CN105461602A - 手性S或R-3-乙氧基-4-甲氧基-α-[(甲磺酰基)甲基]苯甲醇的制备方法 - Google Patents

手性S或R-3-乙氧基-4-甲氧基-α-[(甲磺酰基)甲基]苯甲醇的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种手性S或R-3-乙氧基-4-甲氧基-α-[(甲磺酰基)甲基]苯甲醇的制备方法，包括：以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为起始原料，与盐酸羟胺反应得3-羟基-4-甲氧基苯甲腈，与溴乙烷反应得3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈，在正丁基锂作用下与二甲基砜反应并在盐酸水溶液中水解得1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙酮；最后以S-(-)-α,α-二苯基-2-吡咯烷甲醇或R-(+)-α,α-二苯基-2-吡咯烷甲醇为手性催化剂，硼烷二甲硫醚溶液为还原剂，对羰基进行还原，即得。本发明反应条件温和，产品的收率较高，提高了工艺水平和可操作性，而且有利于规模化工业生产。

Description

手性S或R-3-乙氧基-4-甲氧基-α-[(甲磺酰基)甲基]苯甲醇的制备方法
技术领域
本发明属于医药化工中间体合成领域，特别涉及一种手性S或R-3-乙氧基-4-甲氧基-α-[(甲磺酰基)甲基]苯甲醇的制备方法。
背景技术
阿普斯特(Apremilast)是美国Celgene生物技术公司研究开发的治疗银屑病性关节炎药物，该药已于2014年3月21日获得美国FDA的批准，在美国上市。临床用于治疗银屑病性关节炎口服药物，该药是一种磷酸二酯酶抑制剂，能够减轻关节肿胀并改善关节部位的生理机能。目前治疗银屑病性关节炎市场上的药物一般是抗TNF(肿瘤坏死因子)类药物，例如艾博维生产的Humira，这种药物具有很大的副作用会导致患者出现严重的不良反应。然而阿普斯特却没有较大的副作用而且还扩大了适用人群，所以阿普斯特作为治疗银屑病性关节炎具有广阔的市场空间。因此，对阿普斯特进行合成工艺研究，降低生产成本具有重要意义。
阿普斯特的化学名为：S-(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)]乙基-4-乙酰胺基异二氢吲哚-1,3-二酮，其结构式为：
阿普斯特(Apremilast)
最初美国专利US2005267196、US2006183787和US2006186788等公开了阿普斯特及其类似物的制备方法，该路线是以3-硝基邻苯二甲酸和1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺为起始原料。首先，3-硝基邻苯二甲酸经还原，再经氨基乙酰化和羧基脱水得到3-乙酰胺基邻苯二甲酸酐，而1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺经L-乙酰基亮氨酸为拆分剂，经拆分得到S-构型手性的胺，最后将S-构型手性胺与3-乙酰胺基邻苯二甲酸酐反应得阿普斯特，其合成路线如下所示：
而后，2009年Man等报道了以3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛为起始原料，在正丁基锂的作用下与二甲基砜反应，并经还原得1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺，再经L-乙酰基亮氨酸拆分得到S-构型手性胺，最后与3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐反应得阿普斯特(Man,H.；Schafer,P.；Wong,L.M.；Patterson,R.T.；Corral,L.G.；Raymon,H.；Blease,K.；Leisten,J.；Shirley,M.A.；Tang,Y.；Discoveryof(S)-N-{2-[1-(3-ethoxy-4-metoxyphenyl)-2-methanesulfonylethyl]-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl}acetamide(apremilast),apotentandorallyactivephosphodiesterase4andtumornecrosisFactor-inhibitor,JournalofMedicinalChemistry,2009,52(6):1522-1524)，其合成路线如下所示：
上述合成方法均采用拆分方法对中间体胺进行拆分，得到S-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺重要中间体，拆分收率低，操作繁琐。因此近年来，随着不对称合成技术的发展，采用不对称合成的方法合成阿普斯特已成为研究热点。
2013年美国专利US20130217918公布了S-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺的制备方法，此路线是以3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛为原料，经Witting反应得到烯烃，而后对烯烃进行不对称环氧化得到手性环氧化合物，二甲砜对环氧化合物进行手性开环，得到手性醇，最后催化氢化脱苄基得到中间体S-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺。但该路线步骤较长是其主要缺点，其合成路线如下所示：
2015年Ruchelman等报道了以1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)苯乙酮(IV)为原料，经不对称氢化得到手性醇S-3-乙氧基-4-甲氧基-α-[(甲磺酰基)甲基]苯甲醇(Ruchelman,A.L.；Connolly,T.J.Enantioselectivesynthesisoftheapremilastaminosulfoneusingcatalyticasymmetrichydrogenation.Tetrahedron:Asymmetry,2015,26(10-11):553-559.)，进而合成了阿普斯特，其合成路线如下所示：
2015年，徐亮等报道了DIOP-RuCl2-Me-BIMAH等为手性催化剂对酮进行不对称氢化，还原得到R-3-乙氧基-4-甲氧基-α-[(甲磺酰基)甲基]苯甲醇，该步反应收率达99％，光学纯度达98％，进而经一系列反应经构型反转制备S-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺(徐亮,蒙发明,陈汝婷,杨蔚,穆罕默德马卡.一种阿普斯特手性中间体的制备.CN104761474,20150708.)。
上述合成方法中手性醇S或R-3-乙氧基-4-甲氧基-α-[(甲磺酰基)甲基]苯甲醇是关键的重要中间体，在其不对称合成中所使用的催化剂价格昂贵，需严格无水无氧操作，氢化反应需要氢化装置，生产成本高，不利于工业化生产。因此，开发新型S或R-3-乙氧基-4-甲氧基-α-[(甲磺酰基)甲基]苯甲醇合成方法具有重要意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种阿普斯特中间体的制备方法，该方法缩短了反应时间，降低了三废处理，起始原料易得，成本低，反应操作简单，反应路线短，易于工业化生产。
本发明的一种手性S或R-3-乙氧基-4-甲氧基-α-[(甲磺酰基)甲基]苯甲醇的制备方法，包括：
(1)将3-羟基-4-甲氧基苯甲醛用甲酸溶解，加入甲酸钠和盐酸羟胺，在80～85℃下搅拌1～16h，反应结束后加入饱和食盐水，搅拌，过滤，洗涤，干燥，得到3-羟基-4-甲氧基苯甲腈；
(2)将步骤(1)中得到的3-羟基-4-甲氧基苯甲腈溶于DMF中，加入碱，然后加入溴乙烷，在60～110℃下搅拌反应6～12h，萃取，干燥，旋干溶剂，得到3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈；
(3)在反应器中加入二甲基砜和四氢呋喃，降温至0～10℃，加入正丁基锂正己烷溶液，搅拌1～3h，滴加步骤(2)中的3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈，然后升温至室温，搅拌2～6h，滴加盐酸淬灭反应，搅拌，加水抽滤，得到白色固体1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙酮；
(4)在0～10℃下将还原剂加入到手性催化剂和硼酸三甲酯的四氢呋喃溶液中，然后在0～25℃下滴加步骤(3)中的1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙酮的四氢呋喃溶液，室温下搅拌反应2～8h，淬灭反应，旋干溶剂，萃取，干燥，旋干溶剂，得到白色固体S或R-3-乙氧基-4-甲氧基-α-[(甲磺酰基)甲基]苯甲醇，即阿普斯特中间体；其中手性催化剂为S-(-)-α,α-二苯基-2-吡咯烷甲醇或R-(+)-α,α-二苯基-2-吡咯烷甲醇，还原剂为硼烷的二甲硫醚溶液。
所述步骤(1)中甲酸钠与盐酸羟胺的摩尔比为1～2:1。
所述步骤(1)中3-羟基-4-甲氧基苯甲醛与盐酸羟胺的摩尔比为1:1～2。
所述步骤(2)中3-羟基-4-甲氧基苯甲腈与溴乙烷的摩尔比为1:1～3。
所述步骤(2)中碱为碳酸钾、氢氧化钾和氢氧化钠，其中碱与3-羟基-4-甲氧基苯甲腈的摩尔比为1～2:1。
所述步骤(3)中3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈与二甲基砜的摩尔比为1:1～2；3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈与正丁基锂的摩尔比为1:1～3。
所述步骤(4)中1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙酮与手性催化剂摩尔比为1:0.1～0.5，手性催化剂和硼酸三甲酯的摩尔比为1:1～2。
所述步骤(4)中1-(3-乙氧基-4甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙酮与还原剂的摩尔比为1:1～3。
所述步骤(2)和步骤(4)中萃取为加入水和乙酸乙酯进行萃取。
所述步骤(2)和步骤(4)中干燥为用无水硫酸钠干燥。
所述步骤(4)中淬灭反应为加入饱和氯化铵溶液淬灭反应。
所述阿普斯特中间体的结构式为：
S或R-3-乙氧基-4-甲氧基-α-[(甲磺酰基)甲基]苯甲醇
S-3-乙氧基-4-甲氧基-α-[(甲磺酰基)甲基]苯甲醇的熔点：91-92℃；比旋光：21.45°(C＝0.0035g/mL,乙酸乙酯)；性状：白色固体。
S-3-乙氧基-4-甲氧基-α-[(甲磺酰基)甲基]苯甲醇的核磁共振氢谱数据如下：
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.50(t,J＝7.0Hz,3H),3.07(s,3H),3.18(d,J＝14.7Hz,1H),3.48(dd,J＝14.7,10.2Hz,1H),3.89(s,3H),4.13(q,J＝7.0Hz,2H),5.31(d,J＝8.9Hz,1H),6.96–6.86(m,3H).
S-3-乙氧基-4-甲氧基-α-[(甲磺酰基)甲基]苯甲醇的核磁共振碳谱数据如下：
13CNMR(101MHz,,CDCl3):δ149.54,148.77,133.50,117.92,111.61,110.05,69.24,64.47,62.57,56.05,42.84,14.78.
本发明的方法以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为起始原料，经与盐酸羟胺反应得到3-羟基-4-甲氧基苯甲腈，与溴乙烷反应得到3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈，而后在正丁基锂作用下与二甲基砜反应并在盐酸水溶液中水解得到1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙酮；最后以S-(-)-α,α-二苯基-2-吡咯烷甲醇为手性催化剂，经硼烷二甲硫醚溶液为还原剂，对羰基进行还原得到手性S-3-乙氧基-4-甲氧基-α-[(甲磺酰基)甲基]苯甲醇，若以R-(+)-α,α-二苯基-2-吡咯烷甲醇为手性催化剂，得到手性R-3-乙氧基-4-甲氧基-α-[(甲磺酰基)甲基]苯甲醇。该方法反应条件温和，产品的收率较高，提高了工艺水平和可操作性，而且有利于规模化工业生产。
有益效果
(1)本发明在制备S或R-3-乙氧基-4-甲氧基-α-[(甲磺酰基)甲基]苯甲醇过程中，以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(I)为反应起始原料，经一系列反应得到阿普斯特中间体S或R-3-乙氧基-4-甲氧基-α-[(甲磺酰基)甲基]苯甲醇，缩短了反应时间，降低了三废处理，且收率较高；
(2)本发明的制备方法起始原料易得，成本低，反应操作简单，反应路线短，易于工业化生产。
附图说明
图1为本发明的合成路线图；
图2为实施例4中(+)-3-乙氧基-4-甲氧基-α-[(甲磺酰基)甲基]苯甲醇的核磁共振氢谱；
图3为实施例4中(+)-3-乙氧基-4-甲氧基-α-[(甲磺酰基)甲基]苯甲醇的核磁共振碳谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1
在100mL三口烧瓶中，依次加入3-羟基-4-甲氧基苯甲醛10.04g(65.9mmol)、甲酸45mL、甲酸钠13.75g(132.1mmol)，加热搅拌至85℃，反应物已全部溶于甲酸中。在85℃下，加入6.12g(88.1mmol)的盐酸羟胺，TLC监控反应，5h后反应结束。停止加热，冷却至室温，将反应液加入200mL饱和食盐水中，搅拌30min；抽滤，用水洗涤固体至中性，干燥得到白色固体9.04g，产率为92％，mp:129～132℃。IR(cm-1,KBr)：3320，2930，2280，1611，1578，1510cm-1；1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ3.98(s,3H),5.78(s,1H),6.92(d,J＝8.3Hz,1H),7.26–7.17(m,2H)；13CNMR(101MHz,CDCl3):δ56.16,104.64,110.77,117.64,119.01,125.63,145.95,150.24；EI-MS:149[M+]。
实施例2
在100mL的单口烧瓶中，依次加入3-羟基-4-甲氧基苯腈10.0g(67.1mmol)、溴乙烷12.5mL(0.168mol)、碳酸钾10.25g(74.3mmol)、二甲基甲酰胺50mL，加热搅拌至100℃。TLC监控反应，反应8h，停止加热。自然冷却至室温，加水100mL，乙酸乙酯进行萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干溶剂乙酸乙酯得白色固体11.09g，产率为94％，mp:68～70℃。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:1.49(t,J＝6.9Hz,3H),3.92(s,3H),4.10(dd,J＝13.6,6.7Hz,2H),6.91(d,J＝8.3Hz,1H),7.08(s,1H),7.27(d,J＝6.9Hz,1H)；13CNMR(101MHz,CDCl3):δ14.48,56.04,64.75,103.94,111.51,115.40,119.26,126.31,148.43,153.06；EI-MS：177[M+]。
实施例3
在反应器中加入二甲基砜2.6g(28.3mmol)，四氢呋喃10mL，氮气保护下，冷却降温至0～10℃，向反应器中加入1.6M正丁基锂正己烷溶液20.0mL，并控制温度在0～10℃搅拌3h，而后将得到的3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈4.0g(22.6mmol)用四氢呋喃10mL溶解于0～10℃下滴加至上述反应液中，滴加完毕后将反应体系温度升至室温，搅拌6h，直到反应完全，然后滴加盐酸溶液进行淬灭反应，搅拌30min后，旋干溶剂，加入水抽滤得到4.96g白色固体1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙酮，产率为81％，mp:118～120℃。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.52(t,J＝7.0Hz,3H),3.16(s,3H),3.99(s,3H),4.19(q,J＝7.0Hz,2H),4.57(s,2H),6.98(t,J＝13.8Hz,1H),7.56(d,J＝1.7Hz,1H),7.64(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ14.61,41.73,56.26,61.18,64.56,110.40,111.76,124.88,128.77,148.75,155.10,187.37；EI-MS:272[M+]。
实施例4
在反应器中加入催化剂S-(-)-α,α-二苯基-2-吡咯烷甲醇0.3g(1.2mmol)和硼酸三甲酯0.24g(2.4mmol)，四氢呋喃40mL，氮气保护下冷却降温至0～10℃，向反应容器中加入还原剂2.0M硼烷二甲硫醚四氢呋喃溶液10.0mL，并控制温度在0～10℃下搅拌3h，再将得到的1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙酮1.6g(6mmol)溶于四氢呋喃10mL中，在室温下下滴加至上述反应液中，滴加完毕后将反应体系于室温下反应搅拌8h，直到反应完全，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，旋干溶剂，再加入水和乙酸乙酯进行萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得到0.43g白色固体(+)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙醇，产率为78.5％，mp:90～92℃,[α]t D＝21.45°(C＝0.0035g/mL,乙酸乙酯).1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.50(t,J＝7.0Hz,3H),3.07(s,3H),3.18(d,J＝14.7Hz,1H),3.48(dd,J＝14.7,10.2Hz,1H),3.89(s,3H),4.13(q,J＝7.0Hz,2H),5.31(d,J＝8.9Hz,1H),6.96～6.86(m,3H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ14.78,42.84,56.05,62.57,64.47,69.24,110.05,111.61,117.92,133.50,148.77,149.54,；EI-MS:274[M+]，如图2和图3所示。
实施例5
在100mL的单口烧瓶中，依次加入3-羟基-4-甲氧基苯腈15.0g(0.1mol)、溴乙烷14.8mL(0.2mol)、碳酸钾16.0g(0.12mol)、无水乙醇120mL，加热搅拌回流反应8h，停止加热。自然冷却至室温，减压浓缩，加水100mL，乙酸乙酯进行萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干溶剂乙酸乙酯得白色固体14.8g，产率为83.6％，mp:68～70℃。
实施例6
在反应器中加入二甲基砜5.0g(53mmol)，四氢呋喃10mL，氮气保护下冷却降温至0～10℃，向反应器中加入1.6M正丁基锂正己烷溶液35.0mL，并控制温度在0～10℃搅拌3h，而后将得到的3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈7.8g(44mmol)用四氢呋喃20mL溶解于0～10℃下滴加至上述反应液中，滴加完毕后将反应体系温度升至室温，搅拌6h，直到反应完全，然后滴加盐酸溶液进行淬灭反应，搅拌30min后，旋干溶剂，加入水抽滤得到8.8g白色固体1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙酮，产率为73.5％，mp:118～120℃。
实施例7
在反应器中加入催化剂S-(-)-α,α-二苯基-2-吡咯烷甲醇(1.0g,4.0mmol)和硼酸三甲酯(0.45g,4.3mmol)，四氢呋喃120mL，氮气保护下冷却降温至0～10℃，向反应容器中加入还原剂2.0M硼烷二甲硫醚四氢呋喃溶液11.0mL，并控制温度在0～10℃下搅拌3h，再将得到的1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙酮5.4g(20mmol)溶于四氢呋喃35mL中，在25℃下滴加至上述反应液中，滴加完毕后将反应体系于室温下下反应搅拌8h，直到反应完全，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，旋干溶剂，再加入水和乙酸乙酯进行萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得到4.3g白色固体S-3-乙氧基-4-甲氧基-α-[(甲磺酰基)甲基]苯甲醇，产率为79.6％，mp:91～93℃,[α]t D＝+22.52°(C＝0.0035g/mL,乙酸乙酯)。
实施例8
在反应器中加入催化剂R-(+)-α,α-二苯基-2-吡咯烷甲醇(0.2g,0.8mmol)和硼酸三甲酯(0.1g,1mmol)，四氢呋喃20mL，氮气保护下冷却降温至0～10℃，向反应容器中加入还原剂2.0M硼烷二甲硫醚的四氢呋喃溶液2.0mL，并控制温度在0～10℃下搅拌3h，再将得到的1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙酮1.3g(4.8mmol)溶于四氢呋喃8mL中，在25℃下滴加至上述反应液中，滴加完毕后将反应体系于室温下反应搅拌8h，直到反应完全，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，旋干溶剂，再加入水和乙酸乙酯进行萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得到0.85g白色固体R-3-乙氧基-4-甲氧基-α-[(甲磺酰基)甲基]苯甲醇，产率为65.4％，mp:89～91℃,[α]t D＝-23.19°(C＝0.0042g/mL,乙酸乙酯)。

Claims (8)

1.一种手性S或R-3-乙氧基-4-甲氧基-α-[(甲磺酰基)甲基]苯甲醇的制备方法，包括：
(1)将3-羟基-4-甲氧基苯甲醛用甲酸溶解，加入甲酸钠和盐酸羟胺，在80～85℃搅拌下反应1～16h，反应结束后加入饱和食盐水，搅拌，过滤，洗涤，干燥，得到3-羟基-4-甲氧基苯甲腈；
(2)将步骤(1)中得到的3-羟基-4-甲氧基苯甲腈溶于DMF中，加入碱，然后加入溴乙烷，在60～110℃下搅拌反应6～12h，萃取，干燥，旋干溶剂，得到3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈；
(3)在反应器中加入二甲基砜和四氢呋喃，降温至0～10℃，加入正丁基锂正己烷溶液，搅拌1～3h，滴加步骤(2)中的3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈，然后升温至室温，搅拌2～6h，滴加盐酸淬灭反应，搅拌，加水抽滤，得到1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙酮；
(4)在0～10℃下将还原剂加入到手性催化剂和硼酸三甲酯的四氢呋喃溶液中，然后在0～25℃下滴加步骤(3)中的1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙酮的四氢呋喃溶液，室温下搅拌反应2～8h，淬灭反应，旋干溶剂，萃取，干燥，旋干溶剂，得到S或R-3-乙氧基-4-甲氧基-α-[(甲磺酰基)甲基]苯甲醇，即阿普斯特中间体；其中手性催化剂为S-(-)-α,α-二苯基-2-吡咯烷甲醇或R-(+)-α,α-二苯基-2-吡咯烷甲醇，还原剂为硼烷的二甲硫醚溶液。
2.根据权利要求1所述的一种手性S或R-3-乙氧基-4-甲氧基-α-[(甲磺酰基)甲基]苯甲醇的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中甲酸钠与盐酸羟胺的摩尔比为1～2:1。
3.根据权利要求1所述的一种手性S或R-3-乙氧基-4-甲氧基-α-[(甲磺酰基)甲基]苯甲醇的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中3-羟基-4-甲氧基苯甲醛与盐酸羟胺的摩尔比为1:1～2。
4.根据权利要求1所述的一种手性S或R-3-乙氧基-4-甲氧基-α-[(甲磺酰基)甲基]苯甲醇的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中3-羟基-4-甲氧基苯甲腈与溴乙烷的摩尔比为1:1～3。
5.根据权利要求1所述的一种手性S或R-3-乙氧基-4-甲氧基-α-[(甲磺酰基)甲基]苯甲醇的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中碱为碳酸钾、氢氧化钾和氢氧化钠，加入量与3-羟基-4-甲氧基苯甲腈的摩尔比为1～2:1。
6.根据权利要求1所述的一种手性S或R-3-乙氧基-4-甲氧基-α-[(甲磺酰基)甲基]苯甲醇的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈与二甲基砜的摩尔比为1:1～2；3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈与正丁基锂的摩尔比为1:1～3。
7.根据权利要求1所述的一种手性S或R-3-乙氧基-4-甲氧基-α-[(甲磺酰基)甲基]苯甲醇的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙酮与手性催化剂摩尔比为1:0.1～0.5，手性催化剂和硼酸三甲酯的摩尔比为1:1～2。
8.根据权利要求1所述的一种手性S或R-3-乙氧基-4-甲氧基-α-[(甲磺酰基)甲基]苯甲醇的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中1-(3-乙氧基-4甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙酮与还原剂的摩尔比为1:1～3。
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