CN109824652A - 一种1，4-二氢吡啶类双官能手性催化剂及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机催化领域，公开了一种新型1，4‑二氢吡啶类双官能手性催化剂及其制备方法和应用。所述手性催化剂的化学结构通式如式(I)所示：
Description
技术领域
本发明属于合成化学和催化技术领域，更具体地，涉及一种新型1，4-二氢吡啶类双官能手性催化剂及其制备方法和应用。
背景技术
不对称催化氢化是现代合成化学的重要方向。传统的不对称催化氢化反应，是以氢气为还原剂，并基于过渡金属的手性催化剂，进行不对称催化氢化。不对称转移催化氢化反应中，异丙醇和甲酸是常用的氢源。虽然这些过渡金属的催化过程显示出较好的反应活性和选择性，然而，反应仍有较大的局限，如：底物类型受限，即底物范围较窄；催化剂难以去除和循环使用；高压氢气的使用难以控制，存在较大安全隐患。
自然界中，还原态烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)借助其独特的二氢吡啶结构能够实现负氢转移。其中，乳酸脱氢酶LDH就是通过NADH转移氢化能够将将羰基还原为醇。据此，有机化学家仿生开发出转移氢化试剂Hantzsch ester(HEHs)，并成功应用到各种转移氢化和不对称转移氢化反应中。HEHs实现转移氢化，正是受NADH分子结构的启示，以得到芳香化的吡啶环产物为反应推动力。然而，HEHs实现不对称转移氢化反应需要借助其他手性添加剂，共同作用。而两体系杂合作用通常难以控制，需要的手性添加剂用量较大，且手性催化剂难以回收和循环利用。因此，设计开发非金属的绿色催化剂以避难过渡金属的残留；开发单分子高效氢转移催化剂，以避免高压氢气的使用，实现催化剂的循环利用，是当今不对称催化氢化的热点。
本发明开发的新型1，4-二氢吡啶类双官能手性催化剂是基于1，4-二氢吡啶类衍生物能够实现转移氢化的特性，以避免使用条件苛刻的高压氢气作为氢源，同时在1，4-二氢吡啶衍生物上引入手性四氢吡咯衍生物，以实现催化转移氢化反应中对立体构型的控制。
因此，该类双官能手性催化剂的开发具有基础性的探索意义和广泛的应用前景。处于同一分子的双官能团能够更好的协同催化，构建更加复杂的反应类型和催化体系，完成更加复杂的分子内或者分子间的串联反应，使反应具有更好的选择性。更重要的是，该类催化剂易于再生和重复利用，催化效率较高。该双功能催化剂，绿色环保，反应调节温和，易于再生和重复利用，有利于工业化生产的催化，因此，有较好的应用价值和前景。
发明内容
为了解决上述现有技术存在的不足和缺点，本发明目的在于提供一种新型1，4-二氢吡啶类双官能手性催化剂。该催化剂能够构建复杂的催化体系，完成更加复杂的分子内或者分子间的串联反应，使反应具有更好的选择性。更重要的是，该类催化剂易于再生和重复利用，催化效率较高。该双功能催化剂，绿色环保，反应调节温和，有利于工业化生产的不对称催化氢化。该双官能催化剂可应用在不对称催化转移氢化、手性精细化学品合成、手性药物或药物中间体合成、手性新材料、手性功能分子合成等领域中。
本发明另一目的在于提供上述一种新型1，4-二氢吡啶类双官能手性催化剂。该方法反应条件温和，操作简单，对环境友好等多个优点，能够高效的合成出手性的双官能催化剂。
本发明目的在于提供上述新型1，4-二氢吡啶类双官能手性催化剂的应用。
本发明的目的通过下述技术方案来实现：
一种新型1，4-二氢吡啶类双官能手性催化剂，所述催化剂的化学结构通式如式(I)所示：
其中，R1为氢原子、烷基、苯基、取代苯基、芳香环、环烷基、烷氧基、卤素原子、氨基、氰基、羟基、三氟甲基、硝基、酯基或酰胺基，R2为氢原子、烷基、环烷基、烷氧基、卤素原子、氨基、氰基、羟基、三氟甲基、硝基、酯基、酰胺基。
优选地，R1为氢原子、烷基、烷氧基、苯基、取代苯基，R2为氢原子、烷基、环烷基、烷氧基。
更优选地，所述烷基为C1～C6直链烷基、异丙基、叔丁基；所述环烷基为C3～C7环烷基；所述烷氧基为C1～C6直链烷氧基、异丙氧基、叔丁氧基；取代苯基为被C1～C6直链烷基、烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基、酯基、胺基取代的苯基。
优选地，所述卤素为氯，溴，氟。
优选地，所述R1为苯基。
优选地，所述R2为甲基、异丙基、叔丁基。
其中，本发明具体提供的1，4-二氢吡啶类双官能手性催化剂的结构式如下：
本发明的反应通式如下式所示：
所述的新型1，4-二氢吡啶类双官能手性催化剂，其制备方法，包括以下具体步骤：
S1.根据文献J.Org.Chem.2017,82,12928-12932报道的方法制备手性脯氨酸衍生物(II)作为制备所述新型1，4-二氢吡啶类双官能手性催化剂的起始原料；手性原料(II)溶于有机溶剂中，以四丁基氟化铵为碱，在常温下反应，得到手性脯氨酸衍生物(III)；
S2.以甲苯为溶剂，手性脯氨酸衍生物(III)与2，2，6-三甲基-1，3-二噁英-4-酮反应，得到手性脯氨酸衍生物(IV)；
S3.手性脯氨酸衍生物(IV)与六次甲基四胺和醋酸铵在一定温度下反应，得到1，4-二氢吡啶类双官能手性催化剂的前体，标记为V；
S4.在质子酸溶剂中，对1，4-二氢吡啶类双官能手性催化剂的前体(V)进行催化轻化还原，得到1，4-二氢吡啶类双官能手性催化剂，标记为I。
优选地，步骤S1中所述有机溶剂为：四氢呋喃、二氯甲烷、DMF、1，4-二氧六环、乙醚、乙腈、甲苯；
更优选地，步骤S1中所述有机溶剂为四氢呋喃；
优选地，步骤S1中所述手性脯氨酸衍生物(II)与四丁基氟化铵的摩尔比为1：(0.5～10)；
优选地，步骤S2中所述手性脯氨酸衍生物(III)与2，2，6-三甲基-1，3-二噁英-4-酮的摩尔比为1：(0.5～3)；反应温度为50～180摄氏度；
优选地，步骤S3中的温度为50～180摄氏度；手性脯氨酸衍生物(IV)、六次甲基四胺、醋酸铵的摩尔比为2：(0.5～5)：(0.5～5)；所述反应的时间为2～24h。
优选地，步骤S4中所述的质子酸溶剂为乙酸、磺酸、盐酸、硫酸；
所述的1，4-二氢吡啶类双官能手性催化剂在不对称催化反应中的应用如下：
其中，Ar＝Ph时,产率为80％，ee＝90％,
Ar＝4-CN-C6H4时，产率为90％，ee＝96％,
Ar＝4-NO2-C6H4时，产率为89％，ee＝93％,
Ar＝4-CF3-C6H4时，产率为92％，ee＝91％,
Ar＝naphthyl时，产率为86％，ee＝92％；
所述催化反应条件中，催化剂的用量与α，β-不饱和醛的比例为：(0.9～2.0)：1。
所述催化反应条件中，质子酸可以为三氟乙酸、醋酸、苯甲酸、磺酸、盐酸、磷酸。
所述催化反应条件中，有机溶剂为：二氧六环、氯仿、二氯甲烷、乙醚、甲苯、四氢呋喃、乙腈。
所述催化反应条件中，反应温度为0～100℃。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
1.本发明得开发的新型1，4-二氢吡啶类双官能手性催化剂，不使用过渡金属催化剂，属于有机催化的范畴。非金属的绿色催化剂的开发，可以避免因使用过渡金属而引起过渡金属残留，减少过渡金属尤其是有毒重金属的污染，绿色环保，有广阔的应用空间。
2.本发明提供的新型1，4-二氢吡啶类双官能手性催化剂是基于1，4-二氢吡啶类衍生物能够实现转移氢化的特性，以避免使用条件苛刻的高压氢气作为氢源，安全可靠，适合产业化。
3.本发明提供的新型1，4-二氢吡啶类双官能手性催化剂是在1，4-二氢吡啶衍生物上引入手性四氢吡咯衍生物，以实现催化转移氢化反应中对立体构型的控制。相对于多分子催化剂的杂合催化体系，处于同一分子的双官能团催化剂能够更好的协同催化，构建更加复杂的反应类型和催化体系，完成更加复杂的分子内或者分子间的串联反应，使反应具有更好的选择性。
4.本发明提供的新型1，4-二氢吡啶类双官能手性催化剂易于再生和重复利用，催化效率较高，且绿色环保，反应条件温和，有利于工业化生产的不对称催化氢化。因此，该类双官能团手性催化剂有较好的应用价值和前景。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步说明本发明的内容，但不应理解为对本发明的限制。若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。除特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
实施例1
1.(3R,5S)-5-三苯甲基-1,3-二羟基吡咯烷的分子结构式：
2.制备：将1M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(4mL,4mmol)缓慢滴入(2S,4R)-4-二甲基叔丁基硅氧基-2-三苯基-1-羟基吡咯烷(459.7mg，1mmol)的干燥四氢呋喃溶液中(10mL)。在室温下剧烈搅拌反应10小时，减压浓缩，粗产品经硅胶柱层析纯化(正己烷：乙酸乙酯的体积比为20：1)，得到白色(3R,5S)-5-三苯甲基-1,3-二羟基吡咯烷固体338mg(III)，产率为98％。
3.结构鉴定：所得化合物结构经核磁共振(1H-NMR)表征结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(t,J＝8.4Hz,6H),7.31(t,J＝8.4Hz,3H),7.19(d,J＝8.4Hz,6H),6.88(brs,1H),5.26(brs,1H),4.37(t,J＝9.6Hz,1H),3.95-3.93(m,1H),2.69(dd,J＝11.6,6.0Hz,1H),2.41(dd,J＝11.6,6.0Hz,1H),2.30-2.23(m,1H),1.30-1.23(m,1H)。
实施例2
1.(3R,5S)-1-羟基-3-乙酰乙酰氧基-5-三苯基甲基吡咯烷的分子结构式：
2.制备：将2，2，6-三甲基-1，3-二噁英-4-酮(142.2mg,1mmol)滴加到(3R,5S)-5-三苯甲基-1,3-二羟基吡咯烷(345.4mg,1mmol)的二甲苯(0.5mL)的130℃的溶液中。从反应混合物中蒸除生成的丙酮。在130℃继续搅拌2小时，将反应混合液冷却至50℃，真空除去溶剂。粗产品经硅胶柱层析纯化(正己烷：乙酸乙酯的体积比为20：1)分离纯化得到365mg淡黄色固体化合物(IV)，产率85％。
3.结构鉴定：所得化合物结构经核磁共振(1H-NMR)表征结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(t,J＝8.4Hz,6H),7.32(t,J＝8.4Hz,3H),7.18(d,J＝8.4Hz,6H),6.89(brs,1H),4.37(t,J＝9.6Hz,1H),3.95-3.92(m,1H),3.44(s,2H),2.71(dd,J＝11.6,6.0Hz,1H),2.41(dd,J＝11.6,6.0Hz,1H),2.40(s,3H),2.30-2.23(m,1H),1.30-1.19(m,1H)。
实施例3
1.(3R,5S)-1-羟基-3-异丁酰乙酰氧基-5-三苯基甲基吡咯烷的分子结构式：
2.制备：将2，2-二甲基-6-异丙基-1，3-二噁英-4-酮(170.2mg,1mmol)滴加到(3R,5S)-5-三苯甲基-1,3-二羟基吡咯烷(345.4mg,1mmol)的二甲苯(0.5mL)的130℃的溶液中。在130℃继续搅拌2小时，将反应混合液冷却至50℃，真空除去溶剂。粗产品经硅胶柱层析纯化(正己烷：乙酸乙酯的体积比为20：1)分离纯化得到297mg淡黄色固体化合物(IV)，产率65％。
3.结构鉴定：所得化合物结构经核磁共振(1H-NMR)表征结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(t,J＝8.4Hz,6H),7.31(t,J＝8.4Hz,3H),7.16(d,J＝8.4Hz,6H),6.90(brs,1H),4.36(t,J＝9.6Hz,1H),3.95-3.92(m,1H),3.46(s,2H),2.71(dd,J＝11.6,6.0Hz,1H),2.41(dd,J＝11.6,6.0Hz,1H),2.39(m,2H),2.30-2.23(m,1H),1.30-1.21(m,1H),1.02(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例4
1.1,4-二氢-2,6-二甲基-吡啶-3,5-二甲酸((3R,5S)-1-羟基-5-三苯基甲基吡咯-3-基)酯的分子结构式：
2.制备：将(3R,5S)-1-羟基-3-乙酰乙酰氧基-5-三苯基甲基吡咯烷(859.0mg,2mmol)，醋酸铵(77.1mg,1mmol)，六次甲基四胺(140.2mg)的二氧六环(5mL)混合物，在100℃加热反应30分钟。将反应温度冷却至常温，加水，用二氯甲烷萃取。有机相浓缩后，经硅胶柱层析纯化(正己烷：乙酸乙酯的体积比为10：1)得537mg淡黄色目标物，产率63％。
3.结构鉴定：所得化合物结构经核磁共振(1H-NMR)表征结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(t,J＝8.4Hz,6H),7.31(t,J＝8.4Hz,3H),7.19(d,J＝8.4Hz,6H),6.70(brs,1H),5.25(brs,1H),4.37(t,J＝9.6Hz,1H),3.95-3.92(m,1H),3.33(s,2H),2.71(dd,J＝11.6,6.0Hz,1H),2.41(dd,J＝11.6,6.0Hz,1H),2.30-2.23(m,1H),2.14(s,6H),1.30-1.19(m,1H)。
实施例5
1.1,4-二氢-2,6-二异丙基-吡啶-3,5-二甲酸((3R,5S)-1-羟基-5-三苯基甲基吡咯-3-基)酯的分子结构式：
2.制备：将(3R,5S)-1-羟基-3-异丁酰乙酰氧基-5-三苯基甲基吡咯烷(915.1mg,2mmol)，醋酸铵(77.1mg,1mmol)，六次甲基四胺(140.2mg)的二氧六环(5mL)混合物，在100℃加热反应30分钟。将反应温度冷却至常温，加水，用二氯甲烷萃取。有机相浓缩后，经硅胶柱层析纯化(正己烷：乙酸乙酯的体积比为10：1)得554mg淡黄色目标物，产率61％。
3.结构鉴定：所得化合物结构经核磁共振(1H-NMR)表征结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(t,J＝8.4Hz,6H),7.33(t,J＝8.4Hz,3H),7.15(d,J＝8.4Hz,6H),6.93(brs,1H),5.13(brs,1H),4.36(t,J＝9.6Hz,1H),3.95-3.92(m,1H),3.40(s,2H),2.71(dd,J＝11.6,6.0Hz,1H),2.41(dd,J＝11.6,6.0Hz,1H),2.39(m,2H),2.30-2.23(m,1H),1.30-1.21(m,1H),1.01(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例6
1.1,4-二氢-2,6-二甲基-吡啶-3,5-二甲酸((3R,5S)-5-三苯基甲基吡咯-3-基)酯的分子结构式：
2.制备：向1,4-二氢-2,6-二甲基-吡啶-3,5-二甲酸((3R,5S)-1-羟基-5-三苯基甲基吡咯-3-基)酯(170.4mg，0.2mmol)，10％钯碳(18mg)的乙酸溶液(2mL)中，通入氢气。在常温下搅拌反应24小时。反应体系经硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤。有机相经减压浓缩后，用NaHCO3中和后，用乙酸乙酯萃取，减压浓缩后，粗产品经硅胶柱层析纯化(正己烷：乙酸乙酯的体积比为5：1)得156mg淡黄色目标物，产率95％。
3.结构鉴定：所得化合物结构经核磁共振(1H-NMR)表征结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41-7.35(m,6H),7.32-7.17(m,9H),5.21(brs,1H),5.14(t,J＝9.6Hz,1H),3.55-3.42(m,1H),3.30(s,2H),2.71(dd,J＝11.6,6.0Hz,1H),2.56(dd,J＝11.6,6.0Hz,1H),2.22-2.19(m,1H),2.14(s,6H),1.30-1.19(m,1H)。
实施例7
1.1,4-二氢-2,6-二异丙基-吡啶-3,5-二甲酸((3R,5S)-5-三苯基甲基吡咯-3-基)酯的分子结构式：
2.制备：向1,4-二氢-2,6-二异丙基-吡啶-3,5-二甲酸((3R,5S)-1-羟基-5-三苯基甲基吡咯-3-基)酯(181.6mg，0.2mmol)，10％钯碳(18mg)的乙酸溶液(2mL)中，通入氢气。在常温下搅拌反应24小时。反应体系经硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤。有机相经减压浓缩后，用NaHCO3中和后，用乙酸乙酯萃取，减压浓缩后，粗产品经硅胶柱层析纯化(正己烷：乙酸乙酯的体积比为5：1)得159mg淡黄色目标物，产率91％。
3.结构鉴定：所得化合物结构经核磁共振(1H-NMR)表征结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41-7.35(m,6H),7.32-7.17(m,9H),5.21(brs,1H),5.14(t,J＝9.6Hz,1H),3.55-3.42(m,1H),3.30(s,2H),2.71(dd,J＝11.6,6.0Hz,1H),2.56(dd,J＝11.6,6.0Hz,1H),2.39(m,2H),2.22-2.19(m,1H),2.14(s,6H),1.30-1.19(m,1H),1.01(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例8
1.不对称转移氢化制备(S)-3-苯基丁醛的反应式：
2.不对称转移氢化制备(S)-3-苯基丁醛的方法：将(E)-3-苯基-2-烯丁醛(1.0equiv)、催化剂I(1.2equiv)、TFA(30mol％),溶于二氧六环(1mL)中，与50℃中剧烈搅拌反应24小时，加水淬灭反应后，用乙酸乙酯萃取。有机相浓缩后，经柱层析纯化后，得(S)-3-苯基丁醛，产率为80％，ee值为90％。
实施例9
1.不对称转移氢化制备(S)-3-(4-氰基苯基)丁醛的反应式：
2、不对称转移氢化制备(S)-3-(4-氰基苯基)丁醛的方法：将(E)-3-(4-氰基苯基)-2-烯丁醛(1.0equiv)、催化剂I(1.2equiv)、TFA(30mol％),溶于二氧六环(1mL)中，与50℃中剧烈搅拌反应24小时，加水淬灭反应后，用乙酸乙酯萃取。有机相浓缩后，经柱层析纯化后，得(S)-3-苯基丁醛，产率为90％，ee值为96％。
实施例10
1.不对称转移氢化制备(S)-3-(4-硝基苯基)丁醛的反应式：
2、不对称转移氢化制备(S)-3-(4-硝基苯基)丁醛的方法：将(E)-3-(4-硝基苯基)-2-烯丁醛(1.0equiv)、催化剂I(1.2equiv)、TFA(30mol％),溶于二氧六环(1mL)中，与50℃中剧烈搅拌反应24小时，加水淬灭反应后，用乙酸乙酯萃取。有机相浓缩后，经柱层析纯化后，得(S)-3-苯基丁醛，产率为89％，ee值为93％。
实施例11
1.不对称转移氢化制备(S)-3-(4-三氟甲基苯基)丁醛的反应式：
不对称转移氢化制备(S)-3-苯基丁醛的方法：将(E)-3-(4-三氟甲基苯基)-2-烯丁醛(1.0equiv)、催化剂I(1.2equiv)、TFA(30mol％),溶于二氧六环(1mL)中，与50℃中剧烈搅拌反应24小时，加水淬灭反应后，用乙酸乙酯萃取。有机相浓缩后，经柱层析纯化后，得(S)-3-苯基丁醛，产率为92％，ee值为91％。
实施例12
1.不对称转移氢化制备(S)-3-萘基丁醛的反应式：
不对称转移氢化制备(S)-3-萘基丁醛的方法：将(E)-3-萘基-2-烯丁醛(1.0equiv)、催化剂I(1.2equiv)、TFA(30mol％),溶于二氧六环(1mL)中，与50℃中剧烈搅拌反应24小时，加水淬灭反应后，用乙酸乙酯萃取。有机相浓缩后，经柱层析纯化后，得(S)-3-苯基丁醛，产率为86％，ee值为92％。
Claims (10)
1.一种1，4-二氢吡啶类双官能手性催化剂，其特征在于，所述催化剂的化学结构通式如式(I)所示：
其中，R1为氢原子、烷基、苯基、取代苯基、芳香环、环烷基、烷氧基、卤素原子、氨基、氰基、羟基、三氟甲基、硝基、酯基或酰胺基，R2为氢原子、烷基、环烷基、烷氧基、卤素原子、氨基、氰基、羟基、三氟甲基、硝基、酯基、酰胺基。
2.根据权利要求1所述1，4-二氢吡啶类双官能手性催化剂，其特征在于，其中，R1为氢原子、烷基、烷氧基、苯基、取代苯基，R2为氢原子、烷基、环烷基、烷氧基。
3.根据权利要求2所述1，4-二氢吡啶类双官能手性催化剂，其特征在于，所述烷基为C1～C6直链烷基、异丙基、叔丁基；所述环烷基为C3～C7环烷基；所述烷氧基为C1～C6直链烷氧基、异丙氧基、叔丁氧基；取代苯基为被C1～C6直链烷基、烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基、酯基、胺基取代的苯基。
4.根据权利要求1所述1，4-二氢吡啶类双官能手性催化剂，其特征在于，所述1，4-二氢吡啶类双官能手性催化剂的结构式如下：
5.一种权利要求1所述1，4-二氢吡啶类双官能手性催化剂的制备方法，其特征在于，包括以下具体步骤：
S1.将溶于有机溶剂中，以四丁基氟化铵为碱，在常温下反应，得到手性脯氨酸衍生物
S2.以甲苯为溶剂，手性脯氨酸衍生物与2，2，6-三甲基-1，3-二噁英-4-酮反应，得到手性脯氨酸衍生物
S3.手性脯氨酸衍生物与六次甲基四胺和醋酸铵反应，得到1，4-二氢吡啶类双官能手性催化剂的前体，标记为V；
S4.在质子酸溶剂中，对1，4-二氢吡啶类双官能手性催化剂的前体V进行催化氢化还原，得到所述1，4-二氢吡啶类双官能手性催化剂。
6.根据权利要求5所述1，4-二氢吡啶类双官能手性催化剂的制备方法，其特征在于，步骤S1中所述有机溶剂为以下溶剂中的一种或多种：四氢呋喃、二氯甲烷、DMF、1，4-二氧六环、乙醚、乙腈、甲苯。
7.根据权利要求5所述1，4-二氢吡啶类双官能手性催化剂的制备方法，其特征在于，步骤S1中与四丁基氟化铵的摩尔比为1：(0.5～10)。
8.根据权利要求5所述1，4-二氢吡啶类双官能手性催化剂的制备方法，其特征在于，步骤S2中与2，2，6-三甲基-1，3-二噁英-4-酮的摩尔比为1：(0.5～3)；反应温度为50～180摄氏度。
9.根据权利要求5所述1，4-二氢吡啶类双官能手性催化剂的制备方法，其特征在于，步骤S3中反应的温度为50～180摄氏度；六次甲基四胺、醋酸铵的摩尔比为2：(0.5～5)：(0.5～5)；所述反应的时间为2～24h；步骤S4中所述质子酸溶剂为乙酸、磺酸、盐酸、硫酸。
10.权利要求1至4中任一所述的1，4-二氢吡啶类双官能手性催化剂在催化化学或药物化物领域中的应用。
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