CN107353229A - 一种阿戈美拉汀中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种阿戈美拉汀中间体的制备方法，首先将1‑溴‑7‑甲氧基萘溶解于有机溶剂中形成混合液；将碱金属单质和引发剂加入至反应瓶中，并将有机溶剂加入反应瓶进行搅拌均匀，缓慢滴加上述制备好的混合液，待反应液微沸，向反应瓶中补充有机溶剂并开始搅拌，继续滴加上述制备好的混合液，保温反应完毕，得到1‑溴‑7‑甲氧基萘格氏试剂的反应液，将溴乙腈加入有机溶剂中制成溴乙腈混合液，向所得上述格氏试剂的反应液中缓慢滴加配制好的溴乙腈混合液，保温反应完毕，经过后处理得到（7‑甲氧基‑1‑萘基）乙腈。该方法能够实现工业化生产，该方法以1‑溴‑7‑甲氧基萘作为起始原料，能够节约成本，产品质量稳定且收率高，适合大规模工业化稳定生产。

Description

一种阿戈美拉汀中间体的制备方法
技术领域
本发明属于化学药物中间体合成技术领域，具体涉及一种阿戈美拉汀中间体的制备方法。
背景技术
阿戈美拉汀(Agomelatine)，化学名为N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺，阿戈美拉汀是世界上第一个褪黑素受体激动剂的抗抑郁药，其独特的作用靶点，使患者在治疗抑郁症的同时又提高了睡眠质量。阿戈美拉汀具有双重作用，不仅是褪黑激素能系统受体的激动剂，还有拮抗5HT2C受体的作用，其性质使其在中枢神经系统具备活性，尤其在严重抑郁症、季节性情感障碍、睡眠障碍、心血管疾病、消化系统疾病、飞行时差引起的失眠和疲劳、食欲紊乱和肥胖症的治疗中具有活性。他是第一个褪黑激素类抗抑郁药，能有效治疗抑郁症，改善睡眠参数和保持性功能。
鉴于该化合物的药用价值，能用可容易地转移至工业规模并且能以良好的收率和极佳的纯度提供阿戈美拉汀的有效工业合成方法来制备这种化合物是很重要的。(7-甲氧基-1-萘基)乙腈是合成阿戈美拉汀的关键中间体。随着阿戈美拉汀合成技术的迅猛发展，(7-甲氧基-1-萘基)乙腈在全球的需求量猛增。
(7-甲氧基-1-萘基)乙腈合成方法一般分为以下几类：
1、路线一：将7-甲氧基四氢萘-1-酮与溴乙酸乙酯发生Reformatsky反应，进而通过硫脱氢芳构化制得(7-甲氧基-1-萘基)乙酸乙酯，再经水解、酰氯化、氨化、脱水消除制得(7-甲氧基-1-萘基)乙腈。反应路线长达6步，总收率较低，只有30％。
2、路线二：以7-甲氧基萘-1-乙酸为原料，经过酰氯化、氨化、脱水消除制得(7-甲氧基-1-萘基)乙腈。总收率为79％。但本路线中原料较难获得。
3、路线三：以7-甲氧基四氢萘-1-酮为原料，首先与氰乙酸反应制得(7-甲氧基-3，4-二氢-1-萘基)乙腈，继而以甲基丙烯酸烯丙酯为氢接受体，以Pd/C为催化剂，在甲苯中回流制得(7-甲氧基-1-萘基)乙腈。反应总收率为82％。该路线中甲基丙烯酸烯丙酯和钯碳成本昂贵，收率中等，不利于工业化。
发明内容
本发明的目的是为了解决上述现有技术存在的问题，提供了一种阿戈美拉汀中间体的制备方法，该方法能够实现工业化生产，该方法以1-溴-7-甲氧基萘作为起始原料，并且能够节约成本，反应步骤少有效减少了物料中转，提高了收率。
为实现上述目的，本发明采用技术方案可分为两步：
第一步，按照1-溴-7-甲氧基萘、碱金属单质镁摩尔比1:1～1.2量取1-溴-7-甲氧基萘、碱金属单质镁，将1-溴-7-甲氧基萘溶解于有机溶剂中形成混合液；再将碱金属单质镁和引发剂碘加入反应瓶中，并加入有机溶剂搅拌均匀后，缓慢滴加上述制备好的混合液，待反应液微沸，将温度降至0～10℃时，向反应瓶中补充有机溶剂并开始搅拌，继续滴加上述制备好的混合液，控制反应温度在35～40℃，保温反应0.5～5h，得到1-溴-7-甲氧基萘格氏试剂的反应液。
第二步，按照所述1-溴-7-甲氧基萘格氏试剂、溴乙腈的摩尔比为1:1～1.2量取所述1-溴-7-甲氧基萘格氏试剂反应液、溴乙腈，将溴乙腈加入有机溶剂中制成溴乙腈混合液，在所得1-溴-7-甲氧基萘格氏试剂反应液中缓慢滴加溴乙腈混合液，控制反应温度在35～66℃，反应1～5h，得到（7-甲氧基-1-萘基）乙腈的混合液，将食盐水加入所得（7-甲氧基-1-萘基）乙腈的混合液以中止反应，再进行分液、干燥并蒸除有机溶剂，然后经过降温析晶、抽滤后，进行干燥以得到（7-甲氧基-1-萘基）乙腈；
本发明中上述两步反应中有机溶剂选用四氢呋喃或二氧六环的一种，优选为四氢呋喃。上述第一步中所述1-溴-7-甲氧基萘、碱金属单质镁摩尔比优选为1:1。
本发明的合成路线为：
由于采用了上述技术方案，本发明具有如下有益效果：
一方面，本发明通过两步反应即可得到目标产物，该反应体系原料廉价易得，步骤少可有效降低能耗，先将1-溴-7-甲氧基萘制备成格氏试剂，再与溴乙腈反应生成目标产物（7-甲氧基-1-萘基）乙腈，收率能达到90%以上，产品纯度可达到99.0%。另一方面，本发明工艺方法不用提取中间产物，通过两步反应实现了均匀连续化生产，与间歇式生产工艺相比，减少了中间物料中转损耗，操作更加简便，需要工作人员少，产品质量稳定且收率高，特别适合大规模工业化稳定生产。
具体实施方式
参考下面的实施例，可以更详细地解释本发明，但是应当指出的是本发明并不局限于下述实施例。
实施例1
将（24.0g，1.0mol）镁屑和0.1g碘置于2L三口瓶中，并加入55ml四氢呋喃搅拌均匀，在滴液漏斗中将1-溴-7-甲氧基萘（237.1g，1.0mol）加入340ml四氢呋喃中制成混合液，搅拌下向反应瓶中缓慢滴加几滴混合液，5min后，反应瓶中溶液微沸，冰水浴降温至5℃，向反应瓶中补加入340ml四氢呋喃，搅拌下开始滴加上述制成的混合液，控制反应温度40℃，反应时间0.5h得到1-溴-7-甲氧基萘格氏试剂的反应液。
将（120.0g，1.0mol）溴乙腈加入340ml四氢呋喃制成溴乙腈混合液，将所得1-溴-7-甲氧基萘格氏试剂的反应液在反应瓶中降温至5℃，搅拌下将配制好的溴乙腈混合液缓慢滴加入反应瓶中，滴完后，升温至66℃回流反应1h，得到（7-甲氧基-1-萘基）乙腈的反应液，将所得（7-甲氧基-1-萘基）乙腈的反应液降温至25℃，加入质量分数为10%食盐水以终止反应，再进行分液、干燥并浓缩出340ml四氢呋喃，然后经过降温析晶、抽滤后，50℃鼓风干燥得188.0g（7-甲氧基-1-萘基）乙腈，收率95.3%，纯度99.0%。
实施例2
将（26.4g，1.1mol）镁屑和0.1g碘置于2L三口瓶中，并加入60ml四氢呋喃搅拌均匀，在滴液漏斗中将1-溴-7-甲氧基萘（237.1g，1.0mol）加入360ml四氢呋喃中制成混合液，搅拌下向反应瓶中缓慢滴加几滴混合液，5min后，反应瓶中溶液微沸，冰水浴降温至5℃，向反应瓶中补加入360ml四氢呋喃，搅拌下开始滴加上述制成的混合液，控制反应温度38℃，反应时间2h得到1-溴-7-甲氧基萘格氏试剂的反应液。
将（132.0g，1.1mol）溴乙腈加入360ml四氢呋喃制成溴乙腈混合液，将所得1-溴-7-甲氧基萘格氏试剂的反应液在反应瓶中降温至0℃，搅拌下将配制好的溴乙腈混合液缓慢滴加入反应瓶中，滴完后，升温至55℃反应2h，得到（7-甲氧基-1-萘基）乙腈的反应液，将所得（7-甲氧基-1-萘基）乙腈的反应液降温至25℃，加入质量分数为10%食盐水以终止反应，再进行分液、干燥并浓缩出360ml四氢呋喃，然后经过降温析晶，抽滤后，50℃鼓风干燥得186.7g（7-甲氧基-1-萘基）乙腈，收率94.6%，纯度99.1%。
实施例3
将（28.8g，1.2mol）镁屑和0.1g碘置于2L三口瓶中，并加入60ml二氧六环搅拌均匀，在滴液漏斗中将1-溴-7-甲氧基萘（237.1g，1.0mol）加入360ml二氧六环中制成混合液，搅拌下向反应瓶中缓慢滴加几滴混合液，5min后，反应瓶中溶液微沸，冰水浴降温至0℃，向反应瓶中补加入360ml二氧六环，搅拌下开始滴加上述制成的混合液，控制反应温度35℃，反应时间5h得到1-溴-7-甲氧基萘格氏试剂的反应液。
将（144.0g，1.2mol）溴乙腈加入360ml二氧六环制成溴乙腈混合液，将所得1-溴-7-甲氧基萘格氏试剂的反应液在反应瓶中降温至5℃，搅拌下将溴乙腈混合液缓慢滴加入反应瓶中，滴完后，升温至35℃回流反应5h，得到（7-甲氧基-1-萘基）乙腈的反应液，将所得（7-甲氧基-1-萘基）乙腈的反应液降温至20℃，加入质量分数为10%食盐水以终止反应，再进行分液、干燥并浓缩出360ml二氧六环，然后经过降温析晶、抽滤后，50℃鼓风干燥得186g（7-甲氧基-1-萘基）乙腈，收率94.3%，纯度99.1%。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述揭示的技术内容作出些许更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。

Claims (3)

1.一种阿戈美拉汀中间体的制备方法，其特征在于：以1-溴-7-甲氧基萘为主要起始原料，首先制备成格氏试剂，再经过乙腈化反应制成（7-甲氧基-1-萘基）乙腈，包括如下步骤：
（a）、按照1-溴-7-甲氧基萘、碱金属单质镁摩尔比1:1～1.2量取1-溴-7-甲氧基萘、碱金属单质镁，将1-溴-7-甲氧基萘溶解于有机溶剂中形成混合液；再将碱金属单质镁和引发剂碘加入反应瓶中，并加入有机溶剂搅拌均匀后，缓慢滴加上述制备好的混合液，待反应液微沸，将温度降至0～10℃时，向反应瓶中补充有机溶剂并开始搅拌，继续滴加上述制备好的混合液，控制反应温度在35～40℃，保温反应0.5～5h，得到1-溴-7-甲氧基萘格氏试剂的反应液；
（b）、按照所述1-溴-7-甲氧基萘格氏试剂、溴乙腈的摩尔比为1:1～1.2量取所述1-溴-7-甲氧基萘格氏试剂反应液、溴乙腈，将溴乙腈加入有机溶剂中制成溴乙腈混合液，在所得1-溴-7-甲氧基萘格氏试剂反应液中缓慢滴加溴乙腈混合液，控制反应温度在35～66℃，反应1～5h，得到（7-甲氧基-1-萘基）乙腈的混合液，将食盐水加入所得（7-甲氧基-1-萘基）乙腈的混合液以中止反应，再进行分液、干燥并蒸除有机溶剂，然后经过降温析晶、抽滤后，进行干燥以得到（7-甲氧基-1-萘基）乙腈。
2.如权利要求1所述的一种阿戈美拉汀中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤（a）和（b）中的有机溶剂为四氢呋喃或二氧六环的一种。
3.如权利要求1所述的一种阿戈美拉汀中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤（a）中1-溴-7-甲氧基萘和碱金属单质镁的摩尔比为1:1。
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