CN107163049A - 一种恩替卡韦的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及恩替卡韦的制备方法，该方法是以丁二醛为原料，在催化量的（R）‑脯氨酸和二苄胺三氟乙酸盐存在下先合成得光学纯的双环烯醛，然后用甲基保护羟基，再使用三（三苯基膦）氯化铑作为催化剂脱羰得到(3aS,6aR)‑2‑甲氧基‑3,3a,6,6a‑四氢‑2H‑环戊并[b]呋喃。硫酸存在下进行Prins反应得到Corey内酯的还原产物，然后将所有羟基用TBS脱保护，选择性脱掉2位的保护基团，在醋酸铅存在下进行脱羧反应得到甲烯基化合物。最后利用常规方法引入鸟嘌呤并脱保护得到恩替卡韦。本发明提供的方法以丁二醛为起始原料，步骤少于十步，反应条件温和，原料及试剂价廉易得，操作简单，收率适中，适宜工业化生产。

Description

一种恩替卡韦的制备方法
技术领域
本发明涉及有机化工技术领域，特别是一种恩替卡韦的制备方法。
背景技术
恩替卡韦的化学名为2-氨基-9-[(1S,3S,4S)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲基环戊基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，由美国施贵宝公司研发并在2005年上市，临床用于乙肝病毒患者(沈国兵，中国医药工业杂志，2007,38(10)，749-752)。恩替卡韦结果中含有三个不对称碳原子，给化学合成带来挑战，目前报道的合成方法有多种，多数合成路线都超过十步化学反应(WO2004052310A2，WO2013135165A1以及沈国兵，中国医药工业杂志，2007,38(10)，749-752)。由于恩替卡韦合成的重要性，更经济的制备方法将降低药物的合成成本。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种恩替卡韦的制备方法。
本发明的技术方案如下：
一种恩替卡韦的制备方法，所述恩替卡韦化学结构式为：
所述恩替卡韦合成路径如下：
包括以下步骤：
1)采用(R)-脯氨酸为催化剂，并在二苄胺三氟乙酸盐存在下，丁二醛发生羟醛缩合和脱水闭环得到化合物2；
2)化合物2甲氧基保护得化合物3；
3)化合物3脱碳得化合物4；
4)化合物4在硫酸存在下与多聚甲醛反应得到化合物5；
5)化合物5与叔丁基二甲基氯硅反应，然后用稀释的盐酸后处理得化合物6；
6)化合物6加入醋酸铅和醋酸铜，发生脱羧反应后，用碳酸钾处理得到化合物7；
7)化合物7引入鸟嘌呤并去保护基团得到恩替卡韦。
完成恩替卡韦的合成。
优选地，所述步骤1)具体方法为：丁二醛在四氢呋喃中搅拌均匀，一次性加入(R)-脯氨酸，搅拌36～48h，然后加入二苄胺三氟醋酸盐，继续在搅拌18～24h；反应液浓缩后加入甲基特丁基醚，过滤，滤液浓缩后得化合物2。
进一步优选地，所述丁二醛、(R)-脯氨酸、二苄胺三氟醋酸盐的摩尔比为1：0.01～0.03：0.01～0.03，所述搅拌温度为10-40℃。
优选地，所述步骤2)的反应在甲醇中进行，硫酸镁为脱水剂。
进一步优选地，所述步骤2)具体方法为：化合物2溶于二氯甲烷中，10～40℃下加入甲醇和离子交换树脂15和硫酸镁，搅拌18～24h，反应液过滤后浓缩，柱层析得化合物2。
优选地，所述步骤3)具体方法为：将化合物3与三(三苯基膦)氯化铑分别加入到苯甲腈中反应，冰浴冷却后加入乙醚，过滤，固体用乙醚洗涤，合并提取液，干燥后浓缩，柱层析提纯后得化合物4。
进一步优选地，所述化合物3与三(三苯基膦)氯化铑摩尔比为1:0.5～1.0，反应的条件为：温度120～140℃，时间1-2h。
优选地，所述步骤4)具体方法为：将多聚甲醛溶于冰醋酸中，加入催化量5％-10％的浓硫酸，然后加入化合物4，加热至65-70℃反应0.5-2小时，然后在10～40℃下搅拌18～24h，向反应液中加入冰水并用碳酸钠中和，乙醚提取，合并提取液，干燥浓缩后，溶于甲醇中，加入氢氧化钠溶液，搅拌18～24h，加入冰水，然后用二氯甲烷提取，合并提取液，干燥后浓缩，柱层析后得到化合物5。
进一步优选地，所述多聚甲醛与化合物4摩尔比为1.2～1.5:1。
优选地，所述步骤5)具体方法为：将化合物5溶于DMF中，加入噁唑，然后加入叔丁基二甲基氯硅烷，10～40℃下搅拌18～24h，反应结束后加入冰水，用二氯甲烷提取，干燥后浓缩，然后用稀盐酸处理，中和后用二氯甲烷提取，干燥后浓缩后柱层析得到化合物6；
所述步骤5)化合物5与叔丁基二甲基氯硅烷的摩尔比为1:2.0～4.0。
本发明有益效果如下：
根据本发明所制得恩替卡韦纯度高，以丁二醛为起始原料总收率达到10％左右。本发明所述的方法操作简单，用价格便宜的(R)-脯氨酸为光学催化剂，所得产品的光学纯度符合要求，因而可实现公斤级别的规模制备。其具体体现在：
1、原料价格低廉，丁二醛可以简单地从2,5-二甲基四氢呋喃水解得到，(R)-脯氨酸作为不对称合成的催化剂，价低易得。
2、可以不用其他光学纯的化合物进行拆分，三废减少，合成路线经济实用。
3、现有技术中丁二醛的反应浓度为2M，会产生大量的多聚物副产物，双环烯醛的收率只在15％左右，但我们将反应物丁二醛在四氢呋喃中的浓度降低至0.1～0.5M进行，温度为10～40℃(室温)，选择(R)-脯氨酸为催化剂，相比现有技术延长反应时间至36～48h，发现多聚物副产物明显减少，而产物增加，使得收率达到35％以上。
4、本发明提供的方法以丁二醛为起始原料，步骤少于十步，反应条件温和，原料及试剂价廉易得，操作简单，收率适中，适宜工业化生产。
5、脱羧使用醋酸铅和醋酸铜，在吡啶和苯中进行，加热回流反应。
具体实施方式
下面结合实施例来进一步说明本发明，但本发明要求保护的范围并不局限于实施例表述的范围。
实施例1(3aS,6aR)-5-甲醛基-3,3a,6,6a-四氢-2H-环戊并[b]呋喃-2-醇的制备
丁二醛(5.75克，66.8毫摩尔)在四氢呋喃(130毫升)中25℃搅拌，(R)-脯氨酸(150毫克，1.3毫摩尔)一次性加入，25℃下搅拌40h，然后加入二苄胺三氟醋酸盐(416毫克，1.34毫摩尔)。继续在25℃下搅拌20h。反应液浓缩至20毫升后加入30毫升甲基特丁基醚，过滤，滤液浓缩后得(3aR,6aS)-5-甲醛基-3,3a,6,6a-四氢-2H-环戊并[b]呋喃-2-醇粗品直接用于下一步反应。
实施例2(3aS,6aR)-5-甲醛基-3,3a,6,6a-四氢-2H-环戊并[b]呋喃-2-醇(2)的制备
将上述得到的粗品溶于12毫升二氯甲烷中，25℃下加入甲醇(340毫克)、离子交换树脂15(76毫克)和硫酸镁(1.6克)，25℃下搅拌20h，反应液过滤后浓缩，柱层析得(3aS,6aR)-5-甲醛基-3,3a,6,6a-四氢-2H-环戊并[b]呋喃-2-醇(2)2.10克。两步总收率35％，氢核磁图谱与文献一致。
实施例3(3aS,6aR)-2-甲氧基-3,3a,6,6a-四氢-2H-环戊并[b]呋喃的制备
将180毫克(3aR,6aS)-2-甲氧基-5-甲醛基-3,3a,6,6a-四氢-2H-环戊并[b]呋喃(1.0毫摩尔)与三(三苯基膦)氯化铑(0.8克，0.8毫摩尔)分别加入到苯甲腈(5毫升)中，加热至130℃，保温1.5小时，冰浴冷却后加入乙醚，过滤，固体用乙醚洗涤，合并提取液，干燥后浓缩，柱层析提纯后得(3aS,6aR)-2-甲氧基-3,3a,6,6a-四氢-2H-环戊并[b]呋喃129毫克，收率85％，1H NMR(DMSO-d6)δ:1.95(brs,2H),2.41(m,2H),2.58(m,1H),3.24(m,1H),3.27(s,3H),5.10(m,1H)。
实施例4(3aS,4R,5S,6aR)-4-氧甲基-5-羟基-3,3a,6,6a-四氢-2H-环戊并[b]呋喃-2-醇(5)的制备
将多聚甲醛(120毫克，1.33毫摩尔)溶于冰醋酸(1毫升)中，加入0.05毫升浓硫酸，然后将152毫克(3aS,6aR)-2-甲氧基-3,3a,6,6a-四氢-2H-环戊并[b]呋喃(1.0毫摩尔)加入，加热至65-70℃反应一小时，然后在25℃下搅拌20h，向反应液中加入冰水并用碳酸钠中和，乙醚提取，合并提取液，干燥浓缩后，溶于甲醇(5毫升)中，加入1毫升1N氢氧化钠溶液，25℃下搅拌20h，加入冰水，然后用二氯甲烷提取，合并提取液，干燥后浓缩，柱层析后得到(3aS,4R,5S,6aR)-4-氧甲基-5-羟基-3,3a,6,6a-四氢-2H-环戊并[b]呋喃-2-醇(5)165毫克，收率83％，1H NMR(DMSO-d6)δ:1.66(brs,1H),1.79(m,2H),1.82(m,1H),1.96(m,2H),1.95-2.05(m,3H),3.23(m,1H),3.49(m,2H),3.74(m,1H),5.47(m,1H)。
实施例5(3aS,4R,5S,6aR)-4-叔丁基二甲基硅氧甲基-5-叔丁基二甲基氯硅氧基-3,3a,6,6a-四氢-2H-环戊并[b]呋喃-2-醇(6)的制备
将(3aS,4R,5S,6aR)-4-氧甲基-5-羟基-3,3a,6,6a-四氢-2H-环戊并[b]呋喃-2-醇(5)165毫克(0.85毫摩尔)溶于DMF中(4毫升)，加入噁唑200毫克，然后加入叔丁基二甲基氯硅烷(450毫克，3.0毫摩尔)，25℃下搅拌20h，反应结束后加入冰水，用二氯甲烷提取，干燥后浓缩，然后用稀盐酸调节至中性，再用二氯甲烷提取，干燥后浓缩后柱层析得到(3aS,4R,5S,6aR)-4-叔丁基二甲基硅氧甲基-5-叔丁基二甲基氯硅氧基-3,3a,6,6a-四氢-2H-环戊并[b]呋喃-2-醇(6)400毫克，收率94％，1H NMR(DMSO-d6)δ:0.08(s,12H),1.0(s,18H),1.66(m,1H),1.78(m,2H),1.84(m,1H),1.94(m,2H),2.05(brs,1H),3.24(m,1H),3.75(m,2H),5.48(m,1H)。
实施例6(1R,3S,4S)-3-叔丁基二甲基硅氧甲基-4-叔丁基二甲基氯硅氧基-2-亚甲基环戊烷(7)的制备
(3aS,4R,5S,6aR)-4-叔丁基二甲基硅氧甲基-5-叔丁基二甲基氯硅氧基-3,3a,6,6a-四氢-2H-环戊并[b]呋喃-2-醇(6)(214毫克，0.5毫摩尔)，醋酸铅(325毫克，1.0毫摩尔)，醋酸铜(20毫克，0.1毫摩尔)，吡啶(79毫克，1.0毫摩尔)和苯10毫升加入单口烧瓶中，加热回流，半小时后，冷却，浓缩后在甲醇中与碳酸钾反应2小时，然后浓缩，柱层析，得到(1R,3S,4S)-3-叔丁基二甲基硅氧甲基-4-叔丁基二甲基氯硅氧基-2-亚甲基环戊烷(7)160毫克，收率80％，1H NMR(DMSO-d6)δ:0.08(s,12H),1.0(s,18H),1.63(m,2H),2.05(brs,1H),3.24(m,1H),3.79(m,2H),3.90(m,1H0,4.96(d,1H),5.01(d,1H)。
实施例6恩替卡韦的合成
(1R,3S,4S)-3-叔丁基二甲基硅氧甲基-4-叔丁基二甲基氯硅氧基-2-亚甲基环戊烷(7)按照施贵宝公司所报道的方法(WO2004052310A2)引入鸟嘌呤，然后去保护基团得到恩替卡韦，所得图谱与文献报道的一致。
上述的实施例仅为本发明的优选技术方案，而不应视为对于本发明的限制，本申请中的实施例及实施例中的特征在不冲突的情况下，可以相互任意组合。本发明的保护范围应以权利要求记载的技术方案，包括权利要求记载的技术方案中技术特征的等同替换方案为保护范围。即在此范围内的等同替换改进，也在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种恩替卡韦的制备方法，其特征在于，所述恩替卡韦化学结构式为：
所述恩替卡韦合成路径如下：
包括以下步骤：
1)采用(R)-脯氨酸为催化剂，并在二苄胺三氟乙酸盐存在下，丁二醛发生羟醛缩合和脱水闭环得到化合物2；
2)化合物2甲氧基保护得化合物3；
3)化合物3脱碳得化合物4；
4)化合物4在硫酸存在下与多聚甲醛反应得到化合物5；
5)化合物5与叔丁基二甲基氯硅反应，然后用稀释的盐酸后处理得化合物6；
6)化合物6加入醋酸铅和醋酸铜，发生脱羧反应后，用碳酸钾处理得到化合物7；
7)化合物7引入鸟嘌呤并去保护基团得到恩替卡韦。
完成恩替卡韦的合成。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于：所述步骤1)具体方法为：丁二醛在四氢呋喃中搅拌均匀，一次性加入(R)-脯氨酸，搅拌36～48h，然后加入二苄胺三氟醋酸盐，继续在搅拌18～24h；反应液浓缩后加入甲基特丁基醚，过滤，滤液浓缩后得化合物2。
3.根据权利要求2的方法，其特征在于：所述丁二醛、(R)-脯氨酸、二苄胺三氟醋酸盐的摩尔比为1：0.01～0.03：0.01～0.03，所述搅拌温度为10-40℃。
4.根据权利要求1的方法，其特征在于：所述步骤2)的反应在甲醇中进行，硫酸镁为脱水剂。
5.根据权利要求4的方法，其特征在于：所述步骤2)具体方法为：化合物2溶于二氯甲烷中，10～40℃下加入甲醇和离子交换树脂15和硫酸镁，搅拌18～24h，反应液过滤后浓缩，柱层析得化合物2。
6.根据权利要求1的方法，其特征在于：所述步骤3)具体方法为：将化合物3与三(三苯基膦)氯化铑分别加入到苯甲腈中反应，冰浴冷却后加入乙醚，过滤，固体用乙醚洗涤，合并提取液，干燥后浓缩，柱层析提纯后得化合物4。
7.根据权利要求6的方法，其特征在于：所述化合物3与三(三苯基膦)氯化铑摩尔比为1:0.5～1.0，反应的条件为：温度120～140℃，时间1-2h。
8.根据权利要求1的方法，其特征在于：所述步骤4)具体方法为：将多聚甲醛溶于冰醋酸中，加入催化量5％-10％的浓硫酸，然后加入化合物4，加热至65-70℃反应0.5-2小时，然后在10～40℃下搅拌18～24h，向反应液中加入冰水并用碳酸钠中和，乙醚提取，合并提取液，干燥浓缩后，溶于甲醇中，加入氢氧化钠溶液，搅拌18～24h，加入冰水，然后用二氯甲烷提取，合并提取液，干燥后浓缩，柱层析后得到化合物5。
9.根据权利要求8的方法，其特征在于：所述多聚甲醛与化合物4摩尔比为1.2～1.5:1。
10.根据权利要求1的方法，其特征在于：所述步骤5)具体方法为：将化合物5溶于DMF中，加入噁唑，然后加入叔丁基二甲基氯硅烷，10～40℃下搅拌18～24h，反应结束后加入冰水，用二氯甲烷提取，干燥后浓缩，然后用稀盐酸处理，中和后用二氯甲烷提取，干燥后浓缩后柱层析得到化合物6；
所述步骤5)化合物5与叔丁基二甲基氯硅烷的摩尔比为1:2.0～4.0。
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