JP2018138559A - エンテカビルの合成方法及びその中間体化合物 - Google Patents

エンテカビルの合成方法及びその中間体化合物 Download PDF

Info

Publication number
JP2018138559A
JP2018138559A JP2018073060A JP2018073060A JP2018138559A JP 2018138559 A JP2018138559 A JP 2018138559A JP 2018073060 A JP2018073060 A JP 2018073060A JP 2018073060 A JP2018073060 A JP 2018073060A JP 2018138559 A JP2018138559 A JP 2018138559A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
tert
phenyl
methylene
bume
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2018073060A
Other languages
English (en)
Inventor
チクォ チェン
Zhiguo Zheng
チクォ チェン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhejiang Ausun Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Zhejiang Ausun Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zhejiang Ausun Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Zhejiang Ausun Pharmaceutical Co Ltd
Publication of JP2018138559A publication Critical patent/JP2018138559A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C07C41/26—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by introduction of hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/18—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C43/196—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/28—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/29—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of oxygen-containing functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/28—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/293—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/78—Benzoic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/08—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/40—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with halogen atoms or perhalogeno-alkyl radicals directly attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
    • C07F7/1892—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions not provided for in C07F7/1876 - C07F7/1888
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

【課題】抗Ｂ型肝炎ウイルス薬のエンテカビルの合成中間体の工業的な製造方法の提供。【解決手段】下式２で示される環状ヘミアセタールをＣｕ(II)塩の触媒下に四酢酸鉛を用いて開環して、ギ酸シクロペンタチルエステル中間体３を直接的に得、次いで該中間体３をメタノール中、炭酸カリウム等の塩基の存在下にアルコリシス又は加水分解して、対応するシクロペンタノール化合物を得る、エンテカビル合成中間体の工業的な製造方法。【選択図】なし

Description

技術分野
本発明は医薬の調製方法及びその中間体化合物に関し、より詳細には、エンテカビルの調製方法、その中間体化合物及びその中間体化合物の合成方法に関する。
発明の背景
エンテカビル、すなわち、下記式（Ｉ）に示すとおりの化合物、2-アミノ-1,9-ジヒドロ-9-[（1S,3R,4S）-4-ヒドロキシ-3-（ヒドロキシメチル）-2-メチレン-シクロペンチル]-6H-プリン-6-オンは新しいヌクレオシド型抗ウイルス剤である。
Figure 2018138559
エンテカビルはラミブジン及びアデフォビルジピボキシルに続いて販売されている第三の抗ＨＢＶ（Ｂ型肝炎ウイルス）薬であり、それは市場に現在ある抗ＨＢＶ薬の中で最も高い抗ＨＢＶ活性を有する。エンテカビルの抗ＨＢＶ効果はラミブジンよりも１００倍高く、アデフォビルジピボキシルより３０倍以上高い。さらに、その副作用は非常に低く、その選択指数は８０００を超え、そしてラミブジン耐性ＨＢＶウイルスに良好な治療効果もある。したがって、エンテカビルはＢ型肝炎を治癒させる理論的な可能性を提供する。
これまで、エンテカビルの合成経路としては、主として下記の経路が挙げられる。
中国特許ＺＬ９１１１０８３１．９及び国際公開第９８／０９９６４号はエンテカビルの調製方法を開示している。その方法は出発材料としてシクロペンタジエン８を使用する。シクロペンタジエン８をクロロメチルベンジルエーテルと反応させ、次いで、（＋）-α-ピネンから調製されるジピネン-ボラン錯体（Ｉｐｃ2ＢＨ）と反応させて、キラル中間体９を得る。その後、アセチルアセトン酸化バナジウム［ＶＯ（ａｃａｃ）2］の触媒下に、ｔ−ＢｕＯ2Ｈによって中間体９をエポキシ化することで、中間体１０を得る。水素化ナトリウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム及び臭化ベンジルと中間体１０の反応により、中間体１１を得る。水素化リチウム及び6-ベンジルオキシ-2-アミノプリン１２と中間体１１の反応により、中間体１３を得る。（モノ−ｐ−メトキシ-トリフェニル）-メチルクロリド（ＭＭＴＣｌ）を用いて中間体１３のアミノを保護し、中間体１４を得、それを、デス・マーチン（Dess-Martin）試薬で酸化して、ヒドロキシ基をケトン基へと酸化し、中間体１５を得る。中間体１５をナイステッド（Nysted）試薬及び四塩化チタンで処理してメチレン化を行い、中間体１６を得る。その後、中間体１６を塩酸と反応させ、プリン環上のアミノ基上のＭＭＴ基とベンジル基を除去して、中間体１７を得る。最後に中間体１７を三塩化ホウ素で処理して、シクロアルキル基のヒドロキシル基上のベンジル基を除去してエンテカビルを得る。その方法を以下のスキームとして示す。
Figure 2018138559
上記の調製方法には幾つかの問題がある。出発材料はキラルホウ素試薬を含み、それは非常に高価であり、最終工程でのベンジルの除去は超毒性の三塩化ホウ素を使用し、中間体の合成工程は困難であり、そして過酷な条件及び高品質の装置を必要として、上記の方法で使用する試薬の幾つかは高価である。
さらに、Bristol Meyer Squibb Companyの特許出願(国際公開第２００４／０５２３１０Ａ２号)は出発材料として化合物２’を用いた合成方法を開示している。それを以下のスキームに示す。
Figure 2018138559
しかしながら、出願人がエンテカビルを合成するために国際公開第２００４／０５２３１０Ａ２号の上記の方法を使用した際に、上記の方法で記載されるとおりの中間体４と２-アミノプリン化合物２３（アミノ基は保護されていなかった）の光延反応は低く不安定な収率となることが判明した。さらに、上記の光延反応のカップリング反応生成物２４は、試薬のフェニルホスフィンから生成されるトリフェニルホスフィンオキシドと同様の極性を有し、従って、反応生成物を分離しそして精製することが困難である。さらに、反応生成物２４からヒドロキシ保護基を除去することによって得られる中間体２５は水溶性が高く、したがって、それは単純な抽出と分離により、中間体２５を得ることが困難であり、その収率は低い。それゆえ、国際公開第２００４／０５２３１０Ａ２号の方法は大規模な工業生産には不向きと考えられていた。
さらに、上記の方法は光化学法であり、ここで、出発材料として用いられる化合物２'を酢酸ヨードフェニルで処理し、そしてヨウ素を用いてヨウ化物を得ることができ、そのヨウ化物を除去反応に付し、次いで、アルコリシスにより中間体４を調製するものであると述べているが、その特許出願には、その方法の実現可能性を証明するための具体的な実験例及び実験データが提出されていない。
本発明の発明者は、中間体４を調製するために国際公開第２００４／０５２３１０Ａ２号の上記の方法に従って、報告されている条件(PhI(OAc)2/I2, hv (Tetrahedron Letters, 1987, 28, 3397-3400))を用いた際に、上記の方法の収率は低いことを見いだし、そのため、その方法を工業生産に応用することが困難である。
別の方法はChinese Chemical Letters, 2006, 17(7) 907-910及び中国特許出願公開ＣＮ１８６１６０２Ａに開示されており、それは以下のスキームに示される。
Figure 2018138559
しかしながら、上記の方法は合成経路が長く、操作が複雑であり、したがって、その方法を工業生産に応用することが困難である。
したがって、上記の問題を克服することができ、そして工業生産で使用するのが便利である新規の調製方法を開発することがなおも必要とされている。
発明の内容
記載をとおして、以下の用語は以下に示す意味である。
用語「アルキル」は単独で使用されても又は他の基との組み合わせで使用されても、直鎖もしくは枝分かれ鎖の一価の炭素原子及び水素原子からなる飽和炭化水素基を表す。用語「Ｃ1-6アルキル」は１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれのアルキル基を表し、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル及びn-ヘキシルである。
「ハロ」又は「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを表す。
「ハロ-アルキル」は１個以上のハロゲンで置換された上記で定義されるとおりのアルキル基を表し、例えば、トリフルオロメチルである。
用語「アルコキシ」は、単独で使用されても又は他の基との組み合わせで使用されても、Ｒ'−Ｏ−を表し、ここで、Ｒ'は上記で定義されたとおりのアルキル基を表す。「Ｃ1-6アルコキシ」はＲ'−Ｏ−を表し、ここで、Ｒ'は上記で定義されたとおりのＣ1-6アルキル基を表す。
「ハロ-アルコキシ」は１個以上のハロゲンで置換された、上記で定義されたとおりのアルコキシを表し、例えば、トリフルオロメトキシ基である。
「アリール」は炭素原子を含む単環式又は縮合二環式芳香環を表す。「Ｃ5-10アリール」は５〜１０個の炭素原子を有するアリールを表す。例えば、Ｃ1-5アリールはフェニル又はナフチルであることができる。
「アラルキル」は上記で定義されたとおりのアリール基で置換された、上記で定義されたとおりのアルキル基を表す。
「アラルコキシ」は上記で定義されたとおりのアリール基で置換された、上記で定義されたとおりのアルコキシを表す。
「アシル」は、基−ＣＯ−Ｒを表し、ここで、Ｒは上記で定義されたとおりのアルキル、アリール又はアラルキルである。
上記のとおりのアリールは、それ自体として使用されても又はアラルキル及びアラルコキシなどのように他の基の一部として使用されても、１つ以上の置換基により場合により置換されていてもよい。置換アリールの場合には、その置換基は好ましくはＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ、アリール及びニトロから選ばれ、より好ましくは、メトキシ、エトキシ、ハロ、フェニル及びニトロから選ばれる。
本発明は、より少ない反応工程を含み、操作が容易であり、収率を改良し、そしてコストを低減することができるエンテカビルの合成方法に関する。
１つの態様において、本発明は２−保護アミノ−６−置換プリン化合物を出発材料として使用するエンテカビル（式Ｉの化合物）の合成方法であって、下記の工程を含む方法に関する：
（ｃ）化合物４を２−保護アミノ−６−置換プリン化合物５と光延反応させて、カップリング反応生成物６を得る工程
Figure 2018138559
［上式中、
Ｒ1及びＲ2は、同一であるか又は異なり、独立に下記の群（ｉ）〜（ｉｉｉ）のヒドロキシ保護基から選ばれ：
（ｉ）Ｒ1及びＲ2は互いに独立に、アルキル、ハロアルキル、ベンジル、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si又はEt3Siから選ばれ、好ましくはt-BuMe2Siである；又は、
（ｉｉ）Ｒ1及びＲ2は互いに独立に、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、ベンゾイル、テトラヒドロピラン−２−イル、フェニル環が置換基を有するベンゾイル、及びビフェニル−４−ホルミルから選ばれ、ただし、Ｒ1及びＲ2の両方ともがt-BuMe2Siであることはない；又は、
（ｉｉｉ）Ｒ1及びＲ2はそれらが結合している５員炭素環と一緒になって、下記の縮合環系の１つを形成する：
Figure 2018138559
｛上式中、
Ｒ3は水素原子、Ｃ1-6アルキル、フェニル又は置換フェニルであり、そのフェニル上の置換基は好ましくは、メトキシ、エトキシ、ハロ、フェニル及びニトロから選ばれ、
Ｒ4及びＲ5は同一であるか又は異なり、独立にＣ1-6アルキル又はアリールから選ばれ、好ましくはtert-ブチル又はフェニルであり、
符号＊は縮合環が分子の残りの部分に結合している結合点を表す｝
上記複合環は好ましくは、下記縮合環系の１つであり、
Figure 2018138559
Ｒ及びＲ’は同一であるか又は異なり、独立に、水素、アルコキシカルボニル又はアラルコキシカルボニルから選ばれ、例えば、Ｃ1-6アルコキシカルボニル又はＣ5-10アラルコキシカルボニルであり、好ましくはtert-ブチルオキシカルボニルであり、ただし、Ｒ及びＲ’は両方ともが水素であることはなく、
Ｘはハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ又はアラルコキシであり、例えば、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルコキシ又はＣ5-10アラルコキシであり、好ましくは、クロロ、メトキシ、ベンジルオキシ、tert-ブチルオキシであり、特に好ましくはクロロである］；
ｄ）Ｒ1及びＲ2が両方ともアシル保護基であるか又は両方ともがアシル保護基でない場合には、化合物６からヒドロキシ保護基を除去して、化合物７を得る工程
Figure 2018138559
（上式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ及びＲ’は上で定義された通りである）；
ｅ）化合物７を加水分解して、式１の化合物（エンテカビル）を得る工程、
Figure 2018138559
（上式中、Ｘ、Ｒ及びＲ’は上で定義された通りである）
又は、ｄ’）Ｒ1及びＲ2の両方ともがアシル保護基でない場合には、化合物６をワンポット様式で加水分解しながら、式１の化合物を直接的に生じる工程
Figure 2018138559
（上式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ及びＲ’は上で定義された通りである）；又は、
ｄ”）Ｒ1及びＲ2のいずれかがベンゾイル、フェニル環が置換基を有するベンゾイル、又はビフェニルホルミルなどのアシル保護基である場合には、化合物６を脱保護して、化合物８又は９を得、その後、それを加水分解して化合物１を得る工程、又は、それを化合物７に変換させ、次いで、加水分解して化合物１を得る工程
Figure 2018138559
（上式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ及びＲ’は上で定義された通りである）。
上記の工程ｃ）において、化合物４と化合物５との反応は、非プロトン性溶媒、例えば芳香族炭化水素、ハロゲン化芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素又はエーテル、例えばTHF中で、光延反応試薬、例えばPh3P/EtO2CN=NCO2Et又はPh3P/i-PrO2CN=NCO2i-Prの存在下にて行う。
上記の工程ｄ）において、化合物６の脱保護は、酸（例えば、Ｒ1及びＲ2の両方ともがシリル保護基である場合）又は塩基（例えば、Ｒ1及びＲ2の両方がアシル保護基である場合）の存在下に、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸もしくはフッ化水素酸、ギ酸、又は、フッ素イオンを含有する第四級アンモニウム塩、例えば、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）又はピリジニウムフッ化水素酸塩、又は、炭酸カリウム又はアルコキシド、例えばナトリウムアルコキシドの存在下で行われる。好ましくは、反応はテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）又は塩酸の存在下で行われる。上記反応は、適切な溶媒又はかかる溶媒と水の混合物、例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、メタノール又はエタノールあるいはそれらの任意の組み合わせの中で行われる。
上記の工程ｅ）において、化合物７の加水分解は酸性又は塩基性条件で行われ、好ましくは、塩酸又はギ酸の存在下に、水中、又は、水と有機溶媒との混合物、例えば、テトラヒドロフラン又はエタノールと水との混合物の中で、好ましくは、テトラヒドロフラン溶媒中で塩酸の存在下に行われる。
上記の工程ｄ’)において、化合物６の脱保護及び加水分解は希塩酸などのハロゲン化水素酸の存在下に、例えば０．１Ｎ〜３Ｎの希塩酸の存在下に、適切な有機溶媒又はその溶媒と水との混合物中、例えば、メタノール、エタノールもしくはテトラヒドロフラン、又は、上記の溶媒と水との混合物中で行うことができる。
上記の工程ｄ”）において、化合物６から誘導される化合物８又は９は、化合物１を直接的に得るために使用されてもよいし、後に化合物１を得るために使用される化合物７を生成するために使用されてもよい。それは、先にシリル保護基が除去されるか、それとも先にアシル保護基の除去されるかによって決定される。アシル保護基では、例えば、アルカリ加水分解により除去され、反応は炭酸カリウム、アルカリ金属水酸化物、アルコキシド、例えば、ナトリウムアルコキシドの存在下に行われる。
このように、好ましい実施形態において、式（１）のエンテカビルは、
ｃ）芳香族炭化水素、ハロゲン化芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素又はエーテル、例えば、THFなどの非プロトン性溶媒中で、Ph3P/EtO2CN=NCO2Et又はPh3P/i-PrO2CN=NCO2i-Prの存在下に化合物４を２−保護アミノ−６−置換プリン化合物５と反応させ、カップリング反応生成物６を得る工程；
ｄ）テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）又は塩酸の存在下に化合物６からヒドロキシ保護基を除去して、化合物７を得る工程；及び、
ｅ）テトラヒドロフラン中で塩酸の存在下に化合物７を加水分解して、式１の化合物を得る工程、
を含む方法により調製される。
上記の工程ｃ）〜ｅ）において、使用する反応条件により、反応時間は数分〜数日、例えば、３０分〜１４日であることができ、反応温度は約−７８℃〜使用する溶媒の還流温度、例えば、０〜１５０℃であることができ、特に、室温から使用する溶媒の還流温度であることができる。
出願人は、上記の工程ｃ）において、２−保護アミノ−６−置換プリン化合物を出発材料として使用する場合に、上記の光延反応の反応速度は加速でき、収量は有意に改善し、それにより、エンテカビルの調製の合計収量を大きく上げる。いかなる理論にも拘束されるつもりはないが、反応速度を加速させそして収量を改良する理由は２−保護アミノ−６−置換プリン化合物５の使用が反応溶媒中での非保護アミノ−プリン化合物の溶解度の低さの問題を克服し、得られるカップリング反応生成物の物理化学的特性を改良し、次いで行う反応及び中間体化合物の精製が容易に行えることによるものと考えられる。本発明の２−保護アミノ−６−置換プリン化合物は２−アミノ−６−置換グアニンを出発材料として用いて、文献(J. Org. Chem. 2000, 65, 7697-7699)中に記載されるとおりの2-tert-ブチルオキシカルボニルアミノ-6-クロロ-グアニンの合成方法にしたがって調製されうる。
上記の方法において、式６及び７の中間体化合物は新規の化合物である。
このため、１つの態様において、本発明は、また、下記式の化合物に関する。
Figure 2018138559
上式中、Ｒ1及びＲ2は、同一であるか又は異なり、独立に、水素又は下記の群（ｉ）〜（ｉｉｉ）のヒドロキシ保護基から選ばれ：
（ｉ）Ｒ1及びＲ2は互いに独立に、アルキル、ハロアルキル、ベンジル、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si又はEt3Siから選ばれ、好ましくはt-BuMe2Siである；又は、
（ｉｉ）Ｒ1及びＲ2は互いに独立に、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、ベンゾイル、テトラヒドロピラン−２−イル、フェニル環が置換基を有するベンゾイル、及びビフェニル−４−ホルミルから選ばれ、ただし、Ｒ1及びＲ2の両方ともがt-BuMe2Siであることはない；又は、
（ｉｉｉ）Ｒ1及びＲ2はそれらが結合している５員炭素環と一緒になって、下記の縮合環系の１つを形成する：
Figure 2018138559
上式中、Ｒ3は水素原子、Ｃ1-6アルキル、フェニル又は置換フェニルであり、そのフェニル上の置換基は好ましくは、メトキシ、エトキシ、ハロ、フェニル及びニトロから選ばれ、
Ｒ4及びＲ5は同一であるか又は異なり、独立にＣ1-6アルキル又はアリールから選ばれ、好ましくはtert-ブチル又はフェニルであり、
符号＊は縮合環が分子の残りの部分に結合している結合点を表し、
上記複合環は好ましくは、下記縮合環系の１つであり、
Figure 2018138559
Ｒ及びＲ’は同一であるか又は異なり、独立に、水素、アルコキシカルボニル又はアラルコキシカルボニルから選ばれ、例えば、Ｃ1-6アルコキシカルボニル又はＣ5-10アラルコキシカルボニルであり、好ましくはtert-ブチルオキシカルボニルであり、ただし、Ｒ及びＲ’は両方ともが水素であることはなく、
Ｘはハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ又はアラルコキシであり、例えば、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルコキシ又はＣ5-10アラルコキシであり、好ましくは、クロロ、メトキシ、ベンジルオキシ、tert-ブチルオキシであり、特に好ましくはクロロである。
上記の式の化合物において、下記の表の化合物は特に好ましい。
Figure 2018138559
Figure 2018138559
Figure 2018138559
Figure 2018138559
Figure 2018138559
Figure 2018138559
Figure 2018138559
Figure 2018138559
別の態様において、本発明は式６の化合物の調製方法に関し、該方法は、化合物４を２−保護アミノ−６−置換プリン化合物５と光延反応試薬の存在下に反応させ、カップリング反応生成物６を得る工程を含む。
Figure 2018138559
［上式中、
Ｒ1及びＲ2は、同一であるか又は異なり、独立に下記の群（ｉ）〜（ｉｉｉ）のヒドロキシ保護基から選ばれ：
（ｉ）Ｒ1及びＲ2は互いに独立に、アルキル、ハロアルキル、ベンジル、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si又はEt3Siから選ばれ、好ましくはt-BuMe2Siである、又は、
（ｉｉ）Ｒ1及びＲ2は互いに独立に、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、ベンゾイル、テトラヒドロピラン−２−イル、フェニル環が置換基を有するベンゾイル、及びビフェニル−４−ホルミルから選ばれ、ただし、Ｒ1及びＲ2の両方ともがt-BuMe2Siであることはない、又は、
（ｉｉｉ）Ｒ1及びＲ2はそれらが結合している５員炭素環と一緒になって、下記の縮合環系の１つを形成する
Figure 2018138559
｛上式中、Ｒ3は水素原子、Ｃ1-6アルキル、フェニル又は置換フェニルであり、そのフェニル上の置換基は好ましくは、メトキシ、エトキシ、ハロ、フェニル及びニトロから選ばれ、Ｒ4及びＲ5は同一であるか又は異なり、独立にＣ1-6アルキル又はアリールから選ばれ、好ましくはtert-ブチル又はフェニルであり、符号＊は縮合環が分子の残りの部分に結合している結合点を表し、
上記複合環は好ましくは、下記縮合環系の１つである｝
Figure 2018138559
Ｒ及びＲ’は同一であるか又は異なり、独立に、水素、アルコキシカルボニル又はアラルコキシカルボニルから選ばれ、例えば、Ｃ1-6アルコキシカルボニル又はＣ5-10アラルコキシカルボニルであり、好ましくはtert-ブチルオキシカルボニルであり、ただし、Ｒ及びＲ’は両方ともが水素であることはなく、
Ｘはハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ又はアラルコキシであり、例えば、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルコキシ又はＣ5-10アラルコキシであり、好ましくは、クロロ、メトキシ、ベンジルオキシ、tert-ブチルオキシであり、特に好ましくはクロロである］。その反応の条件は上記のとおりである。
別の態様において、本発明は式７の化合物の調製方法に関し、その方法は化合物６からヒドロキシ保護基を除去して、化合物７を得る工程を含む。
Figure 2018138559
［上式中、
Ｒ1及びＲ2は、同一であるか又は異なり、独立に下記の群（ｉ）〜（ｉｉｉ）のヒドロキシ保護基から選ばれ：
（ｉ）Ｒ1及びＲ2は互いに独立に、アルキル、ハロアルキル、ベンジル、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si又はEt3Siから選ばれ、好ましくはt-BuMe2Siである；又は、
（ｉｉ）Ｒ1及びＲ2は互いに独立に、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、ベンゾイル、テトラヒドロピラン−２−イル、フェニル環が置換基を有するベンゾイル、及びビフェニル−４−ホルミルから選ばれ、ただし、Ｒ1及びＲ2の両方ともがt-BuMe2Siであることはない；又は、
（ｉｉｉ）Ｒ1及びＲ2はそれらが結合している５員炭素環と一緒になって、下記の縮合環系の１つを形成する：
Figure 2018138559
｛上式中、
Ｒ3は水素原子、Ｃ1-6アルキル、フェニル又は置換フェニルであり、そのフェニル上の置換基は好ましくは、メトキシ、エトキシ、ハロ、フェニル及びニトロから選ばれ、
Ｒ4及びＲ5は同一であるか又は異なり、独立にＣ1-6アルキル又はアリールから選ばれ、好ましくはtert-ブチル又はフェニルであり、
符号＊は縮合環が分子の残りの部分に結合している結合点を表し、
上記複合環は好ましくは、下記縮合環系の１つである｝
Figure 2018138559
Ｒ及びＲ’は同一であるか又は異なり、独立に、水素、アルコキシカルボニル又はアラルコキシカルボニルから選ばれ、例えば、Ｃ1-6アルコキシカルボニル又はＣ5-10アラルコキシカルボニルであり、好ましくはtert-ブチルオキシカルボニルであり、ただし、Ｒ及びＲ’は両方ともが水素であることはなく、
Ｘはハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ又はアラルコキシであり、例えば、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルコキシ又はＣ5-10アラルコキシであり、好ましくは、クロロ、メトキシ、ベンジルオキシ、tert-ブチルオキシであり、特に好ましくはクロロである］。その反応の条件は上記のとおりである。
別の態様において、本発明は式４の化合物に関する。
Figure 2018138559
［上式中、
Ｒ1及びＲ2は、同一であるか又は異なり、独立に下記の群（ｉ）〜（ｉｉｉ）のヒドロキシ保護基から選ばれ：
（ｉ）Ｒ1及びＲ2は互いに独立に、アルキル、ハロアルキル、ベンジル、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si又はEt3Siから選ばれ、好ましくはt-BuMe2Siである；又は、
（ｉｉ）Ｒ1及びＲ2は互いに独立に、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、ベンゾイル、テトラヒドロピラン−２−イル、フェニル環が置換基を有するベンゾイル、及びビフェニル−４−ホルミルから選ばれ、ただし、Ｒ1及びＲ2の両方ともがt-BuMe2Siであることはない；又は、
（ｉｉｉ）Ｒ1及びＲ2はそれらが結合している５員炭素環と一緒になって、下記の縮合環系の１つを形成する：
Figure 2018138559
｛式中、Ｒ3は水素原子、Ｃ1-6アルキル、フェニル又は置換フェニルであり、そのフェニル上の置換基は好ましくは、メトキシ、エトキシ、ハロ、フェニル及びニトロから選ばれ、Ｒ4及びＲ5は同一であるか又は異なり、独立にＣ1-6アルキル又はアリールから選ばれ、好ましくはtert-ブチル又はフェニルであり、
符号＊は縮合環が分子の残りの部分に結合している結合点を表し、
上記複合環は好ましくは、下記縮合環系の１つである｝］。
Figure 2018138559
上記の式４の化合物において、下記の化合物は好ましい。
Figure 2018138559
Figure 2018138559
Figure 2018138559
化合物４は文献中に記載される方法と同様の方法により合成でき、又は、化合物４は、 ａ）化合物２を開環して、シクロペンタン中間体３を直接的に得る工程；
Figure 2018138559
（上式中、
Ｒ1及びＲ2は、同一であるか又は異なり、独立に下記の群（ｉ）〜（ｉｉｉ）のヒドロキシ保護基から選ばれ：
（ｉ）Ｒ1及びＲ2は互いに独立に、アルキル、ハロアルキル、ベンジル、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si又はEt3Siから選ばれ、好ましくはt-BuMe2Siである；又は、
（ｉｉ）Ｒ1及びＲ2は互いに独立に、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、ベンゾイル、テトラヒドロピラン−２−イル、フェニル環が置換基を有するベンゾイル、及びビフェニル−４−ホルミルから選ばれ、ただし、Ｒ1及びＲ2の両方ともがt-BuMe2Siであることはない；又は、
（ｉｉｉ）Ｒ1及びＲ2はそれらが結合している５員炭素環と一緒になって、下記の縮合環系の１つを形成する：
Figure 2018138559
｛上式中、
Ｒ3は水素原子、Ｃ1-6アルキル、フェニル又は置換フェニルであり、そのフェニル上の置換基は好ましくは、メトキシ、エトキシ、ハロ、フェニル及びニトロから選ばれ、
Ｒ4及びＲ5は同一であるか又は異なり、独立にＣ1-6アルキル又はアリールから選ばれ、好ましくはtert-ブチル又はフェニルであり、
符号＊は縮合環が分子の残りの部分に結合している結合点を表し、
上記複合環は好ましくは、下記縮合環系
Figure 2018138559
の１つである｝）；及び、
ｂ）化合物３をアルコリシス又は加水分解して、化合物４を得る工程；
Figure 2018138559
（上式中、Ｒ1及びＲ2は上記のとおりである）
を含む方法により調製されうる。
化合物２はEP134153などの文献に記載される既知の方法又はそれと同様の方法により、あるいは、本願の実施例に記載の方法又はそれと同様の方法により調製されうる。
上記の工程a)において、化合物２の環は、Cu (II) 塩の触媒下に、PhI(OAc)2、Mn(OAc)3 又は Pb(OAc)4、好ましくはPb(OAc)4などの、フリーラジカルにより分解を誘導することができる適切な試薬を用いて直接的に開環され、シクロペンタン中間体３が提供される。この反応は、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、石油エーテル又はｎ−ヘプタンなどの炭化水素溶媒、アセトニトリル、酢酸エチルなどの非プロトン性極性溶媒、ハロゲン化炭化水素又はトリフルオロトルエンなどのハロゲン化芳香族炭化水素又はそれらの混合物中で、好ましくはトリエチルアミン又はピリジンなどの有機塩基の存在下に行うことができる。
上記の工程b)において、式３の化合物のアルコリシス又は加水分解を、アンモニア、トリエチルアミン、K2CO3又はアルコキシドなどの塩基の存在下に、メタノール、エタノール又はそれらの混合物などの有機溶媒、あるいは、水又は水と有機溶媒との混合物、例えば、 EtOH及び水の混合物中で行い、化合物４を得る。好ましくは、K2CO3及びメタノールをこの工程の反応に使用する。
このように、好ましい実施形態において、化合物４を、下記工程を含む方法により調製することができる。
a)化合物２をCu (II)塩の触媒下に、Pb(OAc)4を用いて、好ましくはトリエチルアミン又はピリジンなどの有機塩基の存在下に開環し、直接的にシクロペンタン中間体３を得る工程；及び、
b) 式３の化合物のアルコリシスを、K2CO3の存在下に、メタノール中で行い、化合物４を得る工程。
上記の方法の各工程において、使用する反応条件により、反応時間は数分から数日と様々であり、例えば、30分〜14日であり、反応温度は約-78°Ｃから使用する溶媒の還流温度であることができ、例えば、0 °Ｃ〜150 °Ｃであり、特に、室温から使用する溶媒の還流温度である。
上記の工程a)において、得られる式３の化合物は新規の化合物である。このように、１つの態様において、本発明は式３の化合物にも関する。
Figure 2018138559
上式中、Ｒ1及びＲ2は、同一であるか又は異なり、独立に下記の群（ｉ）〜（ｉｉｉ）のヒドロキシ保護基から選ばれ：
（ｉ）Ｒ1及びＲ2は互いに独立に、アルキル、ハロアルキル、ベンジル、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si又はEt3Siから選ばれ、好ましくはt-BuMe2Siであり；又は、
（ｉｉ）Ｒ1及びＲ2は互いに独立に、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、ベンゾイル、テトラヒドロピラン−２−イル、フェニル環が置換基を有するベンゾイル、及びビフェニル−４−ホルミルから選ばれ、ただし、Ｒ1及びＲ2の両方ともがt-BuMe2Siであることはなく；又は、
（ｉｉｉ）Ｒ1及びＲ2はそれらが結合している５員炭素環と一緒になって、下記の縮合環系の１つを形成する；
Figure 2018138559
上式中、Ｒ3は水素原子、Ｃ1-6アルキル、フェニル又は置換フェニルであり、そのフェニル上の置換基は好ましくは、メトキシ、エトキシ、ハロ、フェニル及びニトロから選ばれ、Ｒ4及びＲ5は同一であるか又は異なり、独立にＣ1-6アルキル又はアリールから選ばれ、好ましくはtert-ブチル又はフェニルであり、符号＊は縮合環が分子の残りの部分に結合している結合点を表し、
上記複合環は好ましくは、下記縮合環系
Figure 2018138559
の１つである。特に好ましくは、式３の化合物は(1R,3R,4S)-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-[(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル]-2-メチレン-シクロペンチルホルメートであり、下記の構造を有する。
Figure 2018138559
さらに、特に好ましくは、式３の化合物は下記の化合物である。
Figure 2018138559
Figure 2018138559
Figure 2018138559
Figure 2018138559
Figure 2018138559
別の態様において、本発明は下記の工程を含む式３の化合物の調製方法に関する。
a)化合物２を開環し、シクロペンタン中間体３を直接的に得る工程；
Figure 2018138559
上式中、Ｒ1及びＲ2は、同一であるか又は異なり、独立に下記の群（ｉ）〜（ｉｉｉ）のヒドロキシ保護基から選ばれ：
（ｉ）Ｒ1及びＲ2は互いに独立に、アルキル、ハロアルキル、ベンジル、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si又はEt3Siから選ばれ、好ましくはt-BuMe2Siであり、又は、
（ｉｉ）Ｒ1及びＲ2は互いに独立に、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、ベンゾイル、テトラヒドロピラン−２−イル、フェニル環が置換基を有するベンゾイル、及びビフェニル−４−ホルミルから選ばれ、ただし、Ｒ1及びＲ2の両方ともがt-BuMe2Siであることはなく、又は、
（ｉｉｉ）Ｒ1及びＲ2はそれらが結合している５員炭素環と一緒になって、下記の縮合環系の１つを形成し、
Figure 2018138559
Ｒ3は水素原子、Ｃ1-6アルキル、フェニル又は置換フェニルであり、そのフェニル上の置換基は好ましくは、メトキシ、エトキシ、ハロ、フェニル及びニトロから選ばれ、Ｒ4及びＲ5は同一であるか又は異なり、独立にＣ1-6アルキル又はアリールから選ばれ、好ましくはtert-ブチル又はフェニルであり、符号＊は縮合環が分子の残りの部分に結合している結合点を表し、
上記複合環は好ましくは、下記縮合環系
Figure 2018138559
の１つであり、工程a)の反応条件は上記のとおりである。
別の態様において、本発明は下記の工程を含む、出発材料として化合物２を用いた式１の化合物の調製方法に関する。
ａ）化合物２を開環して、シクロペンタン中間体３を直接的に得る工程；
Figure 2018138559
［上式中、Ｒ1及びＲ2は、同一であるか又は異なり、独立に下記の群（ｉ）〜（ｉｉｉ）のヒドロキシ保護基から選ばれ：
（ｉ）Ｒ1及びＲ2は互いに独立に、アルキル、ハロアルキル、ベンジル、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si又はEt3Siから選ばれ、好ましくはt-BuMe2Siである；又は、
（ｉｉ）Ｒ1及びＲ2は互いに独立に、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、ベンゾイル、テトラヒドロピラン−２−イル、フェニル環が置換基を有するベンゾイル、及びビフェニル−４−ホルミルから選ばれ、ただし、Ｒ1及びＲ2の両方ともがt-BuMe2Siであることはない；又は、
（ｉｉｉ）Ｒ1及びＲ2はそれらが結合している５員炭素環と一緒になって、下記の縮合環系の１つを形成する：
Figure 2018138559
｛上式中、Ｒ3は水素原子、Ｃ1-6アルキル、フェニル又は置換フェニルであり、そのフェニル上の置換基は好ましくは、メトキシ、エトキシ、ハロ、フェニル及びニトロから選ばれ、Ｒ4及びＲ5は同一であるか又は異なり、独立にＣ1-6アルキル又はアリールから選ばれ、好ましくはtert-ブチル又はフェニルであり、符号＊は縮合環が分子の残りの部分に結合している結合点を表し、
上記複合環は好ましくは、下記縮合環系
Figure 2018138559
の１つである｝］；
ｂ）式３の化合物をアルコリシス又は加水分解させて、化合物４を得る工程
Figure 2018138559
（上式中、Ｒ1及びＲ2は上記のとおりである）；
ｃ）化合物４を２−保護アミノ−６−置換プリン化合物５と光延反応させて、カップリング反応生成物６を得る工程
Figure 2018138559
［上式中、
Ｒ1及びＲ2は上記のとおりであり、
Ｒ及びＲ’は同一であるか又は異なり、独立に、水素、アルコキシカルボニル又はアラルコキシカルボニルから選ばれ、例えば、Ｃ1-6アルコキシカルボニル又はＣ5-10アラルコキシカルボニル、好ましくは、tert-ブチルオキシカルボニルであり、ただし、Ｒ及びＲ’は両方ともが水素であることはなく、
Ｘはハロ、アルコキシ、ハロ−アルコキシ又はアラルコキシ、例えば、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ−Ｃ1-6アルコキシ又はＣ5-10アラルコキシであり、好ましくは、クロロ、メトキシ、ベンジルオキシ、tert-ブチルオキシであり、特に好ましくはクロロである］；
ｄ）Ｒ1及びＲ2の両方ともがアシル保護基であるか、又は、その両方ともがアシル保護基でない場合には、化合物６からヒドロキシ保護基を除去して、化合物７を得る工程
Figure 2018138559
（上式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ及びＲ’は上記のとおりである）；
ｅ）化合物７を加水分解して、式１の化合物（エンテカビル）を得る工程
Figure 2018138559
（上式中、Ｘ、Ｒ及びＲ’は上記のとおりである）；又は、
ｄ’）Ｒ1及びＲ2の両方ともがアシル保護基でない場合には、化合物６を脱保護し、その間に、ワンポット様式で加水分解して、式１の化合物を直接的に得る工程
Figure 2018138559
（上式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ及びＲ’は上記のとおりである）；又は、
ｄ”）Ｒ1及びＲ2のいずれかがアシル保護基、例えば、ベンゾイル、フェニル環が置換基を有するベンゾイル、又は、ビフェニルホルミルである場合には、化合物６を脱保護して、化合物８又は９を得、それを、その後、加水分解して、化合物１を得るか、又は、化合物７に変換し、次いで、加水分解して、化合物１を得る工程
Figure 2018138559
（上式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ及びＲ’は上記のとおりである）。
上記の方法の各工程の反応条件は上記のとおりである。
好ましい実施形態において、式１の化合物の調製方法は下記の工程を含む。
ａ）化合物２を開環して、シクロペンタン中間体３を直接的に得る工程
Figure 2018138559
ｂ）式３の化合物をアルコリシス又は加水分解させて、化合物４を得る工程
Figure 2018138559
ｃ）化合物４を２−保護アミノ−６−置換プリン化合物５と光延反応させて、カップリング反応生成物６を得る工程
Figure 2018138559
ｄ）化合物６からヒドロキシ保護基を除去して、化合物７を得る工程
Figure 2018138559
ｅ）化合物７を加水分解して、式１の化合物を得る工程
Figure 2018138559
又は、ｄ’）化合物６を脱保護し、その間に、ワンポット様式で加水分解して、式１の化合物を直接的に得る工程。
Figure 2018138559
上記の方法の各工程において、Ｒ1及びＲ2は、同一であるか又は異なり、独立に下記のヒドロキシ保護基から選ばれ、例えば、アルキル、ハロアルキル、ベンジル、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si又はEt3Siであり、好ましくはt-BuMe2Siであり、Ｒ及びＲ’は同一であるか又は異なり、独立に、水素、アルコキシカルボニル又はアラルコキシカルボニルから選ばれ、例えば、Ｃ1-6アルコキシカルボニル又はＣ5-10アラルコキシカルボニル、好ましくは、tert-ブチルオキシカルボニルであり、ただし、Ｒ及びＲ’は両方ともが水素であることはなく、Ｘはハロ、アルコキシ、ハロ−アルコキシ又はアラルコキシ、例えば、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ−Ｃ1-6アルコキシ又はＣ5-10アラルコキシであり、好ましくは、クロロ、メトキシ、ベンジルオキシ、tert-ブチルオキシであり、特に好ましくはクロロである。
工程ａ）〜工程ｅ）の反応条件は上記のとおりである。
特に好ましい実施形態において、式１のエンテカビルは下記の工程を含む方法により合成される。
ａ）化合物２をPb(OAc)4を用いることにより、Cu (II)塩の触媒下に、好ましくはトリエチルアミン又はピリジンなどの有機塩基の存在下に開環し、シクロペンタン中間体３を直接的に得る工程；
ｂ）式３の化合物を、メタノール中でK2CO3の存在下にアルコリシスして、化合物４を得る工程；
ｃ）化合物４を２−保護アミノ−６−置換プリン化合物５と、Ph3P/EtO2CN=NCO2Et又はPh3P/i-PrO2CN=NCO2i-Prの存在下に、非プロトン性溶媒、例えば、芳香族炭化水素、ハロゲン化芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素又はエーテル、例えば、THF中で、光延反応させて、カップリング反応生成物６を得る工程；
ｄ）テトラブチルアンモニウムフルオリド (TBAF)又は塩酸の存在下に、化合物６からヒドロキシ保護基を除去して、化合物７を得る工程；
ｅ）化合物７を、塩酸の存在下に、テトラヒドロフラン中で、加水分解して、式１の化合物を得る工程。
当業者は、エンテカビルの上記の調製方法において、工程ａ）〜ｅ）のいずれの反応生成物も、式１の化合物を得るための上記の後続の工程を実施するための出発材料として使用されうることを理解するであろう。例えば、式３の化合物は式１の化合物を得るための上記の工程ｂ）〜ｅ）を行うための出発材料として使用されうる。又は、式６の化合物は式１の化合物を得るための上記の工程ｄ）及びｅ）を行うための出発材料として使用されうる。又は、式７の化合物は式１の化合物を得るための上記の工程ｅ）を行うための出発材料として使用されうる。
実施例
本発明の方法を下記の実施例によりさらに例示されるであろう。下記の実施例は本発明をよりよく理解するために提供され、本発明の範囲をいかなるやり方でも限定することを意図しないことが理解されるべきである。
本願中で使用される略語は下記の意味を有する。
略語：
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＤＥＡＤ ジエチルアゾジカルボキシレート
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＴＢＡＦ テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ｔ−ＢｕＭｅ2Ｓｉ ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
出発材料の調製：
式２の化合物の合成のための出発材料及び方法は当業者に知られている。式２の化合物は下記の方法又はそれに類似する方法により調製されうる。
（１）Ｒ1及びＲ2が、それらが結合している５員炭素環と一緒に式２の化合物中の縮合環系を形成する場合には、例えば、出発材料の合成は下記のとおりに例示される。
下記化合物の合成
(4aR,4bS,7aR,8aS)-2-メチル-オクタヒドロ-フロ[3',2':3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3,2]ジオキサシリン-6(7aH)-オン
Figure 2018138559
N2下で反応瓶に、コーリージオール（Corey Diol） (172g, 1 mol)、2,6-ジメチルピリジン(257 ml, 2.2 mol)及びDMF (1700g)を添加した。混合物に、ジ-tert-ブチルシリルビス(トリフルオロメタンスルホン酸)エステル(400 ml, 1.1 mol)を、室温にて攪拌しながら、滴下して加えた。添加後に、反応が完了するまで室温にて反応を行った。反応混合物を水中にゆっくりと注いだ。固形分を沈殿させ、ろ過し、そして濾過物を乾燥して、所望の生成物を得た。
NMR (CDCl3, 500MHz) 1H NMR: δ = 0.98 (s, 9H), 1.03 (s, 9H), 1.83 (m, 2H), 2.29 (m, 1H), 2.39 (m, 1H,), 2.70 (m, 2H), 3.86 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.83 (m, 1H);
13CNMR: δ=20.04, 22.92, 27.30, 27.62, 33.20, 37.80, 40.25, 50.52, 68.25, 78.83。
下記化合物の合成：
(2R,4aR,4bS,7aR,8aS)-2-メチル-ヘキサヒドロ-フロ[3',2':3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキシン-6(7aH)-オン
Figure 2018138559
N2下で反応瓶に、コーリーラクトンジオール（Corey lactone diol） (172g, 1 mol)、無水ｐ−トルエンスルホン酸 (17.2g)、ジクロロメタン (1720 ml)及びアセタール (354g, 3 mol)を添加した。混合物を室温で１時間攪拌し、その後、反応が完了するまで加熱還流した。反応混合物を濃縮して結晶化し、90 gの所望の生成物を得た。
NMR (CDCl3, 500MHz) 1HNMR: δ=1.32 (d, 3H), 1.63 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 2.27 (m, 2H), 2.63 (m, 2H,), 3.36 (m, 1H), 3.53(m, 1H), 4.23(m, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.85 (m, 1H);
13CNMR: δ=20.70, 32.56, 36.70, 37.07, 45.40, 70.52, 79.84, 80.68, 99.80, 176.18。
（２）式２の化合物中のＲ1及びＲ2の各々が独立にシリル保護基又はアシル保護基である場合に、例えば、出発材料の合成は下記のとおりに例示される。
最初に、下記式の化合物（略称：TCOD) ：(3aS,4R,5S,6aR)-ヘキサヒドロ-5-ヒドロキシ-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)-2H-シクロペンタ[b]フラン-2-オンを合成した。
Figure 2018138559
N2下で反応瓶に、コーリーラクトンジオール（Corey lactone diol） (172g, 1 mol)、イミダゾール(95.2g, 1.4 mol)及びDMF (1000g)を添加し、そして混合物を攪拌した。その混合物に、TBDMCl (150.5g, 1 mol)を、制御された温度下にて部分分けして添加した。添加が完了した後に、反応が完了するまで、混合物を攪拌しながら同一の温度に維持した。後処理後に、220 gの所望の生成物を得た。次いで、下記の出発材料をTCODから合成した。
下記式の化合物の合成：(3aS,4R,5S,6aR)-ヘキサヒドロ-5-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)-2H-シクロペンタ[b]フラン-2-オン
Figure 2018138559
N2下で反応瓶に、TCOD (286g, 1 mol)、イミダゾール(95.2g, 1.4 mol)及びDMF (1144g)を添加し、そして混合物を室温にて透明になるまで攪拌した。その溶液に、tert-ブチルジフェニルクロロシラン (330g, 1.2 mol)を部分分けして添加した。添加が完了した後に、反応が完了するまで、反応混合物を同一の温度に維持した。後処理の後に、混合物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、515 gの所望の生成物を得た。
NMR (CDCl3, 500MHz) 1HNMR: δ=-0.02 (s, 6H), 0.87 (s, 9H), 1.09 (s, 9H), 2.01 (m, 1H), 2.05 (m, 1H,), 2.14 (m, 1H), 2.64(m, 2H), 2.80 (m, 1H), 3.3. (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 4.15 (m, 1H) , 4.84 (m, 1H) 7.39 (m, 6H) 7.69 (m, 4H);
13CNMR: δ=-5.61, 18.10, 18.97, 25.83, 26.75, 35.89, 39.90, 41.05, 57.24, 63.34, 76.36, 84.52, 127.57, 129.72, 133.58,. 135.83, 177.08。
下記式の化合物の合成：
(3aS,4R,5S,6aR)-ヘキサヒドロ-5-(ビフェニル-4-ホルミルオキシ)-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)-2H-シクロペンタ[b]フラン-2-オン
Figure 2018138559
N2下で反応瓶に、TCOD (286g, 1 mol)、イミダゾール(95.2g, 1.4 mol)及びDMF (1144g)を添加し、そして混合物を室温にて透明になるまで攪拌した。その溶液に、ビフェニル-4-ホルミルクロリド(239g, 1.1 mol)を部分分けして添加した。添加が完了した後に、反応が完了するまで、反応混合物を同一の温度に維持した。後処理の後に、343gの所望の生成物を得た。
NMR (CDCl3, 500MHz) 1HNMR: δ = 0.08 (s, 6H), 0.91 (s, 9H), 2.35 (m, 2H), 49(m, 1H), 2.59 (m, 1H,), 2.92 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 5.11 (m, 1H), 5.38 (m, 19H), 7.74 (m, 9H);
13CNMR: δ=-5.35, 18.37, 26.05, 36.45, 39.28, 40.74, 55.37, 63.64, 78.99, 85.65, 127.40, 128.34, 128.72, 129.11, 130.36, 140.15, 146.08, 166.10, 177.10。
下記式の化合物の合成：
(3aS,4R,5S,6aR)-ヘキサヒドロ-5-ベンゾイルオキシ-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)-2Hシクロペンタ[b]フラン-2-オン
Figure 2018138559
N2下で反応瓶に、TCOD (286g, 1 mol)、イミダゾール(95.2g, 1.4 mol)及びDMF (1144g)を添加し、そして混合物を室温にて透明になるまで攪拌した。その溶液に、塩化ベンゾイル (239g, 1.1 mol)を滴下して加えた。添加が完了した後に、反応が完了するまで、反応混合物を同一の温度に維持した。後処理の後に、混合物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、300 g の所望の生成物を得た。
NMR (CDCl3, 500MHz) 1HNMR: δ=0.02 (s, 6H), 0.86 (s, 9H), 2.28 (m, 2H), 2.43(m, 1H), 2.51 (m, 1H,), 2.87 (m, 2H), 3.64 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 5.03 (m, 1H), 5.28 (m, 1H) 7.67 (m, 5H);
13CNMR: δ=-5.53, 18.18, 25.88, 36.21, 39.05, 40.55, 55.12, 63.45, 78.78, 85.38, 128.43, 129.72, 133.05, 165.96, 176.85。
実施例１：
(3aS,4R,5S,6aR)-5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ-メチル)-ヘキサヒドロ-シクロペンタ[b]フラン-2-オール(化合物2a; R1=R2=t-BuMe2Si) の調製;
EP134153に開示されている参考例１の方法により、7.55 g (94%)の題記化合物を白色固形分として得る合成を行った。MS 402.3。
同様の方法により、上記のとおりの化合物２の調製のための出発材料を使用して、Ｒ1及びＲ2が種々のタイプの保護基、例えば、環式エーテル保護基、シリル保護基又はアシル保護基である式２の種々の化合物を調製した。
実施例２:
(1R,3R,4S)-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-[(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル]-2-メチレン-シクロペンチルホルメート (化合物3a; R1 = R2 = t-BuMe2Si)の調製;
Figure 2018138559
1.23 g (3 mmol)の化合物2a (R1 = R2 = t-BuMe2Si)、2.65 g Pb(OAc)4 (6 mmol)及び0.1 gの無水Cu(OAc)2 (0.2 mmol)を、100 mlのトルエン及び0.5mlのピリジン (6.1 mmol)に添加した。混合物を攪拌しながら１時間、加熱還流し、その後、室温に冷却し、セライトでろ過した。ろ取物を石油エーテル/酢酸エチル (50/1)で洗浄し、そしてろ液を水で洗浄し、その後、Na2SO4により乾燥した。その後、混合物をろ過し、そしてろ液を乾燥まで蒸発させ、1.1 gの残留物を得た。残留物を、10gのシリカゲルを充填した短カラムで、石油エーテル/酢酸エチル (50/1,v/v)で溶離させることにより精製し、0.74 g (62%) の題記化合物を無色の油状物として得た。
1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ=0.02, 0.03, 0.05, 0.058 (s, 各3H, 4XCH3-), 0.87 (s, 18H), 1.7 (m, 1H), 2.4 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 3.68 (d, J = 4.5Hz, 2H, -CH2-O), 4.12 (m, 1H), 5.19 (t, 1H, J = 1.8Hz), 5.21 (t, 1H, J = 1.8Hz), 5.47 (t, 1H, J = 7.5Hz), 8.11 (s, 1H)。
実施例３：
実施例２と同様の方法により、上記のとおりの化合物２の調製のために種々の対応する出発材料を用いて、下記の化合物を調製した。
Figure 2018138559
Figure 2018138559
Figure 2018138559
Figure 2018138559
これらの化合物の中で、化合物3k：
Figure 2018138559
のＮＭＲデータを下記に示す。
NMR (CDCl3, 500MHz): 1HNMR: δ=1.34 (d, 3H), 1.76 (m, 1H), 2.51(m, 1H), 2.63 (m, 1H,), 3.23 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.90 (s, 1H), 5.22 (d, 1H) , 5.50 (t, 1H), 8.03 (s, 1H);
13CNMR: δ= 20.78, 36.04, 45.16, 68.64, 71.75, 78.59, 100.02, 113.04, 144.77, 160.79。
実施例４ａ：
(1R,3R,4S)-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-[(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル]-2-メチレン-シクロペンタノール (化合物 4a; R1 = R2 = t-BuMe2Si)の調製;
Figure 2018138559
490 mg (1.22 mmol)の化合物3a (R1 = R2 = t-BuMe2Si)に、15 mlのメタノール及びメタノール及び250 mgの無水K2CO3を添加した。その混合物を室温で１時間撹拌し、そして減圧下に乾燥まで蒸発させた。残留物に、20 mlの石油エーテル及び15 mlの水を添加し、そして混合物を１５分間攪拌した。有機層を分離し、飽和NaCl溶液で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、そしてろ過した。ろ液を乾燥まで蒸発させ、440 mg (96%)の題記化合物を白色固形分として得た。mp 64-66 ℃。
1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ=0.02 (s, 3H), 0.04 (s, 3H), 0.09 (s, 6H), 0.88 (s,18H), 1.8 (dd, J = 1.8, 12Hz, 1H), 1.99 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 3.30 (dd, 1H, J = 8, 7, 10Hz), 3.56 (dd, 1H, J = 5.1, 10Hz), 4.36 (m, 2H), 5.12 (d, 1H, J = 1Hz), 5.38 (d, 1H,J = 1Hz)。
実施例4b:
(1R,3R,4S)-4-ベンジルオキシ-3-(ベンジルオキシメチル)-2-メチレン-シクロペンタノール(化合物 4b; R1 = R2 =ベンジル)の調製;
Figure 2018138559
題記化合物を実施例１〜4aと同様の方法により調製した。
1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ=1.92 (m, 1H), 2.0-2.1 (m, 1H), 3.07 (m, 1H),3.30 (t, J = 9Hz, 1H), 3.45 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 4.48 (dd, 2H), 4.53 (s,2H), 5.14 (s, 1H), 5.37 (s, 1H), 7.29-7.36 (m, 10H)。
実施例4a及び4bと同様の方法によって、下記化合物も調製されうる：
化合物4c:(1R,3R,4S)-4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-3-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-2-メチレン-1-シクロペンタノール
Figure 2018138559
NMR (CDCl3, 500MHz)
1HNMR: δ = 1.03 (s, 9H), 1.17(s, 9H), 1.94 (m, 1H), 2.05(m, 1H), 2.93 (m, 1H,), 3.02 (m, 1H), 3.51 (m, 2H), 4.43 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 5.22 (m, 1H), 5.48 (m, 1H), 7.49 (m, 20H);
13CNMR: δ = 19.20, 19.29, 26.88, 27.19, 42.99, 54.65, 65.24, 74.96, 76.04, 111.43, 127.75, 127.87, 129.76, 129.94, 133.44, 133.70, 135.74, 135.47, 154.66。
化合物4d:
(1R,3R,4S)-4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)-2-メチレン-1-シクロペンタノール
Figure 2018138559
NMR (CDCl3, 500MHz)
1HNMR: δ = -0.01 (s, 6H), 0.85(s, 9H), 1.18 (s, 9H), 1.92(m, 1H), 2.05(m, 1H,), 2.91 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 4.39(m, 2H), 5.21 (m, 1H), 5.43 (m, 1H), 7.60(m, 10H);
13CNMR: δ = -5.44, 18.32, 19.18, 26.00, 27.17, 42.95, 54.68, 64.42, 74.67, 75.48, 110.73, 127.72, 129.87, 133.78, 135.93, 154.65。
化合物4e:
(1R,3R,4S)-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-3-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-2-メチレン-1-シクロペンタノール
Figure 2018138559
NMR (CDCl3, 500MHz)
1HNMR: δ = 0.20 (s, 6H), 0.97(s, 9H), 1.18 (s, 9H), 1.89(m, 1H), 2.09 (m, 1H,), 2.92 (m, 1H), 3.20(m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 5.16 (m, 1H), 5.46 (m, 1H), 7.61 (m, 10H);
13CNMR: δ = -4.57, 18.01, 19.32, 25.95, 26.81, 42.56, 54.95, 65.28, 74.76, 77.27, 111.63, 127.80, 129.85, 133.43, 135.72, 154.11。
化合物4f:
(1R,3R,4S)-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-3-(ビフェニル-4-ホルミルオキシメチル)-2-メチレン-1-シクロペンタノール
Figure 2018138559
NMR (CDCl3, 500MHz)
1HNMR: δ = 0.11 (s, 6H), 0.92(s, 9H), 1.88 (m, 1H), 2.22(m, 1H), 3.07 (m, 1H,), 3.10 (m, 1H), 4.30 (m,3H), 4.48 (m, 1H), 5.29 (m, 1H), 5.49 (m, 1H), 7.73 (m, 9H);
13CNMR: δ = -4.75, 17.91, 25.79, 42.58, 51.43, 65.22, 74.12, 112.27, 127.15,
127.23, 128.21, 128.72, 128.94, 130.08, 139.80, 145.75, 152.68, 166.32。
化合物 4g:
(4aR,6R,7aS)-2,2-ジ-tert-ブチル-5-メチレン-6-ヒドロキシ-6H-テトラヒドロ-シクロペンタ[d][1,3,2]ジオキサシリン
Figure 2018138559
NMR (CDCl3, 500MHz)
1HNMR: δ = 0.99 (s, 18H), 1.60(s, 1H), 2.11 (m, 1H), 2.59(m, 1H), 2.80 (m, 1H,), 3.86 (m, 2H), 4.48 (m, 2H), 4.84 (m, 1H), 5.18 (m, 1H);
13CNMR: δ = 20.17, 22.87, 27.42, 27.65, 42.25, 49.65, 67.68, 71.04, 75.03, 110.26, 150.75。
化合物 4h:
(1R,3R,4S)-4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-3-(ビフェニル-4-ホルミルオキシメチル)-2-メチレン-1-シクロペンタノール
Figure 2018138559
NMR (CDCl3, 500MHz)
1HNMR: δ = 1.13 (s, 9H), 1.93(s,2H), 2.20 (m, 1H), 3.17(m, 1H), 3.61(m, 1H,), 4.04 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.35(m, 1H), 5.23 (m, 1H), 5.44 (m, 1H), 7.59 (m, 19H);
13CNMR: δ = 18.75, 26.71, 42.59, 51.04, 64.23, 72.62, 73.35, 110.73, 126.74, 127.51, 127.90, 128.57, 129.73, 133.10, 135.48, 139.51, 145.19, 152.34, 165.73, 170.57。
化合物 4i:(1R,3R,4S)-4-(ビフェニル-4-ホルミルオキシ)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)-2-メチレン-1-シクロペンタノール
Figure 2018138559
NMR (CDCl3, 500MHz)
1HNMR: δ = 0.05 (s, 6H), 0.07(s, 6H), 0.90 (s, 9H), 1.94(m, 2H), 2.61 (m, 1H,), 3.01 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 4.58(m, 1H), 5.21(m, 1H), 5.41(m,2H), 7.69(m, 9H);
13CNMR: δ = -5.26, 18.48, 26.10, 41.11, 51.70, 64.97, 74.11, 110.40, 127.28, 27.51, 128.38, 129.16, 129.26, 130.34, 140.22, 145.94, 154.04, 166.27。
化合物4j:
(1R,3R,4S)-4-ベンゾイルオキシ-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)-2-メチレン-1-シクロペンタノール
Figure 2018138559
NMR (CDCl3, 500MHz)
1HNMR: δ = 0.04 (s, 6H), 0.87(s, 9H), 1.89 (m, 1H), 2.22(m, 1H), 2.58(m, 1H,), 2.96 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 5.17(m, 1H), 5.35 (m, 2H), 7.71 (m, 5H);
13CNMR: δ = -5.33, 18.40, 26.03, 40.98, 51.55, 64.88, 73.84, 76.25, 110.18, 128.52, 129.76, 130.47, 133.13, 153.83, 166.36。
化合物 4k:
(2R,4aR,6S,7aS)-2-メチル-5-メチレン-6-ヒドロキシ-6H-テトラヒドロ-シクロペンタ[1,3]ジオキサン
Figure 2018138559
NMR (CDCl3, 500MHz)
1HNMR: δ = 1.25 (s, 3H), 1.58 (m, 1H), 2.46(m, 2H), 3.12 (m, 1H,), 3.39 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 4.29 (m, 2H), 4.61 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 5.09 (m, 1H);
13CNMR: δ = 20.71, 38.76, 45.04, 68.77, 70.59, 78.44, 99.87, 109.99, 148.22。
化合物 4l:
(1R,3R,4S)-4-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)-2-メチレン-1-シクロペンタノール
Figure 2018138559
NMR (CDCl3, 500MHz)
1HNMR: δ = 0.01 (m, 6H), 0.84 (s, 9H), 1.48(m, 3H), 1.51 (m, 1H,), 1.70 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 3.60 (m, 5H), 4.24 (m, 2H), 4.65 (m, 2H), 5.06 (m, 1H), 5.28 (d, 2H);
13CNMR: δ = -5.36, 18.36, 19.62, 25.71, 31.05, 38.46, 41.17, 52.09, 65.16, 62.88, 64.75, 74.62, 78.76, 96.66, 110.44, 154.16。
実施例５：
化合物5a〜5eの調製
上述のとおり、式５の化合物は下記一般式を有する。
Figure 2018138559
上式中、化合物 5a: X = Cl、R = H、R’= Boc;
化合物 5b: X = OMe、R = H、R’ = Boc;
化合物 5c: X = OBn、R = H、R’ = Boc;
化合物 5d: X = Cl、R = Boc、R’ = Boc;
化合物 5e: X = OBu-t、R = H、R’ = Boc.
化合物5aはJ. Org. Chem. 2000, 65, 7697-7699に記載の方法により調製した。
化合物 5a:
Figure 2018138559
化合物5b、5c及び5dは化合物5aの調製方法と類似の方法により調製し、そして化合物5eはOrg. Lett., 2009, 11, 2465に記載の方法により調製した。
Figure 2018138559
得られる化合物5b、5c及び5eの物性を下記に示した。
化合物5b
Figure 2018138559
1HNMR (d6-DMSO, 300MHz): δ = 1.45 (s, 9H), 4.03 (s, 3H), 8.1 (bs, NH), 9.7 (s, 1H), 13.08 (bs, NH)。
化合物５ｃ
Figure 2018138559
1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ = 1.58 (s, 9H), 5.61 (s, 2H), 7.32-7.53 (m, 5H), 8.28 (s, 1H)。
化合物5e
Figure 2018138559
1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ = 1.56 (s, 9H), 1.71 (s, 9H), 7.29 (bs, 1H), 8.19 (s, 1H)。
実施例 6:
9-[(1S,3R,4S)-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)-2-メチレン-シクロペンチル]-6-クロロ-9H-プリン-2-カルバミン酸tert-ブチルエステルの調製(化合物6a; R1 = R2 = t-BuMe2Si, R = H, R’ = Boc);
Figure 2018138559
186 mg (0.5 mmol)の化合物4a (R1 = R2 = t-BuMe2Si)、200 mg (0.75 mmol)の化合物5a (R = H, R’ = Boc)及び156 mg Ph3P (0.75 mmol)を50 ml丸底フラスコ中に入れ、それに、8 mlの無水THFを添加した。反応混合物を-23 ℃に冷却し、それに、その後、0.17 mlの DEAD (1.0 mmol)を滴下して加えた。添加が完了した後に、反応混合物を-23℃で3.5時間攪拌した。TLCは出発材料のドットが消失したことを示した。３滴の水を添加した。反応混合物を室温に温め、その後、THFを減圧下に蒸発除去した。5 mlのt-BuOMeを添加し、混合物を５分間攪拌し、そして15 mlのn-ヘキサンを添加した。混合物を５時間維持し、そしてろ過して、不溶性物質を除去した。ろ液を石油エーテル/EtOAc (10/1,v/v)で溶離して、カラムクロマトグラフィーにより精製し、320 mg (約100%)の題記化合物を無色のシロップとして得た。
1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ = 0.08 (s, 3H), 0.09 (s, 3H), 0.10 (s, 6H), 0.90 (s, 9H), 0.92 (s, 9H), 1.54 (s, 9H), 2.23 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 3.83 (d, 2H, J= 5.4Hz), 4.45 (m, 1H), 4.82 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 5.64 (t, 1H, J = 8.1), 7.38 (s, 1H), 8.03 (s, 1H)。
実施例７：
9-[(1S,3R,4S)-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)-2-メチレン-シクロペンチル]-6-クロロ-N-(tert-ブチルオキシカルボニル)-9H-プリン-2-カルバミン酸 tert-ブチルエステル [化合物 6d; R1 = R2 = t-BuMe2Si, R = Boc, R’ = Boc]の調製;
Figure 2018138559
640 mg (1.72 mmol)の化合物4a (R1 = R2 = t-BuMe2Si)、888 mg (2.4 mmol)の化合物5d [R = Boc, R’ = Boc]及び607 mg Ph3P (2.32 mmol)を50 ml丸底フラスコ中に入れ、それに、20 mlの無水THFを添加した。反応混合物を-23℃に冷却し、それに、その後、0.5 ml (2.75 mmol)のDEADを滴下して加えた。添加を完了した後に、反応混合物を-23℃で２時間攪拌し、室温で12時間攪拌し、その後、THFを減圧下に蒸発除去した。150 mlのn-ヘキサンを添加した。混合物を５時間維持し、そしてろ過して不溶性物質を除去した。ろ液を、石油エーテル/EtOAc (10/1, v/v)で溶離して、カラムクロマトグラフィーにより精製し、1.08 g (87%)の題記化合物を無色のシロップとして得た。
1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ = 0.07 (s, 3H), 0.08 (s, 3H), 0.10 (s, 6H), - 0.89- (s, 9H), 0.93 (s, 9H), 1.43 (s, 18H), 2.30 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 3.83 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.85 (s, 1H), 5.25 (s, 1S), 5.70 (t, 1H), 8.24 (s, 1H)。
実施例８:
実施例６と同様の方法により、出発材料として化合物5b、5c及び5eを用いて、化合物4aとカップリング反応を行うことにより、化合物6b、6c及び6eを調製した。実施例６と同様の方法により、化合物5aを用いて化合物4bとカップリング反応を行うことにより化合物6fを調製した。
化合物 6b:
9-[(1S,3R,4S)-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)-2-メチレン-シクロペンチル]-6-メトキシ-9H-プリン-2-カルバミン酸 tert-ブチルエステル;
Figure 2018138559
1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ = 0.001 (s, 12H), 0.11 (s, 3H), 0.19 (s, 6H), 0.90 (s, 6H), 0.92 (s, 6H), 1.54 (s, 6H), 2.27 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 3.81 (d, J = 6Hz, 2H), 4.16 (s, 3H), 4.45 (m, 1H), 4.84 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 5.63 (t, 1H), 7.97 (s, 1H)。
化合物6c:
6-ベンジルオキシ-9-[(1S,3R,4S)-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)-2-メチレン-シクロペンチル]-9H-プリン-2-カルバミン酸 tert-ブチルエステル;
Figure 2018138559
1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ = 0 (s, 9H), 0.067 (s, 3H), 0.078 (s, 3H), 0.195 (s, 3H), 0.89 (s, 6H), 0.92 (s, 6H), 1.40 (s, 9H), 2.0-2.26 (m, 2H), 2.68 (m, 1H), 3.8 (d, J =4.8Hz, 2H), 4.44 (bs, 1H), 4.84 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 7.32-7.35 (m, 3H), 7.51-7.53 (m, 2H), 8.1 (s, 1H)。
化合物 6e:
6-tert-ブチルオキシ-9-[(1S,3R,4S)-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)-2-メチレン-シクロペンチル]-9H-プリン-2-カルバミン酸 tert-ブチルエステル;
Figure 2018138559
1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ = 0.01 (s, 6H), 0.09 (s, 6H) 0.86 (s, 12H), 0.88 (s, 12H), 1.54 (s, 6H), 1.63 (s, 6H), 2.19 (m, 2H), 2.68 (m, 1H), 3.77 (m, 2H), 4.43 (bs, 1H), 4.81 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 5.41 (m, 1H), 7.68 (s, 1H)。
化合物6f:
9-[(1S,3R,4S)-4-ベンジルオキシ-3-(ベンジルオキシメチル)-2-メチレン-シクロペンチル]-6-クロロ-9H-プリン-2-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
Figure 2018138559
1HNMR(CDCl3, 300MHz): δ = 1.53 (s, 9H), 2.52 (m, 2H), 3.0 (bs, 1H), 3.74 (m, 2H), 4.22 (dd, 2H), 4.35 (m, 1H), 4.56 (d, J = 6Hz, 2H), 4.81 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 5.66 (t, 1H), 7.18-7.42 (m, 10H), 8.0 (s, 1H)。
実施例６と同様の方法により、対応する出発材料として化合物4c〜4lを用いて、化合物5aと反応させて、下記の化合物を調製した:
化合物 6g:
9-[(1S,3R,4S)-4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-3-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-2-メチレン-シクロペンチル]-6-クロロ-9H-プリン-2-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
Figure 2018138559
NMR (CDCl3, 500MHz)
1HNMR: δ = 0.99 (s, 9H), 1.12 (s, 9H), 1.55 (s, 9H), 2.04(m, 1H), 2.10 (m, 1H,), 2.91 (m, 1H), 3.61 (m, 2H), 4.51 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 5.83 (m, 1H) , 7.49(m, 21H), 7.81(s, 1H);
13CNMR: δ = 19.23, 19.30, 27.01, 27.14, 28.34, 40.39, 54.47, 56.84, 65.18, 73.86, 81.57, 111.54, 127.88, 127.99, 129.95, 133.02, 133.17, 133.68, 133.80, 133.65, 135.87, 143.47, 149.18, 150.29, 151.23, 152.39, 153.15。
化合物 6h:
9-[(1S,3R,4S)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)-4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-2-メチレン-シクロペンチル]-6-クロロ-9H-プリン-2-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
Figure 2018138559
NMR (CDCl3, 500MHz)
1HNMR: δ = -0.04 (s, 6H), 0.83(s, 9H), 1.11 (s, 9H), 1.55(m, 9H), 2.12 (m, 1H,), 2.28 (m, 1H), 2.77(m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 4.40 (m, 1H),4.84 (m, 1H) , 5.22(m, 1H), 5.77(m, 1H), 7.48(m, 1H), 7.92(s, 1H);
13CNMR: δ = -5.31, 18.58, 19.38, 26.16, 27.23, 28.46, 41.13, 84.60, 56.90, 64.62, 74.39, 84.75, 111.88, 127.96, 130.05, 133.87, 133.98, 135.97, 143.87, 149.68, 150.39, 151.25, 152.42, 153.26。
化合物 6i:
9-[(1S,3R,4S)-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-3-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-2-メチレン-シクロペンチル]-6-クロロ-9H-プリン-2-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
Figure 2018138559
NMR (CDCl3, 500MHz)
1HNMR: δ = 0.08 (s, 6H), 0.90(s, 9H), 1.10 (s, 9H), 1.53(m, 9H), 2.25(m, 2H,), 2.77 (m, 1H), 3.80(m, 2H), 4.52 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 5.12 (m, 1H),5.67 (m, 1H) , 7.49(m, 11H), 7.87(s, 1H);
13CNMR: δ = -4.43, 18.21, 19.48, 26.04, 27.20, 28.43, 40.43, 54.99, 56.98, 65.16, 72.47, 81.75, 111.68, 128.13, 130.14, 133.32, 135.81, 135.93, 143.75, 148.98, 150.32, 151.41, 152.40, 153.16。
化合物6j:
9-[(1S,3R,4S)-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-3-(ビフェニル-4-ホルミルオキシメチル)-2-メチレン-シクロペンチル]-6-クロロ-9H-プリン-2-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
Figure 2018138559
NMR (CDCl3, 500MHz)
1HNMR: δ = 0.11(s, 6H), 0.91(s, 9H), 1.52 (s, 9H), 2.22(m, 1H), 2.76(m, 1H,), 3.08(m, 1H), 4.60(m, 2H), 4.72 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 5.63 (m, 1H) , 7.49(m, 8H), 8.01(s, 1H), 8.12(m, 2H);
13CNMR: δ = -4.52, 18.24, 26.01, 28.40, 39.34, 52.16, 57.68, 65.16, 72.63, 81.65, 112.72, 127.38, 127.50, 128.46, 128.63, 128.83, 129.16, 130.28, 140.06, 144.28, 146.16, 147.82, 150.30, 151.58, 152.35, 152.61, 166.67。
化合物6k:
(4aR,6S,7aS)-6-クロロ-9-(2,2-ジ-tert-ブチル-5-メチレン-ヘキサヒドロ-シクロペンタ[1,3,2]ジオキサシリン-6-イル)-9H-プリン-2-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
Figure 2018138559
NMR (CDCl3, 500MHz)
1HNMR: δ = 1.04(s, 9H), 1.08(s, 9H), 1.54 (s, 9H), 2.37(m, 2H), 2.72(m, 1H,), 4.12(m, 1H), 4.50(m, 2H), 4.69(m, 1H), 4.89(m, 1H), 5.64 (m, 1H),7.53 (m, 1H) , 7.88(s, 1H);
13CNMR: δ = 20.16, 22.95, 27.39, 27.66, 28.45, 40.01, 50.38, 53.81, 67.19, 76.73, 81.87, 110.65, 127.96, 143.36, 146.27, 150.22, 151.57, 152.64, 153.03。
化合物 6l:
9-[(1S,3R,4S)-4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-3-(ビフェニル-4-ホルミルオキシメチル)-2-メチレン-シクロペンチル]-6-クロロ-9H-プリン-2-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
Figure 2018138559
NMR (CDCl3, 500MHz)
1HNMR: δ = 1.11(s, 9H), 1.51(s, 9H), 2.15 (m, 1H), 2.58(m, 1H), 3.22(m, 1H,), 4.46(m, 1H), 4.58(m, 2H), 4.91(m, 1H), 5.34(m, 1H), 5.74(m, 1H),7.50(m, 21H);
13CNMR: δ = 19.23, 27.06, 28.27, 38.86, 51.84, 57.49, 64.79, 73.59, 81.40, 113.08, 127.13, 127.34, 127.91, 128.31, 128.42, 128.59, 129.05, 130.02, 130.06, 130.18, 133.42, 135.76, 139.96, 144.06, 145.90, 147.59, 150.28, 151.37, 152.27, 152.51。
化合物 6m:
9-[(1S,3R,4S)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)-4-(ビフェニル-4-ホルミルオキシ)-2-メチレン-シクロペンチル]-6-クロロ-9H-プリン-2-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
Figure 2018138559
NMR (CDCl3, 500MHz)
1HNMR: δ = 0.14(s, 6H), 0.95(s, 9H), 1.54 (s, 9H), 2.63(m, 1H), 3.02(m, 1H), 3.99(m, 1H), 4.14(m, 1H), 4.91(m, 1H), 5.33(m, 1H), 5.60 (m, 1H), 5.84 (m, 1H) , 7.71(s,11H);
13CNMR: δ = -5.13, 18.69, 26.26, 28.48, 38.92, 51.56, 56.83, 65.26, 76.68, 81.88, 112.13, 127.38, 127.53, 128.00, 128.49, 128.91, 129.21, 130.50, 140.18, 143.61, 146.25, 149.13, 150.44, 151.52, 152.60, 153.43, 166.15。
化合物 6n:
9-[(1S,3R,4S)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)-4-ベンゾイルオキシ-2-メチレン-シクロペンチル]-6-クロロ-9H-プリン-2-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
Figure 2018138559
NMR (CDCl3, 500MHz)
1HNMR: δ = -0.05(s, 6H), 0.75(s, 9H), 1.34 (s, 9H), 2.47(m, 2H), 2.84(m, 1H,), 3.82(m, 1H),3.92(m,1H), 4.73(m, 1H), 5.15(m, 1H), 5.42(m, 1H),5.66 (m, 1H), 7.58(m, 6H),7.98(s, 1H);
13CNMR: δ = -5.53, 18.28, 25.88, 28.09, 38.27, 51.22, 56.56, 64.80, 76.20, 81.22, 111.73, 127.61, 128.30, 129.56, 129.95, 133.07, 143.35, 148.71, 150.30, 151.00, 152.41, 153.03, 165.78。
化合物 6o:
(2R,4aR,6S,7aS)-6-クロロ-9-(2-メチル-5-メチレン-ヘキサヒドロ-シクロペンタ[1,3]ジオキシン-6-イル)-9H-プリン-2-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
Figure 2018138559
NMR (CDCl3, 500MHz)
1HNMR: δ = 1.41(d, 3H), 1.52(s, 9H), 2.33(m, 1H), 2.46(m, 2H,), 3.93(m, 1H), 4.44(m, 1H), 4.56(m, 2H), 4.88(s, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.50 (d, 1H), 7.65(s, 1H), 7.94(s, 1H);
13CNMR: δ = 20.84, 28.41, 36.69, 46.21, 54.33, 68.53, 79.28, 81.72, 99.99, 109.48, 128.21, 144.01, 145.69, 150.06, 151.51, 152.44, 152.49。
実施例９:
6-クロロ-9-[(1S,3R,4S)-4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-2-メチレン-シクロペンチル]-9H-プリン-2-カルバミン酸 tert-ブチルエステル (化合物 7a; R = H, R’ = Boc)の調製;
Figure 2018138559
312 mg (0.5 mmol)の化合物6a (R1 = R2 = t-BuMe2Si, R = H, R’ = Boc)を10 mlのTHF中に溶解させ、それに、780 mgのTBAF (テトラブチルアンモニウムフルオリド) (3 mmol)を、その後に添加した。混合物を室温にて２時間攪拌した。TLCは出発材料のドットが消失したことを示した。THFを減圧下に蒸発除去した。30 mlのEtOAcを残留物に添加した。混合物を水 (20 ml X 2)及び飽和NaCl溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、そしてろ過した。ろ液を減圧下に乾燥まで蒸発させ、ゲルを得、そのゲルを、その後、吸引ろ過に付し、190 mg (96%)の題記化合物を固形分として得た。
1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ = 1.53 (s, 9H), 2.29 (m, 1H), 2.66 (m, 1), 2.75 (m, 1H), 4.03 (dd, 2H, J = 1.8, 3.3Hz), 4.75 (m, 1H), 4.87 (s, 1H), 5.27 (s, 1H), 5.60 (t, 1H,J = 8Hz), 7.41 (s, 1H), 8.16 (s, 1H)。
実施例１０:
6-クロロ-9-[(1S,3R,4S)-4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-2-メチレン-シクロペンチル]-9H-プリン-2-カルバミン酸 tert-ブチルエステル (化合物 7a; R = H, R’ = Boc)の調製;
Figure 2018138559
312 mg (0.5 mmol)の化合物6a (R1 = R2 = t-BuMe2Si, R = H, R’ = Boc)を10 mlのTHF中に溶解させ、それに、3 mlのメタノール、そして塩酸 (3 mmol)を逐次的に添加した。混合物を室温にて２時間攪拌した。TLCは出発材料のドットが消失したことを示した。THFを減圧下に蒸発除去した。30 mlのEtOAcを残留物に添加した。混合物を水 (20 ml x 2)及び飽和NaCl溶液で洗浄し、無水Na2SO4で洗浄し、そしてろ過した。ろ液を減圧下に乾燥まで蒸発させ、題記化合物を固形分として得た。収率: 95.7%。
1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ = 1.53 (s, 9H), 2.29 (m, 1H), 2.66 (m, 1), 2.75 (m, 1H), 4.03 (dd, J = 1.8, 3.3Hz), 4.75 (m, 1H), 4.87 (s, 1H), 5.27 (s, 1H), 5.60 (t, 1H, J = 8Hz), 7.41 (s, 1H), 8.16 (s, 1H)。
実施例 11:
6-クロロ-9-[(1S,3R,4S)-4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-2-メチレン-シクロペンチル]-N-(tert-ブチルオキシカルボニル)-9H-プリン-2-カルバミン酸tert-ブチルエステル [化合物 7d; R =Boc, R’ = Boc]の調製;
Figure 2018138559
2.16 g (3 mmol)の化合物6d [R1 = R2 = t-BuMe2Si, R = Boc, R’ = Boc]を50 ml THF中に溶解させ、それに、その後、4.6 g TBAF (テトラブチルアンモニウムフルオリド) (17 mmol)を添加した。混合物を室温にて２時間攪拌した。TLCは出発材料のドットが消失したことを示した。THFを減圧下に蒸発除去した。100 mlのEtOAcを残留物に添加した。混合物を水 (70 ml x 2)及び飽和NaCl溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、そしてろ過した。ろ液を減圧下に乾燥まで蒸発させ、ゲルを得、そのゲルを吸引ろ過に付し、1.47g (約100%)の題記化合物を固形分として得た。
1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ = 1.43 (s, 18H), 2.34 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 3.90 (dd, 1H, J = 5.4, 10.8Hz), 4.01 (dd, 1H, J = 4.5, 10.8Hz), 4.58 (bs, 1H), 4.84 (s, 1H), 5.26 (s, 1H), 5.65 (t, 1H, J = 8.1Hz), 8.27 (s, 1H)。
実施例１２：
実施例９と同様の方法により、化合物6b, 6c及び6eを出発材料として用い、化合物7b、7c及び7eを調製した。
化合物7b:
9-[(1S,3R,4S)-4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-2-メチレン-シクロペンチル]-6-メトキシ-9Hプリン-2-カルバミン酸 tert-ブチルエステル;
Figure 2018138559
1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ = 1.53 (s, 9H), 2.25 (m, 1H), 2.26-2.80 (m, 2H), 3.39 (m, 1H), 4.0 (dd, 2H), 4.15 (s, 3H), 4.65 (m, 1H), 4.90 (s, 1H), 5.27 (s, 1H), 5.56 (t, 1H), 8.14 (s, 1H)。
化合物7c:
6-ベンジルオキシ-9-[(1S,3R,4S)-4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-2-メチレン-シクロペンチル]-9H-プリン-2-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
Figure 2018138559
1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ = 1.35 (s, 9H), 2.26 (m, 1H), 2.61-2.74 (m, 2H), 3.88 (dd, 1H), 3.93 (dd, 1H), 4.56 (bs, 1H), 4.80 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 7.29-7.35 (m, 3H), 7.48-7.50 (m, 2H), 8.05 (s, 1H)。
化合物7e:
6-tert-ブチルオキシ-9-[(1S,3R,4S)-4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-2-メチレン-シクロペンチル]-9H-プリン-2-カルバミン酸 tert-ブチルエステル;
Figure 2018138559
1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ = 1.52 (s, 9H), 1.73 (s, 9H), 2.25 (m, 1H), 2.6-2.8 (m, 2H), 4.0 (d, J = 6Hz, 2H), 4.66 (bs, 1H), 4.83 (s, 1H)5.29 (s, 1H), 5.45 (m, 1H), 7.83 (s, 1H)。
実施例１３:
9-[(1S,3R,4S)-4-ヒドロキシ-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)-2-メチレン-シクロペンチル]-6-クロロ-9H-プリン-2-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(化合物8a)の調製
Figure 2018138559
11 gの化合物6mを155 mlの無水メタノール中に溶解させ、それに、2gの炭酸カリウムを添加した。反応混合物を、出発材料が完全に消費されるまで攪拌した。混合物をろ過し、そして減圧下に濃縮した。後処理の後に、化合物8aを得た。収率: 95%。
NMR (CDCl3, 500MHz):
1HNMR: δ = 0.07 (s, 6H), 0.86 (s, 9H), 1.50 (s, 9H), 2.28(m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.71 (s, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 5.11 (m, 1H), 5.87 (m, 1H) , 7.4(m, 1H), 7.82(s, 1H); 13CNMR: δ = -5.29, 18.53, 26.13, 28.46, 53.36, 54.39, 56.00, 65.36, 73.42, 81.35, 111.15, 117.85, 140.88, 150.18, 150.94, 152.32, 153.45, 161.37。
実施例１４:
9-[(1S,3R,4S)-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-3-ヒドロキシメチル-2-メチレン-シクロペンチル]-6-クロロ-9H-プリン-2-カルバミン酸 tert-ブチルエステル (化合物 9a) の調製
Figure 2018138559
11 gの化合物6jを155 mlの無水メタノール中に溶解させ、それに、2gの炭酸カリウムを添加した。反応混合物を出発材料が完全に消費されるまで攪拌した。混合物をろ過し、そして減圧下に濃縮した。後処理の後、化合物9aを得た。収率: 94%。
NMR (CDCl3, 500MHz):
1HNMR: δ = 0.03 (s, 6H), 0.83 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 2.10(m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.62 (s, 1H), 3.89 (m, 2H), 4.00 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.70 (m, 1H),5.14 (m, 1H), 5.43 (m, 1H) , 7.38(m, 1H), 7.84(s, 1H); 13CNMR: δ = -4.66, 18.08, 25.90, 28.31, 54.36, 54.92, 58.26, 63.83, 73.76, 81.20, 111.33, 118.85, 141.99, 148.82, 150.72, 151.77, 152.04, 161.46。
実施例１５：
化合物 7aの調製 (化合物 8aを出発材料として使用)
9 gの化合物 8aを100 mlのTHF中に溶解させた。25 gのテトラブチルアンモニウムフルオリドを室温にて添加し、そして一晩反応を維持した。反応混合物を減圧下に、ほとんど乾燥するまで濃縮した。100 mlの酢酸エチルを添加して、残留物を完全に溶解させた。得られた溶液を5%塩化ナトリウム溶液で３回洗浄し、乾燥し、そして乾燥まで濃縮した。カラムクロマトグラフィーの後に、題記化合物を白色固形分として得た。収率: 96%。得られた題記化合物の1H-NMRデータは例１０で得られた化合物7aのデータと同一である。
実施例１６:
化合物7aの調製 (化合物9aを出発材料として使用)
9 gの化合物9aを100 ml THF中に溶解させた。25 gのテトラブチルアンモニウムフルオリドを室温にて添加し、そして一晩反応を維持した。反応混合物を減圧下に、ほとんど乾燥するまで濃縮した。100 mlの酢酸エチルを添加して、残留物を完全に溶解させた。得られた溶液を5%塩化ナトリウム溶液で３回洗浄し、乾燥し、そして乾燥まで濃縮した。カラムクロマトグラフィーの後に、題記化合物を白色固形分として得た。収率: 95%。得られた題記化合物の1H-NMRデータは例１０で得られた化合物7aのデータと同一である。
実施例１７:
2-アミノ-1,9-ジヒドロ-9-[(1S,3R,4S)-4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)-2-メチレン-シクロペンチル]-6H-プリン-6-オン (化合物 1)の調製;
Figure 2018138559
(1)化合物7aを出発材料として用いた化合物１の調製:
150 mg (0.38 mmol)の化合物7a (R = H, R’ = Boc)に、3 mlの2N HCl及び3 mlのTHFを添加した。反応混合物を6時間攪拌しながら、加熱還流した。THFの一部を減圧下に蒸発除去させた。残留溶液を2.5N NaOHでpH 7に調節し、室温で20分間維持し、その後、結晶が沈殿し始めた。溶液を室温で一晩維持し、そしてろ過した。少量の水で洗浄した後に、オフホワイト色の固形分を得た。その固形分を2 mlの水から再結晶し、73 mg (69%)の無色の結晶を得た。
(2) 化合物7dを出発材料として用いた化合物１の調製:
1.2 g (2.42 mmol)の化合物 7d (R = Boc, R’ = Boc)に、20 mlの 2N HCl及び20ml のTHFを添加した。反応混合物を8時間攪拌しながら、加熱還流した。THFの一部を減圧下に蒸発除去させた。残留溶液を20mlのエチルエーテルで抽出した。水層を2.5N NaOHでpH 7に調節し、室温で一晩維持し、そしてろ過した。少量の水で洗浄した後に、オフホワイト色の固形分を得た。その固形分を2 mlの水から再結晶し、360 mg (54%) の無色の結晶を得た。
1HNMR (d6-DMSO, 300MHz): δ = 2.03 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 3.51 (t, 2H, J =6Hz), 4.21 (bs, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.80-4.86 (m, 2H, D2Oと交換可能), 5.08 (s,1), 7.64 (s, 1H, D2Oの交換のために広くなっている), 10.54 (s, 1H)。
実施例１８：
2-アミノ-1,9-ジヒドロ-9-[(1S,3R,4S)-4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)-2-メチレン-シクロペンチル]-6H-プリン-6-オン (化合物 1)の調製;
Figure 2018138559
312 mg (0.5 mmol)の化合物6a (R1 = R2 = t-BuMe2Si, R = H, R’ = Boc)を15 mlのテトラヒドロフラン中に溶解させ、それに、その後、15 mlの希塩酸を添加した。反応混合物を、TLCが、出発材料のドットが消失したことを示すまで攪拌しながら加熱した。テトラヒドロフランを減圧下に蒸発除去させた。30 mlのEtOAcを残留物に添加した。水相をアルカリ溶液により中性に調節し、冷却して結晶を沈殿させた。混合物をろ過した。得られた固形分を再結晶化させ、そして乾燥して、題記化合物を白色固形分として得た。収率: 75%。得られた題記化合物の1H-NMRデータは実施例１７で得られた化合物１のデータと同一である。
実施例１９:
化合物１の調製 (化合物8aを出発材料として使用)
9 gの化合物8aを200 mlのTHF中に溶解させ、それに、100 mlの2N HClを添加した。反応混合物を反応が完了するまで加熱還流した。混合物を濃縮した。水相を塩基性pHに調節し、結晶を沈殿させた。得られた固形分を乾燥して、題記化合物を白色固形分として得た。収率: 80%。得られた題記化合物の1H-NMRデータは実施例１７で得られた化合物１のデータと同一である。
実施例 20:
化合物１の調製(化合物9aを出発材料として使用)
9 gの化合物9aを200 mlのTHF中に溶解させ、それに、100 mlの2N HClを添加した。反応混合物を反応が完了するまで加熱還流した。混合物を濃縮した。水相を塩基性pHに調節し、結晶を沈殿させた。得られた固形分を乾燥して、題記化合物を白色固形分として得た。収率: 78%。得られた題記化合物の1H-NMRデータは実施例１７で得られた化合物１のデータと同一である。
参考例：
国際公開第2004/052310A2号に記載されている方法により、中間体化合物４及びアミノが保護されていない2-アミノプリン化合物を出発材料として用いて、光延反応を行った。得られた化合物をTBAFにより脱保護し、その後、得られた化合物を加水分解して、エンテカビルを得た。上記反応の反応条件は本発明の方法で使用した条件と実質的に同一であったが、本発明の方法に記載される2-保護アミノ-6-置換プリンの代わりに、アミノが保護されていない2-アミノプリン化合物を用いた。
参考例１:
9-[(1S,3R,4S)-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)-2-メチレン-シクロペンチル]-6-クロロ-9H-プリン-2-アミン(化合物24) の調製;
Figure 2018138559
370 mg (1.0 mmol)の(1R,3R,4S)-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-[(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル]-2-メチレン-シクロペンタノール (化合物 4a, R1 = R2 = t-BuMe2Si)、338 mg (2.0 mmol)の6-クロロ-2-アミノプリン (化合物 23)及び524 mgのPh3P (2.0 mmol)を20 ml丸底フラスコに入れ、それに、5 mlの無水THFを、その後添加した。混合物を-23℃に冷却し、それに、350 mgのDEAD (1.0 mmol) / 5 mlのTHFの溶液を滴下して加えた。添加の完了後に、反応混合物を-23℃で3.5時間攪拌し、室温に温め、そして室温で一晩攪拌した。次いで、THFを減圧下に蒸発除去させた。10 mlのt-BuOMeを残留物に添加した。混合物を５分間攪拌し、それに、15 mlのn-ヘキサンを添加した。混合物を５時間維持し、そしてろ過して、不溶性物質を除去した。ろ液を石油エーテル/EtOAc (3/1 (v/v))で溶離してカラムクロマトグラフィーにより精製し、305 mg (59%)の題記化合物を淡黄色油状物として得た。
参考例 2:
6-クロロ-9-[(1S,3R,4S)-4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)-2-メチレン-シクロペンチル]-9Hプリン-2-アミン(化合物25)の調製：
Figure 2018138559
200 mg (0.38 mmol)の化合物24を10 mlのTHF中に溶解させ、それに、720mg TBAF (テトラブチルアンモニウムフルオリド) (6 mmol)を添加した。混合物を室温にて１時間攪拌した。TLCは出発材料のドットが消失したことを示した。THFを減圧下に蒸発除去させた。40 mlのEtOAcを残留物に添加した。混合物を順次に20 mlの水及び飽和NaCl溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、そしてろ過した。ろ液を減圧下に乾燥まで蒸発させ、52 mg (47%)の題記化合物を淡黄色固形分として得た。
参考例３:
2-アミノ-1,9-ジヒドロ-9-[(1S,3R,4S)-4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)-2-メチレン-シクロペンチル]-6H-プリン-6-オン(化合物 1)の調製;
Figure 2018138559
148 mg (0.5 mmol)の化合物25に、5 mlの2N HCl及び5 mlのTHFを添加した。混合物を攪拌しながら６時間加熱還流した。THFの一部を減圧下に蒸発除去させた。残りの溶液を2.5NのNaOH溶液でpHを７に調節し、そして室温に20分間維持した。結晶が沈殿し始めた。混合物を室温に一晩維持し、そしてろ過した。少量の水で洗浄した後に、オフホワイト色の固形分を得た。その固形分を2 mlの水から再結晶し、85 mg (61%)の無色の結晶を得た。
上記の参考例に記載されるとおり、中間体化合物４及びアミノが保護されていない２−アミノプリン化合物を出発材料として用いて光延反応を国際公開第2004/052310A2号に記載の方法により行った。得られた化合物を、その後、TBAFにより脱保護し、次いで、加水分解して、エンテカビルを得た。これらの３つの工程の合計収率はわずか17% (中間体化合物４の量を基準として計算)であった。
対照的に、中間体化合物４及び２−保護アミノ−６−置換プリン化合物を出発材料として用いた、本発明に記載の光延反応は高収率を得ることができ(約100%)、そして上記のカップリング反応の得られる生成物は続く反応工程で単純に精製することができ、それにより、続いて行う反応の収率も増加される。同様に、中間体化合物４の量を基準として、本発明の３つの工程の合計収率は52%を超える。それゆえ、本発明の方法は調製プロセス及び操作を単純化し、有意に収率を改良し、そして顕著にコストを低減することができる。

Claims (66)

  1. 式１
    Figure 2018138559
     の化合物の調製方法であって、以下の工程：
    （ｃ）化合物４を２−保護アミノ−６−置換プリン化合物５と光延反応させて、カップリング反応生成物６を得る工程
    Figure 2018138559
     ［上式中、
    Ｒ1及びＲ2は、同一であるか又は異なり、独立に下記の群（ｉ）〜（ｉｉｉ）のヒドロキシ保護基から選ばれ：
    （ｉ）Ｒ1及びＲ2は互いに独立に、アルキル、ハロアルキル、ベンジル、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si又はEt3Siから選ばれ、好ましくはt-BuMe2Siである；又は、
    （ｉｉ）Ｒ1及びＲ2は互いに独立に、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、ベンゾイル、テトラヒドロピラン−２−イル、フェニル環が置換基を有するベンゾイル、及びビフェニル−４−ホルミルから選ばれ、ただし、Ｒ1及びＲ2の両方ともがt-BuMe2Siであることはない；又は、
    （ｉｉｉ）Ｒ1及びＲ2はそれらが結合している５員炭素環と一緒になって、下記の縮合環系の１つを形成する：
    Figure 2018138559
     ｛上式中、
    Ｒ3は水素原子、Ｃ1-6アルキル、フェニル又は置換フェニルであり、そのフェニル上の置換基は好ましくは、メトキシ、エトキシ、ハロ、フェニル及びニトロから選ばれ、
    Ｒ4及びＲ5は同一であるか又は異なり、独立にＣ1-6アルキル又はアリールから選ばれ、好ましくはtert-ブチル又はフェニルであり、
    符号＊は縮合環が分子の残りの部分に結合している結合点を表す｝；
    Ｒ及びＲ’は同一であるか又は異なり、独立に、水素、アルコキシカルボニル又はアラルコキシカルボニルから選ばれ、例えば、Ｃ1-6アルコキシカルボニル又はＣ5-10アラルコキシカルボニルであり、好ましくはtert-ブチルオキシカルボニルであり、ただし、Ｒ及びＲ’は両方ともが水素であることはなく、
    Ｘはハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ又はアラルコキシであり、例えば、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルコキシ又はＣ5-10アラルコキシであり、好ましくは、クロロ、メトキシ、ベンジルオキシ、tert-ブチルオキシであり、特に好ましくはクロロである］；
    ｄ）Ｒ1及びＲ2が両方ともアシル保護基であるか又は両方ともがアシル保護基でない場合には、化合物６からヒドロキシ保護基を除去して、化合物７を得る工程
    Figure 2018138559
     （上式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ及びＲ’は上で定義された通りである）；
    ｅ）化合物７を加水分解して、式１の化合物（エンテカビル）を得る工程
    Figure 2018138559
     （上式中、Ｘ、Ｒ及びＲ’は上で定義された通りである）；
    又は、
    ｄ’）Ｒ1及びＲ2の両方ともがアシル保護基でない場合には、ワンポット様式で化合物６を加水分解しながら脱保護し、式１の化合物を直接的に得る工程
    Figure 2018138559
     （上式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ及びＲ’は上で定義された通りである）；
    又は、
    ｄ”）Ｒ1及びＲ2のいずれかがアシル保護基、例えばベンゾイル、フェニル環が置換基を有するベンゾイル、又はビフェニルホルミルである場合には、化合物６を脱保護して、化合物８又は９を得、その後、それを加水分解して式１の化合物を得、又は、化合物７に変換し、その後、加水分解して化合物１を得る工程
    Figure 2018138559
     （上式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ及びＲ’は上で定義された通りである）
    を含む、前記方法。
  2. Ｒ1及びＲ2は同一であるか又は異なり、独立に、アルキル、ハロアルキル、ベンジル、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si又はEt3Siから選ばれ、好ましくはt-BuMe2Siである、請求項１記載の方法。
  3. Ｒ1及びＲ2は同一であるか又は異なり、独立に、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、ベンゾイル、テトラヒドロピラン−２−イル、フェニル環が置換基を有するベンゾイル、及びビフェニル−４−ホルミルからなる群から選ばれ、ただし、Ｒ1及びＲ2の両方ともがt-BuMe2Siであることはない、請求項１記載の方法。
  4. Ｒ1及びＲ2はそれらが結合している５員炭素環と一緒になって、下記の縮合環系の１つを形成し、
    Figure 2018138559
     上式中、Ｒ3は水素原子、Ｃ1-6アルキル、フェニル又は置換フェニルであり、そのフェニル上の置換基は好ましくは、メトキシ、エトキシ、ハロ、フェニル及びニトロから選ばれ、
    Ｒ4及びＲ5は同一であるか又は異なり、独立にＣ1-6アルキル又はアリールから選ばれ、好ましくはtert-ブチル又はフェニルであり、
    符号＊は縮合環が分子の残りの部分に結合している結合点を表す、請求項１記載の方法。
  5. Ｒ1及びＲ2はそれらが結合している５員炭素環と一緒になって、下記の縮合環系の１つを形成している、請求項４記載の方法。
    Figure 2018138559
  6. 工程ｃ）において、化合物４の化合物５との反応は、光延反応試薬、例えばPh3P/EtO2CN=NCO2Et又はPh3P/i-PrO2CN=NCO2i-Prの存在下に、非プロトン性溶媒、例えば、芳香族炭化水素、ハロゲン化芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素又はエーテル、例えば、THF中で行われる、請求項１〜５のいずれか１項記載の方法。
  7. 工程ｄ）において、化合物６の脱保護は、酸又は塩基の存在下に、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸又はフッ化水素酸、ギ酸、又は、フッ素イオンを含有する第四級アンモニウム塩、例えば、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）又はピリジニウムフッ化水素酸塩、又は炭酸カリウム、又はアルコキシド、例えばナトリウムアルコキシドの存在下で行われ、好ましくは、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）又は塩酸の存在下で行われる、請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。
  8. 工程ｅ）において、化合物７の加水分解は酸性又は塩基性条件、好ましくは、塩酸又はギ酸の存在下に、水中、又は、水と有機溶媒との混合物、例えば、テトラヒドロフラン又はエタノールと水との混合物の中で行われる、請求項１〜７のいずれか１項記載の方法。
  9. 工程ｄ’)において、化合物６の脱保護及び加水分解は希塩酸などのハロゲン化水素酸の存在下に、適切な有機溶媒又は前記溶媒と水との混合物中、例えば、メタノール、エタノールもしくはテトラヒドロフラン、又は、前記溶媒と水との混合物中で行うことができる、請求項１〜５のいずれか１項記載の方法。
  10. 工程ｄ”）において、アシル保護基は、塩基の存在下に、例えば、炭酸カリウム、アルカリ金属水酸化物又はアルコキシド、例えば、ナトリウムアルコキシドの存在下に除去される、請求項１〜５のいずれか１項記載の方法。
  11. ｃ）非プロトン性溶媒、例えば芳香族炭化水素、ハロゲン化芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素又はエーテル、例えばTHF中で、Ph3P/EtO2CN=NCO2Et又はPh3P/i-PrO2CN=NCO2i-Prの存在下に化合物４を２−保護アミノ−６−置換プリン化合物５と反応させ、カップリング反応生成物６を得る工程；
    ｄ）テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）又は塩酸の存在下に化合物６からヒドロキシ保護基を除去して、化合物７を得る工程；及び、
    ｅ）テトラヒドロフラン中で塩酸の存在下に化合物７を加水分解して、式１の化合物を得る工程；
    を含む、請求項１〜１０のいずれか１項記載の方法。
  12. 式６の化合物は前記工程ｄ）〜ｅ）を行うための出発材料として使用される、請求項１〜１１のいずれか１項記載の方法。
  13. 式６の化合物は前記工程ｄ’）を直接的に行うための出発材料として使用される、請求項１〜１１のいずれか１項記載の方法。
  14. 式６の化合物は前記工程ｄ”）を直接的に行うための出発材料として使用される、請求項１〜１１のいずれか１項記載の方法。
  15. 式７の化合物は前記工程ｅ）を直接的に行うための出発材料として使用される、請求項１〜１１のいずれか１項記載の方法。
  16. 式４
    Figure 2018138559
     ［上式中、
    Ｒ1及びＲ2は、同一であるか又は異なり、独立に下記の群（ｉ）〜（ｉｉｉ）のヒドロキシ保護基から選ばれ：
    （ｉ）Ｒ1及びＲ2は互いに独立に、アルキル、ハロアルキル、ベンジル、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si又はEt3Siから選ばれ、好ましくはt-BuMe2Siである；又は、
    （ｉｉ）Ｒ1及びＲ2は互いに独立に、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、ベンゾイル、テトラヒドロピラン−２−イル、フェニル環が置換基を有するベンゾイル、及びビフェニル−４−ホルミルから選ばれ、ただし、Ｒ1及びＲ2の両方ともがt-BuMe2Siであることはない；又は、
    （ｉｉｉ）Ｒ1及びＲ2はそれらが結合している５員炭素環と一緒になって、下記の縮合環系の１つを形成する：
    Figure 2018138559
     ｛上式中、
    Ｒ3は水素原子、Ｃ1-6アルキル、フェニル又は置換フェニルであり、そのフェニル上の置換基は好ましくは、メトキシ、エトキシ、ハロ、フェニル及びニトロから選ばれ；
    Ｒ4及びＲ5は同一であるか又は異なり、独立にＣ1-6アルキル又はアリールから選ばれ、好ましくはtert-ブチル又はフェニルであり；
    符号＊は縮合環が分子の残りの部分に結合している結合点を表わす｝］
    で表される化合物４の調製方法であって、下記工程：
    ａ）化合物２を開環して、シクロペンタン中間体３を直接的に得る工程
    Figure 2018138559
     （上式中、Ｒ1及びＲ2は本請求項に記載されるとおりに定義される）；及び、
    ｂ）式３の化合物をアルコリシス又は加水分解して、化合物４を得る工程
    Figure 2018138559
     （上式中、Ｒ1及びＲ2は本請求項に記載されるとおりに定義される）
    を含む、前記方法。
  17. Ｒ1及びＲ2は互いに独立に、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、フェニル環が置換基を有するベンゾイル、テトラヒドロピラン−２−イル、ベンゾイル、ビフェニル−４−ホルミルから選ばれ、ただし、Ｒ1及びＲ2の両方ともがt-BuMe2Siであることはない、請求項１６記載の方法。
  18. Ｒ1及びＲ2はそれらが結合している５員炭素環と一緒になって、下記の縮合環系の１つを形成し、
    Figure 2018138559
     上式中、Ｒ3は水素原子、Ｃ1-6アルキル、フェニル又は置換フェニルであり、そのフェニル上の置換基は好ましくは、メトキシ、エトキシ、ハロ、フェニル及びニトロから選ばれ、
    Ｒ4及びＲ5は同一であるか又は異なり、独立にＣ1-6アルキル又はアリールから選ばれ、好ましくはtert-ブチル又はフェニルであり、
    符号＊は縮合環が分子の残りの部分に結合している結合点を表す、請求項１６記載の方法。
  19. Ｒ1及びＲ2はそれらが結合している５員炭素環と一緒になって、下記の縮合環系の１つを形成している、請求項１８記載の方法。
    Figure 2018138559
  20. 工程a)において、化合物２の環は、Cu (II) 塩の触媒下に、フリーラジカルにより開裂を誘導することができる適切な試薬、例えばPhI(OAc)2、Mn(OAc)3 又は Pb(OAc)4、好ましくはPb(OAc)4を用いて、好ましくは有機塩基、例えばトリエチルアミン又はピリジンの存在下で開環されて、シクロペンタン中間体３を直接的に得る、請求項１６〜１９のいずれか１項記載の方法。
  21. 工程b)において、式３の化合物のアルコリシス又は加水分解は、塩基、例えばアンモニア、トリエチルアミン、K2CO3又はアルコキシドの存在下に、有機溶媒、例えばメタノール、エタノール又はそれらの混合物中で、あるいは、水又は水と有機溶媒との混合物、例えば、EtOH及び水の混合物中で行なわれ、化合物４を得る、請求項１６〜２０のいずれか１項記載の方法。
  22. 下記工程：
    a)化合物２をCu (II)塩の触媒下に、Pb(OAc)4を用いて開環し、直接的にシクロペンタン中間体３を得る工程；及び、
    b) 式３の化合物のアルコリシスを、塩基、例えばK2CO3の存在下に、メタノール中で行い、化合物４を得る工程
    を含む、請求項１６〜２１のいずれか１項記載の方法。
  23. 式１
    Figure 2018138559
     の化合物の調製方法であって、下記工程：
    ａ）化合物２を開環して、シクロペンタン中間体３を直接的に得る工程
    Figure 2018138559
     ［上式中、
    Ｒ1及びＲ2は、同一であるか又は異なり、独立に下記の群（ｉ）〜（ｉｉｉ）のヒドロキシ保護基から選ばれ：
    （ｉ）Ｒ1及びＲ2は互いに独立に、アルキル、ハロアルキル、ベンジル、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si又はEt3Siから選ばれ、好ましくはt-BuMe2Siである；又は、
    （ｉｉ）Ｒ1及びＲ2は互いに独立に、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、ベンゾイル、テトラヒドロピラン−２−イル、フェニル環が置換基を有するベンゾイル、及びビフェニル−４−ホルミルから選ばれ、ただし、Ｒ1及びＲ2の両方ともがt-BuMe2Siであることはない；又は、
    （ｉｉｉ）Ｒ1及びＲ2はそれらが結合している５員炭素環と一緒になって、下記の縮合環系の１つを形成する：
    Figure 2018138559
     ｛上式中
    Ｒ3は水素原子、Ｃ1-6アルキル、フェニル又は置換フェニルであり、そのフェニル上の置換基は好ましくは、メトキシ、エトキシ、ハロ、フェニル及びニトロから選ばれ、Ｒ4及びＲ5は同一であるか又は異なり、独立にＣ1-6アルキル又はアリールから選ばれ、好ましくはtert-ブチル又はフェニルであり、符号＊は縮合環が分子の残りの部分に結合している結合点を表わす｝］；
    ｂ）式３の化合物をアルコリシス又は加水分解させて、化合物４を得る工程
    Figure 2018138559
     （上式中、Ｒ1及びＲ2は上記のとおりである）；
    ｃ）化合物４を２−保護アミノ−６−置換プリン化合物５と光延反応させて、カップリング反応生成物６を得る工程
    Figure 2018138559
     （上式中、
    Ｒ1及びＲ2は上記のとおりであり；
    Ｒ及びＲ’は同一であるか又は異なり、独立に、水素、アルコキシカルボニル又はアラルコキシカルボニルから選ばれ、例えば、Ｃ1-6アルコキシカルボニル又はＣ5-10アラルコキシカルボニル、好ましくは、tert-ブチルオキシカルボニルであり、ただし、Ｒ及びＲ’は両方ともが水素であることはなく；
    Ｘはハロ、アルコキシ、ハロ−アルコキシ又はアラルコキシ、例えば、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ−Ｃ1-6アルコキシ又はＣ5-10アラルコキシであり、好ましくは、クロロ、メトキシ、ベンジルオキシ、tert-ブチルオキシであり、特に好ましくはクロロである）；
    ｄ）Ｒ1及びＲ2の両方ともがアシル保護基であるか、又は、その両方ともがアシル保護基でない場合には、化合物６からヒドロキシ保護基を除去して、化合物７を得る工程
    Figure 2018138559
     （上式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ及びＲ’は上記のとおりである）；
    ｅ）化合物７を加水分解して、式１の化合物（エンテカビル）を得る工程
    Figure 2018138559
     （上式中、Ｘ、Ｒ及びＲ’は上記のとおりである）；又は、
    ｄ’）Ｒ1及びＲ2の両方ともがアシル保護基でない場合には、化合物６を脱保護し、その間に、ワンポット様式で加水分解して、式１の化合物を直接的に得る工程
    Figure 2018138559
     （上式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ及びＲ’は上記のとおりである）；又は、
    ｄ”）Ｒ1及びＲ2のいずれかがアシル保護基、例えば、ベンゾイル、フェニル環が置換基を有するベンゾイル、又は、ビフェニルホルミルである場合には、化合物６を脱保護して、化合物８又は９を得、それをその後加水分解して、化合物１を得るか、又は、化合物７に変換し、次いで加水分解して、化合物１を得る工程
    Figure 2018138559
     （上式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ及びＲ’は上記のとおりである）
    を含む、前記方法。
  24. Figure 2018138559
     の化合物の調製方法であって：
    下記工程：
    ａ）化合物２を開環して、シクロペンタン中間体３を直接的に得る工程；
    Figure 2018138559
     ｂ）式３の化合物をアルコリシス又は加水分解させて、化合物４を得る工程；
    Figure 2018138559
     ｃ）化合物４を２−保護アミノ−６−置換プリン化合物５と光延反応させて、カップリング反応生成物６を得る工程；
    Figure 2018138559
     ｄ）化合物６からヒドロキシ保護基を除去して、化合物７を得る工程；
    Figure 2018138559
     ｅ）化合物７を加水分解して、式１の化合物を得る工程；
    Figure 2018138559
     又は、ｄ’）化合物６を脱保護し、その間に、ワンポット様式で加水分解して、式１の化合物を直接的に得る工程
    Figure 2018138559
     （上記の各工程において、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ及びＲ’は請求項２３に規定されるとおりである）
    を含む、請求項２３記載の方法。
  25. Ｒ1及びＲ2は互いに独立に、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、ベンゾイル、テトラヒドロピラン−２−イル、フェニル環が置換基を有するベンゾイル、及びビフェニル−４−ホルミルから選ばれ、ただし、Ｒ1及びＲ2の両方ともがt-BuMe2Siであることはない、請求項２３又は２４記載の方法。
  26. Ｒ1及びＲ2はそれらが結合している５員炭素環と一緒になって、下記の縮合環系の１つを形成し、
    Figure 2018138559
     上式中、Ｒ3は水素原子、Ｃ1-6アルキル、フェニル又は置換フェニルであり、そのフェニル上の置換基は好ましくは、メトキシ、エトキシ、ハロ、フェニル及びニトロから選ばれ、
    Ｒ4及びＲ5は同一であるか又は異なり、独立にＣ1-6アルキル又はアリールから選ばれ、好ましくはtert-ブチル又はフェニルであり、
    符号＊は縮合環が分子の残りの部分に結合している結合点を表す、請求項２３又は２４記載の方法。
  27. Ｒ1及びＲ2はそれらが結合している５員炭素環と一緒になって、下記の縮合環系の１つを形成している、請求項２６記載の方法。
    Figure 2018138559
  28. 工程a)において、化合物２の環は、Cu (II) 塩の触媒下に、フリーラジカルにより開裂を誘導することができる適切な試薬、例えばPhI(OAc)2、Mn(OAc)3 又は Pb(OAc)4、好ましくはPb(OAc)4を用いて、好ましくは有機塩基、例えばトリエチルアミン又はピリジンの存在下に開環されて、シクロペンタン中間体３を直接的に得る、請求項２３〜２７のいずれか１項記載の方法。
  29. 工程b)において、式３の化合物のアルコリシス又は加水分解は、塩基、例えばアンモニア、トリエチルアミン、K2CO3又はアルコキシドの存在下に、有機溶媒、例えばメタノール、エタノール又はそれらの混合物中、あるいは、水又は水と有機溶媒との混合物、例えば、EtOH及び水の混合物中で行なわれ、化合物４を得る、請求項２３〜２８のいずれか１項記載の方法。
  30. 工程ｃ）において、化合物４と２−保護アミノ−６−置換プリン化合物５との反応を、光延反応試薬、例えばPh3P/EtO2CN=NCO2Et又はPh3P/i-PrO2CN=NCO2i-Prの存在下に、非プロトン性溶媒、例えば、芳香族炭化水素、ハロゲン化芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素又はエーテル、例えばTHF中で行い、カップリング反応生成物６を得る、請求項２３〜２９のいずれか１項記載の方法。
  31. 工程ｄ）において、化合物６の脱保護は、酸又は塩基の存在下に、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸又はフッ化水素酸、ギ酸、又は、フッ素イオンを含有する第四級アンモニウム塩、例えば、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）又はピリジニウムフッ化水素酸塩、又は、炭酸カリウム又はアルコキシド、例えばナトリウムアルコキシドの存在下で行われ、好ましくは、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）又は塩酸の存在下で行われ、ヒドロキシ保護基を除去して化合物７を得る、請求項２３〜３０のいずれか１項記載の方法。
  32. 工程ｅ）において、化合物７の加水分解は酸性又は塩基性条件で行われ、好ましくは、塩酸又はギ酸の存在下に、水中、又は、水と有機溶媒との混合物、例えば、テトラヒドロフラン又はエタノールと水との混合物の中で行われ、式１の化合物を得る、請求項２３〜３１のいずれか１項記載の方法。
  33. 工程ｄ’)において、化合物６の脱保護及び加水分解は、ハロゲン化水素酸、例えば希塩酸の存在下に、適切な有機溶媒又は前記溶媒と水との混合物中、例えば、メタノール、エタノールもしくはテトラヒドロフラン、又は、前記溶媒と水との混合物中で行うことができる、請求項２３〜３０のいずれか１項記載の方法。
  34. 工程ｄ”）において、アシル保護基は、塩基の存在下に、例えば、炭酸カリウム、アルカリ金属水酸化物又はアルコキシド、例えば、ナトリウムアルコキシドの存在下に除去される、請求項２３〜３０のいずれか１項記載の方法。
  35. 以下の工程：
    ａ）化合物２を、Cu (II)塩の触媒下、Pb(OAc)4を用いて、好ましくは有機塩基、例えばトリエチルアミン又はピリジンの存在下にて開環し、直接的にシクロペンタン中間体３を得る工程；
    ｂ）式３の化合物のアルコリシスを、塩基、例えばK2CO3の存在下に、メタノール中で行い、化合物４を得る工程；
    ｃ）非プロトン性溶媒、例えば芳香族炭化水素、ハロゲン化芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素又はエーテル、例えばTHF中で、Ph3P/EtO2CN=NCO2Et又はPh3P/i-PrO2CN=NCO2i-Prの存在下に化合物４を２−保護アミノ−６−置換プリン化合物５と光延反応させ、カップリング反応生成物６を得る工程；
    ｄ）テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）又は塩酸の存在下に化合物６からヒドロキシ保護基を除去して、化合物７を得る工程；及び、
    ｅ）テトラヒドロフラン中で塩酸の存在下に化合物７を加水分解して、式１の化合物を得る工程；
    を含む、請求項２３〜３４のいずれか１項記載の方法。
  36. 式３の化合物を前記工程ｂ）〜ｅ）又はｂ）〜ｄ’）又はｂ）〜ｄ”）を行うための出発材料として用いる、請求項２３〜３５のいずれか１項記載の方法。
  37. 下記式
    Figure 2018138559
     ［上式中、
    Ｒ1及びＲ2は、同一であるか又は異なり、独立に、水素又は下記の群（ｉ）〜（ｉｉｉ）のヒドロキシ保護基から選ばれ：
    （ｉ）Ｒ1及びＲ2は互いに独立に、アルキル、ハロアルキル、ベンジル、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si又はEt3Siから選ばれ、好ましくはt-BuMe2Siである；又は、
    （ｉｉ）Ｒ1及びＲ2は互いに独立に、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、ベンゾイル、テトラヒドロピラン−２−イル、フェニル環が置換基を有するベンゾイル、及びビフェニル−４−ホルミルから選ばれ、ただし、Ｒ1及びＲ2の両方ともがt-BuMe2Siであることはない；又は、
    （ｉｉｉ）Ｒ1及びＲ2はそれらが結合している５員炭素環と一緒になって、下記の縮合環系の１つを形成する
    Figure 2018138559
     ｛上式中、
    Ｒ3は水素原子、Ｃ1-6アルキル、フェニル又は置換フェニルであり、そのフェニル上の置換基は好ましくは、メトキシ、エトキシ、ハロ、フェニル及びニトロから選ばれ、
    Ｒ4及びＲ5は同一であるか又は異なり、独立にＣ1-6アルキル又はアリールから選ばれ、好ましくはtert-ブチル又はフェニルであり、
    符号＊は縮合環が分子の残りの部分に結合している結合点を表す｝；
    Ｒ及びＲ’は同一であるか又は異なり、独立に、水素、アルコキシカルボニル又はアラルコキシカルボニルから選ばれ、例えば、Ｃ1-6アルコキシカルボニル又はＣ5-10アラルコキシカルボニル、好ましくは、tert-ブチルオキシカルボニルであり、ただし、Ｒ及びＲ’は両方ともが水素であることはなく、
    Ｘはハロ、アルコキシ、ハロ−アルコキシ又はアラルコキシ、例えば、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ−Ｃ1-6アルコキシ又はＣ5-10アラルコキシであり、好ましくは、クロロ、メトキシ、ベンジルオキシ、tert-ブチルオキシであり、特に好ましくはクロロである］
    で表される化合物。
  38. Ｒ1及びＲ2は互いに独立に、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、ベンゾイル、テトラヒドロピラン−２−イル、フェニル環が置換基を有するベンゾイル、及びビフェニル−４−ホルミルから選ばれ、ただし、Ｒ1及びＲ2の両方ともがt-BuMe2Siであることはない、請求項３７記載の化合物。
  39. Ｒ1及びＲ2はそれらが結合している５員炭素環と一緒になって、下記の縮合環系の１つを形成し、
    Figure 2018138559
     Ｒ3は水素原子、Ｃ1-6アルキル、フェニル又は置換フェニルであり、そのフェニル上の置換基は好ましくは、メトキシ、エトキシ、ハロ、フェニル及びニトロから選ばれ、
    Ｒ4及びＲ5は同一であるか又は異なり、独立にＣ1-6アルキル又はアリールから選ばれ、好ましくはtert-ブチル又はフェニルであり、
    符号＊は縮合環が分子の残りの部分に結合している結合点を表す、請求項３７記載の化合物。
  40. Ｒ1及びＲ2はそれらが結合している５員炭素環と一緒になって、下記の縮合環系の１つを形成している、請求項３９記載の化合物。
    Figure 2018138559
  41. 9-[(1S,3R,4S)-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)-2-メチレン-シクロペンチル]-6-クロロ-9H-プリン-2-カルバミン酸 tert-ブチルエステル;
    9-[(1S,3R,4S)-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)-2-メチレン-シクロペンチル]-6-クロロ-N-(tert-ブチルオキシカルボニル)-9H-プリン-2-カルバミン酸 tert-ブチルエステル;
    9-[(1S,3R,4S)-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)-2-メチレン-シクロペンチル]-6-メトキシ-9H-プリン-2-カルバミン酸 tert-ブチルエステル;
    6-ベンジルオキシ-9-[(1S,3R,4S)-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)-2-メチレン-シクロペンチル]-9H-プリン-2-カルバミン酸 tert-ブチルエステル;
    6-tert-ブチルオキシ-9-[(1S,3R,4S)-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)-2-メチレン-シクロペンチル]-9H-プリン-2-カルバミン酸 tert-ブチルエステル;
    9-[(1S,3R,4S)-4-ベンジルオキシ-3-(ベンジルオキシメチル)-2-メチレン-シクロペンチル]-6-クロロ-9H-プリン-2-カルバミン酸 tert-ブチルエステル;
    6-クロロ-9-[(1S,3R,4S)-4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-2-メチレン-シクロペンチル]-9H-プリン-2-カルバミン酸 tert-ブチルエステル;
    6-クロロ-9-[(1S,3R,4S)-4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-2-メチレン-シクロペンチル]-N-(tert-ブチルオキシカルボニル)-9H-プリン-2-カルバミン酸 tert-ブチルエステル;9-[(1S,3R,4S)-4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-2-メチレン-シクロペンチル]-6-メトキシ-9H-プリン-2-カルバミン酸 tert-ブチルエステル;
    6-ベンジルオキシ-9-[(1S,3R,4S)-4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-2-メチレン-シクロペンチル]-9H-プリン-2-カルバミン酸 tert-ブチルエステル;
    6-tert-ブチルオキシ-9-[(1S,3R,4S)-4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-2-メチレン-シクロペンチル]-9H-プリン-2-カルバミン酸 tert-ブチルエステル;
    9-[(1S,3R,4S)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)-4-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)-2-メチレン-シクロペンチル]-6-クロロ-9H-プリン-2-カルバミン酸 tert-ブチルエステル;
    9-[(1S,3R,4S)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)-4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-2-メチレン-シクロペンチル]-6-クロロ-9H-プリン-2-カルバミン酸 tert-ブチルエステル;
    9-[(1S,3R,4S)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)-4-(ビフェニル-4-ホルミルオキシ)-2-メチレン-シクロペンチル]-6-クロロ-9H-プリン-2-カルバミン酸 tert-ブチルエステル;
    9-[(1S,3R,4S)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)-4-ベンゾイルオキシ-2-メチレンシクロペンチル]-6-クロロ-9H-プリン-2-カルバミン酸 tert-ブチルエステル;
    9-[(1S,3R,4S)-3-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-4-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)-2-メチレン-シクロペンチル]-6-クロロ-9H-プリン-2-カルバミン酸 tert-ブチルエステル;
    9-[(1S,3R,4S)-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-3-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-2-メチレン-シクロペンチル]-6-クロロ-9H-プリン-2-カルバミン酸 tert-ブチルエステル;
    9-[(1S,3R,4S)-4-(ビフェニル-4-ホルミルオキシ)-3-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-2-メチレン-シクロペンチル]-6-クロロ-9H-プリン-2-カルバミン酸 tert-ブチルエステル;
    9-[(1S,3R,4S)-4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-3-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-2-メチレン-シクロペンチル]-6-クロロ-9H-プリン-2-カルバミン酸 tert-ブチルエステル;
    9-[(1S,3R,4S)-4-ベンゾイルオキシ-3-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-2-メチレンシクロペンチル]-6-クロロ-9H-プリン-2-カルバミン酸 tert-ブチルエステル;
    9-[(1S,3R,4S)-4-ベンゾイルオキシ-3-(ベンゾイルオキシメチル)-2-メチレン-シクロペンチル]-6-クロロ-9H-プリン-2-カルバミン酸 tert-ブチルエステル;
    9-[(1S,3R,4S)-4-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)-3-(ベンゾイルオキシメチル)-2-メチレンシクロペンチル]-6-クロロ-9H-プリン-2-カルバミン酸 tert-ブチルエステル;
    9-[(1S,3R,4S)-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-3-(ベンゾイルオキシメチル)-2-メチレンシクロペンチル]-6-クロロ-9H-プリン-2-カルバミン酸 tert-ブチルエステル;
    9-[(1S,3R,4S)-4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-3-(ベンゾイルオキシメチル)-2-メチレン-シクロペンチル]-6-クロロ-9H-プリン-2-カルバミン酸 tert-ブチルエステル;9-[(1S,3R,4S)-4-(ビフェニル-4-ホルミルオキシ)-3-(ベンゾイルオキシメチル)-2-メチレン-シクロペンチル]-6-クロロ-9H-プリン-2-カルバミン酸 tert-ブチルエステル;
    9-[(1S,3R,4S)-4-ベンゾイルオキシ-3-(ビフェニル-4-ホルミルオキシメチル)-2-メチレン-シクロペンチル]-6-クロロ-9H-プリン-2-カルバミン酸 tert-ブチルエステル;
    9-[(1S,3R,4S)-4-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)-3-(ビフェニル-4-ホルミルオキシメチル)-2-メチレン-シクロペンチル]-6-クロロ-9H-プリン-2-カルバミン酸 tert-ブチルエステル;
    9-[(1S,3R,4S)-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-3-(ビフェニル-4-ホルミルオキシメチル)-2-メチレン-シクロペンチル]-6-クロロ-9H-プリン-2-カルバミン酸 tert-ブチルエステル;
    9-[(1S,3R,4S)-4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-3-(ビフェニル-4-ホルミルオキシメチル)-2-メチレン-シクロペンチル]-6-クロロ-9H-プリン-2-カルバミン酸 tert-ブチルエステル;
    9-[(1S,3R,4S)-4-(ビフェニル-4-ホルミルオキシ)-3-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシメチル)-2-メチレン-シクロペンチル]-6-クロロ-9H-プリン-2-カルバミン酸 tert-ブチルエステル;
    9-[(1S,3R,4S)-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-3-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシメチル)-2-メチレン-シクロペンチル]-6-クロロ-9H-プリン-2-カルバミン酸 tert-ブチルエステル;
    9-[(1S,3R,4S)-4-(ビフェニル-4-ホルミルオキシ)-3-(ビフェニル-4-ホルミルオキシメチル)-2-メチレン-シクロペンチル]-6-クロロ-9H-プリン-2-カルバミン酸 tert-ブチルエステル;
    (4aR,6S,7aS)-6-クロロ-9-(2,2-ジ-tert-ブチル-5-メチレン-ヘキサヒドロ-シクロペンタ[1,3,2]ジオキサシリン-6-イル)-9H-プリン-2-カルバミン酸 tert-ブチルエステル;
    (2S,4aR,6S,7aS)-6-クロロ-9-(2-メチル-5-メチレン-ヘキサヒドロ-シクロペンタ[1,3]ジオキシン-6-イル)-9H-プリン-2-カルバミン酸 tert-ブチルエステル;
    (2R,4aR,6S,7aS)-6-クロロ-9-(2-メチル-5-メチレン-ヘキサヒドロ-シクロペンタ[1,3]ジオキシン-6-イル)-9H-プリン-2-カルバミン酸 tert-ブチルエステル;
    (4aR,6S,7aS)-6-クロロ-9-(2-メチル-5-メチレン-ヘキサヒドロ-シクロペンタ[1,3]ジオキシン-6-イル)-9H-プリン-2-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
    から選ばれる、請求項３７〜４０のいずれか１項記載の化合物。
  42. 式６
    Figure 2018138559
     ［上式中、
    Ｒ1及びＲ2は、同一であるか又は異なり、独立に下記の群（ｉ）〜（ｉｉｉ）のヒドロキシ保護基から選ばれ：
    （ｉ）Ｒ1及びＲ2は互いに独立に、アルキル、ハロアルキル、ベンジル、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si又はEt3Siから選ばれ、好ましくはt-BuMe2Siである；又は、
    （ｉｉ）Ｒ1及びＲ2は互いに独立に、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、ベンゾイル、テトラヒドロピラン−２−イル、フェニル環が置換基を有するベンゾイル、及びビフェニル−４−ホルミルから選ばれ、ただし、Ｒ1及びＲ2の両方ともがt-BuMe2Siであることはない；又は、
    （ｉｉｉ）Ｒ1及びＲ2はそれらが結合している５員炭素環と一緒になって、下記の縮合環系の１つを形成する：
    Figure 2018138559
     ｛上式中、
    Ｒ3は水素原子、Ｃ1-6アルキル、フェニル又は置換フェニルであり、そのフェニル上の置換基は好ましくは、メトキシ、エトキシ、ハロ、フェニル及びニトロから選ばれ、
    Ｒ4及びＲ5は同一であるか又は異なり、独立にＣ1-6アルキル又はアリールから選ばれ、好ましくはtert-ブチル又はフェニルであり、
    符号＊は縮合環が分子の残りの部分に結合している結合点を表す｝；
    Ｒ及びＲ’は同一であるか又は異なり、独立に、水素、アルコキシカルボニル又はアラルコキシカルボニルから選ばれ、例えば、Ｃ1-6アルコキシカルボニル又はＣ5-10アラルコキシカルボニルであり、好ましくはtert-ブチルオキシカルボニルであり、ただし、Ｒ及びＲ’は両方ともが水素であることはなく、
    Ｘはハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ又はアラルコキシであり、例えば、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルコキシ又はＣ5-10アラルコキシであり、好ましくは、クロロ、メトキシ、ベンジルオキシ、tert-ブチルオキシであり、特に好ましくはクロロである］
    で表される化合物の調製方法であって、
    化合物４を２−保護アミノ−６−置換プリン化合物５と光延反応試薬の存在下に反応させ、カップリング反応生成物６を得る工程
    Figure 2018138559
     （上式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ及びＲ’は本請求項に記載されるとおりに定義される）
    を含む、前記方法。
  43. Ｒ1及びＲ2は互いに独立に、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、ベンゾイル、テトラヒドロピラン−２−イル、フェニル環が置換基を有するベンゾイル、及びビフェニル−４−ホルミルから選ばれ、ただし、Ｒ1及びＲ2の両方ともがt-BuMe2Siであることはない、請求項４２記載の方法。
  44. Ｒ1及びＲ2はそれらが結合している５員炭素環と一緒になって、下記の縮合環系の１つを形成し、
    Figure 2018138559
     上式中、Ｒ3は水素原子、Ｃ1-6アルキル、フェニル又は置換フェニルであり、そのフェニル上の置換基は好ましくは、メトキシ、エトキシ、ハロ、フェニル及びニトロから選ばれ、
    Ｒ4及びＲ5は同一であるか又は異なり、独立にＣ1-6アルキル又はアリールから選ばれ、好ましくはtert-ブチル又はフェニルであり、
    符号＊は縮合環が分子の残りの部分に結合している結合点を表す、請求項４２記載の方法。
  45. Ｒ1及びＲ2はそれらが結合している５員炭素環と一緒になって、下記の縮合環系の１つを形成している、請求項４４記載の方法。
    Figure 2018138559
  46. 化合物４の化合物５との反応は、光延反応試薬、例えばPh3P/EtO2CN=NCO2Et又はPh3P/i-PrO2CN=NCO2i-Prの存在下に、非プロトン性溶媒、例えば、芳香族炭化水素、ハロゲン化芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素又はエーテル、例えばTHF中で行われる、請求項４２〜４５のいずれか１項記載の方法。
  47. 式７
    Figure 2018138559
     （上式中、
    Ｒ及びＲ’は同一であるか又は異なり、独立に、水素、アルコキシカルボニル又はアラルコキシカルボニルから選ばれ、例えば、Ｃ1-6アルコキシカルボニル又はＣ5-10アラルコキシカルボニルであり、好ましくはtert-ブチルオキシカルボニルであり、ただし、Ｒ及びＲ’は両方ともが水素であることはなく、
    Ｘはハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ又はアラルコキシであり、例えば、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルコキシ又はＣ5-10アラルコキシであり、好ましくは、クロロ、メトキシ、ベンジルオキシ、tert-ブチルオキシであり、特に好ましくはクロロである）で表される化合物の調製方法であって、以下の工程：
    化合物６からヒドロキシ保護基を除去して、化合物７を得る工程
    Figure 2018138559
     ［上式中、
    Ｒ1及びＲ2は、同一であるか又は異なり、独立に下記の群（ｉ）〜（ｉｉｉ）のヒドロキシ保護基から選ばれ：
    （ｉ）Ｒ1及びＲ2は互いに独立に、アルキル、ハロアルキル、ベンジル、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si又はEt3Siから選ばれ、好ましくはt-BuMe2Siである；又は、
    （ｉｉ）Ｒ1及びＲ2は互いに独立に、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、ベンゾイル、テトラヒドロピラン−２−イル、フェニル環が置換基を有するベンゾイル、及びビフェニル−４−ホルミルから選ばれ、ただし、Ｒ1及びＲ2の両方ともがt-BuMe2Siであることはない；又は、
    （ｉｉｉ）Ｒ1及びＲ2はそれらが結合している５員炭素環と一緒になって、下記の縮合環系の１つを形成する：
    Figure 2018138559
     ｛上式中、Ｒ3は水素原子、Ｃ1-6アルキル、フェニル又は置換フェニルであり、そのフェニル上の置換基は好ましくは、メトキシ、エトキシ、ハロ、フェニル及びニトロから選ばれる｝；
    Ｒ4及びＲ5は同一であるか又は異なり、独立にＣ1-6アルキル又はアリールから選ばれ、好ましくはtert-ブチル又はフェニルであり、
    符号＊は縮合環が分子の残りの部分に結合している結合点を表し、
    Ｒ、Ｒ’及びＸは本請求項に記載されるとおりに定義される］
    を含む、前記方法。
  48. Ｒ1及びＲ2は互いに独立に、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、ベンゾイル、テトラヒドロピラン−２−イル、フェニル環が置換基を有するベンゾイル、及びビフェニル−４−ホルミルから選ばれ、ただし、Ｒ1及びＲ2の両方ともがt-BuMe2Siであることはない、請求項４７記載の方法。
  49. Ｒ1及びＲ2はそれらが結合している５員炭素環と一緒になって、下記の縮合環系の１つを形成し、
    Figure 2018138559
     上式中、Ｒ3は水素原子、Ｃ1-6アルキル、フェニル又は置換フェニルであり、そのフェニル上の置換基は好ましくは、メトキシ、エトキシ、ハロ、フェニル及びニトロから選ばれ、
    Ｒ4及びＲ5は同一であるか又は異なり、独立にＣ1-6アルキル又はアリールから選ばれ、好ましくはtert-ブチル又はフェニルであり、
    符号＊は縮合環が分子の残りの部分に結合している結合点を表す、請求項４７記載の方法。
  50. Ｒ1及びＲ2はそれらが結合している５員炭素環と一緒になって、下記の縮合環系の１つを形成している、請求項４９記載の方法。
    Figure 2018138559
  51. 化合物６の脱保護は、酸又は塩基の存在下に、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸又はフッ化水素酸、ギ酸、又は、フッ素イオンを含有する第四級アンモニウム塩、例えばテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）又はピリジニウムフッ化水素酸塩、又は、炭酸カリウム、又はアルコキシド、例えばナトリウムアルコキシドの存在下で行われ、好ましくは、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）又は塩酸の存在下で行われる、請求項４７〜５０のいずれか１項記載の方法。
  52. 式３
    Figure 2018138559
     ［上式中、
    Ｒ1及びＲ2は、同一であるか又は異なり、独立に下記の群（ｉ）〜（ｉｉｉ）のヒドロキシ保護基から選ばれ：
    （ｉ）Ｒ1及びＲ2は互いに独立に、アルキル、ハロアルキル、ベンジル、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si又はEt3Siから選ばれ、好ましくはt-BuMe2Siである；又は、
    （ｉｉ）Ｒ1及びＲ2は互いに独立に、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、ベンゾイル、テトラヒドロピラン−２−イル、フェニル環が置換基を有するベンゾイル、及びビフェニル−４−ホルミルから選ばれ、ただし、Ｒ1及びＲ2の両方ともがt-BuMe2Siであることはない；又は、
    （ｉｉｉ）Ｒ1及びＲ2はそれらが結合している５員炭素環と一緒になって、下記の縮合環系の１つを形成する：
    Figure 2018138559
     ｛上式中、
    Ｒ3は水素原子、Ｃ1-6アルキル、フェニル又は置換フェニルであり、そのフェニル上の置換基は好ましくは、メトキシ、エトキシ、ハロ、フェニル及びニトロから選ばれ、
    Ｒ4及びＲ5は同一であるか又は異なり、独立にＣ1-6アルキル又はアリールから選ばれ、好ましくはtert-ブチル又はフェニルであり、
    符号＊は縮合環が分子の残りの部分に結合している結合点を表す｝］
    で表される化合物。
  53. Ｒ1及びＲ2は互いに独立に、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、ベンゾイル、テトラヒドロピラン−２−イル、フェニル環が置換基を有するベンゾイル、及びビフェニル−４−ホルミルから選ばれ、ただし、Ｒ1及びＲ2の両方ともがt-BuMe2Siであることはない、請求項５２記載の化合物。
  54. Ｒ1及びＲ2はそれらが結合している５員炭素環と一緒になって、下記の縮合環系の１つを形成し、
    Figure 2018138559
     上式中、Ｒ3は水素原子、Ｃ1-6アルキル、フェニル又は置換フェニルであり、そのフェニル上の置換基は好ましくは、メトキシ、エトキシ、ハロ、フェニル及びニトロから選ばれ、
    Ｒ4及びＲ5は同一であるか又は異なり、独立にＣ1-6アルキル又はアリールから選ばれ、好ましくはtert-ブチル又はフェニルであり、
    符号＊は縮合環が分子の残りの部分に結合している結合点を表す、請求項５２記載の化合物。
  55. Ｒ1及びＲ2はそれらが結合している５員炭素環と一緒になって、下記の縮合環系の１つを形成している、請求項５４記載の化合物。
    Figure 2018138559
  56. (1R,3R,4S)-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-[(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル]-2-メチレン-シクロペンチルホルメート、
    (1R,3R,4S)-4-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)-2-メチレン-シクロペンチルホルメート、
    (1R,3R,4S)-4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)-2-メチレン-シクロペンチルホルメート、
    (1R,3R,4S)-4-(ビフェニル-4-ホルミルオキシ)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)-2-メチレン-シクロペンチルホルメート、
    (1R,3R,4S)-4-ベンゾイルオキシ-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)-2-メチレン-シクロペンチルホルメート、
    (1R,3R,4S)-4-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)-3-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-2-メチレン-シクロペンチルホルメート、
    (1R,3R,4S)-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-3-(tert-ブチル-ジフェニルシリルオキシメチル)-2-メチレン-シクロペンチルホルメート、
    (1R,3R,4S)-4-(ビフェニル-4-ホルミルオキシ)-3-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-2-メチレン-シクロペンチルホルメート、
    (1R,3R,4S)-4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-3-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-2-メチレン-シクロペンチルホルメート、
    (1R,3R,4S)-4-ベンゾイルオキシ-3-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-2-メチレン-シクロペンチルホルメート、
    (1R,3R,4S)-4-ベンゾイルオキシ-3-(ベンゾイルオキシメチル)-2-メチレン-シクロペンチルホルメート、
    (1R,3R,4S)-4-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)-3-(ベンゾイルオキシメチル)-2-メチレン-シクロペンチルホルメート、
    (1R,3R,4S)-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-3-(ベンゾイルオキシメチル)-2-メチレン-シクロペンチルホルメート、
    (1R,3R,4S)-4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-3-(ベンゾイルオキシメチル)-2-メチレン-シクロペンチルホルメート、
    (1R,3R,4S)-4-(ビフェニル-4-ホルミルオキシ)-3-(ベンゾイルオキシメチル)-2-メチレンシクロペンチルホルメート、
    (1R,3R,4S)-4-ベンゾイルオキシ-3-(ビフェニル-4-ホルミルオキシメチル)-2-メチレン-シクロペンチルホルメート、
    (1R,3R,4S)-4-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)-3-(ビフェニル-4-ホルミルオキシメチル)-2-メチレン-シクロペンチルホルメート、
    (1R,3R,4S)-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-3-(ビフェニル-4-ホルミルオキシメチル)-2-メチレン-シクロペンチルホルメート、
    (1R,3R,4S)-4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-3-(ビフェニル-4-ホルミルオキシメチル)-2-メチレン-シクロペンチルホルメート、
    (1R,3R,4S)-4-(ビフェニル-4-ホルミルオキシ)-3-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシメチル)-2-メチレン-シクロペンチルホルメート、
    (1R,3R,4S)-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-3-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシメチル)-2-メチレン-シクロペンチルホルメート、
    (1R,3R,4S)-4-(ビフェニル-4-ホルミルオキシ)-3-(ビフェニル-4-ホルミルオキシメチル)-2-メチレン-シクロペンチルホルメート、
    (4aR,6R,7aS)-2,2-ジ-tert-ブチル-5-メチレン-6H-ヘキサヒドロ-シクロペンタ[d][1,3,2]ジオキサシリン-6-イルホルメート、
    (2S,4aR,6S,7aS)-2-メチル-5-メチレン-6H-テトラヒドロ-シクロペンタ[1,3]ジオキサン-6-イル ホルメート、
    (2R,4aR,6S,7aS)-2-メチル-5-メチレン-6H-テトラヒドロ-シクロペンタ[1,3]ジオキサン-6-イルホルメート、
    (4aR,6R,7aS)-6H-2-メチル-5-メチレン-テトラヒドロ-シクロペンタ[1,3]ジオキサン-6-イルホルメート
    から選ばれる、請求項５２〜５５のいずれか１項記載の化合物。
  57. 式３
    Figure 2018138559
     ［上式中、
    Ｒ1及びＲ2は、同一であるか又は異なり、独立に下記の群（ｉ）〜（ｉｉｉ）のヒドロキシ保護基から選ばれ：
    （ｉ）Ｒ1及びＲ2は互いに独立に、アルキル、ハロアルキル、ベンジル、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si又はEt3Siから選ばれ、好ましくはt-BuMe2Siである；又は、
    （ｉｉ）Ｒ1及びＲ2は互いに独立に、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、ベンゾイル、テトラヒドロピラン−２−イル、フェニル環が置換基を有するベンゾイル、及びビフェニル−４−ホルミルから選ばれ、ただし、Ｒ1及びＲ2の両方ともがt-BuMe2Siであることはない；又は、
    （ｉｉｉ）Ｒ1及びＲ2はそれらが結合している５員炭素環と一緒になって、下記の縮合環系の１つを形成する：
    Figure 2018138559
     ｛上式中、
    Ｒ3は水素原子、Ｃ1-6アルキル、フェニル又は置換フェニルであり、そのフェニル上の置換基は好ましくは、メトキシ、エトキシ、ハロ、フェニル及びニトロから選ばれ、
    Ｒ4及びＲ5は同一であるか又は異なり、独立にＣ1-6アルキル又はアリールから選ばれ、好ましくはtert-ブチル又はフェニルであり、
    符号＊は縮合環が分子の残りの部分に結合している結合点を表す｝］
    の化合物の調製方法であって、下記工程：
    a)化合物２を開環し、シクロペンタン中間体３を直接的に得る工程
    Figure 2018138559
     （上式中、Ｒ1及びＲ2は本請求項に記載されるとおりに定義される）
    を含む、前記方法。
  58. Ｒ1及びＲ2は互いに独立に、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、ベンゾイル、テトラヒドロピラン−２−イル、フェニル環が置換基を有するベンゾイル、及びビフェニル−４−ホルミルから選ばれ、ただし、Ｒ1及びＲ2の両方ともがt-BuMe2Siであることはない、請求項５７記載の方法。
  59. Ｒ1及びＲ2はそれらが結合している５員炭素環と一緒になって、下記の縮合環系の１つを形成し、
    Figure 2018138559
     上式中、Ｒ3は水素原子、Ｃ1-6アルキル、フェニル又は置換フェニルであり、そのフェニル上の置換基は好ましくは、メトキシ、エトキシ、ハロ、フェニル及びニトロから選ばれ、
    Ｒ4及びＲ5は同一であるか又は異なり、独立にＣ1-6アルキル又はアリールから選ばれ、好ましくはtert-ブチル又はフェニルであり、
    符号＊は縮合環が分子の残りの部分に結合している結合点を表す、請求項５７記載の方法。
  60. Ｒ1及びＲ2はそれらが結合している５員炭素環と一緒になって、下記の縮合環系の１つを形成している、請求項５９記載の方法。
    Figure 2018138559
  61. 工程a)において、化合物２の環は、Cu (II) 塩の触媒下に、フリーラジカルにより開裂を誘導することができる適切な試薬、例えばPhI(OAc)2、Mn(OAc)3 又は Pb(OAc)4、好ましくはPb(OAc)4を用いて、好ましくは有機塩基、例えばトリエチルアミン又はピリジンの存在下に開環されて、シクロペンタン中間体３を直接的に得る、請求項５７〜６０のいずれか１項記載の方法。
  62. 式４
    Figure 2018138559
     ［上式中、
    Ｒ1及びＲ2は、同一であるか又は異なり、独立に下記の群（ｉ）〜（ｉｉｉ）のヒドロキシ保護基から選ばれ：
    （ｉ）Ｒ1及びＲ2は互いに独立に、アルキル、ハロアルキル、ベンジル、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si又はEt3Siから選ばれ、好ましくはt-BuMe2Siである；又は、
    （ｉｉ）Ｒ1及びＲ2は互いに独立に、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、ベンゾイル、テトラヒドロピラン−２−イル、フェニル環が置換基を有するベンゾイル、及びビフェニル−４−ホルミルから選ばれ、ただし、Ｒ1及びＲ2の両方ともがt-BuMe2Siであることはない；又は、
    （ｉｉｉ）Ｒ1及びＲ2はそれらが結合している５員炭素環と一緒になって、下記の縮合環系の１つを形成する：
    Figure 2018138559
     ｛上式中、
    Ｒ3は水素原子、Ｃ1-6アルキル、フェニル又は置換フェニルであり、そのフェニル上の置換基は好ましくは、メトキシ、エトキシ、ハロ、フェニル及びニトロから選ばれ、
    Ｒ4及びＲ5は同一であるか又は異なり、独立にＣ1-6アルキル又はアリールから選ばれ、好ましくはtert-ブチル又はフェニルであり、
    符号＊は縮合環が分子の残りの部分に結合している結合点を表す｝］
    で表される化合物。
  63. Ｒ1及びＲ2は互いに独立に、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、ベンゾイル、テトラヒドロピラン−２−イル、フェニル環が置換基を有するベンゾイル、及びビフェニル−４−ホルミルから選ばれ、ただし、Ｒ1及びＲ2の両方ともがt-BuMe2Siであることはない、請求項６２記載の化合物。
  64. Ｒ1及びＲ2はそれらが結合している５員炭素環と一緒になって、下記の縮合環系の１つを形成し、
    Figure 2018138559
     上式中、Ｒ3は水素原子、Ｃ1-6アルキル、フェニル又は置換フェニルであり、そのフェニル上の置換基は好ましくは、メトキシ、エトキシ、ハロ、フェニル及びニトロから選ばれ、
    Ｒ4及びＲ5は同一であるか又は異なり、独立にＣ1-6アルキル又はアリールから選ばれ、好ましくはtert-ブチル又はフェニルであり、
    符号＊は縮合環が分子の残りの部分に結合している結合点を表す、請求項６２記載の化合物。
  65. Ｒ1及びＲ2はそれらが結合している５員炭素環と一緒になって、下記の縮合環系の１つを形成している、請求項６４記載の化合物。
    Figure 2018138559
  66. (1R,3R,4S)-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-[(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル]-2-メチレン-シクロペンタノール、
    (1R,3R,4S)-4-ベンジルオキシ-3-(ベンジルオキシメチル)-2-メチレン-シクロペンタノール、
    (1R,3R,4S)-4-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)-2-メチレン-1-シクロペンタノール、
    (1R,3R,4S)-4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)-2-メチレン-1-シクロペンタノール、
    (1R,3R,4S)-4-(ビフェニル-4-ホルミルオキシ)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)-2-メチレン-1-シクロペンタノール、
    (1R,3R,4S)-4-ベンゾイルオキシ-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)-2-メチレン-1-シクロペンタノール、
    (1R,3R,4S)-4-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)-3-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-2-メチレン-1-シクロペンタノール、
    (1R,3R,4S)-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-3-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-2-メチレン-1-シクロペンタノール、
    (1R,3R,4S)-4-(ビフェニル-4-ホルミルオキシ)-3-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-2-メチレン-1-シクロペンタノール、
    (1R,3R,4S)-4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-3-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-2-メチレン-1-シクロペンタノール、
    (1R,3R,4S)-4-ベンゾイルオキシ-3-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-2-メチレン-1-シクロペンタノール、
    (1R,3R,4S)-4-ベンゾイルオキシ-3-(ベンゾイルオキシメチル)-2-メチレン-1-シクロペンタノール、
    (1R,3R,4S)-4-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)-3-(ベンゾイルオキシメチル)-2-メチレン-1-シクロペンタノール、
    (1R,3R,4S)-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-3-(ベンゾイルオキシメチル)-2-メチレン-1-シクロペンタノール、
    (1R,3R,4S)-4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-3-(ベンゾイルオキシメチル)-2-メチレン-1-シクロペンタノール、
    (1R,3R,4S)-4-(ビフェニル-4-ホルミルオキシ)-3-(ベンゾイルオキシメチル)-2-メチレン-1-シクロペンタノール、
    (1R,3R,4S)-4-ベンゾイルオキシ-3-(ビフェニル-4-ホルミルオキシメチル)-2-メチレン-1-シクロペンタノール、
    (1R,3R,4S)-4-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)-3-(ビフェニル-4-ホルミルオキシメチル)-2-メチレン-1-シクロペンタノール、
    (1R,3R,4S)-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-3-(ビフェニル-4-ホルミルオキシメチル)-2-メチレン-1-シクロペンタノール、
    (1R,3R,4S)-4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-3-(ビフェニル-4-ホルミルオキシメチル)-2-メチレン-1-シクロペンタノール、
    (1R,3R,4S)-4-(ビフェニル-4-ホルミルオキシ)-3-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシメチル)-2-メチレン-1-シクロペンタノール、
    (1R,3R,4S)-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-3-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシメチル)-2-メチレン-1-シクロペンタノール、
    (1R,3R,4S)-4-(ビフェニル-4-ホルミルオキシ)-3-(ビフェニル-4-ホルミルオキシメチル)-2-メチレン-1-シクロペンタノール、
    (4aR,6R,7aS)-2,2-ジ-tert-ブチル-5-メチレン-6-ヒドロキシ-6H-ヘキサヒドロ-シクロペンタ[d][1,3,2]ジオキサシリン、
    (2S,4aR,6S,7aS)-2-メチル-5-メチレン-6-ヒドロキシ-6H-テトラヒドロ-シクロペンタ[1,3]ジオキサン、
    (2R,4aR,6S,7aS)-2-メチル-5-メチレン-6-ヒドロキシ-6H-テトラヒドロ-シクロペンタ[1,3]ジオキサン、
    (4aR,6S,7aS)-2-メチル-5-メチレン-6 -ヒドロキシ-6H-テトラヒドロ-シクロペンタ[1,3]ジオキサン、
    から選ばれる、請求項６２〜６５のいずれか１項記載の化合物。
JP2018073060A 2010-07-15 2018-04-05 エンテカビルの合成方法及びその中間体化合物 Pending JP2018138559A (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201010230153 2010-07-15
CN201010230153.7 2010-07-15
CN201110196709.X 2011-07-13
CN201110196709.XA CN102336754B (zh) 2010-07-15 2011-07-13 恩替卡韦的合成方法及其中间体化合物

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2016144062A Division JP6573848B2 (ja) 2010-07-15 2016-07-22 エンテカビルの合成方法及びその中間体化合物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2018138559A true JP2018138559A (ja) 2018-09-06

Family

ID=45468943

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2013518944A Active JP6105467B2 (ja) 2010-07-15 2011-07-15 エンテカビルの合成方法及びその中間体化合物
JP2016144062A Active JP6573848B2 (ja) 2010-07-15 2016-07-22 エンテカビルの合成方法及びその中間体化合物
JP2018073060A Pending JP2018138559A (ja) 2010-07-15 2018-04-05 エンテカビルの合成方法及びその中間体化合物

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2013518944A Active JP6105467B2 (ja) 2010-07-15 2011-07-15 エンテカビルの合成方法及びその中間体化合物
JP2016144062A Active JP6573848B2 (ja) 2010-07-15 2016-07-22 エンテカビルの合成方法及びその中間体化合物

Country Status (9)

Country Link
US (1) US9309249B2 (ja)
EP (2) EP3483161B1 (ja)
JP (3) JP6105467B2 (ja)
KR (2) KR102107429B1 (ja)
CN (3) CN102336754B (ja)
ES (2) ES2732042T3 (ja)
PL (2) PL2594569T3 (ja)
SI (2) SI2594569T1 (ja)
WO (1) WO2012006964A1 (ja)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2653468T3 (en) 2009-07-28 2016-06-06 Ono Pharmaceutical Co Bicyclic compound AND USE THEREOF FOR MEDICAL PURPOSES
CA2705953C (en) 2010-05-31 2018-05-01 Alphora Research Inc. Carbanucleoside synthesis and intermediate compounds useful therein
CN102336754B (zh) * 2010-07-15 2017-04-12 浙江奥翔药业股份有限公司 恩替卡韦的合成方法及其中间体化合物
EP2597096A1 (en) * 2011-11-24 2013-05-29 Esteve Química, S.A. Process for preparing entecavir and intermediates thereof
WO2015051900A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Pharmathen S.A. Process for the preparation of entecavir through novel intermediates
CN105524064B (zh) * 2014-09-30 2017-10-31 中国科学院广州生物医药与健康研究院 恩替卡韦的合成方法
CN105037363B (zh) * 2015-07-13 2016-08-24 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种恩替卡韦化合物的新合成方法
US10899729B2 (en) 2016-06-30 2021-01-26 Ono Pharmaceutical Co.. Ltd. Method for producing bicyclic compound
CN108203435B (zh) * 2016-12-16 2020-09-04 正大天晴药业集团股份有限公司 一种利用Boc保护基的恩替卡韦的制备方法
CN107163049B (zh) * 2017-05-31 2019-06-18 湖北远大生命科学与技术有限责任公司 一种恩替卡韦的制备方法
MX2021006993A (es) * 2018-12-12 2021-10-22 Janssen Biopharma Inc Analogos de nucleosidos de ciclopentilo como antivirales.
CN112625041A (zh) * 2020-12-25 2021-04-09 常州博海威医药科技股份有限公司 恩替卡韦的新制备方法以及中间体

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006509800A (ja) * 2002-12-11 2006-03-23 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー 抗ウイルス剤［１Ｓ−（１α，３α，４β）］−２−アミノ−１，９−ジヒドロ−９−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチレンシクロペンチル］−６Ｈ−プリン−６−オンの製造法
WO2010074534A2 (en) * 2008-12-26 2010-07-01 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Novel intermediate and process for preparing entecavir using same
JP2013507436A (ja) * 2009-10-12 2013-03-04 ハンミ・サイエンス・カンパニー・リミテッド エンテカビルの新規な製造方法及びこれに使用される中間体
JP2013519669A (ja) * 2010-02-16 2013-05-30 サイノファーム タイワン リミテッド エンテカビルおよびその中間体を調製するためのプロセス
JP2016196499A (ja) * 2010-07-15 2016-11-24 チェーチャン オーサン ファーマシューティカル カンパニー，リミティド エンテカビルの合成方法及びその中間体化合物

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3477776D1 (en) 1983-08-19 1989-05-24 Sagami Chem Res Bicycloû3.3.0¨octane derivative and preparation thereof
JPS6042348A (ja) * 1983-08-19 1985-03-06 Sagami Chem Res Center （３−オキソ−１−アルケニル）−シス−ビシクロ〔３．３．０〕オクテン誘導体
JPS60166644A (ja) * 1984-02-10 1985-08-29 Sagami Chem Res Center シス−ビシクロ〔３．３．０〕オクチリデン誘導体の製造方法
JPS6468367A (en) * 1987-09-08 1989-03-14 Ono Pharmaceutical Co Novel bicyclic ethers or lactones
DE4024347A1 (de) * 1990-07-27 1992-01-30 Schering Ag Cyclopentanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
AU4090697A (en) 1996-09-03 1998-03-26 Bristol-Myers Squibb Company Improved process for preparing the antiviral agent {1s-(1alpha, 3alpha, 4beta)}-2-amino-1,9-dihydro-9-{4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2 -methylenecyclopentyl}-6h-purin-6-one
US7863983B2 (en) 2003-05-20 2011-01-04 Epic Communications, Inc. Smart linearized power amplifier and related systems and methods
CN100379736C (zh) 2005-05-13 2008-04-09 上海仲夏化学有限公司 恩替卡韦的制备方法
CN101130542B (zh) * 2006-08-24 2010-08-04 江苏正大天晴药业股份有限公司 抗病毒核苷类似物的合成方法
CN101148450A (zh) * 2007-11-02 2008-03-26 严红芳 一种核苷化合物的制备方法
CA2705953C (en) * 2010-05-31 2018-05-01 Alphora Research Inc. Carbanucleoside synthesis and intermediate compounds useful therein

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006509800A (ja) * 2002-12-11 2006-03-23 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー 抗ウイルス剤［１Ｓ−（１α，３α，４β）］−２−アミノ−１，９−ジヒドロ−９−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチレンシクロペンチル］−６Ｈ−プリン−６−オンの製造法
WO2010074534A2 (en) * 2008-12-26 2010-07-01 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Novel intermediate and process for preparing entecavir using same
JP2013507436A (ja) * 2009-10-12 2013-03-04 ハンミ・サイエンス・カンパニー・リミテッド エンテカビルの新規な製造方法及びこれに使用される中間体
JP2013519669A (ja) * 2010-02-16 2013-05-30 サイノファーム タイワン リミテッド エンテカビルおよびその中間体を調製するためのプロセス
JP2016196499A (ja) * 2010-07-15 2016-11-24 チェーチャン オーサン ファーマシューティカル カンパニー，リミティド エンテカビルの合成方法及びその中間体化合物

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
THEODORA W. GREENE ET AL., PROTECTING GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, vol. Third Edition, JPN6018049929, 1999, US, ISSN: 0004064395 *
ZIEGLER, FREDERICK E. ET AL.: "Radical cyclization studies directed toward the synthesis of BMS-200475 'entecavir': the carbocyclic", TETRAHEDRON, vol. 59, no. 45, JPN6015015203, 2003, pages 9013 - 9018, XP002716444, ISSN: 0004064394, DOI: 10.1016/j.tet.2003.02.001 *

Also Published As

Publication number Publication date
SI2594569T1 (sl) 2019-10-30
CN102336754B (zh) 2017-04-12
CN102336754A (zh) 2012-02-01
PL2594569T3 (pl) 2019-09-30
KR20130089250A (ko) 2013-08-09
JP2013532174A (ja) 2013-08-15
JP2016196499A (ja) 2016-11-24
KR101983033B1 (ko) 2019-05-28
EP2594569A4 (en) 2014-01-08
US20130217879A1 (en) 2013-08-22
ES2874350T3 (es) 2021-11-04
SI3483161T1 (sl) 2021-06-30
KR20190059987A (ko) 2019-05-31
US9309249B2 (en) 2016-04-12
KR102107429B1 (ko) 2020-05-07
CN102630226B (zh) 2014-01-22
WO2012006964A1 (zh) 2012-01-19
CN106928227A (zh) 2017-07-07
CN106928227B (zh) 2020-06-30
EP3483161B1 (en) 2021-03-03
JP6105467B2 (ja) 2017-03-29
ES2732042T3 (es) 2019-11-20
EP2594569A1 (en) 2013-05-22
EP2594569B1 (en) 2019-03-20
JP6573848B2 (ja) 2019-09-11
EP3483161A1 (en) 2019-05-15
PL3483161T3 (pl) 2021-09-20
CN102630226A (zh) 2012-08-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6573848B2 (ja) エンテカビルの合成方法及びその中間体化合物
US8269001B2 (en) Process for the synthesis of HMG-CoA reductase inhibitors
US10975050B2 (en) Process for preparing optically pure (R)-4-n-propyl-dihydrofuran-2(3H)-one
JP5301676B2 (ja) （３ｓ，４ｓ）−４−（（ｒ）−２−（ベンジルオキシ）トリデシル）−３−ヘキシル−２−オキセタノンの製造方法及びそれに用いられる新規な中間体
US10611739B2 (en) Process for preparation of lactone derivatives and intermediates thereof
JP2968856B2 (ja) 置換シクロブタンの製造方法
TWI588146B (zh) 恩替卡韋的合成方法及其中間體化合物
KR20120092788A (ko) 스타틴의 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 로수바스타틴의 제조방법
US8242288B2 (en) Method of preparing (6R)-3-hexyl-4-hydroxy-6-undecyl-5, 6-dihydropyran-2-one, and intermediate used in the method
KR20160126700A (ko) 스타틴의 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 로수바스타틴의 제조방법
JP2002316972A (ja) 光学活性３−シアノ−２−メチルプロパノール誘導体の製造法
WO1997042194A1 (en) Process for the preparation of an indacene compound
JP2002322128A (ja) ベンジル誘導体の製造方法
JPH10265420A (ja) シクロヘキシリデン誘導体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20181213

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20181218

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20190315

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20190618

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20190702