CN103214358A - 一种6-羟基-2-萘甲醛合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种6-羟基-2-萘甲醛合成方法，包括以下步骤：A.将乙萘酚与溴素反应，生成1，6-二溴-2-萘酚；然后使1，6-二溴-2-萘酚和还原剂反应，得到6-溴-2-萘酚；B.将6-溴-2-萘酚与甲酯化试剂反应，得到6-溴-2-萘甲醚；C.将6-溴-2-萘甲醚在格氏反应溶剂下与镁反应，生成格氏试剂；然后将所述格氏试剂与N,N-二甲基甲酰胺反应，得到6-甲氧基-2-萘甲醛；D.将6-甲氧基-2-萘甲醛和与脱甲基试剂氯化锂溶于高沸点非质子极性溶剂中，使之反应，得到6-羟基-2-萘甲醛。本发明使用市场上便宜而又易得的乙萘酚为原料经过经过溴化、还原、甲基化、格氏化、脱甲基等反应制得6-羟基-2-萘甲醛；工业放大成熟，反应条件简单，成本低廉，脱甲基收率达到91%以上，总收率可达62.8%。
Description
技术领域
本发明涉及化工技术领域，特别涉及一种6-羟基-2-萘甲醛合成方法。
背景技术
6-羟基-2-萘甲醛是一种重要的医药中间体，有着广泛的市场需求。据现有的文献报道，主要有如下合成方法：
方法一：以6-羟基-2-萘甲醇为原料，在氯化亚铜催化下用TEMPO氧化得到，反应式如下：
其缺点在于6-羟基-2-萘甲醇难得且昂贵，如果自己合成难度大成本高，而且所使用的氧化剂TEMPO也非常昂贵，工业化生产没有竞争力。
方法二：以6-溴-2-萘酚为原料，在零下78度，与丁基锂作用后再与DMF反应得到，反应式如下：
其缺点在于丁基锂较为昂贵且危险，反应条件零下78度很难放大，使得整个路线成本高而且较为危险。
方法三：以6-甲氧基-2-萘甲醛为原料，在乙硫醇钠作用下发生脱甲基反应得到，反应式如下：
其缺点在于用乙硫醇钠做脱甲基化试剂，收率较低为约为59%，从而导致成本较高。
发明内容
为了解决上述现有技术的不足，本发明提供一种6-羟基-2-萘甲醛的合成方法。本发明的目的在于提供一种新的6-羟基-2-萘甲醛的有机合成方法，使用市场上便宜而又易得的乙萘酚为原料经过经过溴化、还原、甲基化、格氏化、脱甲基等反应制得6-甲氧基-2-萘甲醛，收率可以达到69%；然后以氯化锂为脱甲基试剂，得到6-羟基-2-萘甲醛，工业放大成熟，成本低廉，并且可以得到纯度99%以上的产品，收率可以达到91%。
为了实现上述技术目的，本发明的合成路线如下：
本发明的技术方案为：一种6-羟基-2-萘甲醛合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
A.制备6-溴-2-萘酚：将乙萘酚与溴素反应，生成1，6-二溴-2-萘酚；然后使1，6-二溴-2-萘酚和还原剂反应，得到6-溴-2-萘酚；
B.制备6-溴-2-萘甲醚：将6-溴-2-萘酚与甲酯化试剂反应，得到6-溴-2-萘甲醚；
C.制备6-甲氧基-2-萘甲醛：将6-溴-2-萘甲醚在格氏反应溶剂下与镁反应，生成格氏试剂；然后将所述格氏试剂与N,N-二甲基甲酰胺反应，得到6-甲氧基-2-萘甲醛；
D.制备6-羟基-2-萘甲醛：将6-甲氧基-2-萘甲醛和与脱甲基试剂氯化锂溶于高沸点非质子极性溶剂中，使之反应，得到6-羟基-2-萘甲醛。。
上述方案中，所述步骤A中，所述还原剂为铁粉。
上述方案中，所述步骤A中，具体反应过程为：将所述乙萘酚溶于冰醋酸中，在10-20℃下，滴加溴素，然后升温至50～60℃，反应时间为2小时；所述乙萘酚、溴素、铁粉的摩尔配比为1:2.0:1.1～1:2.2:1.3；所述1，6-二溴-2-萘酚与铁粉反应的温度为50～60℃，反应时间为2小时。
上述方案中，所述步骤B中，所述甲酯化试剂为硫酸二甲酯。
上述方案中，所述步骤B中，具体反应过程为：将所述6-溴-2-萘酚溶于氢氧化钠溶液中，在0～10℃下，滴加硫酸二甲酯，然后升温至20-30℃，反应时间为4小时；所述6-溴-2-萘酚、氢氧化钠、硫酸二甲酯的摩尔配比为1:1.2:1.3～1:1.5:2.0。
上述方案中，所述步骤C中，所述格氏反应溶剂为四氢呋喃。
上述方案中，所述步骤C中，具体反应过程为：将所述镁加入四氢呋喃中引发，然后在50-60℃下滴加6-溴-2-萘甲醚，在50-60℃下反应1小时，生成格氏溶液；然后在所述格氏溶液中滴加N,N-二甲基甲酰胺，反应温度为50-60℃，反应时间为1小时；所述6-溴-2-萘甲醚、镁和N,N-二甲基甲酰胺的摩尔配比为1:1.1:1.2～1:1.3:1.5。
上述方案中，所述步骤D中，所述高沸点非质子极性溶剂为二甲亚砜。
上述方案中，所述步骤D中，具体反应过程为：将所述6-甲氧基-2-萘甲醛和氯化锂加入二甲亚砜中，升温至80-90℃，反应时间为5小时；所述6-甲氧基-2-萘甲醛和氯化锂的摩尔配比为1:1.1～1:1.3。
本发明的优点和有益效果在于：本发明提供一种6-羟基-2-萘甲醛的合成方法，使用市场上便宜而又易得的乙萘酚为原料经过经过溴化、还原、甲基化、格氏化、脱甲基等反应制得6-甲氧基-2-萘甲醛；然后以氯化锂为脱甲基试剂，制得6-羟基-2-萘甲醛，工业放大成熟，反应条件简单，成本低廉，并且可以得到纯度99%以上的产品，脱甲基收率可以达到91%以上，总收率可以达到62.8%。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。
实施例1
步骤A：在反应容器中，加入288g乙萘酚和1300mL冰醋酸，冷却至10～20℃，并控制在此温度下，缓慢滴加704g溴素，滴加完毕，升温至50～60℃反应2小时，反应毕，加入124g铁粉，保温在50～60℃反应2小时，趁热过滤，滤液浓缩干，得到440g的6-溴-2-萘酚，HPLC纯度97.2%，摩尔收率95.8%。
步骤B：在反应容器中，投入334.5g6‐溴‐2‐萘酚，加入1500ml水，搅拌后加入72g氢氧化钠，搅拌均匀，控制温度为0～10℃之间，缓慢滴加246g硫酸二甲酯，滴加完毕，升温至20～30℃反应4小时，反应毕，用乙酸乙酯萃取3次，每次用750ml乙酸乙酯，合并乙酸乙酯，加入225g无水硫酸钠干燥过夜，过滤，浓缩干，得303g6-溴-2-萘甲醚，HPLC纯度98.2%，摩尔收率83.7%。
步骤C：在反应容器中，加入32.4g镁和1440ml四氢呋喃，在氮气保护下升温至50～60℃，用1,2‐二溴乙烷引发反应，然后开始滴加284.4g6-溴-2-萘甲醚溶于600ml四氢呋喃的溶液，控制温度在50～60℃之间，滴加完毕，保温50～60℃反应1小时，然后滴加104.4g二甲基甲酰胺，滴毕，保温1小时，把反应液缓慢倒到2400ml冰水中，用盐酸调pH至3～4，用乙酸乙酯萃取3次，每次用600ml乙酸乙酯，合并乙酸乙酯，加入180g无水硫酸钠干燥过夜，过滤，浓缩干，得196.8g6-甲氧基-2-萘甲醛，HPLC纯度99.0%，摩尔收率87.3%。
步骤D：在反应容器中，加入186g6-甲氧基-2-萘甲醛，46.6g氯化锂和1000ml二甲亚砜，升温至80～90℃，反应5小时，反应毕，冷却至20～30℃，把反应液缓慢倒到1500ml冰水中，用盐酸调pH至3～4，过滤，所得固体加入到1000ml反应瓶中，加入800ml无水乙醇，加热至70～80℃搅拌1小时，加入10g活性炭，再搅拌30分钟，过滤，滤液冷却至0～5℃保温搅拌4小时，过滤，所得固体，用热风烘箱控制50～60℃干燥12小时，得158g6-羟基-2-萘甲醛，HPLC纯度99.5%，摩尔收率91.4%。
实施例2
步骤A：在反应容器中，加入432g乙萘酚和1950mL冰醋酸，冷却至10～20℃，并控制10～20℃之间，缓慢滴加960g溴素，滴加完毕，升温至50～60℃反应2小时，反应毕，加入219g铁粉，保温50～60℃反应2小时，趁热过滤，滤液浓缩干，得到666g6‐溴‐2‐萘酚，HPLC纯度97.0%，摩尔收率96.5%。
步骤B：在反应容器中，投入624.4g6-溴-2-萘酚，加入2800ml水，搅拌后加入168g氢氧化钠，搅拌均匀，控制温度在0～10℃之间，缓慢滴加705.6g硫酸二甲酯，滴加完毕，升温至20～30℃反应4小时，反应毕，用乙酸乙酯萃取3次，每次用1400ml乙酸乙酯，合并乙酸乙酯，加入420g无水硫酸钠干燥过夜，过滤，浓缩干，得560g6-溴-2-萘甲醚，HPLC纯度98.5%，摩尔收率83.1%。
步骤C：在反应容器中，加入70.2g镁和2700ml四氢呋喃，在氮气保护下升温至50～60℃，用1,2-二溴乙烷引发反应，然后开始滴加531g6-溴-2-萘甲醚溶于1125ml四氢呋喃的溶液，控制温度在50～60℃之间，滴加完毕，保温50～60℃反应1小时，然后滴加247.5g二甲基甲酰胺，滴毕，保温1小时，把反应液缓慢倒到4500ml冰水中，用盐酸调pH至3～4，用乙酸乙酯萃取3次，每次用1125ml乙酸乙酯，合并乙酸乙酯，加入337.5g无水硫酸钠干燥过夜，过滤，浓缩干，得373.5g6-甲氧基-2-萘甲醛，HPLC纯度98.7%，摩尔收率88.1%。
步骤D：在反应容器中，加入372g6-甲氧基-2-萘甲醛，110g氯化锂和2000ml二甲亚砜，升温至80～90℃，反应5小时，反应毕，冷却至20～30℃，把反应液缓慢倒到3000ml冰水中，用盐酸调pH至3～4，过滤，所得固体加入到2000ml反应瓶中，加入1600ml无水乙醇，加热至70～80℃搅拌1小时，加入20g活性炭，再搅拌30分钟，过滤，滤液冷却至0～5℃保温搅拌4小时，过滤，所得固体，用热风烘箱控制50～60℃干燥12小时，得321g6-羟基-2-萘甲醛，HPLC纯度99.3%，摩尔收率92.7%。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种6-羟基-2-萘甲醛合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
A.制备6-溴-2-萘酚：将乙萘酚与溴素反应，生成1，6-二溴-2-萘酚；然后将1，6-二溴-2-萘酚和还原剂反应，得到6-溴-2-萘酚；
B.制备6-溴-2-萘甲醚：将6-溴-2-萘酚与甲酯化试剂反应，得到6-溴-2-萘甲醚；
C.制备6-甲氧基-2-萘甲醛：将6-溴-2-萘甲醚在格氏反应溶剂下与镁反应，生成格氏试剂；然后将所述格氏试剂与N,N-二甲基甲酰胺反应，得到6-甲氧基-2-萘甲醛；
D.制备6-羟基-2-萘甲醛：将6-甲氧基-2-萘甲醛和与脱甲基试剂氯化锂溶于高沸点非质子极性溶剂中，使之反应，得到6-羟基-2-萘甲醛。
2.根据权利要求1所述的6-羟基-2-萘甲醛合成方法，其特征在于，所述步骤A中，所述还原剂为铁粉。
3.根据权利要求2所述的6-羟基-2-萘甲醛合成方法，其特征在于，所述步骤A中，具体反应过程为：将所述乙萘酚溶于冰醋酸中，在10-20℃下，滴加溴素，然后升温至50～60℃，反应时间为2小时；所述乙萘酚、溴素、铁粉的摩尔配比为1:2.0:1.1～1:2.2:1.3；所述1，6-二溴-2-萘酚与铁粉反应的温度为50～60℃，反应时间为2小时。
4.根据权利要求1所述的6-羟基-2-萘甲醛合成方法，其特征在于，所述步骤B中，所述甲酯化试剂为硫酸二甲酯。
5.根据权利要求4所述的6-羟基-2-萘甲醛合成方法，其特征在于，所述步骤B中，具体反应过程为：将所述6-溴-2-萘酚溶于氢氧化钠溶液中，在0～10℃下，滴加硫酸二甲酯，然后升温至20-30℃，反应时间为4小时；所述6-溴-2-萘酚、氢氧化钠、硫酸二甲酯的摩尔配比为1:1.2:1.3～1:1.5:2.0。
6.根据权利要求1所述的6-羟基-2-萘甲醛合成方法，其特征在于，所述步骤C中，所述格氏反应溶剂为四氢呋喃。
7.根据权利要求6所述的6-羟基-2-萘甲醛合成方法，其特征在于，所述步骤C中，具体反应过程为：将所述镁加入四氢呋喃中引发，然后在50-60℃下滴加6-溴-2-萘甲醚，在50-60℃下反应1小时，生成格氏溶液；然后在所述格氏溶液中滴加N,N-二甲基甲酰胺，反应温度为50-60℃，反应时间为1小时；所述6-溴-2-萘甲醚、镁和N,N-二甲基甲酰胺的摩尔配比为1:1.1:1.2～1:1.3:1.5。
8.根据权利要求1所述的6-羟基-2-萘甲醛合成方法，其特征在于，所述步骤D中，所述高沸点非质子极性溶剂为二甲亚砜。
9.根据权利要求8所述的6-羟基-2-萘甲醛合成方法，其特征在于，所述步骤D中，具体反应过程为：将所述6-甲氧基-2-萘甲醛和氯化锂加入二甲亚砜中，升温至80-90℃，反应时间为5小时；所述6-甲氧基-2-萘甲醛和氯化锂的摩尔配比为1:1.1～1:1.3。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C04 | Withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WW01 | Invention patent application withdrawn after publication |
Application publication date: 20130724 |