CN114349687B - 3,5-二羧酸酯-1,4-二氢吡啶类氢化试剂及其制备方法和应用 - Google Patents

3,5-二羧酸酯-1,4-二氢吡啶类氢化试剂及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及3,5‑二羧酸酯‑1,4‑二氢吡啶类氢化试剂及其制备方法和应用，该3,5‑二羧酸酯‑1,4‑二氢吡啶类氢化试剂具有式(I)所示结构：

Description

3,5-二羧酸酯-1,4-二氢吡啶类氢化试剂及其制备方法和 应用
技术领域
本发明涉及不对称氢化技术领域，特别涉及3,5-二羧酸酯-1,4-二氢吡啶类氢化试剂及其制备方法和应用。
背景技术
不对称催化氢化是现代合成化学的重要方向。传统的不对称催化氢化反应，是以氢气为还原剂，并基于过渡金属的手性催化剂，进行不对称催化氢化。不对称转移催化氢化反应中，异丙醇和甲酸是常用的氢源。虽然这些过渡金属的催化过程显示出较好的反应活性和选择性，然而，反应仍有较大的局限，如：底物类型受限，即底物范围较窄，且高压氢气的使用难以控制，存在较大安全隐患。
基于此开发了一系列氢化试剂，目前较为典型的是1,4-二氢吡啶类手性催化剂，其原理是基于1,4-二氢吡啶类衍生物能够实现转移氢化的特点，以避免使用条件苛刻的高压氢气作为氢源，同时在1,4-二氢吡啶衍生物上引入手性四氢吡咯衍生物，以实现手性中心的构建，例如：
上述氢化试剂为手性脯氨酸衍生物，该氢化试剂氢化效率较高，能够获得较高ee值的目标产物，但该类氢化试剂制备较为复杂，且为了构建吡咯环，需要采用高压氢气还原的方法，在工业生产过程中安全性较低，且成本较高。此外，由于1,4-二氢吡啶类衍生物不同于一般的氢化催化剂，其本身需要参与反应，故添加量通常比较大，成本相对较高，故获得一种生产成本较低且具有较高氢化效率的氢化试剂显得尤为重要。
发明内容
基于此，有必要提供一种3,5-二羧酸酯-1,4-二氢吡啶类氢化试剂及其制备方法和应用，该3,5-二羧酸酯-1,4-二氢吡啶类氢化试剂具有较优的氢化效率，且合成方法简单，反应条件温和，能够有效地降低生产成本和提高生产安全性。
一种3,5-二羧酸酯-1,4-二氢吡啶类氢化试剂，具有式(I)所示结构：
R选自：氢原子、具有1-20个碳原子直链烷基、具有3-10个碳原子的支链烷基、具有3-10个碳原子的环烷基、或取代或未取代苯基。
在其中一实施例中，R选自：H、具有1-4个碳原子的直链烷基或具有3-8个碳原子的支链烷基。
在其中一实施例中，上述氢化试剂选自以下任一化合物：
上述3,5-二羧酸酯-1,4-二氢吡啶类氢化试剂的制备方法，包括以下步骤：
将式(I-1)所示化合物和2，2，6-三甲基-1，3-二噁英-4-酮进行反应，制得式(I-2)所示化合物；
将所述式(I-2)所示化合物、六次甲基四胺和醋酸铵反应，制得式(I)所示结构的氢化试剂；
在其中一实施例中，将式(I-1)所示化合物和2，2，6-三甲基-1，3-二噁英-4-酮进行反应的步骤中：
所述式(I-1)所示化合物和所述2，2，6-三甲基-1，3-二噁英-4-酮的摩尔比为1:(0.5～2)；反应溶剂为甲苯；反应温度为50℃～180℃；
将式(I-2)所示化合物、六次甲基四胺和醋酸铵反应的步骤中：
所述式(I-2)所示化合物、所述六次甲基四胺和所述醋酸铵的摩尔比为1：(0.5～2):(0.5～2)；反应温度为50℃～180℃。
一种不对称氢化方法，包括以下步骤：
提供含有不饱和键的底物；
将所述底物和上述3,5-二羧酸酯-1,4-二氢吡啶类氢化试剂混合，进行不对称氢化反应，制得所需构型的目标化合物。
在其中一实施例中，所述底物具有式(II-1)所示结构：
其中，R1选自：取代或未取代的具有1-20个碳原子的直链烷基、取代或未取代的具有3-20个碳原子的支链烷基、取代或未取代的具有3-20个碳原子的环烷基、取代或未取代的具有3-20个环原子的杂环基、取代或未取代的具有6-20个环原子的芳基、或取代或未取代的具有5-20个环原子的杂芳基；
R2选自：取代或未取代的具有1-20个碳原子的直链烷基、或取代或未取代的具有3-20个碳原子的支链烷基。
在其中一实施例中，R1为具有6-10个环原子的芳基、或Ra取代具有6-10个环原子的芳基；Ra选自：氰基、硝基、卤素、三氟甲基或二氟甲基；
R2选自：具有1-4个碳原子的直链烷基、或具有3-8个碳原子的支链烷基。
在其中一实施例中，将所述底物和上述3,5-二羧酸酯-1,4-二氢吡啶类氢化试剂混合，进行不对称氢化反应的步骤包括以下步骤：
将所述底物、所述3,5-二羧酸酯-1,4-二氢吡啶类氢化试剂、质子酸和有机溶剂混合，反应完全后，分离提纯，获得所需构型的目标化合物。
在其中一实施例中，所述有机溶剂选自：二氧六环、氯仿、二氯甲烷、乙醚、甲苯、四氢呋喃和乙腈中的一种或多种；
所述质子酸选自：三氟乙酸、醋酸、苯甲酸、磺酸、盐酸和磷酸中的一种或多种。
有益效果
上述3,5-二羧酸酯-1,4-二氢吡啶类氢化试剂通过在1，4-二氢吡啶衍生物上引入手性α-羟基苯羧酸酯衍生物，以实现转移氢化反应中对立体构型的控制，保证氢化转移效率，提高不对称转化率；与此同时，上述氢化试剂仅需将α-羟基苯羧酸酯和1，4-二氢吡啶衍生物的相应中间体进行偶联即可获得所需氢化试剂，操作简单，反应条件温和，且原料相对廉价易得，相比于传统的手性脯氨酸偶联1,4-二氢吡啶类氢化试剂，可以大幅度缩短合成路线，且制备过程中能够避免高压氢气的使用，提高生产安全性的同时，降低生产成本，更利于工业生产应用。
上述3,5-二羧酸酯-1,4-二氢吡啶类氢化试剂是基于试剂本身的氢化转移来实现不对称氢化，故可以避免使用条件苛刻的高压氢气作为氢源，安全可靠。且上述3,5-二羧酸酯-1,4-二氢吡啶类氢化试剂无需使用过渡金属催化剂，可以避免因使用过渡金属而引起过渡金属残留，减少过渡金属尤其是有毒重金属的污染，绿色环保，特别适用于工业生产应用。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将对本发明进行更全面的描述，并给出了本发明的较佳实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
术语解释
除非另外说明或存在矛盾之处，本文中使用的术语或短语具有以下含义：
本发明中，“取代或未取代”表示所定义的基团可以被取代，也可以不被取代。当所定义的基团被取代时，应理解为任选被本领域可接受的基团所取代，包括但不限于：具有1-20个碳原子的烷基、具有3-20个环原子的杂环基、具有5-20个环原子的芳基、具有5-20个环原子的杂芳基、硅烷基、羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基甲酰基、卤甲酰基、甲酰基、-SO2R′、-NR′R″、氰基、异氰基、异氰酸酯基、硫氰酸酯基、异硫氰酸酯基、羟基、三氟甲基、硝基或卤素，且上述基团也可以进一步被本领域可接受取代基取代；可理解的，-SO2R′、-NR′R″中的R′和R″各自独立地为本领域可接受的基团所取代，包括但不限于H、C1-6烷基、具有3-8个环原子的环烷基、具有3-8个环原子的杂环基、具有5-20个环原子的芳基或含有5-10个环原子的杂芳基；所述C1-6烷基、具有3-8个环原子的环烷基、具有3-8个环原子的杂环基、具有5-20个环原子的芳基或含有5-10个环原子的杂芳基任选进一步被一个或多个以下基团取代：C1-6烷基、具有3-8个环原子的环烷基、具有3-8个环原子的杂环基、卤素、羟基、硝基或氨基。
术语“烷基”是指包含伯(正)碳原子、或仲碳原子、或叔碳原子、或季碳原子、或其组合的饱和烃。包含该术语的短语，例如，“C1-9烷基”和“有1～9个碳原子的烷基”具有相同的含义，每次出现时，可以互相独立地为C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基、C6烷基、C7烷基、C8烷基或C9烷基。合适的实例包括但不限于：甲基(Me、-CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr、n-丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr、i-丙基、-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu、n-丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu、i-丁基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu、s-丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu、t-丁基、-C(CH3)3)、1-戊基(n-戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3和辛基(-(CH2)7CH3)。
术语“环烷基”是指包含环碳原子的非芳香族烃，可以为单环烷基、或螺环烷基、或桥环烷基。包含该术语的短语，例如，“C3～C9环烷基”是指包含3～9个碳原子的环烷基，每次出现时，可以互相独立地为C3环烷基、C4环烷基、C5环烷基、C6环烷基、C7环烷基、C8环烷基或C9环烷基。合适的实例包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。另外，“环烷基”还可含有一个或多个双键，含有双键的环烷基的代表性实例包括环戊烯基、环己烯基、环己二烯基和环丁二烯基。
术语“烷氧基”是指具有-O-烷基的基团，即如上所定义的烷基经由氧原子连接至母核结构。包含该术语的短语，例如，“C1-9烷氧基”是指烷基部分包含1～9个碳原子，每次出现时，可以互相独立地为C1烷氧基、C4烷氧基、C5烷氧基、C6烷氧基、C7烷氧基、C8烷氧基或C9烷氧基。合适的实例包括但不限于：甲氧基(-O-CH3或-OMe)、乙氧基(-O-CH2CH3或-OEt)和叔丁氧基(-O-C(CH3)3或-OtBu)。
“芳基”是指在芳香环化合物的基础上除去一个氢原子衍生的芳族烃基，可以为单环芳基、或稠环芳基、或多环芳基，对于多环的环种，至少一个是芳族环系。例如，“C5～20芳基”是指包含5～20个碳原子的芳基，每次出现时，可以互相独立地为C5芳基、C6芳基、C10芳基、C14芳基、C18芳基或C20芳基。合适的实例包括但不限于：苯、联苯、萘、蒽、菲、二萘嵌苯、三亚苯及其衍生物。
“杂芳基”是指在芳基的基础上至少一个碳原子被非碳原子所替代，非碳原子可以为N原子、O原子、S原子等。例如，“C3～10杂芳基”是指包含3～10个碳原子的杂芳基，每次出现时，可以互相独立地为C3杂芳基、C4杂芳基、C5杂芳基、C6杂芳基、C7杂芳基或C8杂芳基。合适的实例包括但不限于：呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡唑、三唑、咪唑、噁唑、噁二唑、噻唑、四唑、吲哚、咔唑、吡咯并咪唑、吡咯并吡咯、噻吩并吡咯、噻吩并噻吩、呋喃并吡咯、呋喃并呋喃、噻吩并呋喃、苯并异噁唑、苯并异噻唑、苯并咪唑、吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶、三嗪、喹啉、异喹啉、邻二氮萘、喹喔啉、菲啶、伯啶、喹唑啉和喹唑啉酮。
“杂环基”是指在环烷基的基础上至少一个碳原子被非碳原子所替代，非碳原子可以为N原子、O原子、S原子等，可以为饱和环或部分不饱和环。包含该术语的短语，例如，“C4～C9杂环基”是指包含4～9个环原子的杂环基，每次出现时，可以互相独立地为C4杂烷基、C6杂烷基、C7杂烷基、C8杂烷基或C9杂烷基。合适的实例包括但不限于：二氢吡啶基、四氢吡啶基(哌啶基)、四氢噻吩基、硫氧化的四氢噻吩基、四氢呋喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢吲哚基。
“卤素”或“卤基”是指F、Cl、Br或I。
详细解释
本发明一实施方式提供了一种3,5-二羧酸酯-1,4-二氢吡啶类氢化试剂，具有式(I)所示结构：
R选自：氢原子、具有1-20个碳原子直链烷基、具有3-10个碳原子的支链烷基、具有3-10个碳原子的环烷基、或取代或未取代苯基。
进一步地，R选自：氢原子、具有1-6个碳原子的直链烷基、具有3-8个碳原子的支链烷基、具有3-8个碳原子的环烷基、具有3-8个环原子的杂环基或取代或未取代苯基。
进一步地，当苯基被进一步取代时，选自以下取代基：具有1-6个碳原子的直链烷基、具有3-8个碳原子的支链烷基、具有3-8个碳原子的环烷基、具有1-6个碳原子的烷氧基或卤素；
进一步地，R选自：甲基、乙基、1-丙基、异丙基、正丁基、异丁基、或叔丁基；
进一步地，R选自：甲基、乙基、异丙基或叔丁基；
进一步地，上述氢化试剂选自以下任一化合物：
上述3,5-二羧酸酯-1,4-二氢吡啶类氢化试剂通过在1，4-二氢吡啶衍生物上引入手性α-羟基苯羧酸酯衍生物，以实现转移氢化反应中对立体构型的控制，保证氢化转移效率，提高不对称转化率；与此同时，上述氢化试剂仅需将α-羟基苯羧酸酯和1，4-二氢吡啶衍生物的相应中间体进行偶联即可获得所需氢化试剂，操作简单，反应条件温和，且原料相对廉价易得，相比于传统的手性脯氨酸偶联1,4-二氢吡啶类氢化试剂，可以大幅度缩短合成路线，且制备过程中能够避免高压氢气的使用，提高生产安全性的同时，降低生产成本，更利于工业生产应用。
上述3,5-二羧酸酯-1,4-二氢吡啶类氢化试剂是基于试剂本身的氢化转移来实现不对称氢化，故可以避免使用条件苛刻的高压氢气作为氢源，安全可靠。且上述氢化试剂无需使用过渡金属催化剂，可以避免因使用过渡金属而引起过渡金属残留，减少过渡金属尤其是有毒重金属的污染，绿色环保，特别适用于工业生产应用。
本发明还提供了上述3,5-二羧酸酯-1,4-二氢吡啶类氢化试剂的制备方法，包括以下步骤：
S101：将式(I-1)所示化合物和2，2，6-三甲基-1，3-二噁英-4-酮进行反应，制得式(I-2)所示化合物；
其中，R的定义如上所述，在此不再进行赘述。
可理解的，步骤S101中可以采用本领域中可接受的溶剂，反应温度可以根据溶剂的种类进行选择，在此不进行特别限定；优选步骤S101中以甲苯作为溶剂，反应温度为50℃-180℃；
进一步地，步骤S101中，式(I-1)所示化合物和2，2，6-三甲基-1，3-二噁英-4-酮的摩尔比为1:(0.5～2)；更进一步地，式(I-1)所示化合物和2，2，6-三甲基-1，3-二噁英-4-酮的摩尔比为1：1；
S102：将式(I-2)所示化合物、六次甲基四胺和醋酸铵反应，制得式(I)所示结构的氢化试剂；
进一步地，步骤S102中反应溶剂为二氧六环，反应温度为50℃-180℃；更进一步地，反应温度为80℃-120℃；
进一步地，步骤S102中，式(I-2)所示化合物、六次甲基四胺和醋酸铵的摩尔比为1:(0.5～2):(0.5～2)；更进一步地，步骤S102中，式(I-2)所示化合物、六次甲基四胺和醋酸铵的摩尔比为1:(1～2):(0.5～1)；
上述制备方法通过将式(I-1)所示化合物和2，2，6-三甲基-1，3-二噁英-4-酮进行反应，引入含手性中心的α-羟基苯羧酸酯，然后通过与六次甲基四胺进行环化反应，形成式(I)所示结构的3,5-二羧酸酯-1,4-二氢吡啶类氢化试剂，仅需两步反应即可获得目标产物，且各步骤中反应条件温和，操作简单，收率较高，且原料来源广泛，特别适用于工业生产应用。
本发明还提供上述3,5-二羧酸酯-1,4-二氢吡啶类氢化试剂在不对称氢化中的应用。可理解的，不对称氢化的底物为含有不饱和双键的底物；优选底物中待还原双键与羰基共轭；在一实施例中，底物为α，β-不饱和醛；在一实施例中，底物为共轭N烯烃，N大于或等于2；在一实施例中，底物为环状共轭烯烃；在一实施例中，底物中待还原双键与含吸电子基团的烷基相连。
本发明还提供了一种不对称氢化方法，包括以下步骤：
S201：提供含有不饱和键的底物；
步骤S201中的不饱和键应该按本领域的常规理解，包括但不限于：碳碳双键、碳氧双键、碳氮双键等；具体地底物如上所述，在此不再进行赘述。
进一步地，步骤S201中的底物具有式(II-1)所示结构：
其中，R1选自：取代或未取代的具有1-20个碳原子的直链烷基、取代或未取代的具有3-20个碳原子的支链烷基、取代或未取代的具有3-20个碳原子的环烷基、取代或未取代的具有3-20个环原子的杂环基、取代或未取代的具有6-20个环原子的芳基、或取代或未取代的具有5-20个环原子的杂芳基；
R2选自：取代或未取代的具有1-20个碳原子的直链烷基、或取代或未取代的具有3-20个碳原子的支链烷基。
进一步地，R1为取代或未取代的具有6-10个环原子的芳基、或取代或未取代的具有5-10个环原子的杂芳基；更进一步地，R1为具有6-10个环原子的芳基、具有5-10个环原子的杂芳基、吸电子基团取代具有6-10个环原子的芳基或吸电子基团取代具有6-10个环原子的杂芳基。
更进一步地，R1为具有6-10个环原子的芳基、或Ra取代具有6-10个环原子的芳基；Ra选自：氰基、硝基、卤素、三氟甲基或二氟甲基；更进一步地，R1为苯基或萘基。
进一步地，R2选自：具有1-6个碳原子的直链烷基、或具有3-10个碳原子的支链烷基；更进一步地，R2选自：具有1-4个碳原子的直链烷基、或具有3-8个碳原子的支链烷基；更进一步地，R2选自：甲基、乙基或异丙基；
S202：将底物和上述3,5-二羧酸酯-1,4-二氢吡啶类氢化试剂混合，进行不对称氢化反应，制得所需构型的目标化合物。
进一步地，步骤S202中，所得到的目标化合物为含有S手性中心的化合物；
进一步地，底物为式(II-2)所示结构的化合物；例如：
进一步地，S202包括以下步骤：将底物、上述氢化试剂、质子酸和有机溶剂混合，反应预定时间，分离提纯，获得所需构型的目标化合物；
进一步地，步骤S202中，有机溶剂选自：二氧六环、氯仿、二氯甲烷、乙醚、甲苯、四氢呋喃和乙腈中的一种或多种；进一步地，有机溶剂选自二氧六环。
进一步地，步骤S202中，质子酸选自：三氟乙酸、醋酸、苯甲酸、磺酸、盐酸和磷酸中的一种或多种；进一步地，质子酸选自三氟乙酸。
进一步地，步骤S202中反应温度为40℃-80℃；进一步地，有机溶剂为二氧六环，反应温度为50℃。
进一步地，步骤S202中，底物中每1mol待还原双键，加入(1.1-2)mol的氢化试剂；更进一步地，每1mol待还原双键，加入(1.1-1.5)mol的氢化试剂。
下面列举具体实施例来对本发明进行说明。
实施例1
(1)将2，2，6-三甲基-1，3-二噁英-4-酮(142.2mg,1mmol)滴加到(S)-α-羟基苯乙酸甲酯(166.2mg,1mmol)的甲苯(0.5mL)的溶液中。搅拌回流过夜，待反应完全后，将反应液冷却至50℃，真空除去溶剂。粗产品经硅胶柱层析纯化分离纯化得到212.6mg白色固体化合物，(S)-2-methoxy-2-oxo-1-phenylethyl 3-oxobutanoate，产率85％。
(2)将(S)-2-methoxy-2-oxo-1-phenylethyl 3-oxobutanoate(500.0mg,2mmol)、醋酸铵(77.1mg,1mmol)、六次甲基四胺(140.2mg)和二氧六环(5mL)混合，在100℃的条件下反应30分钟，反应完成后，冷却，加水，用二氯甲烷萃取，萃取三次后，合并有机相，浓缩，经硅胶柱层析纯化，得400mg淡黄色目标物，Catalyst I，产率81％。
实施例2
(1)将2，2，6-三甲基-1，3-二噁英-4-酮(142.2mg,1mmol)滴加到(S)-α-羟基苯乙酸乙酯(180.2mg,1mmol)的甲苯(0.5mL)的溶液中。搅拌回流过夜，待反应完全后，将反应液冷却至50℃，真空除去溶剂。粗产品经硅胶柱层析纯化，分离纯化得到243.0mg白色固体化合物，(S)-2-ethoxy-2-oxo-1-phenylethyl3-oxobutanoate产率92％.
(2)将(S)-2-ethoxy-2-oxo-1-phenylethyl 3-oxobutanoate(528mg,2mmol)、醋酸铵(77.1mg,1mmol)、六次甲基四胺(140.2mg)和二氧六环(5mL)混合，在100℃的条件下反应30分钟，反应完全后，冷却，加水，用二氯甲烷萃取用二氯甲烷萃取，萃取三次后，合并有机相，浓缩，经硅胶柱层析纯化，得443mg淡黄色目标物，Catalyst II，产率85％。
实施例3
(1)将2，2，6-三甲基-1，3-二噁英-4-酮(142.2mg,1mmol)滴加到(S)-α-羟基苯乙酸异丙酯(194.2mg,1mmol)的甲苯(0.5mL)的溶液中。搅拌回流过夜，待反应完全后，将反应液冷却至50℃，真空除去溶剂。粗产品经硅胶柱层析纯化分离纯化，得到217.3mg淡黄色固体化合物，(S)-2-isopropoxy-2-oxo-1-phenylethyl 3-oxobutanoate，产率78％.
(2)将(S)-2-isopropoxy-2-oxo-1-phenylethyl 3-oxobutanoate(556mg,2mmol)、醋酸铵(77.1mg,1mmol)、六次甲基四胺(140.2mg)和二氧六环(5mL)混合，在100℃的条件下反应30分钟，反应完成后，冷却，加水，用二氯甲烷萃取，萃取三次后，合并有机相，浓缩，经硅胶柱层析纯化，得390mg淡黄色目标物，Catalyst III，产率71％。
实施例4
不对称转移氢化制备(S)-3-苯基丁醛的反应式：
不对称转移氢化制备(S)-3-苯基丁醛的方法：将(E)-3-苯基-2-烯丁醛(1.0equiv)、Catalyst I(1.2equiv)和TFA(30mol％)溶于二氧六环(1mL)中，在50℃的条件下剧烈搅拌，反应24小时，加水淬灭反应后，用乙酸乙酯萃取。有机相浓缩后，经柱层析纯化后，得(S)-3-苯基丁醛，产率为80％，ee值为85％。
实施例5
不对称转移氢化制备(S)-3-(4-氰基苯基)丁醛的反应式：
不对称转移氢化制备(S)-3-(4-氰基苯基)丁醛的方法：将(E)-3-(4-氰基苯基)-2-烯丁醛(1.0equiv)、Catalyst I(1.2equiv)和TFA(30mol％),溶于二氧六环(1mL)中，在50℃的条件下，剧烈搅拌反应24小时，加水淬灭反应后，用乙酸乙酯萃取。有机相浓缩后，经柱层析纯化后，得(S)-3-苯基丁醛，产率为85％，ee值为90％。
实施例6
不对称转移氢化制备(S)-3-(4-硝基苯基)丁醛的反应式：
不对称转移氢化制备(S)-3-(4-硝基苯基)丁醛的方法：将(E)-3-(4-硝基苯基)-2-烯丁醛(1.0equiv)、Catalyst I(1.2equiv)和TFA(30mol％)溶于二氧六环(1mL)中，在50℃的条件下，剧烈搅拌反应24小时，加水淬灭反应后，用乙酸乙酯萃取。有机相浓缩后，经柱层析纯化后，得(S)-3-苯基丁醛，产率为89％，ee值为93％。
实施例7
不对称转移氢化制备(S)-3-(4-三氟甲基苯基)丁醛的反应式：
不对称转移氢化制备(S)-3-苯基丁醛的方法：将(E)-3-(4-三氟甲基苯基)-2-烯丁醛(1.0equiv)、Catalyst I(1.2equiv)和TFA(30mol％)溶于二氧六环(1mL)中，在50℃的条件下，剧烈搅拌反应24小时，加水淬灭反应后，用乙酸乙酯萃取。有机相浓缩后，经柱层析纯化后，得(S)-3-苯基丁醛，产率为92％，ee值为91％。
实施例8
不对称转移氢化制备(S)-3-萘基丁醛的反应式：
不对称转移氢化制备(S)-3-萘基丁醛的方法：将(E)-3-萘基-2-烯丁醛(1.0equiv)、Catalyst I(1.2equiv)和TFA(30mol％)溶于二氧六环(1mL)中，在50℃的条件下，剧烈搅拌反应24小时，加水淬灭反应后，用乙酸乙酯萃取。有机相浓缩后，经柱层析纯化后，得(S)-3-苯基丁醛，产率为86％，ee值为90％。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.一种3,5-二羧酸酯-1,4-二氢吡啶类氢化试剂，其特征在于，具有式（I）所示结构：
(I)；R选自：氢原子、具有1-20个碳原子直链烷基、具有3-10个碳原子的支链烷基。
2.根据权利要求1所述的3,5-二羧酸酯-1,4-二氢吡啶类氢化试剂，其特征在于，R选自：H、具有1-4个碳原子的直链烷基或具有3-8个碳原子的支链烷基。
3.根据权利要求1所述的3,5-二羧酸酯-1,4-二氢吡啶类氢化试剂，其特征在于，选自以下任一化合物：
、/>、
。
4.权利要求1-3任一项所述的3,5-二羧酸酯-1,4-二氢吡啶类氢化试剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将式（I-1）所示化合物和2，2，6-三甲基-1，3-二噁英-4-酮进行反应，制得式（I-2）所示化合物；
将所述式（I-2）所示化合物、六次甲基四胺和醋酸铵反应，制得式（I）所示结构的3,5-二羧酸酯-1,4-二氢吡啶类氢化试剂；
。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，将式（I-1）所示化合物和2，2，6-三甲基-1，3-二噁英-4-酮进行反应的步骤中：
所述式（I-1）所示化合物和所述2，2，6-三甲基-1，3-二噁英-4-酮的摩尔比为1: (0.5~2)；反应溶剂为甲苯；反应温度为50℃~180℃；
将式（I-2）所示化合物、六次甲基四胺和醋酸铵反应的步骤中：
所述式（I-2）所示化合物、所述六次甲基四胺和所述醋酸铵的摩尔比为1：(0.5~2):(0.5~2)；反应温度为50℃~180℃。
6.一种不对称氢化方法，其特征在于，包括以下步骤：
提供含有不饱和键的底物；
将所述底物和权利要求1-3任一项所述的3,5-二羧酸酯-1,4-二氢吡啶类氢化试剂混合，进行不对称氢化反应，制得所需构型的目标化合物；
所述底物具有式（II-1）所示结构：
（II-1）
其中，R1选自：具有6-10个环原子的芳基、或Ra取代具有6-10个环原子的芳基；
Ra选自：氰基、硝基、卤素、三氟甲基或二氟甲基；
R2选自：具有1-4个碳原子的直链烷基、或具有3-8个碳原子的支链烷基。
7.根据权利要求6所述的不对称氢化方法，其特征在于，将所述底物和权利要求1-3任一项所述的3,5-二羧酸酯-1,4-二氢吡啶类氢化试剂混合，进行不对称氢化反应的步骤包括以下步骤：
将所述底物、所述3,5-二羧酸酯-1,4-二氢吡啶类氢化试剂、质子酸和有机溶剂混合，反应完全后，分离提纯。
8.根据权利要求7所述的不对称氢化方法，其特征在于，所述有机溶剂选自：二氧六环、氯仿、二氯甲烷、乙醚、甲苯、四氢呋喃和乙腈中的一种或多种；
所述质子酸选自：三氟乙酸、醋酸、苯甲酸、磺酸、盐酸和磷酸中的一种或多种。
9.根据权利要求6-8任一项所述的不对称氢化方法，其特征在于，不对称氢化反应的温度为40℃-80℃。
10.根据权利要求6-8任一项所述的不对称氢化方法，其特征在于，底物中每1mol待还原双键，加入（1.1-2）mol所述的3,5-二羧酸酯-1,4-二氢吡啶类氢化试剂。
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