III)化合物，式(III)化合物在高纯二氧化锰作用下脱氢得到式(IV)，式(IV)化合物进行氢化还原和乙酰化得到式(I)化合物，式(I)化合物即阿戈美拉汀，粗品阿戈美拉汀经过精制得到高纯阿戈美拉汀。

Description

一种制备高纯度阿戈美拉汀的方法

技术领域

本发明涉及一种工业生产高纯度阿戈美拉汀的方法技术领域。

背景技术

阿戈美拉汀(agomelatine)，化学名为N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺，其结构式如下式(I)所示。其商品名为Valdoxan，是法国施维雅(Servier)公司研发的第一个褪黑激素类抗抑郁药，并于2009年在德国、英国等上市，能有效治疗抑郁症，改善睡眠参数和保持性功能等特点。

阿戈美拉汀具有双重特性，一方面是褪黑激素受体的激动剂；另一方面，其又是5-HT2C受体的拮抗剂。这些性质使其具有中枢神经系统活性，尤其是使其具有治疗重症抑郁、季节性情感障碍、睡眠障碍、心血管病状、消化系统病状、由于时差导致的失眠和疲劳、食欲障碍和肥胖的活性等。

阿戈美拉汀的制备方法和在治疗中的应用已经在欧洲专利EP0447285和EP15694202中进行了描述。

鉴于该化合物的药用价值，能够容易转移至工业规模且能以较好收率和极佳的纯度提供阿戈美拉汀的有效方法来制备这一化合物是很重要的。

专利说明书EP0447285描述了以7-甲氧基-1-四氢萘酮(II)为起始原料，开始与溴乙酸乙酯经Reformatsky反应、硫脱氢芳构化制得(7-甲氧基-1-萘基)乙酸乙酯，再经水解、酰氯化、氨化、脱水消除、还原、乙酰化共八步来制备，其平均收率低于30％。

专利说明书EP1564202中，申请人建立了一种以7-甲氧基-1-四氢萘酮(II)为起始原料，与氰乙酸反应制得(7-甲氧基-3，4-二氢-1-萘基)乙腈(III)，继以甲基丙烯酸烯丙酯为氢接受体，以Pd/C为催化剂，在甲苯中回流制得(7-甲氧基-1-萘基)乙腈(IV)，再经还原、乙酰化共4步反应且可实现工业化的合成途径，可以以高再现性的方式获得定义明确的结晶形式的阿戈美拉汀。

上述路线工艺复杂，对环境有污染，因此研究新的合成途径，尤其是生产操作简便，对环境污染少的新合成途径研究目前仍然具有极其重要的意义。

发明内容：

本发明提供了一种制备高纯度阿戈美拉汀的方法。

本发明的合成路线是在上述合成路线的基础上作了改进，具体路线如下：

本发明的合成方法，步骤如下：

步骤一，式III化合物的制备：

7-甲氧基四氢萘-1-酮(式II)、氰乙酸为原料，在苯胺和有机脂肪酸作用下，以甲苯为溶剂加热，然后洗涤、干燥得到式III化合物的甲苯溶液。

步骤二，式IV化合物的制备：

向步骤一得到式III化合物的甲苯溶液中加入高活性二氧化锰，加热反应，然后过滤、洗涤、干燥、蒸除溶剂，残余物重结晶，得到式IV化合物，为类白色粉末。

步骤三，阿戈美拉汀(式I)粗品的制备：

步骤二得到的IV化合物溶于四氢呋喃，加入乙酸酐，在雷尼镍催化下加压氢化还原，然后过滤、蒸除溶剂得到阿戈美拉汀(式I)粗品。

步骤四，阿戈美拉汀(式I)的精制：

将阿戈美拉汀(式I)粗品溶于热乙酸乙酯中，滴加烷烃，0℃析晶，过滤、真空干燥得到阿戈美拉汀纯品。

本发明的优点在于：

1、本发明减少了溶剂消耗和后处理操作，第一步反应与第二步反应的溶剂相同，而式III化合物为油状物，难以纯化，因此本发明第一步反应只是简单处理后，直接加入二氧化锰进行脱氢反应。

2、本发明在第二步脱氢芳构化反应中采用高纯度二氧化锰作为脱氢试剂，使用高纯度二氧化锰可以简化操作，而且二氧化锰还可以回收再利用，可以减少对环境的污染。

3、本发明将氢化还原和乙酰化合并为一锅反应，减少了合成步骤。

[0026] 4、本发明采用混合溶剂精制阿戈美拉汀，所得产品纯度高，回收率也高。

附图说明

图1是实施例1制备的阿戈美拉汀的高效液相色谱图。

图2是实施例2制备的阿戈美拉汀的高效液相色谱图。

具体实施方式

下面通过几个具体实施例进一步说明本发明，对于实施例中涉及的具体数据和操作等并不构成本发明要求保护范围的限制。

实施例1：制备高纯度阿戈美拉汀

本实施例的制备方法，包括以下步骤：

步骤1：(7-甲氧基-3，4-二氢-1-萘基)乙腈(III)的制备

向500ml三口反应瓶中加入7-甲氧基-1-四氢萘酮(II：35.2g、0.2mol)、氰基乙酸(31.0g、0.3mol)、苄胺(5.4g、0.058mol)和庚酸(6.6g、0.05mol)。再投入甲苯(250ml)到反应瓶中。开启搅拌和加热。加热至108℃回流分水反应24小时，冷却至室温。反应液依次用2摩尔/升氢氧化钠溶液(100ml)、水(50ml)洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液直接用于下一步反应。

步骤2：(7-甲氧基-1-萘基)乙腈(IV)的制备

向上步所得的溶液中加入高活性二氧化锰(86.9g，1.0mol)，搅拌升温至回流，保温反应24小时，冷却至室温。反应液过滤，浓缩除去溶剂，剩余物用乙醇-水(5∶3)重结晶，活性炭脱色。室温静置析晶5小时，抽滤，少量水洗涤固体。50～55℃干燥5小时得产物30.8克，收率：78.2％。产物性状：类白色粉末。

步骤3：阿戈美拉汀(I)粗品的制备

将雷尼镍(5g)，四氢呋喃(250ml)加入高压氢化釜中，加入上步产品(7-甲氧基-1-萘基)乙腈(29.6g，0.15mol)，乙酸酐(31.0g，0.3mol)。密闭高压釜，置换空气3次，通入氢气，加热至50～60℃，在1.1～1.2MPa搅拌10小时，反应液冷却至室温，降至常压。过滤反应液，滤液浓缩，加入乙酸乙酯(300ml)，依次用碳酸氢钠饱和溶液(100ml)洗至中性，再分别用饱和食盐水(100ml)和蒸馏水(100ml)洗涤，无水硫酸镁干燥。抽滤，滤液浓缩除去溶剂得阿戈美拉汀粗品30.2克，收率：82.7％。产物性状：近白色粉末。

步骤4：阿戈美拉汀纯品的制备

将阿戈美拉汀粗品30.2g，加入乙酸乙酯(80ml)中加热溶解，过滤，缓慢滴加正己烷(120ml)，降温0℃下析晶5小时后过滤，滤饼用正己烷(10ml)洗涤，50℃真空干燥6小时后得阿戈美拉汀精制品27.2克，精制收率：90.1％。产物性状：白色粉末。纯度：99.960％，参见附图1。

实施例2：制备高纯度阿戈美拉汀

本实施例的制备方法，包括以下步骤：

步骤1：(7-甲氧基-3，4-二氢-1-萘基)乙腈(III)的制备

向5000ml三口反应瓶中加入7-甲氧基-1-四氢萘酮(II：330g、1.88mol)、氰基乙酸(240.0g、2.82mol)、苄胺(50.1g、0.55mol)和庚酸(61.9g、0.47mol)。再投入甲苯(2400ml)到反应瓶中。开启搅拌和加热。加热至108℃回流分水反应24小时，冷却至室温。反应液依次用2摩尔/升氢氧化钠溶液(1000ml)、水(500ml)洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液直接用于下一步反应。

步骤2：(7-甲氧基-1-萘基)乙腈(IV)的制备

向上步所得的溶液中加入高活性二氧化锰(816.9g，9.40mol)，搅拌升温至回流，保温反应24小时，冷却至室温。反应液过滤，浓缩除去溶剂，剩余物用乙醇-水(5∶3)重结晶，活性炭脱色。室温静置析晶5小时，抽滤，少量水洗涤固体。50～55℃干燥5小时得产物310.8克，收率：83.9％。产物性状：类白色粉末。

步骤3：阿戈美拉汀粗品(I)的制备

将雷尼镍(40g)，四氢呋喃(2500ml)加入高压氢化釜中，加入上步产品(7-甲氧基-1-萘基)乙腈(310g，1.57mol)，乙酸酐(321.0g，3.15mol)。密闭高压釜，置换空气2～3次，通入氢气，加热至50～60℃，在1.1～1.2MPa搅拌10小时，反应液冷却至室温，降至常压。过滤反应液，滤液浓缩，加入乙酸乙酯(3000ml)，依次用碳酸氢钠饱和溶液(1000ml)洗至中性，再分别用饱和食盐水(1000ml)和蒸馏水(1000ml)洗涤，无水硫酸镁干燥。抽滤，滤液浓缩除去溶剂得阿戈美拉汀粗品314.3克，收率：82.2％。产物性状：近白色粉末。

步骤4：阿戈美拉汀纯品的制备

将阿戈美拉汀粗品314.3g，加入乙酸乙酯(800ml)中加热溶解，过滤，缓慢滴加正己烷(1200ml)，降温0℃下析晶5小时后过滤，滤饼用正己烷(80ml)洗涤，50℃真空干燥6小时后得阿戈美拉汀精制品289.5克，精制收率：92.1％。产物性状：白色粉末。纯度：99.970％，参见附图2。

Claims

1.一种高纯度阿戈美拉汀的制备方法，其特征在于，具体为：

其中式II化合物在苯胺和有机酸作用下与氰乙酸反应得到式III化合物，式III化合物在高纯二氧化锰作用下脱氢得到式IV化合物，式IV化合物经催化氢化和乙酰化一锅反应得到式I化合物，式I化合物即阿戈美拉汀，所得阿戈美拉汀粗品经过精制得到阿戈美拉汀纯品。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

步骤一，式III化合物的制备：

步骤二，式IV化合物的制备：

步骤三，阿戈美拉汀(式I)粗品的制备：

步骤四，阿戈美拉汀(式I)的精制：

3.根据权利要求1、2所述的制备方法，其特征在于，在步骤一中，其中所述的有机脂肪酸选自含4-12个碳原子的直链脂肪酸，优选6-8个碳原子的直链脂肪酸，更优选庚酸。反应温度为甲苯回流温度。

4.根据权利要求1、2所述的制备方法，其特征在于，在步骤二中，其中所述的加热温度为甲苯回流温度。所述的重结晶所使用的溶剂为乙醇和水的混合物，其中乙醇和水比例为6∶1-1∶2，优选5∶3。

5.根据权利要求1、2所述的制备方法，其特征在于，在步骤三中，其中所述的加压氢化还原的压力为0.6-1.5MPa，优选1.1MPa。反应温度为35℃。

6.根据权利要求1、2所述的制备方法，其特征在于，在步骤四中，其中所述的烷烃选自含5-10个碳原子的直链烷烃，优选正己烷。