CN110903223A - 一种氮取代磺酰胺类化合物的制备方法 - Google Patents

一种氮取代磺酰胺类化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种氮取代磺酰胺类化合物的制备方法，属于有机合成领域。本发明无需配体参与和高温反应体系，在特定铜催化剂、碱试剂和添加剂作用下，将式(II)所示的芳基磺酰胺类化合物和式(III)所示的对甲苯磺酰腙类化合物直接偶联制得式(I)所示的氮取代磺酰胺类化合物。本发明方法原料廉价易得、反应过程绿色简便，且氮取代磺酰胺类化合物的产率可达76％。

Description

一种氮取代磺酰胺类化合物的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种氮取代磺酰胺类化合物的制备方法。
背景技术
N-取代磺酰胺是一类重要的化合物，特别是在药物研究方面。很多人据报道具有显著的生物活性，例如，III类抗心律失常药，非核苷酸逆转录酶抑制剂，非肽性加压素V1a受体拮抗剂与HIV-1蛋白酶抑制剂。由于N-取代磺酰胺在生物活性化合物中普遍存在，改进N-取代磺酰胺合成方法、以克服传统方法的缺点已经成为有机合成领域中最热门的研究领域和最重要的研究目标。
现有制备N-取代磺酰胺的方法有：(1)利用比较昂贵的金属催化剂，比如Ru等；(2)利用活泼的取代底物，比如卤代烃；(3)利用活泼的磺酰胺底物，比如引入叠氮基团、形成磺酸盐结构等。可见，目前方法一方面生产成本较高；另一方面引入特定的活泼底物，会产生废弃物甚至是有害物质，造成污染、增加处理成本。因此，开发一种绿色简便、高效制备 N-取代磺酰胺类化合物的方法是由迫切需求的。
发明内容
为了解决上述问题，本发明通过廉价的特定的铜盐催化剂催化下，利用C-N偶联反应从磺酰胺直接制备N-取代磺酰胺。既解决了传统合成路线中需使用昂贵的金属及配体的缺点，同时由于避免了高温参与的反应的苛刻条件，在产物的分离方面具有方便、快速的优势；反应过程中副产物主要为氮气，反应体系绿色环保且无需副产物的后处理过程。
本发明的目的是提供一种N-取代磺酰胺类化合物的制备方法，所述方法是以式(II)所示的芳基磺酰胺类化合物和式(III)所示的对甲苯磺酰腙类化合物作为底物，在铜催化剂和碱试剂作用下发生偶联反应，制得式(I)所示的N-取代磺酰胺类化合物；
Figure BDA0002323656260000011
其中，R1选自氢、卤素，烷基、烷氧基、氰基、烷基酯，R1处于邻位、间位或者对位； R2选自卤素，氢、卤素，烷基、烷氧基、氰基、烷基酯，R2处于邻位、间位或者对位。
在本发明的一种实施方式中，R1优选烷基，进一步优选甲基。
在本发明的一种实施方式中，R2优选氢。
在本发明的一种实施方式中，按芳基磺酰胺类化合物计，对甲苯磺酰腙类化合物的添加量为1.0-5.0摩尔当量。进一步优选2.0-4.0摩尔当量。
在本发明的一种实施方式中，所述铜催化剂选自CuI，CuBr2，CuCl2，Cu(OAc)2，CuSO4， Cu(NO3)2，CuO、Cu(CH3CN)4BF4中任意一种或者多种。
在本发明的一种实施方式中，按芳基磺酰胺类化合物计，铜催化剂的添加量为1mol％-30mol％。优选为10mol％-20mol％。
在本发明的一种实施方式中，碱试剂为碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱土金属碳酸氢盐、碱金属磷酸盐、碱土金属磷酸盐、碱金属乙酸盐、碱土金属乙酸盐、碱金属醇盐及碱土金属醇盐、有机碱中任意一种或者多种组合。其中，有机碱为DBU。
在本发明的一种实施方式中，碱试剂优选叔丁醇类，例如叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂中任意一种或多种。
在本发明的一种实施方式中，按芳基磺酰胺类化合物计，碱试剂的添加量为1-8摩尔当量。进一步优选6.5摩尔当量。
在本发明的一种实施方式中，所述偶联反应是在溶剂中进行的；所述溶剂为醚类、烃类、醇类、酰胺类中任意一种或多种。其中，醚类包括四氢呋喃、二氧六环；烃类包括环己烷、苯、甲苯；醇类包括甲醇、乙醇、1－丙醇；酰胺类包括二甲基甲酰胺。
在本发明的一种实施方式中，按每毫摩尔化合物芳基磺酰胺类化合物计，溶剂的添加量为1-15g。优选为3-10g。
在本发明的一种实施方式中，所述方法还包括加入添加剂；所述添加剂为相转移催化剂。
在本发明的一种实施方式中，所述添加剂包括四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基氟化铵、四丁基氯化铵中的一种或多种。优选四丁基碘化铵。
在本发明的一种实施方式中，按芳基甲酰胺类化合物计，添加剂的用量为1mol％-50mol％。优选为10mol％-30mol％。
在本发明的一种实施方式中，所述偶联反应的反应温度为0℃-120℃。优选80℃-100℃。
在本发明的一种实施方式中，所述偶联反应的反应时间为1-24h。优选4-12h。
在本发明的一种实施方式中，所述方法的反应式如下所示：
Figure BDA0002323656260000031
其中，R1为氢、卤素，烷基、烷氧基、氰基、烷基酯，R1处于邻位、间位及对位，优选为苯磺酰胺；对甲苯磺酰腙类化合物Ⅲ，其中R2为卤素，氢、卤素，烷基、烷氧基、氰基、烷基酯，R2处于邻位、间位及对位，优选为对甲苯磺酰腙。
在本发明的一种实施方式中，所述方法具体包括如下步骤：
将芳基磺酰胺类化合物(式Ⅱ)、对甲苯磺酰腙类化合物(式Ⅲ)、碱试剂、添加剂和催化剂量的铜催化剂加入到反应器中，抽真空形成无水无氧环境，在0℃-150℃下将该混合物搅拌1-24小时，反应结束后，饱和食盐水加入到上述反应液中，二氯甲烷萃取三次，随后通过柱分离，制得化合N-取代磺酰胺目标化合物(式I)。
本发明有益效果：
本发明方法避免使用昂贵的配体参与、避免使用高温，生产成本大大降低；此外，本发明方法的反应过程中不产生有害物质等副产物，绿色环保。最重要的是，本发明方法以对甲苯磺酰腙类化合物作为底物，一方面，底物的选择范围广阔且易得；另一方面能够直接实现由磺酰胺直接制备相应的N-取代磺酰胺化合物，是一种既廉价、高效的合成N-取代磺酰胺的路线方法，且产量可达76％。
附图说明
图1为N-取代磺酰胺的反应路线图。
具体实施方式
实施例1：一种N-取代磺酰胺化合物的制备(R1＝CH3、R2＝H)
在氮气气氛下，将对甲基苯磺酰胺68mg(0.4mmol)、对甲苯磺酰腙274mg(1mmol)、叔丁醇钾291mg(2.6mmol)、Cu(CH3CN)BF4 11.4mg(0.06mmol)、四丁基碘化铵37mg(0.1mmol)加入到反应器中，加入四氢呋喃5.0mL，在氮气气氛下100℃反应6小时，用饱和食盐水淬灭反应，二氯甲烷萃取，干燥，在硅胶上进行分离，蒸去二氯甲烷，得N-取代苯磺酰胺产物75mg,，收率为76％。
Figure BDA0002323656260000041
收率:76％；(柱层析分析，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯,v/v＝8/1)；1H NMR(300MHz,CDCl3) δ(ppm)7.78(m,2H,),7.35-7.29(m,5H),7.27-7.20(m,2H),4.65(t,J＝6.2Hz,1H),4.14(d,J＝6.2 Hz,2H),2.46(3H,s).
实施例2：一种N-取代苯磺酰胺目标化合物的制备(R1＝H、R2＝H)
Figure BDA0002323656260000042
参照实施例1，将对甲基苯磺酰胺替换为等摩尔的苯磺酰胺，将对甲苯磺酰腙替不变，其他条件不变，制得相应的N-取代磺酰胺化合物。
收率:73％；(柱层析分析，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯,v/v＝8/1)；1H NMR(300MHz,CDCl3) δ(ppm)7.79(m,2H,),7.38-7.30(m,5H),7.26-7.18(m,2H),4.64(t,J＝6.2Hz,1H，NH),4.14(d,J ＝6.2Hz,2H).
实施例3：一种N-取代苯磺酰胺目标化合物的制备(R1＝Cl、R2＝Br)
Figure BDA0002323656260000043
参照实施例1，将对甲基苯磺酰胺替换为等摩尔的对氯苯磺酰胺，将对甲苯磺酰腙替换为等摩尔的(对溴苯基)对甲苯磺酰腙，其他条件不变，制得相应的N-取代磺酰胺化合物。
收率:70％；(柱层析分析，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯,v/v＝8/1)；1H NMR(300MHz,CDCl3) δ(ppm)7.85-7.75(m,4H,),7.60-7.17(m,4H),4.64(t,J＝6.2Hz,1H，NH),4.14(d,J＝6.2Hz,2H).
实施例4：铜催化剂对偶联反应的影响
参照实施例1，将Cu(CH3CN)4BF4分别替换为CuBr2、CuO、CuI或Cu(OAc)2，其他条件不变，进行偶联反应。具体结果见表1。
表1不同铜催化剂制备N-取代磺酰胺化合物的结果
Figure BDA0002323656260000044
Figure BDA0002323656260000051
实施例5：不同碱试剂对偶联反应的影响
参照实施例1，将叔丁醇钾分别替换为NaOH、K2CO3，其他条件不变，进行偶联反应。具体结果见表2。
表2不同碱试剂制备N-取代磺酰胺化合物的结果
碱试剂 N-取代磺酰胺化合物产率
NaOH 38
K<sub>2</sub>CO<sub>3</sub> 20
不添加 <5
对比例1：
参照实施例1，省略添加剂，其他条件不变。结果发现不加入添加剂效果急剧下降，收率低于30％。

Claims (10)

1.一种N-取代磺酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述方法是以式(II)所示的芳基磺酰胺类化合物和式(III)所示的对甲苯磺酰腙类化合物作为底物，在铜催化剂和碱试剂作用下发生偶联反应，制得式(I)所示的N-取代磺酰胺类化合物；
Figure FDA0002323656250000011
其中，R1选自氢、卤素，烷基、烷氧基、氰基、烷基酯，R1处于邻位、间位或者对位；R2选自卤素，氢、卤素，烷基、烷氧基、氰基、烷基酯，R2处于邻位、间位或者对位。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，按芳基磺酰胺类化合物计，对甲苯磺酰腙类化合物的添加量为1.0-5.0摩尔当量。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述铜催化剂选自CuI，CuBr2，CuCl2，Cu(OAc)2，CuSO4，Cu(NO3)2，CuO、Cu(CH3CN)4BF4中任意一种或者多种。
4.根据权利要求1-3任一所述的方法，其特征在于，按芳基磺酰胺类化合物计，铜催化剂的添加量为1mol％-30mol％。
5.根据权利要求1-4任一所述的方法，其特征在于，碱试剂为碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱土金属碳酸氢盐、碱金属磷酸盐、碱土金属磷酸盐、碱金属乙酸盐、碱土金属乙酸盐、碱金属醇盐及碱土金属醇盐、有机碱中任意一种或者多种组合。
6.根据权利要求1-5任一所述的方法，其特征在于，按芳基磺酰胺类化合物计，碱试剂的添加量为1-8摩尔当量。
7.根据权利要求1-6任一所述的方法，其特征在于，所述偶联反应是在溶剂中进行的；所述溶剂为醚类、烃类、醇类、酰胺类中任意一种或多种。
8.根据权利要求1-7任一所述的方法，其特征在于，按每毫摩尔化合物芳基磺酰胺类化合物计，溶剂的添加量为1-15g。
9.根据权利要求1-8任一所述的方法，其特征在于，所述方法还包括加入添加剂；所述添加剂为相转移催化剂。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述添加剂包括四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基氟化铵、四丁基氯化铵中的一种或多种。
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CN115385830A (zh) * 2022-08-30 2022-11-25 威而特(常州)新能源科技有限公司 氮取代磺酰胺的制备方法

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