CN114349686A - 1,4-二氢吡啶类手性杂合氢化试剂及其制备方法和应用 - Google Patents

1,4-二氢吡啶类手性杂合氢化试剂及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及1,4‑二氢吡啶类手性杂合氢化试剂及其制备方法和应用，1,4‑二氢吡啶类手性杂合氢化试剂具有式(I)所示结构：
Figure DDA0002721820230000011
R1和R2各自独立地选自C1‑4烷基。该1,4‑二氢吡啶类手性杂合氢化试剂具有较优的不对称转化率，且制备合成简单，能够有效地降低生产成本，适宜工业生产应用。

Description

1,4-二氢吡啶类手性杂合氢化试剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及不对称催化技术领域，特别涉及1,4-二氢吡啶类手性杂合氢化试剂及其制备方法和应用。
背景技术
不对称催化氢化是现代合成化学的重要方向。自然界中，还原态烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)借助其独特的二氢吡啶结构能够实现负氢转移。其中，乳酸脱氢酶LDH就是通过NADH转移氢化能够将将羰基还原为醇。据此，有机化学家仿生开发出转移氢化试剂Hantzsch ester(HEHs)，并成功应用到各种转移氢化和不对称转移氢化反应中。HEHs实现转移氢化，正是受NADH分子结构的启示，以得到芳香化的吡啶环产物为反应推动力。然而，HEHs实现不对称转移氢化反应需要借助其他手性催化剂，共同作用。而两体系杂合作用通常难以控制，需要的手性催化剂用量较大，且手性催化剂难以回收和循环利用。因此，设计开发非金属的绿色催化剂以避免过渡金属的残留；开发单分子高效氢转移催化剂，以避免高压氢气的使用，实现催化剂的循环利用，是当今不对称催化氢化的热点。
目前，由于1,4-二氢吡啶类手性催化剂自身能够作为氢源，可以避免高压氢气的使用，逐渐受到广大研究者的青睐。为了实现不对称氢化，研究者通过在1,4-二氢吡啶的3,5位上引入手性中心，来实现产物手性构型的控制，但该类试剂通常需要数歩才能获得所需构型的目标产物，且需要柱分离提纯，工业指标成本相对较高，且由于该类氢化试剂本身参与反应，故在反应中添加量较高，因此成本相对较高，不利于广泛使用。
发明内容
基于此，有必要提供一种1,4-二氢吡啶类手性杂合氢化试剂及其制备方法和应用，该1,4-二氢吡啶类手性杂合氢化试剂具有较优的不对称转化率，且制备合成简单，能够有效地降低生产成本，适宜工业生产应用。
一种1,4-二氢吡啶类手性杂合氢化试剂，具有式(I)所示结构：
Figure BDA0002721820220000021
R1和R2各自独立地选自C1-4烷基。
在其中一实施例中，R1为乙基，R2为甲基。
上述1,4-二氢吡啶类手性杂合氢化试剂的制备方法，包括以下步骤：
将式(I-1)所示结构化合物、式(I-2)所示结构化合物和溶剂混合，获得式(I)所示结构的1,4-二氢吡啶类手性杂合氢化试剂；
Figure BDA0002721820220000022
在其中一实施例中，所述溶剂为二氯甲烷。
一种不对称催化方法，包括以下步骤：
提供含有不饱和键的底物；
将所述底物和上述1,4-二氢吡啶类手性杂合氢化试剂混合，进行不对称氢化反应，制得所需构型的目标化合物。
在其中一实施例中，所述底物具有式(II-1)所示结构：
Figure BDA0002721820220000023
其中，R3选自：取代或未取代的具有1-20个碳原子的直链烷基、取代或未取代的具有3-20个碳原子的支链烷基、取代或未取代的具有3-20个碳原子的环烷基、取代或未取代的具有3-20个环原子的杂环基、取代或未取代的具有6-20个环原子的芳基、或取代或未取代的具有5-20个环原子的杂芳基；
R4选自：取代或未取代的具有1-20个碳原子的直链烷基、或取代或未取代的具有3-20个碳原子的支链烷基。
在其中一实施例中，R3为具有6-10个环原子的芳基、或Ra取代具有6-10个环原子的芳基；Ra选自：氰基、硝基、卤素、三氟甲基或二氟甲基；
R4选自：具有1-4个碳原子的直链烷基、或具有3-6个碳原子的支链烷基。
在其中一实施例中，将所述底物和上述1,4-二氢吡啶类手性杂合氢化试剂混合，进行不对称氢化反应的步骤包括以下步骤：
将所述底物和上述1,4-二氢吡啶类手性杂合氢化试剂、质子酸和有机溶剂混合，反应完全后，分离提纯，获得所需构型的目标化合物。
在其中一实施例中，所述有机溶剂选自：二氧六环、氯仿、二氯甲烷、乙醚、甲苯、四氢呋喃和乙腈中的一种或多种；
所述质子酸选自：三氟乙酸、醋酸、苯甲酸、磺酸、盐酸和磷酸中的一种或多种。
在其中一实施例中，所述底物中每1mol待还原双键，加入(1.1-2)mol的氢化试剂；
所述底物和所述质子酸的摩尔比为1：(0.2-0.4)。
有益效果：
上述1,4-二氢吡啶类手性杂合氢化试剂通过采用1,4-二氢吡啶衍生物和α-羟基苯乙酸形成的盐来实现转移氢化反应中对立体构型的控制，保证氢化转移效率，提高不对称转化率；与此同时，上述氢化试剂仅需进行简单的成盐反应即可制得，且由于产物是盐的形式，故分离纯化较为简单，无需采用复杂的柱分离等手段，能够大幅度降低制备难度，进而达到降低制备成本的目的。
且该类1,4-二氢吡啶类手性杂合氢化试剂是基于试剂本身的氢化转移来实现不对称氢化，故可以避免使用条件苛刻的高压氢气作为氢源，安全可靠。且上述氢化试剂无需使用过渡金属催化剂，可以避免因使用过渡金属而引起过渡金属残留，减少过渡金属尤其是有毒重金属的污染，绿色环保，特别适用于工业生产应用。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将对本发明进行更全面的描述，并给出了本发明的较佳实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
术语解释
除非另外说明或存在矛盾之处，本文中使用的术语或短语具有以下含义：
本发明中，“取代或未取代”表示所定义的基团可以被取代，也可以不被取代。当所定义的基团被取代时，应理解为任选被本领域可接受的基团所取代，包括但不限于：具有1-20个碳原子的烷基、具有3-20个环原子的杂环基、具有5-20个环原子的芳基、具有5-20个环原子的杂芳基、硅烷基、羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基甲酰基、卤甲酰基、甲酰基、-SO2R′、-NR′R″、氰基、异氰基、异氰酸酯基、硫氰酸酯基、异硫氰酸酯基、羟基、三氟甲基、硝基或卤素，且上述基团也可以进一步被本领域可接受取代基取代；可理解的，-SO2R′、-NR′R″中的R′和R″各自独立地为本领域可接受的基团所取代，包括但不限于H、C1-6烷基、具有3-8个环原子的环烷基、具有3-8个环原子的杂环基、具有5-20个环原子的芳基或含有5-10个环原子的杂芳基；所述C1-6烷基、具有3-8个环原子的环烷基、具有3-8个环原子的杂环基、具有5-20个环原子的芳基或含有5-10个环原子的杂芳基任选进一步被一个或多个以下基团取代：C1-6烷基、具有3-8个环原子的环烷基、具有3-8个环原子的杂环基、卤素、羟基、硝基或氨基。
术语“烷基”是指包含伯(正)碳原子、或仲碳原子、或叔碳原子、或季碳原子、或其组合的饱和烃。包含该术语的短语，例如，“C1-9烷基”和“有1～9个碳原子的烷基”具有相同的含义，每次出现时，可以互相独立地为C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基、C6烷基、C7烷基、C8烷基或C9烷基。合适的实例包括但不限于：甲基(Me、-CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr、n-丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr、i-丙基、-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu、n-丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu、i-丁基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu、s-丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu、t-丁基、-C(CH3)3)、1-戊基(n-戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3和辛基(-(CH2)7CH3)。
术语“环烷基”是指包含环碳原子的非芳香族烃，可以为单环烷基、或螺环烷基、或桥环烷基。包含该术语的短语，例如，“C3～C9环烷基”是指包含3～9个碳原子的环烷基，每次出现时，可以互相独立地为C3环烷基、C4环烷基、C5环烷基、C6环烷基、C7环烷基、C8环烷基或C9环烷基。合适的实例包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。另外，“环烷基”还可含有一个或多个双键，含有双键的环烷基的代表性实例包括环戊烯基、环己烯基、环己二烯基和环丁二烯基。
术语“烷氧基”是指具有-O-烷基的基团，即如上所定义的烷基经由氧原子连接至母核结构。包含该术语的短语，例如，“C1-9烷氧基”是指烷基部分包含1～9个碳原子，每次出现时，可以互相独立地为C1烷氧基、C4烷氧基、C5烷氧基、C6烷氧基、C7烷氧基、C8烷氧基或C9烷氧基。合适的实例包括但不限于：甲氧基(-O-CH3或-OMe)、乙氧基(-O-CH2CH3或-OEt)和叔丁氧基(-O-C(CH3)3或-OtBu)。
“芳基”是指在芳香环化合物的基础上除去一个氢原子衍生的芳族烃基，可以为单环芳基、或稠环芳基、或多环芳基，对于多环的环种，至少一个是芳族环系。例如，“C5～20芳基”是指包含5～20个碳原子的芳基，每次出现时，可以互相独立地为C5芳基、C6芳基、C10芳基、C14芳基、C18芳基或C20芳基。合适的实例包括但不限于：苯、联苯、萘、蒽、菲、二萘嵌苯、三亚苯及其衍生物。
“杂芳基”是指在芳基的基础上至少一个碳原子被非碳原子所替代，非碳原子可以为N原子、O原子、S原子等。例如，“C3～10杂芳基”是指包含3～10个碳原子的杂芳基，每次出现时，可以互相独立地为C3杂芳基、C4杂芳基、C5杂芳基、C6杂芳基、C7杂芳基或C8杂芳基。合适的实例包括但不限于：呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡唑、三唑、咪唑、噁唑、噁二唑、噻唑、四唑、吲哚、咔唑、吡咯并咪唑、吡咯并吡咯、噻吩并吡咯、噻吩并噻吩、呋喃并吡咯、呋喃并呋喃、噻吩并呋喃、苯并异噁唑、苯并异噻唑、苯并咪唑、吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶、三嗪、喹啉、异喹啉、邻二氮萘、喹喔啉、菲啶、伯啶、喹唑啉和喹唑啉酮。
“杂环基”是指在环烷基的基础上至少一个碳原子被非碳原子所替代，非碳原子可以为N原子、O原子、S原子等，可以为饱和环或部分不饱和环。包含该术语的短语，例如，“C4～C9杂环基”是指包含4～9个碳原子的杂环基，每次出现时，可以互相独立地为C4杂烷基、C6杂烷基、C7杂烷基、C8杂烷基或C9杂烷基。合适的实例包括但不限于：二氢吡啶基、四氢吡啶基(哌啶基)、四氢噻吩基、硫氧化的四氢噻吩基、四氢呋喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢吲哚基。
“卤素”或“卤基”是指F、Cl、Br或I。
详细解释
本发明一实施方式提供了一种1,4-二氢吡啶类手性杂合氢化试剂，具有式(I)所示结构：
Figure BDA0002721820220000061
R1和R2各自独立地选自C1-4烷基。
进一步地，R1为甲基、乙基、丙基或异丙基；更进一步地，R1为甲基或乙基；进一步地，R2为甲基、乙基、丙基或异丙基；更进一步地，R2为甲基或异丙基；进一步地，R1为乙基，R2为甲基。
上述1,4-二氢吡啶类手性杂合氢化试剂通过采用1,4-二氢吡啶衍生物和α-羟基苯乙酸形成的盐来实现转移氢化反应中对立体构型的控制，保证氢化转移效率，提高不对称转化率；与此同时，上述氢化试剂仅需进行简单的成盐反应即可制得，且由于产物是盐的形式，故分离纯化较为简单，无需采用复杂的柱分离等手段，能够大幅度降低制备难度，进而达到降低制备成本的目的。
本发明还提供了上述1,4-二氢吡啶类手性杂合氢化试剂的制备方法，包括以下步骤：
S101：将式(I-1)所示结构化合物、式(I-2)所示结构化合物和溶剂混合，获得式(I)所示结构的1,4-二氢吡啶类手性杂合氢化试剂；
Figure BDA0002721820220000071
其中，步骤S101中的溶剂无特别限定，可以采用本领域常规的溶剂，进一步地，优选溶剂为二氯甲烷，以提高产率；各试剂混合的温度无特别限定，可以在室温下搅拌预定时间即可；进一步地，优选混合温度为15℃-45℃；更进一步地，混合温度为20℃-30℃。反应结束后，直接浓缩除去反应液即可，若需要提高纯度，可以将反应液浓度到有固体析出，静置待固体析出完毕，过滤，洗涤、干燥即可获得所需产物。
上述1,4-二氢吡啶类手性杂合氢化试剂的制备方法操作较为简便，相比于将α-羟基苯乙酸通过偶联的方法与1,4-二氢吡啶衍生物反应，制备含手性中心的化合物分子，合成难度大幅度降低，且后处理难度也大幅度降低。且上述制备方法无需复杂仪器设备和操作技巧，原料廉价易得，特别适用于工业生产应用。
本发明还提供上述氢化试剂在不对称氢化中的应用。可理解的，不对称氢化的底物为含有不饱和双键的底物；优选底物中待还原双键与羰基共轭；在一实施例中，底物为α，β-不饱和醛；在一实施例中，底物为共轭N烯烃，N大于或等于2；在一实施例中，底物为环状共轭烯烃；在一实施例中，底物中待还原双键与含吸电子基团的烷基相连。在一实施例中，底物中包含有E型不饱和双键。
本发明还提供了一种不对称催化方法，包括以下步骤：
S201:提供含有不饱和键的底物；
步骤S201中的不饱和键应该按本领域的常规理解，包括但不限于：碳碳双键、碳氧双键、碳氮双键等；具体地底物如上所述，在此不再进行赘述。
进一步地，步骤S201中的底物具有式(II-1)所示结构：
Figure BDA0002721820220000081
其中，R3选自：取代或未取代的具有1-20个碳原子的直链烷基、取代或未取代的具有3-20个碳原子的支链烷基、取代或未取代的具有3-20个碳原子的环烷基、取代或未取代的具有3-20个环原子的杂环基、取代或未取代的具有6-20个环原子的芳基、或取代或未取代的具有5-20个环原子的杂芳基；
R4选自：取代或未取代的具有1-20个碳原子的直链烷基、或取代或未取代的具有3-20个碳原子的支链烷基。
进一步地，R3为取代或未取代的具有6-10个环原子的芳基、或取代或未取代的具有5-10个环原子的杂芳基；更进一步地，R3为具有6-10个环原子的芳基、具有5-10个环原子的杂芳基、吸电子基团取代具有6-10个环原子的芳基或吸电子基团取代具有6-10个环原子的芳基。
更进一步地，R3为具有6-10个环原子的芳基、或Ra取代具有6-10个环原子的芳基；Ra选自：氰基、硝基、卤素、三氟甲基或二氟甲基；更进一步地，R3为苯基或萘基；
进一步地，R4选自：具有1-16个碳原子的直链烷基、或具有3-10个碳原子的支链烷基；进一步地，R4选自：甲基、乙基、丙基或异丙基；
S202:将底物和上述1,4-二氢吡啶类手性杂合氢化试剂混合，进行不对称氢化反应，制得所需构型的目标化合物。
进一步地，步骤S202中，所得到的目标化合物为含有S手性中心的化合物；
进一步地，底物为式(II-2)所示结构的化合物；进一步地，式(II-2)所示结构的化合物中待还原的双键为E构型；获得的目标产物含有S手性中心，例如：
Figure BDA0002721820220000091
进一步地，S202包括以下步骤：将底物、上述1,4-二氢吡啶类手性杂合氢化试剂、质子酸和有机溶剂混合，获得所需构型的目标化合物。
进一步地，步骤S202中，有机溶剂选自：二氧六环、氯仿、二氯甲烷、乙醚、甲苯、四氢呋喃和乙腈中的一种或多种；进一步地，有机溶剂选自二氧六环。
进一步地，步骤S202中，质子酸选自：三氟乙酸、醋酸、苯甲酸、磺酸、盐酸和磷酸中的一种或多种；进一步地，质子酸选自三氟乙酸。
进一步地，步骤S202中反应温度为40℃-80℃；进一步地，有机溶剂为二氧六环，反应温度为50℃。
进一步地，步骤S202中，底物中每1mol待还原双键，加入(1.1-2)mol的氢化试剂；更进一步地，每1mol待还原双键，加入(1.1-1.5)mol的氢化试剂。
下面列举不同实施例来对本发明进行说明。
实施例1
将(S)-α-羟基苯乙酸(152.1mg,1mmol)与2,6-二甲基-3,5-二酸甲酯-1,4-二氢吡啶(253.3mg,1mmol)溶于二氯甲烷中，在常温下反应2h，减压除去溶剂，定量得白色1,4-二氢吡啶类手性杂合氢化试剂，即Catalyst I。
实施例2
不对称转移氢化制备(S)-3-苯基丁醛的反应式：
Figure BDA0002721820220000101
不对称转移氢化制备(S)-3-苯基丁醛的方法：将(E)-3-苯基-2-烯丁醛(1.0equiv)、Catalyst I(1.2equiv)、TFA(30mol％),溶于二氧六环(1mL)中，在50℃的条件下剧烈搅拌24小时，加水淬灭反应后，用乙酸乙酯萃取。有机相浓缩后，经柱层析纯化后，得(S)-3-苯基丁醛，产率为80％，ee值为65％。
实施例3
不对称转移氢化制备(S)-3-(4-氰基苯基)丁醛的反应式：
Figure BDA0002721820220000102
不对称转移氢化制备(S)-3-(4-氰基苯基)丁醛的方法：将(E)-3-(4-氰基苯基)-2-烯丁醛(1.0equiv)、Catalyst I(1.2equiv)、TFA(30mol％),溶于二氧六环(1mL)中，在50℃的条件下剧烈搅拌24小时，加水淬灭反应后，用乙酸乙酯萃取。有机相浓缩后，经柱层析纯化后，得(S)-3-(4-氰基苯基)丁醛，产率为85％，ee值为70％。
实施例4
不对称转移氢化制备(S)-3-(4-硝基苯基)丁醛的反应式：
Figure BDA0002721820220000103
不对称转移氢化制备(S)-3-(4-硝基苯基)丁醛的方法：将(E)-3-(4-硝基苯基)-2-烯丁醛(1.0equiv)、Catalyst I(1.2equiv)、TFA(30mol％),溶于二氧六环(1mL)中，在50℃的条件下剧烈搅拌24小时，加水淬灭反应后，用乙酸乙酯萃取。有机相浓缩后，经柱层析纯化后，得(S)-3-(4-硝基苯基)丁醛，产率为90％，ee值为83％。
实施例5
不对称转移氢化制备(S)-3-(4-三氟甲基苯基)丁醛的反应式：
Figure BDA0002721820220000111
不对称转移氢化制备(S)-3-苯基丁醛的方法：将(E)-3-(4-三氟甲基苯基)-2-烯丁醛(1.0equiv)、Catalyst I(1.2equiv)、TFA(30mol％),溶于二氧六环(1mL)中，在50℃的条件下剧烈搅拌24小时，加水淬灭反应后，用乙酸乙酯萃取。有机相浓缩后，经柱层析纯化后，得(S)-3-(4-三氟甲基苯基)丁醛，产率为92％，ee值为81％。
实施例6
不对称转移氢化制备(S)-3-萘基丁醛的反应式：
Figure BDA0002721820220000112
不对称转移氢化制备(S)-3-萘基丁醛的方法：将(E)-3-萘基-2-烯丁醛(1.0equiv)、Catalyst I(1.2equiv)、TFA(30mol％),溶于二氧六环(1mL)中，在50℃的条件下剧烈搅拌24小时，加水淬灭反应后，用乙酸乙酯萃取。有机相浓缩后，经柱层析纯化后，得(S)-3-萘基丁醛，产率为86％，ee值为70％。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.一种1,4-二氢吡啶类手性杂合氢化试剂，其特征在于，具有式(I)所示结构：
Figure FDA0002721820210000011
R1和R2各自独立地选自C1-4烷基。
2.根据权利要求1所述的1,4-二氢吡啶类手性杂合氢化试剂，其特征在于，R1为乙基，R2为甲基。
3.权利要求1或2所述的1,4-二氢吡啶类手性杂合氢化试剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将式(I-1)所示结构化合物、式(I-2)所示结构化合物和溶剂混合，获得式(I)所示结构的1,4-二氢吡啶类手性杂合氢化试剂；
Figure FDA0002721820210000012
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为二氯甲烷。
5.一种不对称催化方法，其特征在于，包括以下步骤：
提供含有不饱和键的底物；
将所述底物和权利要求1或2所述的1,4-二氢吡啶类手性杂合氢化试剂混合，进行不对称氢化反应，制得所需构型的目标化合物。
6.根据权利要求5所述的不对称氢化方法，其特征在于，所述底物具有式(II-1)所示结构：
Figure FDA0002721820210000013
其中，R3选自：取代或未取代的具有1-20个碳原子的直链烷基、取代或未取代的具有3-20个碳原子的支链烷基、取代或未取代的具有3-20个碳原子的环烷基、取代或未取代的具有3-20个环原子的杂环基、取代或未取代的具有6-20个环原子的芳基、或取代或未取代的具有5-20个环原子的杂芳基；
R4选自：取代或未取代的具有1-20个碳原子的直链烷基、或取代或未取代的具有3-20个碳原子的支链烷基。
7.根据权利要求6所述的不对称氢化方法，其特征在于，R3为具有6-10个环原子的芳基、或Ra取代具有6-10个环原子的芳基；Ra选自：氰基、硝基、卤素、三氟甲基或二氟甲基；
R4选自：具有1-4个碳原子的直链烷基、或具有3-6个碳原子的支链烷基。
8.根据权利要求7所述的不对称氢化方法，其特征在于，将所述底物和权利要求1或2所述的1,4-二氢吡啶类手性杂合氢化试剂混合，进行不对称氢化反应的步骤包括以下步骤：
将所述底物和权利要求1或2所述的1,4-二氢吡啶类手性杂合氢化试剂、质子酸和有机溶剂混合，反应完全后，分离提纯。
9.根据权利要求8所述的不对称氢化方法，其特征在于，所述有机溶剂选自：二氧六环、氯仿、二氯甲烷、乙醚、甲苯、四氢呋喃和乙腈中的一种或多种；
所述质子酸选自：三氟乙酸、醋酸、苯甲酸、磺酸、盐酸和磷酸中的一种或多种。
10.根据权利要求8所述的不对称氢化方法，其特征在于，所述底物中每1mol待还原双键，对应加入(1.1-2)mol所述的1,4-二氢吡啶类手性杂合氢化试剂；
所述底物和所述质子酸的摩尔比为1：(0.2-0.4)。
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