CN101362701A - 2-氨基-5-羟基苯丙酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种喜树碱类药物合成有关的中间体2－氨基－5－羟基苯丙酮(I)的制备方法，依序如下述步骤：第一，在无机碱存在下，2－硝基－5－羟基苯甲醛(II)与甲基化试剂在溶剂中进行O－甲基化反应制得2－硝基－5－甲氧基苯甲醛(III)；第二，化合物(III)与盐酸羟胺经二步法或一步法制得2－硝基－5－甲氧基苯甲腈(V)；第三，在钯催化剂的催化下，化合物(V)在有机溶剂中进行氢化反应制得2－氨基－5－甲氧基苯甲腈(VI)；第四，在惰性气体保护下，化合物(VI)与格式反应试剂在有机溶剂中进行格氏反应制得2－氨基－5－甲氧基苯丙酮(VII)；第五，化合物(VII)与脱甲基化试剂进行脱甲基化反应制得2－氨基－5－羟基苯丙酮(I)。
Description
技术领域
本发明属于有机化学领域，尤其涉及一种喜树碱类药物合成有关的中间体2-氨基-5-羟基苯丙酮(I)的制备方法。
背景技术
2-氨基-5-羟基苯丙酮(I)是合成具有抗肿瘤活性的喜树碱类药物依立替康(X)前体7-乙基-10-羟基喜树碱(IX)的重要关键中间体。由化合物(I)与(5’S)-1，5-二氧-5’-乙基-5’-羟基-2’H，5’H，6’H-6’-氧代-吡喃-[3’，4’，f]-△6(8)-四氢中氮茚(VIII)经Friedlander缩合反应即可制得(X)，其反应式如下：
美国专利US2004/0106830A1以2-硝基-5-羟基苯甲醛(II)为原料，经苄基化保护、格氏化反应、氧化反应、催化还原得到2-氨基-5-羟基苯丙酮(I)。该方法反应条件苛刻，操作复杂，环境污染严重，需色谱分离方可得高纯度化合物(I)，难于实现大规模化制备，其反应式如下：
国际专利申请号WO2007/015259A2以间卤苯甲醛为原料，经格氏、氧化、硝化等六步反应制得2-氨基-5-羟基苯丙酮(I)，其反应式如下：
此方法硝化区域选择性差，对位主产物与邻位副产物的比例为：3：2，难于获得高纯度的化合物(I)，无法实现工业化生产，同时该反应条件苛刻，设备腐蚀性强，三废污染严重。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种克服现有技术的不足，操作简便，低成本，高收率，环境友好且有利于大规模生产的2-氨基-5-羟基苯丙酮(I)的制备方法。
本发明解决上述技术问题所采取的技术方案是：一种2-氨基-5-羟基苯丙酮的制备方法，依序采取下述步骤：
(1)在无机碱存在下，2-硝基-5-羟基苯甲醛(II)与甲基化试剂在溶剂中进行0-甲基化反应制得2-硝基-5-甲氧基苯甲醛(III)；
(2)化合物(III)与盐酸羟胺经二步法或一步法制得2-硝基-5-甲氧基苯甲腈(V)，为方法A、方法B、方法C中的一种方法：
方法A：为二步法，在无机碱存在下，化合物(III)与盐酸羟胺在有机溶剂中缩合制得2-硝基-5-甲氧基苯甲肟(IV)；再在脱水剂存在下，化合物(IV)经脱水剂脱水制得2-硝基-5-甲氧基苯甲腈(V)；
方法B：为一步法，在有机酸盐存在下，化合物(III)与盐酸羟胺在有机溶剂中反应制得2-硝基-5-甲氧基苯甲腈(V)；
方法C：为一步法，在对甲苯磺酸催化下，化合物(III)与盐酸羟胺在有机溶剂中反应并经脱水剂脱水制得2-硝基-5-甲氧基苯甲腈(V)；
其中，化合物(III)与盐酸羟胺的摩尔比为1：1～4；
具体的，化合物(III)与盐酸羟胺的摩尔比可以为1：1，1.2，1.5，1.8，2，2.5，2.8，3，3.2，3.5，3.8或4；
(3)在钯催化剂的催化下，化合物(V)在有机溶剂中进行氢化反应制得2-氨基-5-甲氧基苯甲腈(VI)；
(4)在惰性气体保护下，化合物(VI)与格式反应试剂在有机溶剂中进行格氏反应制得2-氨基-5-甲氧基苯丙酮(VII)；
(5)化合物(VII)与脱甲基化试剂进行脱甲基化反应制得2-氨基-5-羟基苯丙酮(I)。
本发明的制备方法，由2-硝基-5-羟基苯甲醛(II)计算，总收率约为47.8％，产品纯度≥97％，其反应式如下：
在上述方案的基础上，反应步骤(1)中，所述的无机碱为碳酸盐(如碳酸盐，如碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、碳酸铯等)、氢氧化物(如氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钙等)中的一种或其组合，化合物(II)与无机碱的摩尔比为1：1.2～8.5，甲基化试剂为卤代甲烷(如溴甲烷和碘甲烷等)、碳酸二甲酯、硫酸二甲酯中的一种或其组合，化合物(II)与甲基化试剂的摩尔比为1：1～7.4，溶剂为水、四氢呋喃、C1～C6直链或支链脂肪醇(如甲醇、乙醇、异丙醇等)、丙酮、N，N-二取代甲酰胺(如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺等)中的一种或多种的混合溶剂，反应温度为0～110℃，反应时间为3～20小时。
具体的，化合物(II)与无机碱的摩尔比可以为1：1.2，1.5，1.8，2，2.2，2.5，2.8，3，3.2，3.5，3.8，4，4.2，4.5，4.8，5，5.2，5.5，5.8，6，6.2，6.5，6.8，7，7.2，7.5，7.8，8，8.2或8.5；
化合物(II)与甲基化试剂的摩尔比可以为1：1，1.2，1.5，1.8，2，2.2，2.5，2.8，3，3.2，3.5，3.8，4，4.2，4.5，4.8，5，5.2，5.5，5.8，6，6.2，6.5，6.8，7，7.2或7.4；
反应温度可以为0，10，20，30，40，50，60，70，80，90，100或110℃；
反应时间可以为3，5，8，10，12，15，18或20小时。
在上述方案的基础上，提供一种具体的步骤(1)的方法，所述的无机碱为氢氧化钠或氢氧化钾，甲基化试剂为硫酸二甲酯，溶剂为水，将化合物(II)、甲基化试剂和溶剂混合，在反应温度为15～50℃下，反应中滴加无机碱控制反应液pH在8.5～10.5，反应时间为5～10小时，其中，化合物(II)与无机碱的摩尔比为1：2.5～4.8，化合物(II)与甲基化试剂的摩尔比为1：2.0～4.5。
后处理为：反应物过滤，滤饼用水冲洗至中性，干燥，得固体2-硝基-5-甲氧基苯甲醛(III)。
在上述方案的基础上，再提供一种具体的步骤(1)的方法，所述的无机碱为碳酸钾或碳酸钠，甲基化试剂为碘甲烷，溶剂为丙酮，将化合物(II)和溶剂混合，在惰性气体保护下，室温下滴加无机碱，升温至50～80℃，反应时间为5～10小时，其中，化合物(II)与无机碱的摩尔比为1：1.2～2.5，化合物(II)与甲基化试剂的摩尔比为1：1.2～2.5。
后处理为：待反应液冷却至室温后，减压蒸除溶剂，加入乙酸乙酯提取，有机层分别用氢氧化钠溶液，水多次洗涤，无水硫酸钠干燥后，回收乙酸乙酯，得固体2-硝基-5-甲氧基苯甲醛(III)。
在上述方案的基础上，反应步骤(2)的方法A中，化合物(III)制备化合物(IV)的过程中，所述的无机碱为碳酸化物(如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钙、碳酸铯等)、氢氧化物(如氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钙等)中的一种或其组合，化合物(III)与无机碱的摩尔比为1：1.1～5，有机溶剂为芳香烃、C1～C6直链或支链脂肪醇(如甲醇、乙醇、异丙醇等)、N，N-双取代甲酰胺(如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺等)中的一种或多种的混合溶剂，反应温度为10～100℃，反应时间为0.5～6小时，制得2-硝基-5-甲氧基苯甲肟(IV)。
具体的，化合物(III)与无机碱的摩尔比可以为1：1.1，1.3，1.5，1.8，2，2.2，2.5，2.8，3，3.2，3.5，3.8，4，4.2，4.5，4.8或5；
反应温度可以为10，20，30，40，50，60，70，80，90或100℃；
反应时间可以为0.5，1，1.5，2，3，4，5或6小时。
在上述方案的基础上，提供一种从化合物(III)制备化合物(IV)的具体方法，所述的无机碱为氢氧化钠或氢氧化钾，有机溶剂为甲醇或乙醇，化合物(III)与无机碱的摩尔比为1：2.2～4.5，化合物(III)与盐酸羟胺的摩尔比为1：1～2.1，反应温度为15～50℃，反应时间为0.5～2小时，制得2-硝基-5-甲氧基苯甲肟(IV)。
后处理为：减压去除溶剂，加入乙酸乙酯提取，有机层用水多次洗涤，无水硫酸钠干燥后，回收乙酸乙酯，得到2-硝基-5-甲氧基苯甲肟(IV)。
在化合物(IV)制备化合物(V)的过程中，所述的脱水剂为二氯亚砜、无水硫酸镁、无水碳酸钙、无水氯化钙中的一种，化合物(IV)与脱水剂的摩尔比为1：1.1～6.5，有机溶剂为芳香烃(如苯、甲苯、二甲苯等)中的一种或多种的混合溶剂，反应温度为65～120℃，反应时间为0.5～6.5小时，制得2-硝基-5-甲氧基苯甲腈(V)。
具体的，化合物(IV)与脱水剂的摩尔比为1：1.1，1.3，1.5，1.8，2，2.2，2.5，2.8，3，3.2，3.5，3.8，4，4.2，4.5，4.8，5，5.2，5.5，5.8，6，6.2或6.5；
反应温度可以为65，70，80，90，100，110或120℃；
反应时间可以为0.5，1，1.5，2，3，4，5或6小时。
在上述方案的基础上，提供一种从化合物(IV)制备化合物(V)的具体方法，所述的脱水剂为二氯亚砜，有机溶剂为甲苯或二甲苯，化合物(IV)与脱水剂的摩尔比为1：3.0～6.3，反应温度为90～110℃，反应时间为0.5～2.5小时，制得2-硝基-5-甲氧基苯甲腈(V)。
后处理为：减压蒸除溶剂，加入乙酸乙酯提取，有机层用水多次洗涤，无水硫酸钠干燥后，回收乙酸乙酯，得到2-硝基-5-甲氧基苯甲腈(V)。
在上述方案的基础上，反应步骤(2)的方法B中，所述的有机酸盐为C1~C10直链或支链的羧酸盐(如钾盐、钠盐、钙盐、铯盐等)，化合物(III)与无机碱的摩尔比为1：1.1～5，有机溶剂为有机酸(如甲酸、乙酸等)中的一种或多种的混合溶剂，反应温度为70～135℃，反应时间为0.5～6小时，制得2-硝基-5-甲氧基苯甲腈(V)。
具体的，化合物(III)与无机碱的摩尔比可以为1：1.1，1.3，1.5，1.8，2，2.2，2.5，2.8，3，3.2，3.5，3.8，4，4.2，4.5，4.8或5；
反应温度可以为70，80，90，100，110，120，130或135℃；
反应时间可以为0.5，1，1.5，2，3，4，5或6小时。
在上述方案的基础上，提供一种具体的方法B，所述的有机酸盐甲酸钠或乙酸钠或乙酸钾，有机溶剂为甲酸或乙酸，化合物(III)与无机碱的摩尔比为1：2.2～4.5，将化合物(III)、盐酸羟胺、有机酸盐和有机溶剂混合，反应温度为95～115℃，反应时间为0.5～2小时，制得2-硝基-5-甲氧基苯甲腈(V)。
后处理为：反应液冷却并倒入冰水中，用碱液中和，加入乙酸乙酯提取，有机层用水洗涤多次，无水硫酸钠干燥后，回收乙酸乙酯，得到化合物2-硝基-5-甲氧基苯甲腈(V)。
在上述方案的基础上，反应步骤(2)的方法C中，所述的脱水剂为二氯亚砜、无水硫酸镁、无水碳酸钙、无水氯化钙中的一种，化合物(III)与脱水剂的摩尔比为1：1.1～6.5，有机溶剂为芳香烃中的一种或多种的混合溶剂，反应温度为80～115℃，反应时间为5～10小时。
具体的，化合物(III)与脱水剂的摩尔比可以为1：1.1，1.3，1.5，1.8，2，2.2，2.5，2.8，3，3.2，3.5，3.8，4，4.2，4.5，4.8或5，5.2，5.5，5.8，6，6.2或6.5；
反应温度可以为80，90，100，110或115℃；
反应时间可以为5，5.5，6，6.5，7，7.5，8，9或10小时。
在上述方案的基础上，提供一种具体的方法C，所述的脱水剂为无水硫酸镁，有机溶剂为甲苯或二甲苯，将化合物(III)、盐酸羟胺、脱水剂在有机溶剂中混合，加入催化剂对甲苯磺酸，反应9～10小时。
后处理为：反应液冷却至室温并加入乙酸乙酯稀释，过滤，滤液用水洗涤多次，无水硫酸镁干燥后，回收乙酸乙酯，得到化合物2-硝基-5-甲氧基苯甲腈(V)。
在上述方案的基础上，反应步骤(3)中，所述的钯催化剂为1～30％钯碳、钯黑、高分子钯(如D61-Pd、D72-Pd、D153-Pd、D261-Pd、D296-Pd、D290-Pd、D370-Pd、D401-Pd等)、醋酸钯、钯碳酸钙、二氯化钯中的一种或其组合，化合物(V)与钯催化剂的质量比为1：0.01～1，有机溶剂为C1～C6直链或支链脂肪醇、四氢呋喃、乙酸乙酯中的一种或多种的混合溶剂，在氢气氛围下反应，氢化压力为常压至1.0Mpa，反应温度为5～70℃，反应时间为0.5～25小时。
具体的，化合物(V)与钯催化剂的质量比可以为1：0.01，0.02，0.03，0.05，0.06，0.08，0.1，0.12，0.15，0.2，0.25，0.3，0.35，0.4，0.45，0.5，0.55，0.6，0.65，0.7，0.8，0.9或1。
反应温度可以为5，10，15，20，30，40，45，50，60或70℃；
反应时间可以为0.5，1，1.5，2，2.5，3，5，6，8，10，12，15，20或25小时。
钯催化剂优选钯碳(Pd/C)，钯碳中，钯占钯碳的质量含量为1％～30％，具体可以为1，2，3，5，8，10，12，15，18，20，22，25，28或30％。
钯占钯碳的质量含量优选为5～10％。
在上述方案的基础上，提供一种具体的步骤(3)的方法，所述的钯催化剂5％～10％的钯碳，溶剂为乙酸乙酯或乙醇，化合物(V)与钯催化剂的质量比为1：0.05～0.5，将化合物(V)与溶剂混合，氮气保护下加入钯催化剂，氢化压力是常压，反应温度为15～45℃，反应时间为2.5～12小时。
后处理为：过滤回收钯碳，减压蒸除溶剂，得到2-氨基-5-甲氧基苯甲腈(VI)。
在上述方案的基础上，反应步骤(4)中，所述的惰性气体为氩气、氦气、氪气或氮气，格式反应试剂为乙基氯化镁、乙基溴化镁、乙基碘化镁、二乙基锌中的一种，有机溶剂为乙醚、四氢呋喃、C1～C6直链或支链脂肪醚(如乙醚、甲基叔丁基醚、甲基乙醚等)、芳香烃(如苯、甲苯、二甲苯等)中的一种或多种的混合溶剂，化合物(VI)与格式反应试剂的摩尔比为1：1.2～7.8，反应温度为-10～80℃，反应时间为2～15小时。
具体的，化合物(VI)与格式反应试剂的摩尔比为1：1.2，1.5，1.8，2，2.2，2.5，2.8，3，3.2，3.5，3.8，4，4.2，4.5，4.8，5，5.2，5.5，5.8，6，6.2，6.5，6.8，7，7.2，7.5或7.8；
反应温度为-10，-5，0，5，10，15，20，30，40，50，60，70或80℃；
反应时间为2，3，5，6，8，10，12或15小时。
在上述方案的基础上，提供一种具体的步骤(4)的方法，所述的格氏反应试剂为乙基溴化镁，有机溶剂为乙醚或四氢呋喃，化合物(VI)与格氏反应试剂摩尔比为1：2～4.5，将化合物(VI)与有机溶剂混合，惰性气体保护下-5～10℃滴加格式试剂，反应时间为4～8小时。
后处理为：在-5～10℃滴加盐酸，升温至室温反应1～3小时，滴加碱液调节反应液pH至8～9，反应液用乙酸乙酯提取，有机层用水和饱和食盐水洗涤多次，用无水硫酸钠干燥，回收乙酸乙酯，重结晶得到2-氨基-5-甲氧基苯丙酮(VII)。
在上述方案的基础上，再提供一种具体的步骤(4)的方法，所述的格氏反应试剂为乙基溴化镁，有机溶剂为乙醚或四氢呋喃，化合物(VI)与格氏试剂摩尔比为1：2.3～3.5，将化合物(VI)与有机溶剂混合，惰性气体保护下10～40℃滴加格式反应试剂，升温至60～80℃，反应2～5小时。
后处理为：在10～40℃滴加盐酸，继续反应1～3小时，滴加碱液调节反应液pH至8～9，反应液用乙酸乙酯提取，有机层用水和饱和食盐水洗涤多次，用无水硫酸钠干燥，回收乙酸乙酯，重结晶得到2-氨基-5-甲氧基苯丙酮(VII)。
在上述方案的基础上，反应步骤(5)中，所用的脱甲基化试剂为脂肪硫醇盐(如甲硫醇钠、乙硫醇钠等)、芳香硫酚盐(如苯硫酚钾、苯硫酚钠等)、路易斯酸(如三溴化硼、无水三氯化铝、无水氯化锂、无水三氯化铯等)中的一种，溶剂为卤代烃(如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等)、C1～C6直链或支链脂肪醇(如甲醇、乙醇、异丙醇等)、N，N-双取代甲酰胺(如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺等)中的一种或多种的混合溶剂；或所述的脱甲基化试剂及溶剂均为氢卤酸(如氢溴酸、氢碘酸等)，化合物(VII)与脱甲基化试剂摩尔比为1：0.1～54，反应温度为25～140℃，反应时间为1.5～16小时。
具体的，化合物(VII)与脱甲基化试剂摩尔比可以为1：0.1，0.5，1，1.5，2，3，5，8，10，12，15，18，20，22，25，26，28，30，40，50或54；
反应温度为25，30，40，50，60，80，90，100，110，120，125，130，135或140℃；
反应时间为1.5，2，2.5，3，4，5，6，8，10，12，15或16小时。
在上述方案的基础上，提供一种具体的步骤(5)的方法，脱甲基化试剂为氢溴酸，同时氢溴酸也作为溶剂，化合物(VII)与脱甲基化试剂摩尔比为1：10～26，将化合物(VII)与氢溴酸混合，反应温度为80～125℃，反应时间为4.5～8小时。
后处理为：反应液冷却至室温后倒入冰水，与室温下滴加碱液调节pH至9.5～10.5，冰水浴下冷却1～3小时，过滤，滤饼洗涤，干燥，得到2-氨基-5-羟基苯丙酮(I)。
本发明的有益效果是：克服了现有技术的诸多不足，收率高、成本低、操作简便、环境友好，具有良好的工业化前景。
具体实施方式
以下通过实施例详述本发明获得2-氨基-5-羟基苯丙酮的制备方法：
(一)2-硝基-5-甲氧基苯甲醛(III)的制备：
实施例1
将化合物2-硝基-5-羟基苯甲醛(II)10.0g(59.88mmol)、硫酸二甲酯18.86g(0.15mol)和水(80ml)置于反应瓶中，于常压、低于40℃下反应，反应过程中不断滴加30％氢氧化钾溶液控制反应液的pH≈9～10(化合物(II)与NaOH的摩尔比为1：1.2～8.5)，待反应液pH稳定后，温度升至40℃继续反应4小时(总反应时间5～10小时)。反应物过滤，滤饼用水洗至中性，干燥得白色针状固体2-硝基-5-甲氧基苯甲醛(III)9.53g，熔点83.1～83.8℃，收率85.1％，含量≥93.9％(GC/MS)(m/z)＝181。
实施例2
将化合物2-硝基-5-羟基苯甲醛(II)10.0g(59.88mmol)和丙酮(150ml)置于反应瓶中，在氮气保护下于25℃下分批加入碳酸钾9.93g(0.1mol)，然后逐步滴加碘甲烷10.21g(71.86mmol)，滴加完毕后，温度升至60℃继续反应4.5小时(总反应时间5～10小时)。待反应液冷至室温后，减压蒸除溶剂，加入乙酸乙酯135ml，有机层分别用10％氢氧化钠溶液(10ml×2)，水(15ml×2)洗涤。无水硫酸钠干燥后，回收乙酸乙酯，得白色固体2-硝基-5-甲氧基苯甲醛(III)9.87g，熔点84.0～84.9℃，收率91.8％，含量≥96.9％(GC/MS)(m/z)＝181。
(二)2-硝基-5-甲氧基苯甲腈(V)的制备：
实施例1
方法A，为二步法，2-硝基-5-甲氧基苯甲醛(III)先制备2-硝基-5-甲氧基苯甲肟(IV)，再制备2-硝基-5-甲氧基苯甲腈(V)：
将盐酸羟胺2.9g(42.54mmol)、氢氧化钠6.16g(0.15mol)和95％乙醇100ml置反应瓶中，于25℃分批加入化合物2-硝基-5-甲氧基苯甲醛(III)7.0g(38.67mmol)，反应1小时。减压蒸除溶剂，加入乙酸乙酯120ml，有机层用水(15ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥后，回收乙酸乙酯，得到化合物2-硝基-5-甲氧基苯甲肟(IV)6.95g，熔点149.0~149.2℃，收率93.1％，含量≥98.5％(GC/MS)(m/z)＝196。
再将2-硝基-5-甲氧基苯甲肟(IV)6.55g(33.3mmol)、二氯亚砜3.7ml和甲苯70ml置反应瓶中，加热回流1.5小时后，加入水10ml，减压蒸除溶剂，加入乙酸乙酯115ml，有机层用水(25ml×2)洗涤。无水硫酸钠干燥后，回收乙酸乙酯，得到化合物2-硝基-5-甲氧基苯甲腈(V)5.15g，熔点96.7～96.9℃，收率91.3％，含量≥96.7％(GC/MS)(m/z)＝178。
实施例2
方法A，为二步法，2-硝基-5-甲氧基苯甲醛(III)先制备2-硝基-5-甲氧基苯甲肟(IV)，再制备2-硝基-5-甲氧基苯甲腈(V)：
将盐酸羟胺2.9g(42.54mmol)、碳酸氢钠12.56g(0.15mol)和95％乙醇100ml置反应瓶中，于25℃分批加入化合物2-硝基-5-甲氧基苯甲醛(III)7.0g(38.67mmol)，反应3.5小时。减压回收溶剂，加入乙酸乙酯120ml，有机层用水(15ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥后，回收乙酸乙酯，得到化合物2-硝基-5-甲氧基苯甲肟(IV)6.68g，熔点150.2～151.4℃，收率88.4％，含量≥95.7％(GC/MS)(m/z)＝196。
从化合物(IV)制备2-硝基-5-甲氧基苯甲腈(V)的步骤同(二)中的实施例1。
实施例3
方法B，为一步法，2-硝基-5-甲氧基苯甲醛(III)直接经步骤C制得2-硝基-5-甲氧基苯甲腈(V)：
将化合物2-硝基-5-甲氧基苯甲醛(III)7.0g(38.67mmol)、盐酸羟胺2.9g(42.54mmol)、甲酸钠6.16g(0.15mol)和85％甲酸40ml置反应瓶中，反应温度70～135℃，于回流下搅拌反应0.5小时。反应完毕后，将反应液冷却并倒入冰水中，用10％氢氧化钠溶液中和，加入乙酸乙酯(30ml×3)提取，有机层用水(15ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥后，回收乙酸乙酯，得到化合物2-硝基-5-甲氧基苯甲腈(V)5.03g，熔点148.6～149.5℃，收率75.4％，含量≥93.8％(GC/MS)(m/z)＝178。
实施例4
方法C，为一步法，2-硝基-5-甲氧基苯甲醛(III)直接经步骤C制得2-硝基-5-甲氧基苯甲腈(V)：
将化合物2-硝基-5-甲氧基苯甲醛(III)7.0g(38.67mmol)、盐酸羟胺2.9g(42.54mmol)、无水硫酸镁18.12g(0.15mol)、对甲苯磺酸0.75g(3.9mmol)和甲苯95ml置反应瓶中，反应温度为80~115℃，于回流下搅拌反应10小时。反应完毕后，将反应液冷却至室温并加入乙酸乙酯40ml稀释，过滤，滤液用水(15ml×3)洗涤，无水硫酸镁干燥后，回收乙酸乙酯，得到化合物2-硝基-5-甲氧基苯甲腈(V)5.08g，熔点97.6～99.5℃，收率75.8％，含量≥93.8％(GC/MS)(m/z)＝178。
(三)2-氨基-5-甲氧基苯甲腈(VI)的制备：
实施例1
将化合物2-硝基-5-甲氧基苯甲腈(V)5.15g(28.4mol)和乙酸乙酯75ml置反应瓶中，氮气保护下于25℃加入10％钯碳0.51g，于氢气氛围下反应3.5小时。过滤回收钯碳，减压蒸除溶剂得到化合物2-氨基-5-甲氧基苯甲腈(VI)4.14g，熔点46.5～46.9℃，收率96.7％，含量≥96.4％(GC/MS)(m/z)＝148
实施例2
将化合物2-硝基-5-甲氧基苯甲腈(V)5.15g(28.4mol)和乙酸乙酯75ml置反应瓶中，氮气保护下于25℃加入占化合物(V)质量含量5％的钯碳0.51g，于氢气氛围下反应10小时。过滤回收钯碳，减压蒸除溶剂得到化合物2-氨基-5-甲氧基苯甲腈(VI)3.67g，熔点45.6～46.3℃，收率85.87％，含量≥94.1％(GC/MS)(m/z)＝148。
实施例3
将化合物2-硝基-5-甲氧基苯甲腈(V)5.15g(28.4mol)和无水乙醇100ml置反应瓶中，氮气保护下于25℃加入占化合物(V)质量含量10％钯碳0.51g，于氢气氛围下反应7.5小时。过滤回收钯碳，减压蒸除溶剂得到化合物2-氨基-5-甲氧基苯甲腈(VI)4.02g，熔点47.5～48.3℃，收率93.8％，含量≥93.6％(GC/MS)(m/z)＝148。
(四)2-氨基-5-甲氧基苯丙酮(VII)的制备：
实施例1
将化合物2-氨基-5-甲氧基苯甲腈(VI)4.2g(28.5mmol)和无水四氢呋喃45ml置反应瓶中，氮气保护下于0℃下缓慢滴加乙基溴化镁50ml(1.83mol/L)，滴加完毕后，升至室温继续搅拌反应6小时。于0℃下滴加25％盐酸溶液102ml，滴毕后，升至室温继续搅拌反应2小时后，滴加饱和氢氧化钠溶液和饱和碳酸氢钠溶液调节反应液pH≈8～9。反应液用乙酸乙酯(25ml×3)提取，有机层分别用水(15ml×3)和饱和食盐水20ml洗涤，无水硫酸钠干燥，回收乙酸乙酯后，乙醇重结晶得到2-氨基-5-甲氧基苯丙酮(VII)4.89g，熔点63.5～64.5℃，收率88.7％，含量≥94.6％(GC/MS)(m/z)＝178。
实施例2
将化合物2-氨基-5-甲氧基苯甲腈(VI)4.2g(28.5mmol)和无水四氢呋喃45ml置反应瓶中，氮气保护下于25℃下缓慢滴加乙基溴化镁50ml(1.83mol/L)，滴加完毕后，升至78℃继续搅拌反应3.5小时。于25℃下滴加15％盐酸溶液90ml，滴毕后，继续搅拌反应2小时后，滴加饱和氢氧化钠溶液和饱和碳酸氢钠溶液调节反应液pH≈8～9。反应液用乙酸乙酯(25ml×3)提取，有机层分别用水(15ml×3)和饱和食盐水20ml洗涤，无水硫酸钠干燥，回收乙酸乙酯后，乙醇重结晶得到2-氨基-5-甲氧基苯基丙酮(VII)4.81g，熔点63.1～64.9℃，收率88.5％，含量≥95.8％(GC/MS)(m/z)＝178。
(五)2-氨基-5-羟基苯丙酮(I)的制备：
将化合物2-氨基-5-甲氧基苯丙酮(VII)4.7g(26.27mmol)和47％氢溴酸40ml置反应瓶中，于125℃下搅拌2.5小时。反应液冷至室温后倒入冰水50ml，于室温下滴加氢氧化钠溶液，调节溶液pH≈10，冰水浴下冷却2小时，过滤，滤饼用水洗涤，干燥得2-氨基-5-羟基苯丙酮(I)3.42g，熔点133.8～134.9℃，收率81.6％，含量≥96.8％(GC/MS)(m/z)＝165。
上述实例仅用于说明本发明的实施方式，但本发明不仅仅局限于上述实例。
Claims (10)
1.一种2-氨基-5-羟基苯丙酮的制备方法，依序下述化学过程合成，具体步骤为：
(1)在无机碱存在下，2-硝基-5-羟基苯甲醛(II)与甲基化试剂在溶剂中进行O-甲基化反应制得2-硝基-5-甲氧基苯甲醛(III)；
(2)化合物(III)与盐酸羟胺经二步法或一步法制得2-硝基-5-甲氧基苯甲腈(V)，为方法A、方法B、方法C中的一种方法：
方法A：为二步法，在无机碱存在下，化合物(III)与盐酸羟胺在有机溶剂中缩合制得2-硝基-5-甲氧基苯甲肟(IV)；再在脱水剂存在下，化合物(IV)经脱水剂脱水制得2-硝基-5-甲氧基苯甲腈(V)；
方法B：为一步法，在有机酸盐存在下，化合物(III)与盐酸羟胺在有机溶剂中反应制得2-硝基-5-甲氧基苯甲腈(V)；
方法C：为一步法，在对甲苯磺酸催化下，化合物(III)与盐酸羟胺在有机溶剂中反应并经脱水剂脱水制得2-硝基-5-甲氧基苯甲腈(V)；
其中，化合物(III)与盐酸羟胺的摩尔比为1：1～4；
(3)在钯催化剂的催化下，化合物(V)在有机溶剂中进行氢化反应制得2-氨基-5-甲氧基苯甲腈(VI)；
(4)在惰性气体保护下，化合物(VI)与格式反应试剂在有机溶剂中进行格氏反应制得2-氨基-5-甲氧基苯丙酮(VII)；
(5)化合物(VII)与脱甲基化试剂进行脱甲基化反应制得2-氨基-5-羟基苯丙酮(I)。
2.根据权利要求1所述的2-氨基-5-羟基苯丙酮的制备方法，其特征在于：反应步骤(1)中，所述的无机碱为碳酸盐、氢氧化物中的一种或其组合，化合物(II)与无机碱的摩尔比为1：1.2～8.5，甲基化试剂为卤代甲烷、碳酸二甲酯、硫酸二甲酯中的一种或其组合，化合物(II)与甲基化试剂的摩尔比为1：1～7.4，溶剂为水、四氢呋喃、C1～C6直链或支链脂肪醇、丙酮、N，N-二取代甲酰胺中的一种或多种的混合溶剂，反应温度为0～110℃，反应时间为3～20小时。
3.根据权利要求2所述的2-氨基-5-羟基苯丙酮的制备方法，其特征在于：所述的无机碱为氢氧化钠或氢氧化钾，甲基化试剂为硫酸二甲酯，溶剂为水，将化合物(II)、甲基化试剂和溶剂混合，在反应温度15～50℃下，反应中滴加无机碱控制反应液pH在8.5～10.5，反应时间为5～10小时，其中，化合物(II)与无机碱的摩尔～比为1：2.5～4.8，化合物(II)与甲基化试剂的摩尔比为1：2.0～4.5。
4.根据权利要求2所述的2-氨基-5-羟基苯丙酮的制备方法，其特征在于：所述的无机碱为碳酸钾或碳酸钠，甲基化试剂为碘甲烷，溶剂为丙酮，将化合物(II)和溶剂混合，在惰性气体保护下，室温下滴加无机碱，升温至50～80℃，反应时间为5～10小时，其中，化合物(II)与无机碱的摩尔比为1：1.2～2.5，化合物(II)与甲基化试剂的摩尔比为1：1.2～2.5。
5.根据权利要求1所述的2-氨基-5-羟基苯丙酮的制备方法，其特征在于：反应步骤(2)的方法A中，由化合物(III)制备化合物(IV)的过程中，所述的无机碱为碳酸化物、氢氧化物中的一种或其组合，化合物(III)与无机碱的摩尔比为1：1.1～5，有机溶剂为芳香烃、C1~C6直链或支链脂肪醇、N，N-双取代甲酰胺中的一种或多种的混合溶剂，反应温度为10～100℃，反应时间为0.5～6小时，制得2-硝基-5-甲氧基苯甲肟(IV)；
化合物(IV)制备化合物(V)的过程中，所述的脱水剂为二氯亚砜、无水硫酸镁、无水碳酸钙、无水氯化钙中的一种，化合物(IV)与脱水剂的摩尔比为1：1.1～6.5，有机溶剂为芳香烃中的一种或多种的混合溶剂，反应温度为65～120℃，反应时间为0.5～6.5小时，制得2-硝基-5-甲氧基苯甲腈(V)。
6.根据权利要求1所述的2-氨基-5-羟基苯丙酮的制备方法，其特征在于：反应步骤(2)的方法B中，所述的有机酸盐为C1～C10直链或支链的羧酸盐，化合物(III)与无机碱的摩尔比为1：1.1～5，有机溶剂为有机酸中的一种或多种的混合溶剂，反应温度为70～135℃，反应时间为0.5～6小时，制得2-硝基-5-甲氧基苯甲腈(V)。
7.根据权利要求1所述的2-氨基-5-羟基苯丙酮的制备方法，其特征在于：反应步骤(2)的方法C中，所述的脱水剂为二氯亚砜、无水硫酸镁、无水碳酸钙、无水氯化钙中的一种，化合物(III)与无机碱的摩尔比为1：1.1～6.5，有机溶剂为芳香烃中的一种或多种的混合溶剂，反应温度为80～115℃，反应时间为5～10小时，制得2-硝基-5-甲氧基苯甲腈(V)。
8.根据权利要求1所述的2-氨基-5-羟基苯丙酮的制备方法，其特征在于：反应步骤(3)中，所述的钯催化剂为1～30％钯碳、钯黑、高分子钯、醋酸钯、钯碳酸钙、二氯化钯中的一种或其组合，化合物(V)与钯催化剂的质量比为1：0.01～1，有机溶剂为C1～C6直链或支链脂肪醇、四氢呋喃、乙酸乙酯中的一种或多种的混合溶剂，在氢气氛围下反应，反应温度为5～70℃，反应时间为0.5～25小时。
9.根据权利要求1所述的2-氨基-5-羟基苯丙酮的制备方法，其特征在于：反应步骤(4)中，所述的惰性气体为氩气、氦气、氪气或氮气，格式反应试剂为乙基氯化镁、乙基溴化镁、乙基碘化镁、二乙基锌中的一种，有机溶剂为乙醚、四氢呋喃、C1～C6直链或支链脂肪醚、芳香烃中的一种或多种的混合溶剂，化合物(VI)与格式反应试剂的摩尔比为1：1.2～7.8，反应温度为-10～80℃，反应时间为2～15小时。
10.根据权利要求1所述的2-氨基-5-羟基苯丙酮的制备方法，其特征在于：反应步骤(5)中，所述的脱甲基化试剂为脂肪硫醇盐、芳香硫酚盐、路易斯酸中的一种，溶剂为卤代烃、C1～C6直链或支链脂肪醇、N，N-双取代甲酰胺中的一种或多种的混合溶剂；或所述的脱甲基化试剂及溶剂均为氢卤酸，化合物(VII)与脱甲基化试剂摩尔比为1：0.1～54，反应温度为25～140℃，反应时间为1.5～16小时。
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