发明内容
在本发明中,下列术语具有以下所述的含义:
单独或与其他基团组合的术语“烷基”表示由碳和氢原子组成的直链或支链的单价饱和烃基团。“C1-6烷基”表示具有1至6个碳原子的支链或直链烷基,例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正己基。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
“卤代烷基”表示被一个或多个卤素取代的如上所定义的烷基,例如三氟甲基。
单独或与其他基团组合的术语“烷氧基”表示基团R’-O-,其中R’是如上所述的烷基。“C1-6烷氧基”表示基团R’-O-,其中R’是如上所述的C1-6烷基。
“卤代烷氧基”表示被一个或多个卤素取代的如上所定义的烷氧基,例如三氟甲氧基。
“芳基”是指含有碳原子的单环或稠合双环的芳香环。“C5-10芳基”是指含有5-10个碳原子的芳基。例如,C5-10芳基可以是苯基或萘基。
“芳烷基”是指被如上所述的芳基取代的如上所述的烷基。
“芳烷氧基”是指被如上所述的芳基取代的如上所述的烷氧基。
“酰基”是指基团-CO-R,其中R为如上所述的烷基、芳基、芳烷基。
以上所述的芳基,无论是作为基团本身,还是作为其它基团例如芳烷基、芳烷氧基的一部分,均可以任选地被一个或多个取代基所取代。当所述的芳基被取代时,所述取代基优选选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、芳基和硝基,更优选选自甲氧基、乙氧基、卤素、苯基和硝基。
本发明提供了合成恩替卡韦的新方法,其反应步骤较少,操作简便,能够提高收率并降低成本。
一方面,本发明涉及利用2-被保护的氨基-6-取代嘌呤化合物作为原料来合成恩替卡韦(式1化合物)的方法,该方法包括如下步骤:
c)将化合物4与2-被保护的氨基-6-取代嘌呤化合物5进行Mitsunobu反应得到偶联产物6
其中:
R1和R2可以相同或不同,并各自独立地选自下述(i)至(iii)组所述的羟基保护基:
(i)R1和R2各自独立地选自烷基、卤代烷基、苄基、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si或Et3Si,优选t-BuMe2Si;或者
(ii)R1和R2各自独立地选自t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、苯甲酰基、四氢吡喃-2-基、苯环上带有取代基的苯甲酰基、联苯-4-甲酰基,但R1和R2不同时为t-BuMe2Si;或者
(iii)R1和R2与所连接的五元碳环共同形成如下所述稠环系统之一:
其中,R3为氢原子、C1-6烷基、苯基或带有取代基的苯基,苯基上的取代基优选选自甲氧基、乙氧基、卤素、苯基和硝基;R4和R5可以相同或不同,分别代表C1-6烷基或芳基,优选叔丁基或苯基;其中*号表示所述稠环与分子其他部分的连接点;
上述所形成的稠环优选为如下所述稠环系统之一:
R和R’可以相同或不同,分别代表氢、烷氧基羰基或芳烷氧基羰基,例如C1-6烷氧基羰基或C5-10芳烷氧基羰基,优选叔丁氧基羰基,条件是R和R’不同时为氢;X为卤素、烷氧基、卤代烷氧基或芳烷氧基,例如C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基或C5-10芳烷氧基,优选氯、甲氧基、苄氧基、叔丁氧基,特别优选氯;
d)当R1和R2均为酰基保护基或均不为酰基保护基时,将化合物6脱去羟基保护基,得到化合物7
其中,X、R1、R2、R和R’如上所定义;
e)将化合物7水解得到式1的化合物(恩替卡韦)
其中,X、R和R’如上所定义;或者
d’)当R1和R2均不为酰基保护基时,将化合物6同时进行脱保护和水解而直接得到式1的化合物
其中,X、R1、R2、R和R’如上所定义,或者
(d”)当R1和R2二者之一为酰基保护基,例如苯甲酰基、苯环上带有取代基的苯甲酰基、或联苯甲酰基时,化合物6经过脱保护得到8或9,后者经过水解或经过化合物7再水解得到化合物1,
其中,X、R1、R2、R和R’如上所定义。
在上述步骤c)中,化合物4与化合物5的反应在Mitsunobu反应试剂,例如Ph3P/EtO2CN=NCO2Et或Ph3P/i-PrO2CN=NCO2i-Pr存在下,在非质子性溶剂如芳烃、卤代芳烃、卤代烃或醚类,例如THF中进行。
在上述步骤d)中,化合物6的脱保护在酸(例如当R1和R2均为硅保护基时)或碱(例如当R1和R2均为酰基保护基时)的存在下,例如在氢卤酸如盐酸、氟化氢、甲酸或含氟离子的季铵盐如四丁基氟化铵(TBAF)或吡啶氢氟酸盐或碳酸钾、醇盐如醇钠存在下进行,优选在四丁基氟化铵(TBAF)或盐酸存在下进行。反应在合适的有机溶剂或其与水的混合物,例如四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇或乙醇或其任意组合中进行。
在上述步骤e)中,化合物7的水解在酸性或碱性条件下进行,优选在盐酸或甲酸存在下、在水或者水与其它有机溶剂的混合溶剂中进行,例如在四氢呋喃或乙醇与水的混合物中进行。更优选在盐酸的存在下在四氢呋喃中进行。
在上述步骤d’)中,化合物6的脱保护和水解可在氢卤酸,例如稀盐酸,例如0.1N-3N的稀盐酸存在下,在合适的有机溶剂或其与水的混合物中,例如甲醇、乙醇或四氢呋喃或其与水的混合物中进行。
在上述步骤d”)中,由化合物6得到的化合物8、9可直接得到化合物1,或者经过化合物7再得到化合物1,这取决于在该步骤中先脱硅保护基还是先脱酰基保护基。其中对于酰基保护基采取碱水解方式脱去,例如在碱存在下,例如在碳酸钾、碱金属氢氧化物、醇盐如醇钠存在下进行。
因此,在一个优选的实施方案中,式(1)的恩替卡韦通过如下方法合成:
c)将化合物4与2-氨基被保护的-6-取代嘌呤化合物5在Ph3P/EtO2CN=NCO2Et或Ph3P/i-PrO2CN=NCO2i-Pr存在下,在非质子性溶剂如芳烃、卤代芳烃、卤代烃或醚类,例如THF中进行反应得到偶联产物6;
d)将化合物6在四丁基氟化铵(TBAF)或盐酸存在下脱去羟基保护基,得到化合物7;
e)将化合物7在盐酸存在下,在四氢呋喃中进行水解得到式1的化合物。
在上述步骤c)至e)中,根据所用的条件,反应时间可以为数分钟至数天,例如30分钟至14天;反应温度为约-78℃至溶剂的回流温度,例如0℃至150℃、特别是室温至溶剂的回流温度。
申请人发现,在上述步骤c)中,当采用2-被保护的氨基-6-取代嘌呤化合物作为原料时,可使上述Mitsunobu反应的反应速率加快并且反应收率大幅提高,从而使制备恩替卡韦的总收率大为提高。不希望受到任何理论的束缚,据信上述反应速率加快和收率提高的原因是2-氨基被保护的-6-取代嘌呤化合物5克服了氨基嘌呤化合物在反应溶剂中的溶解性差的问题,并且使得到的偶联产物中间体的理化性质得到改善,使后续反应及中间体的纯化容易操作。本发明的2-氨基被保护的-6-取代嘌呤化合物可以按照文献(J.Org.Chem.2000,65,7697-7699)中关于2-叔丁氧羰基氨基-6-氯代鸟嘌呤所述的合成方法以2-氨基-6-取代的鸟嘌呤为原料来制备。
在上述方法中,式6和7的中间体化合物是新化合物。
因此,一方面,本发明还涉及下式的化合物:
其中,
R1和R2可以相同或不同,并各自独立地选自氢或下述(i)至(iii)组所述的羟基保护基:
(i)R1和R2各自独立地选自烷基、卤代烷基、苄基、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si或Et3Si,优选t-BuMe2Si;或者
(ii)R1和R2各自独立地选自t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、苯甲酰基、四氢吡喃-2-基、苯环上带有取代基的苯甲酰基、联苯-4-甲酰基,但R1和R2不同时为t-BuMe2Si;或者
(iii)R1和R2与所连接的五元碳环共同形成如下所述稠环系统之一:
其中,R3为氢原子、C1-6烷基、苯基或带有取代基的苯基,苯基上的取代基优选选自甲氧基、乙氧基、卤素、苯基和硝基;R4和R5可以相同或不同,分别代表C1-6烷基或芳基,优选叔丁基或苯基;其中*号表示所述稠环与分子其他部分的连接点;
上述所形成的稠环优选为如下所述稠环系统之一:
R和R’可以相同或不同,分别代表氢、烷氧基羰基或芳烷氧基羰基,例如C1-6烷氧基羰基或C5-10芳烷氧基羰基,优选叔丁氧基羰基,条件是R和R’不同时为氢;X为卤素、烷氧基、卤代烷氧基或芳烷氧基,例如C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基或C5-10芳烷氧基,优选氯、甲氧基、苄氧基、叔丁氧基,特别优选氯。
在上式的化合物中,特别优选下表的化合物:
以及
另一方面,本发明还涉及制备式6化合物的方法,该方法包括将化合物4与2-氨基被保护的-6-取代嘌呤化合物5在Mitsunobu反应试剂存在下反应得到偶联产物6
其中,
R1和R2可以相同或不同,并各自独立地选自下述(i)至(iii)组所述的羟基保护基:
(i)R1和R2各自独立地选自烷基、卤代烷基、苄基、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si或Et3Si,优选t-BuMe2Si;或者
(ii)R1和R2各自独立地选自t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、苯甲酰基、四氢吡喃-2-基、苯环上带有取代基的苯甲酰基、联苯-4-甲酰基,但R1和R2不同时为t-BuMe2Si;或者
(iii)R1和R2与所连接的五元碳环共同形成如下所述稠环系统之一:
其中,R3为氢原子、C1-6烷基、苯基或带有取代基的苯基,苯基上的取代基优选选自甲氧基、乙氧基、卤素、苯基和硝基;R4和R5可以相同或不同,分别代表C1-6烷基或芳基,优选叔丁基或苯基;其中*号表示所述稠环与分子其他部分的连接点;
上述所形成的稠环优选为如下所述稠环系统之一:
R和R’可以相同或不同,分别代表氢、烷氧基羰基或芳烷氧基羰基,例如C1-6烷氧基羰基或C5-10芳烷氧基羰基,优选叔丁氧基羰基,条件是R和R’不同时为氢;X为卤素、烷氧基、卤代烷氧基或芳烷氧基,例如C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基或C5-10芳烷氧基,优选氯、甲氧基、苄氧基、叔丁氧基,特别优选氯。该反应的反应条件如上所述。
另一方面,本发明还涉及制备式7化合物的方法,该方法包括将化合物6脱去羟基保护基,得到化合物7,
其中,
R1和R2可以相同或不同,并各自独立地选自下述(i)至(iii)组所述的羟基保护基:
(i)R1和R2各自独立地选自烷基、卤代烷基、苄基、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si或Et3Si,优选t-BuMe2Si;或者
(ii)R1和R2各自独立地选自t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、苯甲酰基、四氢吡喃-2-基、苯环上带有取代基的苯甲酰基、联苯-4-甲酰基,但R1和R2不同时为t-BuMe2Si;或者
(iii)R1和R2与所连接的五元碳环共同形成如下所述稠环系统之一:
其中,R3为氢原子、C1-6烷基、苯基或带有取代基的苯基,苯基上的取代基优选选自甲氧基、乙氧基、卤素、苯基和硝基;R4和R5可以相同或不同,分别代表C1-6烷基或芳基,优选叔丁基或苯基;其中*号表示所述稠环与分子其他部分的连接点;
上述所形成的稠环优选为如下所述稠环系统之一:
R和R’可以相同或不同,分别代表氢、烷氧基羰基或芳烷氧基羰基,例如C1-6烷氧基羰基或C5-10芳烷氧基羰基,优选叔丁氧基羰基,条件是R和R’不同时为氢;X为卤素、烷氧基、卤代烷氧基或芳烷氧基,例如C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基或C5-10芳烷氧基,优选氯、甲氧基、苄氧基、叔丁氧基,特别优选氯。所述反应的反应条件如上所述。
另一方面,本发明涉及式4的化合物:
其中,
R1和R2可以相同或不同,并各自独立地选自下述(i)至(iii)组所述的羟基保护基:
(i)R1和R2各自独立地选自烷基、卤代烷基、苄基、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si或Et3Si,优选t-BuMe2Si;或者
(ii)R1和R2各自独立地选自t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、苯甲酰基、四氢吡喃-2-基、苯环上带有取代基的苯甲酰基、联苯-4-甲酰基,但R1和R2不同时为t-BuMe2Si;或者
(iii)R1和R2与所连接的五元碳环共同形成如下所述稠环系统之一:
其中,R3为氢原子、C1-6烷基、苯基或带有取代基的苯基,苯基上的取代基优选选自甲氧基、乙氧基、卤素、苯基和硝基;R4和R5可以相同或不同,分别代表C1-6烷基或芳基,优选叔丁基或苯基;其中*号表示所述稠环与分子其他部分的连接点;
上述所形成的稠环优选为如下所述稠环系统之一:
在上述的式4化合物中,优选以下化合物:
化合物4可以通过文献中所述的类似方法来合成,或者,化合物4还可以采用化合物2为原料通过如下方法来合成:
a)将化合物2开环直接得到环戊烷中间体3
其中,
R1和R2可以相同或不同,并各自独立地选自下述(i)至(iii)组所述的羟基保护基:
(i)R1和R2各自独立地选自烷基、卤代烷基、苄基、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si或Et3Si,优选t-BuMe2Si;或者
(ii)R1和R2各自独立地选自t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、苯甲酰基、四氢吡喃-2-基、苯环上带有取代基的苯甲酰基、联苯-4-甲酰基,但R1和R2不同时为t-BuMe2Si;或者
(iii)R1和R2与所连接的五元碳环共同形成如下所述稠环系统之一:
其中,R3为氢原子、C1-6烷基、苯基或带有取代基的苯基,苯基上的取代基优选选自甲氧基、乙氧基、卤素、苯基和硝基;R4和R5可以相同或不同,分别代表C1-6烷基或芳基,优选叔丁基或苯基;其中*号表示所述稠环与分子其他部分的连接点;
上述所形成的稠环优选为如下所述稠环系统之一:
b)式3化合物经醇解或水解得到化合物4
其中R1和R2如上所定义。
化合物2可以按照文献中已知的方法例如按照EP134153中所公开的方法或与其类似的方法,或者如实施例中所述的方法或其类似方法制得。
在以上步骤a)中,将化合物2在铜(II)盐催化和引发自由基裂解反应的适当试剂,例如PhI(OAc)2、Mn(OAc)3或Pb(OAc)4,优选Pb(OAc)4的作用下直接开环得到环戊烷中间体3。该反应可在烃类溶剂如苯、甲苯、环己烷、石油醚或正庚烷中或在非质子极性溶剂如乙腈、乙酸乙酯或卤代烃或卤代芳烃如三氟甲苯或其混合物中进行,优选在有机碱,例如三乙胺或吡啶存在下进行。
在以上步骤b)中,将式3化合物在碱例如氨、三乙胺、K2CO3或醇盐的存在下、在有机溶剂如甲醇、乙醇或其混合物或者在水或水与其它有机溶剂的混合溶剂,如EtOH与水的混合物中进行醇解或水解得到化合物4。该步骤的反应优选采用K2CO3和甲醇来进行。
因此,在一个优选的实施方案中,式4的化合物通过如下方法来合成:
a)将化合物2在铜(II)盐催化和Pb(OAc)4的作用下,优选在有机碱例如三乙胺或吡啶存在下开环直接得到环戊烷中间体3;
b)将式3化合物在K2CO3的存在下,在甲醇中进行醇解得到化合物4。
在上述方法的各步反应中,根据所用的条件,反应时间可以为数分钟至数天,例如30分钟至14天;反应温度为约-78℃至溶剂的回流温度,例如0℃至150℃、特别是室温至溶剂的回流温度。
在上述步骤a)中所生成的式3的化合物是新化合物。
因此,一方面,本发明还涉及式3的化合物:
其中,
R1和R2可以相同或不同,并各自独立地选自下述(i)至(iii)组所述的羟基保护基:
(i)R1和R2各自独立地选自烷基、卤代烷基、苄基、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si或Et3Si,优选t-BuMe2Si;或者
(ii)R1和R2各自独立地选自t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、苯甲酰基、四氢吡喃-2-基、苯环上带有取代基的苯甲酰基、联苯-4-甲酰基,但R1和R2不同时为t-BuMe2Si;或者
(iii)R1和R2与所连接的五元碳环共同形成如下所述稠环系统之一:
其中,R3为氢原子、C1-6烷基、苯基或带有取代基的苯基,苯基上的取代基优选选自甲氧基、乙氧基、卤素、苯基和硝基;R4和R5可以相同或不同,分别代表C1-6烷基或芳基,优选叔丁基或苯基;其中*号表示所述稠环与分子其他部分的连接点;
上述所形成的稠环优选为如下所述稠环系统之一:
特别优选的式3化合物是(1R,3R,4S)-4-(叔丁基二甲基硅氧基)-3-[(叔丁基二甲基硅氧基)甲基]-2-亚甲基-环戊醇甲酸酯,其结构式如下:
另外,还特别优选式3化合物是如下结构的化合物:
另一方面,本发明还涉及制备式3化合物的方法,该方法包括如下步骤:
a)将化合物2开环直接得到环戊烷中间体3
其中,
R1和R2可以相同或不同,并各自独立地选自下述(i)至(iii)组所述的羟基保护基:
(i)R1和R2各自独立地选自烷基、卤代烷基、苄基、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si或Et3Si,优选t-BuMe2Si;或者
(ii)R1和R2各自独立地选自t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、苯甲酰基、四氢吡喃-2-基、苯环上带有取代基的苯甲酰基、联苯-4-甲酰基,但R1和R2不同时为t-BuMe2Si;或者
(iii)R1和R2与所连接的五元碳环共同形成如下所述稠环系统之一:
其中,R3为氢原子、C1-6烷基、苯基或带有取代基的苯基,苯基上的取代基优选选自甲氧基、乙氧基、卤素、苯基和硝基;R4和R5可以相同或不同,分别代表C1-6烷基或芳基,优选叔丁基或苯基;其中*号表示所述稠环与分子其他部分的连接点;
上述所形成的稠环优选为如下所述稠环系统之一:
步骤a)的反应条件如上所述。
另一方面,本发明还涉及以化合物2为原料来制备式(1)化合物的方法,该方法包括如下步骤:
a)将化合物2开环直接得到环戊烷中间体3
其中,
R1和R2可以相同或不同,并各自独立地选自下述(i)至(iii)组所述的羟基保护基:
(i)R1和R2各自独立地选自烷基、卤代烷基、苄基、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si或Et3Si,优选t-BuMe2Si;或者
(ii)R1和R2各自独立地选自t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、苯甲酰基、四氢吡喃-2-基、苯环上带有取代基的苯甲酰基、联苯-4-甲酰基,但R1和R2不同时为t-BuMe2Si;或者
(iii)R1和R2与所连接的五元碳环共同形成如下所述稠环系统之一:
其中,R3为氢原子、C1-6烷基、苯基或带有取代基的苯基,苯基上的取代基优选选自甲氧基、乙氧基、卤素、苯基和硝基;R4和R5可以相同或不同,分别代表C1-6烷基或芳基,优选叔丁基或苯基;其中*号表示所述稠环与分子其他部分的连接点;
上述所形成的稠环优选为如下所述稠环系统之一:
b)式3化合物经醇解或水解得到化合物4
其中R1和R2如上文所定义;
c)将化合物4与2-被保护的氨基-6-取代嘌呤化合物5进行Mitsunobu反应得到偶联产物6
其中R1和R2如上文所定义;
R和R’可以相同或不同,分别代表氢、烷氧基羰基或芳烷氧基羰基,例如C1-6烷氧基羰基或C5-10芳烷氧基羰基,优选叔丁氧基羰基,条件是R和R’不同时为氢;X为卤素、烷氧基、卤代烷氧基或芳烷氧基,例如C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基或C5-10芳烷氧基,优选氯、甲氧基、苄氧基、叔丁氧基,特别优选氯;
d)当R1和R2均为酰基保护基或均不为酰基保护基时,将化合物6脱去羟基保护基,得到化合物7
其中,X、R1、R2、R和R’如上所定义;
e)将化合物7水解得到式1的化合物(恩替卡韦)
其中,X、R和R’如上所定义;或者
d’)当R1和R2均不为酰基保护基时,将化合物6同时进行脱保护和水解而直接得到式1的化合物
其中,X、R1、R2、R和R’如上所定义;或者
(d”)当R1和R2二者之一为酰基保护基,例如苯甲酰基、苯环上带有取代基的苯甲酰基、或联苯甲酰基时,化合物6经过脱保护得到8或9,后者经过水解或经过化合物7再水解得到化合物1,
其中,X、R1、R2、R和R’如上所定义。
以上所述各步骤的反应条件如上所述。
在一个优选的实施方案中,制备式(1)化合物的方法包括如下步骤:
a)将化合物2开环直接得到环戊烷中间体3
b)式3化合物经醇解或水解得到化合物4
c)将化合物4与2-被保护的氨基-6-取代嘌呤化合物5进行Mitsunobu反应得到偶联产物6
d)将化合物6脱去羟基保护基,得到化合物7
e)将化合物7水解得到式1的化合物
或者
d’)将化合物6同时进行脱保护和水解而直接得到式1的化合物
在以上的各步骤中,R1和R2可以相同或不同,分别代表羟基保护基,例如烷基、卤代烷基、苄基、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si或Et3Si,优选t-BuMe2Si;R和R’可以相同或不同,分别代表氢、烷氧基羰基或芳烷氧基羰基,例如C1-6烷氧基羰基或C5-10芳烷氧基羰基,优选叔丁氧基羰基,条件是R和R’不同时为氢;X为卤素、烷氧基、卤代烷氧基或芳烷氧基,例如C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基或C5-10芳烷氧基,优选氯、甲氧基、苄氧基、叔丁氧基,特别优选氯。
以上步骤a)至e)的反应条件如上所述。
在一个特别优选的实施方案中,式(1)的恩替卡韦通过如下方法合成,该方法包括如下步骤:
a)将化合物2在铜(II)盐催化和Pb(OAc)4的作用下,优选在有机碱例如三乙胺或吡啶存在下开环直接得到环戊烷中间体3;
b)将式3化合物在K2CO3的存在下,在甲醇中进行醇解得到化合物4;
c)将化合物4与2-被保护的氨基-6-取代嘌呤化合物5在Ph3P/EtO2CN=NCO2Et或Ph3P/i-PrO2CN=NCO2i-Pr存在下,在非质子性溶剂如芳烃、卤代芳烃、卤代烷烃或醚类,例如THF中进行反应得到偶联产物6;
d)将化合物6在四丁基氟化铵(TBAF)或盐酸存在下脱去羟基保护基,得到化合物7;
e)将化合物7在盐酸存在下,在四氢呋喃中进行水解得到式1的化合物。
本领域技术人员可以理解,在以上合成恩替卡韦的方法中,可以采用步骤a)至e)中任何一步所得的反应产物作为原料直接进行随后的反应来制备式(1)的化合物。例如,可以采用式(3)的化合物作为原料并进行如上所述的步骤b)至e)来制备式(1)的化合物,或采用式(6)的化合物作为原料并进行如上所述的步骤d)和e)来制备式(1)的化合物,也可以采用式(7)的化合物作为原料直接进行步骤e)来制备式(1)的化合物。
具体实施方式
通过以下实施例对本发明的方法进行进一步的说明。应当理解,提供以下实施例的目的仅仅是为了能够更好的理解本发明,而不是以任何方式限定本发明的范围。
在本申请中使用的缩写具有如下含义。
缩写:
原料的制备:
用于合成化合物2的原料和方法是已知的,可通过下述方法或其类似方法合成。
(1)当化合物2中的R1和R2与所连接的五元碳环共同形成稠环系统时,其原料的合成举例如下。
合成下式的化合物:(4aR,4bS,7aR,8aS)-2-甲基-六氢-呋喃并[3′,2′:3,4]环戊烷并[1,2-d][1,3,2]二氧杂硅杂六环-6(7aH)-酮
在氮气保护下,在反应瓶中加入Corey Diol(172g,1mol),2,6-二甲基吡啶(257ml,2.2mol),DMF(1700g),室温搅拌下滴加二叔丁基硅基双(三氟甲烷磺酸)酯(400ml,1.1mol),加毕后室温反应至完全,将物料缓慢倒入水中,析出固体,过滤,滤饼干燥,得到所需产物。
NMR(CDCl3,500MHz)1H NMR:δ=0.98(s,9H),1.03(s,9H),1.83(m,2H),2.29(m,1H),2.39(m,1H,),2.70(m,2H),3.86(m,1H),2.01(m,1H),4.24(m,1H),4.83(m,1H);
13CNMR:δ=20.04,22.92,27.30,27.62,33.20,37.80,40.25,50.52,68.25,78.83。
合成下式的化合物:(2R,4aR,4bS,7aR,8aS)-2-甲基-六氢-呋喃并[3′,2′:3,4]环戊二烯并[1,2-d][1,3]二氧杂环己烯-6(7aH)-酮
在氮气保护下,在反应瓶中加入Corey内酯二醇(172g,1mol),无水对甲苯磺酸(17.2g),二氯甲烷(1720ml),乙缩醛(354g,3mol)。室温搅拌1小时,然后升温回流至反应完全,浓缩结晶,得到所需产物90g。
NMR(CDCl3,500MHz)1HNMR:δ=1.32(d,3H),1.63(m,1H),1.82(m,1H),2.27(m,2H),2.63(m,2H,),3.36(m,1H),3.53(m,1H),4.23(m,1H),4.64(m,1H),4.85(m,1H);
13CNMR:δ=20.70,32.56,36.70,37.07,45.40,70.52,79.84,80.68,99.80,176.18。
(2)当化合物2中的R1和R2各自独立地为硅保护基或酰基保护基时,其原料的合成举例如下。
首先合成下式的化合物(简称TCOD):(3aS,4R,5S,6aR)-六氢-5-羟基-4-叔丁基二甲基硅氧甲基-2H-环戊烷并[b]呋喃-2-酮
在氮气保护下,在反应瓶加入Corey内酯二醇(172g,1mol),咪唑(95.2g,1.4mol),DMF(1000g),搅拌,控制温度分次加入TBDMCl(150.5g,1mol),加毕保温搅拌至反应完全。经后处理,得到所需产物220g。
随后从TCOD开始,合成下述原料。
合成下式的化合物:(3aS,4R,5S,6aR)-六氢-5-叔丁基二苯基硅氧基-4-叔丁基二甲基硅氧甲基-2H-环戊烷并[b]呋喃-2-酮
在氮气保护下,在反应瓶加入TCOD(286g,1mol),咪唑(95.2g,1.4mol),DMF(1144g),室温搅拌溶清,分次加入叔丁基二苯基氯硅烷(330g,1.2mol)。加毕保温至反应完全,经后处理,柱层析分离,得到所需产物515g。
NMR(CDCl3,500MHz)1HNMR:δ=-0.02(s,6H),0.87(s,9H),1.09(s,9H),2.01(m,1H),2.05(m,1H,),2.14(m,1H),2.64(m,2H),2.80(m,1H),3.3.(m,1H),3.44(m,1H),4.15(m,1H),4.84(m,1H)7.39(m,6H)7.69(m,4H);
13CNMR:δ=-5.61,18.10,18.97,25.83,26.75,35.89,39.90,41.05,57.24,63.34,76.36,84.52,127.57,129.72,133.58,.135.83,177.08。
合成下式的化合物:(3aS,4R,5S,6aR)-六氢-5-(联苯-4-甲酰氧基)-4-叔丁基二甲基硅氧甲基-2H-环戊烷并[b]呋喃-2-酮
在氮气保护下,在反应瓶加入TCOD(286g,1mol),咪唑(95.2g,1.4mol),DMF(1144g),室温搅拌溶清,分批加入联苯基甲酰氯(239g,1.1mol),加毕保温至反应完全。经后处理,得到所需产物343g。
NMR(CDCl3,500MHz)1HNMR:δ=0.08(s,6H),0.91(s,9H),2.35(m,2H),2.49(m,1H),2.59(m,1H,),2.92(m,2H),3.70(m,1H),3.76(m,1H),5.11(m,1H),5.38(m,19H),7.74(m,9H);
13CNMR:δ=-5.35,18.37,26.05,36.45,39.28,40.74,55.37,63.64,78.99,85.65,127.40,128.34,128.72,129.11,130.36,140.15,146.08,166.10,177.10。
合成下式的化合物:(3aS,4R,5S,6aR)-六氢-5-苯甲酰氧基-4-叔丁基二甲基硅氧甲基-2H-环戊烷并[b]呋喃-2-酮
在氮气保护下,在反应瓶加入TCOD(286g,1mol),咪唑(95.2g,1.4mol),DMF(1144g),室温搅拌溶清,滴加苯甲酰氯(239g,1.1mol),加毕保温至反应完全。经后处理,柱层析分离,得到所需产物300g。
NMR(CDCl3,500MHz)1HNMR:δ=0.02(s,6H),0.86(s,9H),2.28(m,2H),2.43(m,1H),2.51(m,1H,),2.87(m,2H),3.64(m,1H),3.70(m,1H),5.03(m,1H),5.28(m,1H)7.67(m,5H);
13CNMR:δ=-5.53,18.18,25.88,36.21,39.05,40.55,55.12,63.45,78.78,85.38,128.43,129.72,133.05,165.96,176.85。
实施例1:(3aS,4R,5S,6aR)-5-(叔丁基二甲基硅氧基)-4-(叔丁基二甲基硅氧基-甲基)-六氢-环戊二烯并[b]呋喃-2-醇(化合物2a;R1=R2=t-BuMe2Si)的制备;
采用EP134153的参考实施例1的方法进行合成,得到白色固体的标题化合物,7.55克(94%)。MS 402.3。
按照类似的方法,利用上文所述的制备化合物2的原料,制备了R1和R2为环醚保护基、硅保护基或酰基保护基等不同保护基类型的化合物2。
实施例2:(1R,3R,4S)-4-(叔丁基二甲基硅氧基)-3-[(叔丁基二甲基硅氧基)甲基]-2-亚甲基-环戊醇甲酸酯(化合物3a;R1=R2=t-BuMe2Si)的制备;
取1.23克(3mmol)化合物2a(R1=R2=t-BuMe2Si)、2.65克Pb(OAc)4(6mmol)和0.1克无水Cu(OAc)2(0.2mmol)加入100ml甲苯和0.5ml吡啶(6.1mmol)中,加热搅拌回流1小时,冷至室温,硅藻土过滤。滤渣用石油醚/乙酸乙酯(50/1)洗,滤液水洗后Na2SO4干燥。过滤蒸干,得残留物1.1克,用10克硅胶的短柱纯化,石油醚/乙酸乙酯(50/1,v/v)洗脱,得无色油状标题化合物0.74克(62%)。
1HNMR(CDCl3,300MHz):δ=0.02,0.03,0.05,0.058(s,各3H,4XCH3-),0.87(s,18H),1.7(m,1H),2.4(m,1H),2.58(m,1H),3.68(d,J=4.5Hz,2H,-CH2-O),4.12(m,1H),5.19(t,1H,J=1.8Hz),5.21(t,1H,J=1.8Hz),5.47(t,1H,J=7.5Hz),8.11(s,1H)。
实施例3:按照与实施例2类似的方法,采用上述的不同化合物2原料还可制得以下的化合物:
其中,化合物3k的NMR数据如下:
NMR(CDCl3,500MHz):1HNMR:δ=1.34(d,3H),1.76(m,1H),2.51(m,1H),2.63(m,1H,),3.23(m,1H),3.59(m,1H),4.36(m,1H),4.67(m,1H),4.90(s,1H),5.22(d,1H),5.50(t,1H),8.03(s,1H);
13CNMR:δ=20.78,36.04,45.16,68.64,71.75,78.59,100.02,113.04,144.77,160.79。
实施例4a:(1R,3R,4S)-4-(叔丁基二甲基硅氧基)-3-[(叔丁基二甲基硅氧基)甲基]-2-亚甲基-环戊醇(化合物4a;R1=R2=t-BuMe2Si)的制备;
向490mg(1.22mmol)化合物3a(R1=R2=t-BuMe2Si)中加入15ml甲醇和250mg无水K2CO3,室温搅拌1小时,减压蒸干,残留物加20ml石油醚和15ml水搅拌15min,分出有机层,饱和NaCl洗,无水Na2SO4干燥,过滤,滤液蒸干,得白色固体状标题化合物440mg(96%)。mp 64-66℃。
1HNMR(CDCl3,300MHz):δ=0.02(s,3H),0.04(s,3H),0.09(s,6H),0.88(s,18H),1.8(dd,J=1.8,12Hz,1H),1.99(m,1H),2.75(m,1H),3.30(dd,1H,J=8,7,10Hz),3.56(dd,1H,J=5.1,10Hz),4.36(m,2H),5.12(d,1H,J=1Hz),5.38(d,1H,J=1Hz)。
实施例4b:(1R,3R,4S)-4-苄氧基-3-(苄氧基甲基)-2-亚甲基-环戊醇(化合物4b;R1=R2=苄基)的制备;
标题化合物按照与实施例1到4a类似的方法进行制备。
1HNMR(CDCl3,300MHz):δ=1.92(m,1H),2.0-2.1(m,1H),3.07(m,1H),3.30(t,J=9Hz,1H),3.45(m,1H),4.06(m,1H),4.4(m,1H),4.48(dd,2H),4.53(s,2H),5.14(s,1H),5.37(s,1H),7.29-7.36(m,10H)。
按照与实施例4a和4b类似的方法,还可制得如下化合物:
化合物4c:(1R,3R,4S)-4-叔丁基二苯基硅氧基-3-叔丁基二苯基硅氧基甲基-2-亚甲基-1-环戊醇
NMR(CDCl3,500MHz)
1HNMR:δ=1.03(s,9H),1.17(s,9H),1.94(m,1H),2.05(m,1H),2.93(m,1H,),3.02(m,1H),3.51(m,2H),4.43(m,1H),4.49(m,1H),5.22(m,1H),5.48(m,1H),7.49(m,20H);
13CNMR:δ=19.20,19.29,26.88,27.19,42.99,54.65,65.24,74.96,76.04,111.43,127.75,127.87,129.76,129.94,133.44,133.70,135.74,135.47,154.66
化合物4d:(1R,3R,4S)-4-叔丁基二苯基硅氧基-3-(叔丁基二甲基硅氧基甲基)-2-亚甲基-1-环戊醇
NMR(CDCl3,500MHz)
1HNMR:δ=-0.01(s,6H),0.85(s,9H),1.18(s,9H),1.92(m,1H),2.05(m,1H,),2.91(m,1H),3.06(m,1H),3.45(m,2H),4.39(m,2H),5.21(m,1H),5.43(m,1H),7.60(m,10H);
13CNMR:δ=-5.44,18.32,19.18,26.00,27.17,42.95,54.68,64.42,74.67,75.48,110.73,127.72,129.87,133.78,135.93,154.65
化合物4e:(1R,3R,4S)-4-叔丁基二甲基硅氧基-3-叔丁基二苯基硅氧基甲基-2-亚甲基-1-环戊醇
NMR(CDCl3,500MHz)1HNMR:δ=0.20(s,6H),0.97(s,9H),1.18(s,9H),1.89(m,1H),2.09(m,1H,),2.92(m,1H),3.20(m,1H),3.56(m,1H),3.75(m,1H),4.45(m,1H),4.52(m,1H),5.16(m,1H),5.46(m,1H),7.61(m,10H);
13CNMR:δ=-4.57,18.01,19.32,25.95,26.81,42.56,54.95,65.28,74.76,77.27,111.63,127.80,129.85,133.43,135.72,154.11
化合物4f:(1R,3R,4S)-4-叔丁基二甲基硅氧基-3-(联苯-4-甲酰氧甲基)-2-亚甲基-1-环戊醇
NMR(CDCl3,500MHz)
1HNMR:δ=0.11(s,6H),0.92(s,9H),1.88(m,1H),2.22(m,1H),3.07(m,1H,),3.10(m,1H),4.30(m,3H),4.48(m,1H),5.29(m,1H),5.49(m,1H),7.73(m,9H);
13CNMR:δ=-4.75,17.91,25.79,42.58,51.43,65.22,74.12,112.27,127.15,127.23,128.21,128.72,128.94,130.08,139.80,145.75,152.68,166.32
化合物4g:(4aR,6R,7aS)-2,2-二叔丁基-5-亚甲基-6-羟基-6H-环戊烷并[1,3,2]二氧杂硅杂环己烷
NMR(CDCl3,500MHz)
1HNMR:δ=0.99(s,18H),1.60(s,1H),2.11(m,1H),2.59(m,1H),2.80(m,1H,),3.86(m,2H),4.48(m,2H),4.84(m,1H),5.18(m,1H);
13CNMR:δ=20.17,22.87,27.42,27.65,42.25,49.65,67.68,71.04,75.03,110.26,150.75
化合物4h:(1R,3R,4S)-4-叔丁基二苯基硅氧基-3-(联苯-4-甲酰氧甲基)-2-亚甲基-1-环戊醇
NMR(CDCl3,500MHz)
1HNMR:δ=1.13(s,9H),1.93(s,2H),2.20(m,1H),3.17(m,1H),3.61(m,1H,),4.04(m,1H),4.19(m,1H),4.35(m,1H),5.23(m,1H),5.44(m,1H),7.59(m,19H);
13CNMR:δ=18.75,26.71,42.59,51.04,64.23,72.62,73.35,110.73,126.74,127.51,127.90,128.57,129.73,133.10,135.48,139.51,145.19,152.34,165.73,170.57
化合物4i:(1R,3R,4S)-4-(联苯-4-甲酰氧基)-3-叔丁基二甲基硅氧基甲基-2-亚甲基-1-环戊醇
NMR(CDCl3,500MHz)
1HNMR:δ=0.05(s,6H),0.07(s,6H),0.90(s,9H),1.94(m,2H),2.61(m,1H,),3.01(m,1H),3.71(m,1H),3.88(m,1H),4.58(m,1H),5.21(m,1H),5.41(m,2H),7.69(m,9H);
13CNMR:δ=-5.26,18.48,26.10,41.11,51.70,64.97,74.11,110.40,127.28,127.51,128.38,129.16,129.26,130.34,140.22,145.94,154.04,166.27
化合物4j:(1R,3R,4S)-4-苯甲酰氧基-3-叔丁基二甲基硅氧基甲基-2-亚甲基-1-环戊醇
NMR(CDCl3,500MHz)
1HNMR:δ=0.04(s,6H),0.87(s,9H),1.89(m,1H),2.22(m,1H),2.58(m,1H,),2.96(m,1H),3.67(m,1H),3.84(m,1H),4.55(m,1H),5.17(m,1H),5.35(m,2H),7.71(m,5H);
13CNMR:δ=-5.33,18.40,26.03,40.98,51.55,64.88,73.84,76.25,110.18,128.52,129.76,130.47,133.13,153.83,166.36
化合物4k:(2R,4aR,6S,7aS)-2-甲基-5-亚甲基-6-羟基-6H-环戊烷并[1,3]二氧杂环己烷
NMR(CDCl3,500MHz)
1HNMR:δ=1.25(s,3H),1.58(m,1H),2.46(m,2H),3.12(m,1H,),3.39(m,1H),3.52(m,1H),4.29(m,2H),4.61(m,1H),4.77(m,1H),5.09(m,1H);
13CNMR:δ=20.71,38.76,45.04,68.77,70.59,78.44,99.87,109.99,148.22
化合物4l:(1R,3R,4S)-4-(四氢吡喃-2-基氧基)-3-叔丁基二甲基硅氧基甲基-2-亚甲基-1-环戊醇
NMR(CDCl3,500MHz)
1HNMR:δ=0.01(m,6H),0.84(s,9H),1.48(m,3H),1.51(m,1H,),1.70(m,2H),1.88(m,1H),2.13(m,1H),2.77(m,1H),3.60(m,5H),4.24(m,2H),4.65(m,2H),5.06(m,1H),5.28(d,2H);
13CNMR:δ=-5.36,18.36,19.62,25.71,31.05,38.46,41.17,52.09,65.16,62.88,64.75,74.62,78.76,96.66,110.44,154.16
实施例5:化合物5a-5e的制备
如上文所述,化合物5具有以下通式:
其中
化合物5a:X=Cl,R=H,R’=Boc;
化合物5b:X=OMe,R=H,R’=Boc;
化合物5c:X=OBn,R=H,R’=Boc;
化合物5d:X=Cl,R=Boc,R’=Boc;
化合物5e:X=OBu-t,R=H,R’=Boc。
化合物5a按照文献J.Org.Chem.2000,65,7697-7699中所述的方法制备。
化合物5a:
化合物5b、5c和5d按照类似于化合物5a的方法制备,化合物5e按照文献Org.Lett.,2009,11,2465中的方法制备。
所得化合物5b、5c和5e的波谱数据如下:
化合物5b:
1HNMR(d6-DMSO,300MHz):δ=1.45(s,9H),4.03(s,3H),8.1(bs,NH),9.7(s,1H),13.08(bs,NH)。
化合物5c
1HNMR(CDCl3,300MHz):δ=1.58(s,9H),5.61(s,2H),7.32-7.53(m,5H),8.28(s,1H)。
化合物5e
1HNMR(CDCl3,300MHz):δ=1.56(s,9H),1.71(s,9H),7.29(bs,1H),8.19(s,1H)。
实施例6:9-[(1S,3R,4S)-4-叔丁基二甲基硅氧基-3-(叔丁基二甲基硅氧基)甲基-2-亚甲基-环戊基]-6-氯-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯(化合物6a;R1=R2=t-BuMe2Si,R=H,R’=Boc)的制备;
将186mg(0.5mmol)化合物4a(R1=R2=t-BuMe2Si)、200mg(0.75mmol)化合物5a(R=H,R’=Boc)和156mg Ph3P(0.75mmol)置于50ml圆底烧瓶中,加8ml无水THF,冷至-23℃,滴加0.17ml DEAD(1.0mmol),加毕,在-23℃搅拌反应3.5小时,TLC显示原料A斑点消失,加3滴水,升至室温,然后减压蒸除THF,加5mlt-BuOMe搅拌5min,加15ml正己烷,放置5小时,过滤除去不溶物,滤液经柱层折纯化,石油醚/EtOAc(10/1,v/v)洗脱,得无色糖浆状标题化合物320mg(~100%)。
1HNMR(CDCl3,300MHz):δ=0.08(s,3H),0.09(s,3H),0.10(s,6H),0.90(s,9H),0.92(s,9H),1.54(s,9H),2.23(m,1H),2.33(m,1H),2.66(m,1H),3.83(d,2H,J=5.4Hz),4.45(m,1H),4.82(s,1H),5.22(s,1H),5.64(t,1H,J=8.1),7.38(s,1H),8.03(s,1H)。
实施例7:9-[(1S,3R,4S)-4-叔丁基二甲基硅氧基-3-(叔丁基二甲基硅氧基)甲基-2-亚甲基-环戊基]-6-氯-9H-嘌呤-2-氨基二甲酸二叔丁酯[化合物6d;R1=R2=t-BuMe2Si,R=Boc,R’=Boc]的制备;
将640mg(1.72mmol)化合物4a(R1=R2=t-BuMe2Si)、888mg(2.4mmol)化合物5d[R=Boc,R’=Boc]和607mg Ph3P(2.32mmol)置50ml圆底烧瓶中,加20ml无水THF,冷至-23℃,滴加0.5ml(2.75mmol)DEAD,加完后于-23℃搅拌反应2小时,室温搅拌反应12小时,然后减压蒸发除去THF,加150ml正己烷,放置5小时,过滤除去不溶物,滤液经柱层折纯化,石油醚/EtOAc(10/1,v/v)洗脱,得无色糖浆状标题化合物1.08g(87%)。
1HNMR(CDCl3,300MHz):δ=0.07(s,3H),0.08(s,3H),0.10(s,6H),-0.89-(s,9H),0.93(s,9H),1.43(s,18H),2.30(m,2H),2.70(m,1H),3.83(m,2H),4.50(m,1H),4.85(s,1H),5.25(s,1S),5.70(t,1H),8.24(s,1H)。
实施例8:采用与实施例6相似的方法,以化合物5b、5c和5e为原料分别与化合物4a偶联可得到化合物6b、6c和6e。采用与实施例6相似的方法,以化合物5a与化合物4b偶联得到化合物6f。
化合物6b:9-[(1S,3R,4S)-4-叔丁基二甲基硅氧基-3-(叔丁基二甲基硅氧基)甲基-2-亚甲基-环戊基]-6-甲氧基-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯;
1HNMR(CDCl3,300MHz):δ=0.001(s,12H),0.11(s,3H),0.19(s,6H),0.90(s,6H),0.92(s,6H),1.54(s,6H),2.27(m,2H),2.65(m,1H),3.81(d,J=6Hz,2H),4.16(s,3H),4.45(m,1H),4.84(s,1H),5.21(s,1H),5.63(t,1H),7.97(s,1H)。
化合物6c:6-苄氧基-9-[(1S,3R,4S)-4-叔丁基二甲基硅氧基-3-(叔丁基二甲基硅氧基)甲基-2-亚甲基-环戊基]-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯;
1HNMR(CDCl3,300MHz):δ=0(s,9H),0.067(s,3H),0.078(s,3H),0.195(s,3H),0.89(s,6H),0.92(s,6H),1.40(s,9H),2.0-2.26(m,2H),2.68(m,1H),3.8(d,J=4.8Hz,2H),4.44(bs,1H),4.84(s,1H),5.22(s,1H),5.64(s,2H),7.32-7.35(m,3H),7.51-7.53(m,2H),8.1(s,1H)
化合物6e:6-叔丁氧基-9-[(1S,3R,4S)-4-叔丁基二甲基硅氧基-3-(叔丁基二甲基硅氧基)甲基-2-亚甲基-环戊基]-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯;
1HNMR(CDCl3,300MHz):δ=0.01(s,6H),0.09(s,6H)0.86(s,12H),0.88(s,12H),1.54(s,6H),1.63(s,6H),2.19(m,2H),2.68(m,1H),3.77(m,2H),4.43(bs,1H),4.81(s,1H),5.18(s,1H),5.41(m,1H),7.68(s,1H)
化合物6f:9-[(1S,3R,4S)-4-苄氧基-3-(苄氧基甲基)-2-亚甲基-环戊基]-6-氯-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯
1HNMR(CDCl3,300MHz):δ=1.53(s,9H),2.52(m,2H),3.0(bs,1H),3.74(m,2H),4.22(dd,2H),4.35(m,1H),4.56(d,J=6Hz,2H),4.81(s,1H),5.23(s,1H),5.66(t,1H),7.18-7.42(m,10H),8.0(s,1H)。
按照与实施例6类似的方法,并采用相应的化合物4c至4l作为原料与化合物5a进行反应,还可制得如下化合物:
化合物6g:9-[(1S,3R,4S)-4-叔丁基二苯基硅氧基-3-叔丁基二苯基硅氧基甲基-2-亚甲基-环戊基]-6-氯-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯
NMR(CDCl3,500MHz)
1HNMR:δ=0.99(s,9H),1.12(s,9H),1.55(s,9H),2.04(m,1H),2.10(m,1H,),2.91(m,1H),3.61(m,2H),4.51(m,1H),4.78(m,1H),5.17(m,1H),5.83(m,1H),7.49(m,21H),7.81(s,1H);
13CNMR:δ=19.23,19.30,27.01,27.14,28.34,40.39,54.47,56.84,65.18,73.86,81.57,111.54,127.88,127.99,129.95,133.02,133.17,133.68,133.80,133.65,135.87,143.47,149.18,150.29,151.23,152.39,153.15
化合物6h:9-[(1S,3R,4S)-3-叔丁基二甲基硅氧基甲基-4-叔丁基二苯基硅氧基-2-亚甲基-环戊基]-6-氯-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯
NMR(CDCl3,500MHz)
1HNMR:δ=-0.04(s,6H),0.83(s,9H),1.11(s,9H),1.55(m,9H),2.12(m,1H,),2.28(m,1H),2.77(m,1H),3.55(m,1H),3.66(m,1H),4.40(m,1H),4.84(m,1H),5.22(m,1H),5.77(m,1H),7.48(m,1H),7.92(s,1H);
13CNMR:δ=-5.31,18.58,19.38,26.16,27.23,28.46,41.13,84.60,56.90,64.62,74.39,84.75,111.88,127.96,130.05,133.87,133.98,135.97,143.87,149.68,150.39,151.25,152.42,153.26
化合物6i:9-[(1S,3R,4S)-4-叔丁基二甲基硅氧基-3-叔丁基二苯基硅氧基甲基-2-亚甲基-环戊基]-6-氯-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯
NMR(CDCl3,500MHz)
1HNMR:δ=0.08(s,6H),0.90(s,9H),1.10(s,9H),1.53(m,9H),2.25(m,2H,),2.77(m,1H),3.80(m,2H),4.52(m,1H),4.72(m,1H),5.12(m,1H),5.67(m,1H),7.49(m,11H),7.87(s,1H);
13CNMR:δ=-4.43,18.21,19.48,26.04,27.20,28.43,40.43,54.99,56.98,65.16,72.47,81.75,111.68,128.13,130.14,133.32,135.81,135.93,143.75,148.98,150.32,151.41,152.40,153.16
化合物6j:9-[(1S,3R,4S)-4-叔丁基二甲基硅氧基-3-(联苯-4-甲酰氧甲基)-2-亚甲基-环戊基]-6-氯-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯
NMR(CDCl3,500MHz)
1HNMR:δ=0.11(s,6H),0.91(s,9H),1.52(s,9H),2.22(m,1H),2.76(m,1H,),3.08(m,1H),4.60(m,2H),4.72(m,1H),4.83(m,1H),5.33(m,1H),5.63(m,1H),7.49(m,8H),8.01(s,1H),8.12(m,2H);
13CNMR:δ=-4.52,18.24,26.01,28.40,39.34,52.16,57.68,65.16,72.63,81.65,112.72,127.38,127.50,128.46,128.63,128.83,129.16,130.28,140.06,144.28,146.16,147.82,150.30,151.58,152.35,152.61,166.67
化合物6k:(4aR,6S,7aS)-[6-氯-9-(2,2-二叔丁基-5-亚甲基-六氢-环戊二烯并[1,3,2]二氧杂硅杂环己烯-6-基)-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯
NMR(CDCl3,500MHz)
1HNMR:δ=1.04(s,9H),1.08(s,9H),1.54(s,9H),2.37(m,2H),2.72(m,1H,),4.12(m,1H),4.50(m,2H),4.69(m,1H),4.89(m,1H),5.64(m,1H),7.53(m,1H),7.88(s,1H);
13CNMR:δ=20.16,22.95,27.39,27.66,28.45,40.01,50.38,53.81,67.19,76.73,81.87,110.65,127.96,143.36,146.27,150.22,151.57,152.64,153.03
化合物6l:9-[(1S,3R,4S)-4-叔丁基二苯基硅氧基-3-(联苯-4-甲酰氧甲基)-2-亚甲基-环戊基]-6-氯-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯
NMR(CDCl3,500MHz)
1HNMR:δ=1.11(s,9H),1.51(s,9H),2.15(m,1H),2.58(m,1H),3.22(m,1H,),4.46(m,1H),4.58(m,2H),4.91(m,1H),5.34(m,1H),5.74(m,1H),7.50(m,21H);
13CNMR:δ=19.23,27.06,28.27,38.86,51.84,57.49,64.79,73.59,81.40,113.08,127.13,127.34,127.91,128.31,128.42,128.59,129.05,130.02,130.06,130.18,133.42,135.76,139.96,144.06,145.90,147.59,150.28,151.37,152.27,152.51
化合物6m:9-[(1S,3R,4S)-3-叔丁基二甲基硅氧基甲基-4-(联苯-4-甲酰氧基)-2-亚甲基-环戊基]-6-氯-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯
NMR(CDCl3,500MHz)
1HNMR:δ=0.14(s,6H),0.95(s,9H),1.54(s,9H),2.63(m,1H),3.02(m,1H),3.99(m,1H),4.14(m,1H),4.91(m,1H),5.33(m,1H),5.60(m,1H),5.84(m,1H),7.71(s,11H);
13CNMR:δ=-5.13,18.69,26.26,28.48,38.92,51.56,56.83,65.26,76.68,81.88,112.13,127.38,127.53,128.00,128.49,128.91,129.21,130.50,140.18,143.61,146.25,149.13,150.44,151.52,152.60,153.43,166.15
化合物6n:9-[(1S,3R,4S)-3-叔丁基二甲基硅氧基甲基-4-苯甲酰氧基-2-亚甲基-环戊基]-6-氯-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯
NMR(CDCl3,500MHz)
1HNMR:δ=-0.05(s,6H),0.75(s,9H),1.34(s,9H),2.47(m,2H),2.84(m,1H,),3.82(m,1H),3.92(m,1H),4.73(m,1H),5.15(m,1H),5.42(m,1H),5.66(m,1H),7.58(m,6H),7.98(s,1H);
13CNMR:δ=-5.53,18.28,25.88,28.09,38.27,51.22,56.56,64.80,76.20,81.22,111.73,127.61,128.30,129.56,129.95,133.07,143.35,148.71,150.30,151.00,152.41,153.03,165.78
化合物6o:(2R,4aR,6S,7aS)-[6-氯-9-(2-甲基-5-亚甲基-六氢-环戊二烯并[1,3]二氧杂环己烯-6-基)-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯
NMR(CDCl3,500MHz)
1HNMR:δ=1.41(d,3H),1.52(s,9H),2.33(m,1H),2.46(m,2H,),3.93(m,1H),4.44(m,1H),4.56(m,2H),4.88(s,1H),5.00(m,1H),5.50(d,1H),7.65(s,1H),7.94(s,1H);
13CNMR:δ=20.84,28.41,36.69,46.21,54.33,68.53,79.28,81.72,99.99,109.48,128.21,144.01,145.69,150.06,151.51,152.44,152.49
实施例9:6-氯-9-[(1S,3R,4S)-4-羟基-3-羟基甲基-2-亚甲基-环戊基]-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯(化合物7a;R=H,R’=Boc)的制备;
将312mg(0.5mmol)化合物6a(R1=R2=t-BuMe2Si,R=H,R’=Boc)溶于10ml THF,加入780mg TBAF(四丁基氟化铵)(3mmol),室温搅拌2小时,TLC显示原料斑点消失,减压蒸除THF,残留物加30ml EtOAc,水20ml X 2洗,饱和NaCl,无水Na2SO4干燥,过滤,滤液减压蒸干得胶状物,抽干得固体状标题化合物190mg(96%)。
1HNMR(CDCl3,300MHz):δ=1.53(s,9H),2.29(m,1H),2.66(m,1),2.75(m,1H),4.03(dd,2H,J=1.8,3.3Hz),4.75(m,1H),4.87(s,1H),5.27(s,1H),5.60(t,1H,J=8Hz),7.41(s,1H),8.16(s,1H)。
实施例10:6-氯-9-[(1S,3R,4S)-4-羟基-3-羟基甲基-2-亚甲基-环戊基]-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯(化合物7a;R=H,R’=Boc)的制备;
将312mg(0.5mmol)化合物6a(R1=R2=t-BuMe2Si,R=H,R’=Boc)溶于10ml THF,加入甲醇3ml,加入盐酸(3mmol),室温搅拌2小时,TLC显示原料斑点消失,减压蒸除THF,残留物加30ml EtOAc,水20ml X 2洗,饱和NaCl,无水Na2SO4干燥,过滤,滤液减压蒸干得固体状标题化合物,收率95.7%。
1HNMR(CDCl3,300MHz):δ=1.53(s,9H),2.29(m,1H),2.66(m,1),2.75(m,1H),4.03(dd,J=1.8,3.3Hz),4.75(m,1H),4.87(s,1H),5.27(s,1H),5.60(t,1H,J=8Hz),7.41(s,1H),8.16(s,1H)。
实施例11:6-氯-9-[(1S,3R,4S)-4-羟基-3-羟基甲基-2-亚甲基-环戊基]-9H-嘌呤-2-氨基二甲酸二叔丁酯[化合物7d;R=Boc,R’=Boc]的制备;
将2.16g(3mmol)化合物6d[R1=R2=t-BuMe2Si,R=Boc,R’=Boc]溶于50ml THF,加入4.6g TBAF(四丁基氟化铵)(17mmol),室温搅拌2h,TLC显示原料斑点消失,减压蒸除THF,残留物加100ml EtOAc,水70mlX 2洗,饱和NaCl,无水Na2SO4干燥,过滤,滤液减压蒸干得胶状物,抽干得固体状标题化合物1.47g(~100%)。
1HNMR(CDCl3,300MHz):δ=1.43(s,18H),2.34(m,1H),2.61(m,1H),2.77(m,1H),3.90(dd,1H,J=5.4,10.8Hz),4.01(dd,1H,J=4.5,10.8Hz),4.58(bs,1H),4.84(s,1H),5.26(s,1H),5.65(t,1H,J=8.1Hz),8.27(s,1H)。
实施例12:采用与实施例9类似的方法,以化合物6b、6c和6e为原料可得到化合物7b、7c和7e。
化合物7b:9-[(1S,3R,4S)-4-羟基-3-羟基甲基-2-亚甲基-环戊基]-6-甲氧基-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯;
1HNMR(CDCl3,300MHz):δ=1.53(s,9H),2.25(m,1H),2.26-2.80(m,2H),3.39(m,1H),4.0(dd,2H),4.15(s,3H),4.65(m,1H),4.90(s,1H),5.27(s,1H),5.56(t,1H),8.14(s,1H)。
化合物7c:6-苄氧基-9-[(1S,3R,4S)-4-羟基-3-羟基甲基-2-亚甲基-环戊基]-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯;
1HNMR(CDCl3,300MHz):δ=1.35(s,9H),2.26(m,1H),2.61-2.74(m,2H),3.88(dd,1H),3.93(dd,1H),4.56(bs,1H),4.80(s,1H),5.21(s,1H),5.60(s,2H),7.29-7.35(m,3H),7.48-7.50(m,2H),8.05(s,1H)。
化合物7e:6-叔丁氧基-9-[(1S,3R,4S)-4-羟基-3-羟基甲基-2-亚甲基-环戊基]-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯;
1HNMR(CDCl3,300MHz):δ=1.52(s,9H),1.73(s,9H),2.25(m,1H),2.6-2.8(m,2H),4.0(d,J=6Hz,2H),4.66(bs,1H),4.83(s,1H)5.29(s,1H),5.45(m,1H),7.83(s,1H)。
实施例13:9-[(1S,3R,4S)-4-羟基-3-叔丁基二甲基硅氧基甲基-2-亚甲基-环戊基]-6-氯-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯(化合物8a)的制备。
将11g化合物6m溶于155ml无水甲醇中,加入2g碳酸钾,搅拌反应至原料反应完全,过滤,减压浓缩后处理得化合物8a,收率95%。
NMR(CDCl3,500MHz):
1HNMR:δ=0.07(s,6H),0.86(s,9H),1.50(s,9H),2.28(m,1H),2.43(m,1H),2.71(s,1H),3.81(m,1H),3.95(m,1H),4.47(m,1H),4.79(m,1H),5.11(m,1H),5.87(m,1H),7.4(m,1H),7.82(s,1H);13CNMR:δ=-5.29,18.53,26.13,28.46,53.36,54.39,56.00,65.36,73.42,81.35,111.15,117.85,140.88,150.18,150.94,152.32,153.45,161.37
实施例14:9-[(1S,3R,4S)-4-叔丁基二甲基硅氧基-3-羟甲基-2-亚甲基-环戊基]-6-氯-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯(化合物9a)的制备。
将11g化合物6j溶于155ml无水甲醇中,加入2g碳酸钾,搅拌反应至原料反应完全,过滤,减压浓缩后处理得化合物9a,收率94%。
NMR(CDCl3,500MHz):
1HNMR:δ=0.03(s,6H),0.83(s,9H),1.45(s,9H),2.10(m,1H),2.55(m,1H),2.62(s,1H),3.89(m,2H),4.00(m,1H),4.53(m,1H),4.70(m,1H),5.14(m,1H),5.43(m,1H),7.38(m,1H),7.84(s,1H);13CNMR:δ=-4.66,18.08,25.90,28.31,54.36,54.92,58.26,63.83,73.76,81.20,111.33,118.85,141.99,148.82,150.72,151.77,152.04,161.46
实施例15:化合物7a的制备(使用化合物8a为原料)
将9g化合物8a溶于100ml THF中,室温下加入25g四丁基氟化铵反应过夜,减压浓缩至近干,加入100ml乙酸乙酯充分溶解,5%氯化钠溶液洗涤3次,干燥,浓缩至干,柱层析得到白色固体状标题化合物,收率96%。所得标题化合物的1H-NMR数据与实施例10中获得的化合物7a的数据一致。
实施例16:化合物7a的制备(使用化合物9a为原料)
将9g化合物9a溶于100ml THF中,室温下加入25g四丁基氟化铵反应过夜,减压浓缩至近干,加入100ml乙酸乙酯充分溶解,5%氯化钠溶液洗涤3次,干燥,浓缩至干,柱层析得到白色固体状标题化合物,收率95%。所得标题化合物的1H-NMR数据与实施例10中获得的化合物7a的数据一致。
实施例17:2-氨基-1,9-二氢-9-[(1S,3R,4S)-4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基-6H-嘌呤-6-酮(化合物1)的制备;
(1)以化合物7a为原料制备化合物1:
将150mg(0.38mmol)化合物7a(R=H,R’=Boc)加3ml 2N HCl和3mlTHF,加热搅拌回流反应6小时,减压蒸除部分THF,残留水溶液用2.5NNaOH调pH至7,室温放置20min开始析出结晶,室温放置过夜,过滤,少量水洗得到类白色固体。上述产物用约2ml水重结晶,得到无白色结晶73mg(69%)。
(2)以化合物7d为原料制备化合物1:
将1.2g(2.42mmol)化合物7d(R=Boc,R’=Boc)加20ml 2N HCl和20mlTHF,加热搅拌回流反应8小时,减压蒸除部分THF,残留水溶液用20ml乙醚萃取,水层用2.5N NaOH调pH至7,室温放置过夜,过滤,少量水洗得到类白色固体。上述产物用约2ml水重结晶,得无白色结晶360mg(54%)。
1HNMR(d6-DMSO,300MHz):δ=2.03(m,1H),2.20(m,1H),3.51(t,2H,J=6Hz),4.21(bs,1H),4.54(s,1H),4.80-4.86(m,2H,可被D2O交换),5.08(s,1),7.64(s,1H,可被D2O交换变宽),10.54(s,1H)。
实施例18:2-氨基-1,9-二氢-9-[(1S,3R,4S)-4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基-6H-嘌呤-6-酮(化合物1)的制备;
将312mg(0.5mmol)化合物6a(R1=R2=t-BuMe2Si,R=H,R’=Boc)溶于15ml四氢呋喃中,加稀盐酸15ml,加热搅拌至TLC显示原料斑点消失,减压蒸除四氢呋喃,残留物加30ml EtOAc,水相用碱液调pH值至中性,冷却结晶、过滤,所得固体经重结晶烘干得到白色固体状标题化合物,收率75%。所得标题化合物的1H-NMR数据与实施例17中获得的化合物1的数据一致。
实施例19:化合物1的制备(使用化合物8a为原料)
将9g化合物8a溶于200ml THF中,加入100ml 2N HCl,升温回流至反应完全,浓缩,水溶液调至碱性,析晶烘干得到白色固体状标题化合物,收率80%。所得标题化合物的1H-NMR数据与实施例17中获得的化合物1的数据一致。
实施例20:化合物1的制备(使用化合物9a为原料)
将9g化合物9a溶于200ml THF中,加入100ml 2N HCl,升温回流至反应完全,浓缩,水溶液调至碱性,析晶烘干得到白色固体状标题化合物,收率78%。所得标题化合物的1H-NMR数据与实施例17中获得的化合物1的数据一致。。
参考实施例:
按照WO2004/052310A2所述的方法,以中间体4和未进行氨基保护的2-氨基嘌呤化合物为原料进行Mitsunobu反应,将得到的化合物经TBAF脱保护,最后水解得到恩替卡韦。所用反应条件与本发明的方法中所用的反应条件基本相同,只是用未进行氨基保护的2-氨基嘌呤化合物代替了本发明方法中的2-被保护的氨基-6-取代嘌呤。
参考例1:
9-[(1S,3R,4S)-4-叔丁基二甲基硅氧基-3-(叔丁基二甲基硅氧基)甲基-2-亚甲基-环戊基]-6-氯-9H-嘌呤-2-胺(化合物24)的制备;
370mg(1.0mmol)(1R,3R,4S)-4-(叔丁基二甲基硅氧基)-3-[(叔丁基二甲基硅氧基)甲基]-2-亚甲基-环戊醇(化合物4a,R1=R2=t-BuMe2Si),338mg(2.0mmol)6-氯-2-氨基嘌呤(化合物23)和524mg Ph3P(2.0mmol)置于20ml圆底烧瓶中,加5ml无水THF,冷至-23℃,滴加350mg DEAD(1.0mmol)/5ml THF溶液,加毕后-23℃搅拌反应3.5小时,升至室温搅拌过夜,然后减压蒸除THF,加10ml t-BuOMe搅拌5min,加15ml正己烷,放置5小时,过滤除去不溶物,滤液经柱层折纯化,石油醚/EtOAc(3/1(v/v))洗脱,得浅黄色油状的标题化合物305mg(59%)。
参考例2:
6-氯-9-[(1S,3R,4S)-4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基-环戊基]-9H-嘌呤-2-胺(化合物25)的制备;
200mg(0.38mmol)化合物24溶于10ml THF,加入720mg TBAF(四丁基氟化铵)(6mmol),室温搅拌1h,TLC显示原料斑点消失,减压蒸除THF,残留物加40ml EtOAc,水20ml洗涤,饱和NaCl,无水Na2SO4干燥,过滤,滤液减压蒸干,得到浅黄色固体状标题化合物52mg(47%)。
参考例3:
2-氨基-1,9-二氢-9-[(1S,3R,4S)-4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基-6H-嘌呤-6-酮(化合物1)的制备;
148mg(0.5mmol)化合物25中加5ml 2N HCl和5ml THF,加热搅拌回流反应6小时,减压蒸除部分THF,残留水溶液用2.5N NaOH调pH至7,室温放置20min,开始析出结晶,室温放置过夜,过滤,少量水洗得类白色固体。上述产物用约2ml水重结晶,得无白色结晶85mg(61%)。
如以上的参考实施例所述,按照WO2004/052310A2所述的方法,以中间体4与未进行氨基保护的2-氨基嘌呤化合物为原料进行Mitsunobu反应,将得到的化合物经TBAF脱保护,最后水解得到恩替卡韦,这三步反应的总收率仅为17%(以中间体4计)。
与之相比,本发明采用中间体4与2-被保护的氨基-6-取代嘌呤进行Mitsunobu反应能获得高收率(~100%),并且得到的偶联产物可使后续反应的纯化过程得到简化,收率也得到大幅提高。同样以中间体4计,这三步反应的总收率大于52%。因此,利用本发明的方法可以使制备过程简单易行,显著提高收率,并且显著降低生产成本。