CN112645854B - 阿普斯特类中间体的精制方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及阿普斯特类中间体的精制方法，包括以下步骤：提供式(I)所示中间体的粗品；采用精制溶剂对式(I)所示中间体的粗品进行精制，制得式(I)所示中间体的精制品；其中，精制溶剂为甲基异丁基酮、乙腈和丁酮中至少一种；
Figure DDA0002854556660000011
R1、R2和R3各自独立地为C1‑16烷基、3‑8元环烷基、5‑10元芳基或5‑10元杂芳基。通过采用上述精制溶剂对式(I)所示中间体的粗品进行纯化处理，有效地提高了式(I)所示中间体的纯度，能够在保持产物具有较高的产率的基础上，将工艺杂质的残留量控制在0.1％以下。

Description

阿普斯特类中间体的精制方法
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，特别涉及阿普斯特类中间体的精制方法。
背景技术
阿普斯特(Apremilast)，化学名为(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰 基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮，是由Celgene公司开发的一种选择性 PDE4抑制剂，于2014年3月获美国FDA批准作为治疗银屑病性关节炎的口服 药物上市，2014年9月再获美国FDA批准用于治疗中度至重度牛皮癣(又称斑 块型银屑病)，商品名为Otezla。阿普斯特作为一种口服的小分子磷酸二酯酶 4(PDE4)抑制剂，能选择性地抑制PDE4，可特异性作用于环磷酸腺苷(cAMP)， PDE4抑制作用导致细胞内cAMP水平增加，并通过阻止类风湿滑膜细胞分泌肿 瘤坏死因子α(TNF-α)而产生抗炎活性，临床主要用于治疗银屑病性关节炎和斑 块型银屑病。
传统的阿普斯特合成路线如下：
Figure RE-GDA0002944145730000011
该路线通过先合成手性胺中间体和酸酐中间体，再经过二者胺化得到阿普 斯特。由此可见，手性胺中间体(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)]-1-甲磺酰基-2- 乙胺的合成是制备阿普斯特的关键，其生产工艺优劣直接影响到该药物的合成 成本和手性纯度。对此，我司进行了研究，重新设计合成路线，采用以下合成 方法：
Figure BDA0002854556650000021
该方法利用BIMAH系列催化剂对酮进行不对称催化氢化，构建手性二级醇，然 后将手性二级醇转化为手性的二级胺以达到构建手性胺的目的，避免了手性拆 分，也避免了利用各种复杂的手性试剂构建胺基的手性，具有合成路线简洁、 反应工艺稳定、环保经济、成本低廉等优点。
但上述方法中，化合物2制备化合物1以构建手性中心，对整个反应路线 具有决定性的作用，故化合物2的纯度要求较高。但该步骤中即使采用较高催 化效率的催化剂，产物的转化率仅有96％左右，粗品只有93％纯度，通过常规 除杂方式，并且通过大量纯化工艺，中间体化合物1残留量仍然达到2％左右， 无法满足高级中间体的“单一杂质残留0.1％以下”质量要求。
发明内容
基于此，有必要提供一种阿普斯特类中间体的精制方法，该精制方法所得 到的产品纯度达到99.7％以上，杂质限量均小于0.1％。
式(I)所示中间体的精制方法，包括以下步骤：
提供式(I)所示中间体的粗品；
采用精制溶剂对式(I)所示中间体的粗品进行精制，制得式(I)所示中间 体的精制品；
其中，所述精制溶剂为甲基异丁基酮、乙腈和丁酮中至少一种；
Figure BDA0002854556650000031
R1、R2和R3各自独立地为C1-16烷基、3-8元环烷基、5-10元芳基或5-10元 杂芳基。
在其中一实施例中，R1为甲基，R2为乙基，R3为甲基。
在其中一实施例中，所述精制溶剂为甲基异丁基酮和乙腈以体积比为 1:1～10:1组成的混合溶剂。
在其中一实施例中，所述甲基异丁基酮和所述乙腈的体积比为3:1～6:1；每 1g所述式(I)所示中间体的粗品采用5-10mL所述精制溶剂进行精制。
在其中一实施例中，所述精制的步骤中，采用所述精制溶剂，利用冷却析 晶的方法对式(I)所示中间体进行重结晶处理。
在其中一实施例中，所述精制的步骤包括以下步骤：
将式(I)所示中间体和精制溶剂混合，在温度为50-80℃的条件下溶解；
降温至0-10℃，静置，有晶体析出，固液分离，收集晶体，干燥，制得式 (I)所示中间体的精制品。
在其中一实施例中，式(I)所示中间体的粗品中，杂质的质量百分含量为 0.01％-10％。
在其中一实施例中，式(I)所示中间体粗品中，包括至少一种以下结构的 杂质：
Figure BDA0002854556650000032
在其中一实施例中，所述提供式(I)所示中间体包括以下步骤：
Figure BDA0002854556650000041
提供式(II)所示结构化合物；
式(II)所示结构化合物进行不对称催化氢化反应，制得式(I)所示中间 体的粗品。
在其中一实施例中，不对称催化氢化反应中所采用的催化剂具有以下式(A) 所示结构：
Figure BDA0002854556650000042
R为高分子聚合物；
M为过度金属；
X、Y各自独立地为卤素基；
Figure BDA0002854556650000043
表示双磷配体；
R4为H或C1-8烷基。
有益效果：
本申请技术人员在研究中发现：影响最终产物的纯度的主要杂质为式(II) 所示化合物和/或式(I)所示中间体的对映异构体，其与式(I)所示中间体性 质类似，故传统方法较难将二者进行分离，导致终产物的纯度无法满足需求。 基于此，本发明技术人员经过大量研究，发现通过采用上述精制溶剂，利用相 似相溶原理，对式(I)所示中间体的粗品进行纯化处理，能够有效地提高式(I) 所示中间体的纯度，且本发明中的精制溶剂还能够在保证产物具有较高的产率 的基础上，将工艺杂质的残留量控制在0.1％以下。此外，上述精制方法操作简 单，无需特殊仪器设备，也无需特殊操作技巧，故特别适用于工业生产应用。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将对本发明进行更全面的描述，并给出了本发 明的较佳实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文 所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的 理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术 领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术 语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的 术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
术语
除非另外说明或存在矛盾之处，本文中使用的术语或短语具有以下含义：
术语“烷基”是指包含伯(正)碳原子、或仲碳原子、或叔碳原子、或季 碳原子、或其组合的饱和烃。包含该术语的短语，例如，“C1～C16烷基”是指包 含1～16个碳原子的烷基。合适的实例包括但不限于：甲基(Me、-CH3)、乙基(Et、 -CH2CH3)、1-丙基(n-Pr、n-丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr、i-丙基、-CH(CH3)2)、 1-丁基(n-Bu、n-丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu、i-丁基、 -CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu、s-丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu、 t-丁基、-C(CH3)3)、1-戊基(n-戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基 (-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基 (-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基 (-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基 (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基 (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2- 戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲 基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲 基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3和辛基 (-(CH2)7CH3)。
术语“环烷基”是指包含环碳原子的非芳香族烃，可以为单环烷基、或螺 环烷基、或桥环烷基。包含该术语的短语，例如，“3-8元环烷基”是指包含3～8 个碳原子的环烷基。合适的实例包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环 己基和环庚基。另外，“环烷基”还可含有一个或多个双键，含有双键的环烷基 的代表性实例包括环戊烯基、环己烯基、环己二烯基和环丁二烯基。
“芳基”是指在芳香环化合物的基础上除去一个氢原子衍生的芳族烃基， 可以为单环芳基、或稠环芳基、或多环芳基，对于多环的环种，至少一个是芳 族环系。例如，“5-10元芳基”是指包含5～10个环原子的芳基。合适的实例包 括但不限于：苯、联苯、萘、蒽、菲、二萘嵌苯、三亚苯及其衍生物。
“杂芳基”是指在芳基的基础上至少一个碳原子被非碳原子所替代，非碳 原子可以为N原子、O原子、S原子等。例如，“5-10元杂芳基”是指包含5～10 个环原子的杂芳基。合适的实例包括但不限于：呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并 噻吩、吡咯、吡唑、三唑、咪唑、噁唑、噁二唑、噻唑、四唑、吲哚、咔唑、 吡咯并咪唑、吡咯并吡咯、噻吩并吡咯、噻吩并噻吩、呋喃并吡咯、呋喃并呋 喃、噻吩并呋喃、苯并异噁唑、苯并异噻唑、苯并咪唑、吡啶、吡嗪、哒嗪、 嘧啶、三嗪、喹啉、异喹啉、邻二氮萘、喹喔啉、菲啶、伯啶、喹唑啉和喹唑 啉酮。
详细解释
本发明一实施方式提供了式(I)所示中间体的精制方法，包括以下步骤：
S101：提供式(I)所示中间体的粗品；
Figure BDA0002854556650000061
R1、R2和R3各自独立地为C1-16烷基、3-8元环烷基、5-10元芳基或5-10元 杂芳基；在一实施例中，R1和R2各自独立地为C1-16烷基或3-8元环烷基；R3为C1-16烷基、3-8元环烷基、5-10元芳基或5-10元杂芳基。
在一实施例中，R1、R2和R3各自独立地为C1-6烷基、3-6元环烷基、6元芳 基或6元杂芳基；更进一步地，R1、R2和R3各自独立地为C1-4烷基或苯基；更 进一步地，R1为甲基，R2为乙基，R3为甲基。
可理解的，可以采用现有的方法制备式(I)所示中间体，应理解为均在本 发明的保护范围内。
进一步地，步骤101中，式(I)所示中间体的粗品中，杂质的质量百分含 量为0.01％-20％；更进一步地，杂质的质量百分含量为0.01％-10％；更进一步 地，杂质的质量百分含量为0.01％-5％；更进一步地，杂质的质量百分含量为 0.01％-3％。
进一步地，包括至少一种以下结构的杂质：
Figure BDA0002854556650000071
更进一步地，优选采用以下方法制备式(I)所示中间体：
S1011：提供式(II)所示结构化合物；
式(II)所示结构化合物可以采用市售原料，也可以采用现有的方法合成获 得，在此不进行特别限定。例如：采用以下方法合成：
Figure BDA0002854556650000072
拔去式(II-1)所示中间体的酮羰基α位活波氢，然后与甲基磺酰氯反应， 制得式(II)所示中间体。
进一步地，可以采用以下方法制备式(II)所示中间体，将式(II-1)所示 中间体溶解于溶剂(如甲苯、四氢呋喃等)中，-100～10℃下搅拌缓慢滴加拔氢 试剂(如正丁基锂、氢化锂等)，滴完之后继续搅拌1～8h，于-30～0℃滴加甲 基磺酰氯，滴完之后20～30℃下搅拌10～30h。加入饱和氯化铵溶液淬灭反应， 分出有机层，水层以二氯甲烷萃取，合并有机层，水洗，无水硫酸钠干燥，除 去溶剂得到式(II)所示中间体。
在一实施例中，R1为甲基，R2为乙基，R3为甲基，即种(R)-1-(3-烷氧基-4- 烷氧基苯基)-2-(烷基磺酰基)乙醇)为(R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基) 乙醇)，该原料来源广泛，且价格低廉，可以降低生产成本。
S1012：式(II)所示结构化合物进行不对称催化氢化反应，制得式(I)所 示中间体的粗品；
Figure BDA0002854556650000081
进一步地，不对称催化氢化反应中所采用的催化剂为固相化手性催化剂； 更进一步地，不对称催化氢化反应中所采用的催化剂具有式(A)所示结构：
Figure BDA0002854556650000082
R为高分子聚合物；
M为过度金属；
X、Y各自独立地为卤素；
R4为H或C1-8烷基。
进一步地，高分子聚合物选自：纤维素、淀粉、羟基丙烯酸酯、聚乙二醇、 聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚碳酸酯、聚乳酸或聚丁二 酸丁二醇酯。
更进一步地，不对称催化氢化反应中所采用的催化剂具有以下式(B)所示 结构：
Figure BDA0002854556650000091
n为12-65的整数；
由于上述催化剂在分子上引入特定链长的聚乙二醇，一方面利用该特定链 长的长链的引导，辅助催化剂的催化反应，提高催化活性，进而达到提高不对 称转化率的目的；另一方面，由于聚乙二醇的存在，能够实现催化剂固相化， 且由于该分子链的存在，提高了重金属离子与催化剂之间的相互作用，避免金 属离子进入反应体系中，达到降低重金属残留的风险。且该催化剂后处理简单， 仅需通过简单的抽滤分离即可，回收率较高，适用于工业生产。此外，通过采 用上述催化剂进行催化反应，使得所得到的反应液纯度较高，重金属残留量低， 能够有效地降低后续纯化分离的难度，与后续精制方法组合，能够简单高效地得到杂质含量在0.1％以下的精制品。
式(A)和式(B)所示结构中“
Figure BDA0002854556650000092
表示双磷配体，双磷配体的具体种 类无特别限定，可以为BINAP或Diop；进一步地，双磷配体为BINAP。
进一步地，X和Y相同；更进一步地，X和Y均为氯；
进一步地，R4为H或C1-4烷基；更进一步地，R4为甲基，以提高不对称转 化率。
进一步地，n为12-20的整数；更进一步地，n为12、13、14、15或16， 本发明技术人员发现，采用该特定链长的聚乙二醇针对该反应底物具有更高的 催化活性，且能够更有效地降低重金属残留。
进一步地，步骤S1012中的不对称催化氢化反应中所采用的催化剂具有以 下式(C)所示结构：
Figure BDA0002854556650000101
上述催化剂对本发明的底物具有更强的选择性，能够有效地提高不对称转 化率。
更进一步地，步骤S1012包括以下步骤：
将式(II)所示结构化合物、碱、催化剂和溶剂混合，在氢气氛围下反应， 反应完成后，浓缩反应液，制得式(I)所示中间体的粗品。
进一步地，碱选自：叔丁醇钾、乙醇钾和乙醇钠中的一种或多种；更进一 步地，碱选自叔丁醇钾；进一步地，溶剂选自：乙醇、甲醇、异丙醇、甲苯、 二氯甲烷和环己烷中的一种或多种；更进一步地，溶剂选自甲苯。
进一步地，上述不对称催化氢化反应中，压强为5-45atm。进一步地，上述 不对称催化氢化反应中，温度为10℃-60℃，更进一步地，上述催化氢化反应中 温度为25-45℃。
进一步地，上述不对称催化氢化反应中，催化剂的质量为式(II)所示结构 化合物质量的0.1％-0.3％。进一步地，上述不对称催化氢化反应中，每100g式 (II)所示结构化合物加入1L-2L溶剂。
另外，上述不对称催化氢化反应时间无特别限定，可以采取TCL板监控反 应的进行，当反应完成后，按常规后处理进行处理即可。
S102：采用精制溶剂对式(I)所示中间体的粗品进行精制，制得式(I)所 示中间体的精制品；其中，精制溶剂为甲基异丁基酮、乙腈和丁酮中至少一种。
在一实施例中，精制溶剂为丁酮和乙腈的组合；进一步地，精制溶剂为丁 酮和乙腈以体积比为1:1～10:1组成的混合溶剂；更进一步地，丁酮和乙腈的体 积比为3:1～5:1。
在一实施例中，精制溶剂为甲基异丁基酮和乙腈的组合；更进一步地，精 制溶剂为甲基异丁基酮和乙腈以体积比为1:1～10:1组成的混合溶剂；更进一步 地，甲基异丁基酮和乙腈的体积比为3:1～6:1；更进一步地，甲基异丁基酮和乙 腈的体积比为3:1、3.2:1、3.5:1、3.7:1、3.8:1、4:1、4.2:1、4.4:1、4.5:1、4.6:1:、 4.8:1或5:1。
进一步地，每1g式(I)所示中间体的粗品采用1-20mL精制溶剂进行精制； 更进一步地，每1g式(I)所示中间体的粗品采用5-10mL精制溶剂进行精制。
通过采用上述配比的精制溶剂，能够有效地保证产率的基础上，提高产物 纯度。
进一步地，步骤S102中，采用上述精制溶剂，利用冷却析晶的方法对式(I) 所示中间体进行重结晶处理；更进一步地，步骤S102包括以下步骤：
S1021：将式(I)所示中间体的粗品和精制溶剂混合，在温度为50-80℃的 条件下溶解。
进一步地，在温度为50-60℃的条件下溶解。
S1022：降温至0-10℃，静置，有晶体析出，固液分离，收集晶体，干燥， 制得式(I)所示中间体的精制品。
进一步地，步骤S1022中采用逐渐降温的方法，将混合液降至0-10℃；
进一步地，干燥温度为45℃-60℃。
通过采用上述精制溶剂对式(I)所示中间体的粗品进行纯化处理，能够有 效地提高式(I)所示中间体的纯度，能够在保持产物具有较高的产率的基础上， 将工艺杂质的残留量控制在0.1％以下。且该精制方法简单，无需特殊仪器设备， 也无需特殊操作技巧，故特别适用于工业生产应用。
下面列举具体实施例来对本发明进行说明。
以下实施例中不对称催化反应所采用的催化剂为
Figure BDA0002854556650000121
其中n为12。
实施例1
(1)粗品的合成
Figure BDA0002854556650000122
在高压釜内，在氩气氛围下，由加料口加入1000g化合物1，再加入15L甲苯 对原料进行充分溶解，充分搅拌并连续通入氩气进行鼓泡除气，连续鼓泡1h， 除气完毕。加料口加入2g催化剂，迅速关闭加料口。用氢气置换氩气，缓慢通 入氢气至3.0Mpa，关闭充气阀。快速搅拌反应在25-40℃进行。当压力下降至维 持不变时，视为反应停止。取样送检液相分析确认转化率。反应结束后，将体 系抽滤，浓缩制得粗品，纯度(HPLC)93％。
(2)精制
将步骤(1)中制得的粗品(200g)加入甲基异丁基酮(833ml)和乙腈(167ml) 组成的精制溶剂中，加热至50～60℃使固体溶解，冷却至0～10℃析晶1h，抽滤， 50℃减压干燥得白色结晶的精制品。
实施例2
(1)粗品的合成，同实施例1
(2)精制
将步骤(1)中制得的粗品加入甲基异丁基酮(500ml)和乙腈(500ml)组 成的精制溶剂中，加热至50～60℃使固体溶解，冷却至0～10℃析晶1h，抽滤，50℃ 减压干燥得白色结晶的精制品。
实施例3
(1)粗品的合成，同实施例1
(2)精制
将步骤(1)中制得的粗品加入甲基异丁基酮(250ml)和乙腈(750ml)组 成的精制溶剂中，加热至50～60℃使固体溶解，冷却至0～10℃析晶1h，抽滤，50℃ 减压干燥得白色结晶的精制品。
实施例4
(1)粗品的合成，同实施例1
(2)精制
将步骤(1)中制得的粗品加入甲基异丁基酮(148ml)和乙腈(852ml)组 成的精制溶剂中，加热至50～60℃使固体溶解，冷却至0～10℃析晶1h，抽滤，50℃ 减压干燥得白色结晶的精制品。
实施例5
(1)粗品的合成，同实施例1
(2)精制
将步骤(1)中制得的粗品(200g)加入丁酮(833ml)和乙腈(167ml)组 成的精制溶剂中，加热至50～60℃使固体溶解，冷却至0～10℃析晶1h，抽滤，50℃ 减压干燥得白色结晶的精制品。
实施例6
(1)粗品的合成，同实施例1
(2)精制
将步骤(1)中制得的粗品(200g)加入甲基异丁基酮(1000ml)组成的精 制溶剂中，加热至50～60℃使固体溶解，冷却至0～10℃析晶1h，抽滤，50℃减压 干燥得白色结晶的精制品。
实施例7
(1)粗品的合成，同实施例1
(2)精制
将步骤(1)中制得的粗品(200g)加入乙腈(1000ml)组成的精制溶剂中， 加热至50～60℃使固体溶解，冷却至0～10℃析晶1h，抽滤，50℃减压干燥得白色 结晶的精制品。
实施例8
(1)粗品的合成，同实施例1
(2)精制
将步骤(1)中制得的粗品(200g)加入丁酮(1000ml)组成的精制溶剂中， 加热至50～60℃使固体溶解，冷却至0～10℃析晶1h，抽滤，50℃减压干燥得白色 结晶的精制品。
对比例1
(1)粗品的合成，同实施例1
(2)精制
将步骤(1)中制得的粗品(200g)加入丙酮(1000ml)组成的精制溶剂中， 加热至50～60℃使固体溶解，冷却至0～10℃析晶1h，抽滤，50℃减压干燥得白色 结晶的精制品。
对比例2
(1)粗品的合成，同实施例1
(2)精制
将步骤(1)中制得的粗品(200g)加入四氢呋喃(1000ml)组成的精制溶 剂中，加热至50～60℃使固体溶解，冷却至0～10℃析晶1h，抽滤，50℃减压干燥 得白色结晶的精制品。
对比例3
(1)粗品的合成，同实施例1
(2)精制
将步骤(1)中制得的粗品(200g)加入DMF(1000ml)组成的精制溶剂中， 加热至50～60℃使固体溶解，冷却至0～10℃析晶1h，抽滤，50℃减压干燥得白 色结晶的精制品。
对上述实施例1-实施例8、对比例1-对比例3的收率、纯度和最大单杂进行 测试，测试结果如下表1：
表1
Figure BDA0002854556650000151
从表1可以看出，实施例1-实施例8的精制溶剂均能够使得目标产物的纯 度达到99.5％以上，收率在90％以上，单杂含量控制在0,02％以下，满足工业生 产的要求。且对比实施例1-实施例8与对比例1-对比例3可以看出，实施例1- 实施例8的纯度明显优于对比例1-3，特别是对比例1，即使均为酮类溶剂但技 术效果明显不如实施例8。说明需要采用特定精制溶剂才能达到本发明所述的技 术效果。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对 上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技 术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细， 但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的 普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改 进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权 利要求为准。

Claims (10)

1.式（
Figure DEST_PATH_IMAGE002
）所示中间体的精制方法，其特征在于，包括以下步骤：
提供式（
Figure 893795DEST_PATH_IMAGE002
）所示中间体的粗品；
将式（
Figure 14198DEST_PATH_IMAGE002
）所示中间体的粗品和精制溶剂混合，在温度为50-80℃的条件下溶解；
降温至0-10℃，静置，有晶体析出，固液分离，收集晶体，干燥，制得式（
Figure 495733DEST_PATH_IMAGE002
）所示中间体的精制品；
其中，所述精制溶剂为甲基异丁基酮和乙腈以体积比为（1:1）~（10:1）组成的混合溶剂；
Figure DEST_PATH_IMAGE004
；
R1、R2和R3各自独立地为C1-4烷基；
所述提供式（
Figure 828625DEST_PATH_IMAGE002
）所示中间体的粗品的步骤包括以下步骤：
Figure DEST_PATH_IMAGE006
提供式（
Figure DEST_PATH_IMAGE008
）所示结构化合物；
将式（
Figure 518363DEST_PATH_IMAGE008
）所示结构化合物、碱、催化剂和溶剂混合，在氢气氛围下反应，反应完成后，浓缩反应液，制得式（
Figure 809667DEST_PATH_IMAGE002
）所示中间体的粗品；
且所述催化剂具有以下式（C）所示结构：
Figure DEST_PATH_IMAGE010
（C）；
n为12-65的整数。
2.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于， R1为甲基，R2为乙基，R3为甲基。
3.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述甲基异丁基酮和所述乙腈的体积比为（3:1）~（6:1）；每1g所述式（
Figure 250269DEST_PATH_IMAGE002
）所示中间体的粗品采用5mL-10mL所述精制溶剂进行精制。
4.根据权利要求3所述的精制方法，其特征在于，所述甲基异丁基酮和所述乙腈的体积比为5:1。
5.根据权利要求1-4任一项所述的精制方法，其特征在于， 式（
Figure 652432DEST_PATH_IMAGE002
）所示中间体的粗品中，杂质的质量百分含量为0.01%-10%。
6.根据权利要求1-4任一项所述的精制方法，其特征在于，式（
Figure 790152DEST_PATH_IMAGE002
）所示中间体的粗品中，包括至少一种以下结构的杂质：
Figure DEST_PATH_IMAGE012
。
7.根据权利要求1-4任一项所述的精制方法，其特征在于，所述碱选自：叔丁醇钾、乙醇钾和乙醇钠中的一种或多种；
所述溶剂选自：乙醇、甲醇、异丙醇、甲苯、二氯甲烷和环己烷中的一种或多种。
8.根据权利要求1-4任一项所述的精制方法，其特征在于，所述提供式（I）所示中间体的粗品的步骤中，反应的压强为5-45atm，温度为10℃-60℃。
9.根据权利要求1-4任一项所述的精制方法，其特征在于，所述催化剂的质量为式（
Figure 455620DEST_PATH_IMAGE008
）所示结构化合物质量的0.1%-0.3%。
10.根据权利要求1-4任一项所述的精制方法，其特征在于，所述催化剂具有如下所示结构：
Figure DEST_PATH_IMAGE014
，其中n为12。
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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013126495A2 (en) * 2012-02-21 2013-08-29 Celgene Corporation Asymmetric synthetic processes for the preparation of aminosulfone compounds
CN104761474A (zh) * 2015-03-11 2015-07-08 中山奕安泰医药科技有限公司 一种阿普斯特手性胺中间体的合成方法
CN105461602A (zh) * 2015-11-27 2016-04-06 东华大学 手性S或R-3-乙氧基-4-甲氧基-α-[(甲磺酰基)甲基]苯甲醇的制备方法
WO2017046319A1 (en) * 2015-09-18 2017-03-23 Lek Pharmaceuticals D.D. A synthetic pathway towards apremilast
CN111518000A (zh) * 2020-06-04 2020-08-11 中山奕安泰医药科技有限公司 (r)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙醇）的制备方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013126495A2 (en) * 2012-02-21 2013-08-29 Celgene Corporation Asymmetric synthetic processes for the preparation of aminosulfone compounds
CN104761474A (zh) * 2015-03-11 2015-07-08 中山奕安泰医药科技有限公司 一种阿普斯特手性胺中间体的合成方法
WO2017046319A1 (en) * 2015-09-18 2017-03-23 Lek Pharmaceuticals D.D. A synthetic pathway towards apremilast
CN105461602A (zh) * 2015-11-27 2016-04-06 东华大学 手性S或R-3-乙氧基-4-甲氧基-α-[(甲磺酰基)甲基]苯甲醇的制备方法
CN111518000A (zh) * 2020-06-04 2020-08-11 中山奕安泰医药科技有限公司 (r)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙醇）的制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Enantioselective synthesis of the apremilast aminosulfone using catalytic asymmetric hydrogenation;Alexander L. Ruchelman et al.;《Tetrahedron: Asymmetry》;20150416;第26卷;第553-559页 *
张军良等.重结晶.《有机合成实验方法》.中国医药科技出版社,2011,(第2011年1月第1版),第35-40页. *

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