JP2002322128A - ベンジル誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ベンジル位にアルケン類との炭素−炭素結合
が導入されたベンジル誘導体を簡便に効率良く製造す
る。 【解決手段】 白金族金属触媒及びアルキルアミン類の
存在下、下記式で表される化合物（Ｉ）とアルケン類
（II）とを反応させて、化合物(III)を製造する。 【化１】 （式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ¹〜Ｒ⁵は、同一又
は異なって、水素原子、無機の基又は有機基を示し、隣
接する有機基Ｒ¹〜Ｒ⁵は互いに結合して複素環を形成し
てもよい。Ｒ⁶は水素原子、ハロゲン原子又は有機基を
示す。Ｒ⁷は水素原子又は置換基を有していてもよいア
ルキル基を示す）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ベンジル位にアル
ケン類との炭素−炭素結合を生成するベンジル誘導体の
製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】ベンジル化合物は、そのベンジル基のメ
チルの位置が活性部位に当たるため、ベンジル基のメチ
ルの処理が、ベンジル化合物の増炭反応を行う際のポイ
ントの一つとなっている。そのようなベンジル化合物の
増炭方法としては、ベンジル位をリチウムやマグネシウ
ム等の有機金属塩にした後、適当な試薬を用いて増炭反
応を行うことが可能である。しかしながら、“Journal
of Organic Chemistry,53,3134-3140,1988”には、有機
金属のマグネシウムを用いた反応において、ベンジル位
における有機金属反応の制御が困難なことが開示されて
いる。また、有機金属塩を調製するには強力な塩基性条
件を必要とするため、基質が限定される場合が多い。

【０００３】ベンジル体の例として、特開昭５８−１２
４７７８号公報に記載されている化合物は、医薬品とし
て重要な化合物である。しかし、この文献における増炭
反応も、ベンジル位に有機金属化合物を利用する方法で
あり、収率が充分でない。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、ベンジル位にアルケン類との炭素−炭素結合を簡便
かつ効率よく生成できるベンジル誘導体の製造方法を提
供することにある。

【０００５】本発明の他の目的は、生理活性物質の中間
体として有用なベンジル誘導体を高い収率で工業的に有
利に製造することにある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記課題
を解決するために鋭意検討の結果、白金族金属触媒及び
特定のアルキルアミン類の存在下で反応を行うことによ
り、ベンジルハライド骨格を有する化合物のベンジル位
にアルケン類との炭素−炭素結合を簡便に効率良く生成
できることを見出し、本発明を完成するに至った。

【０００７】すなわち、本発明のベンジル誘導体の製造
方法は、白金族金属触媒及びアルキルアミン類の存在
下、式（Ｉ）で表される化合物と、式（II）で表される
アルケン類とを反応させて、式(III)で表される化合物
を製造する。

【０００８】

【化５】

【０００９】（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ¹〜
Ｒ⁵は、同一又は異なって、水素原子、無機の基又は有
機基を示し、隣接する有機基Ｒ¹〜Ｒ⁵は互いに結合して
複素環を形成してもよい。Ｒ⁶は水素原子、ハロゲン原
子又は有機基を示す。Ｒ⁷は水素原子又は置換基を有し
ていてもよいアルキル基を示す）。

【００１０】前記アルキルアミン類として、トリＣ_5-20
アルキルアミンを用いてもよく、アルケン類（II）は、
アクリル酸アルキルエステル等であってもよい。前記白
金族金属触媒としては、パラジウム触媒などが使用でき
る。

【００１１】本発明には、前記式(III)で表される化合
物を水素添加して、式（IV）で表される化合物を製造す
る方法も含まれる。

【００１２】

【化６】

【００１３】（式中、Ｒ¹〜Ｒ⁷は前記に同じ）。

【００１４】また、本発明には、パラジウム触媒及びア
ルキルアミン類の存在下、式（Ｖ）で表される化合物
と、式（II-a）で表されるアルケン類とを反応させて、
立体配置を維持したまま、式（VI）で表される化合物を
製造する方法も含まれる。

【００１５】

【化７】

【００１６】（式中、Ｒ⁶はアルコキシカルボニル基を
示し、Ｒ⁸及びＲ⁹は、同一又は異なって、反応に不活性
な有機基を示し、Ｒ⁸及びＲ⁹は互いに結合して環を形成
してもよい。Ｘは前記に同じ）。

【００１７】前記方法で得られた式(VI)で表される化合
物を水素添加して、式（VII）で表される化合物を製造
してもよい。

【００１８】

【化８】

【００１９】（式中、Ｒ⁶、Ｒ⁸及びＲ⁹は前記に同じ）

【００２０】

【発明の実施の形態】本発明では、白金族金属触媒及び
アルキルアミン類の存在下、前記式（Ｉ）で表される化
合物と、前記式（II）で表されるアルケン類とを反応さ
せて、前記式(III)で表される化合物を製造する。

【００２１】［化合物（Ｉ）］化合物（Ｉ）において、
Ｘで表されるハロゲン原子としては、ヨウ素、臭素、塩
素、フッ素原子が例示できる。好ましいハロゲン原子
は、塩素又は臭素原子（特に塩素原子）である。

【００２２】Ｒ¹〜Ｒ⁵における無機の基には、アミンや
ハロゲン原子（ヨウ素、臭素、塩素、フッ素原子）など
が含まれる。有機基には、アルキル基、シクロアルキル
基、アリール基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アシ
ル基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基、カル
ボキシル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基等が
含まれる。アルキル基としては、メチル基、エチル基、
プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル
基、ｔ−ブチル基等のアルキル基等が挙げられる。シク
ロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シ
クロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、
シクロオクチル基等のシクロアルキル基などが例示でき
る。アリール基としては、フェニル基、ナフチル基等の
アリール基が挙げられる。アルコキシ基としては、メト
キシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ
基、ブトキシ基、ｔ−ブトキシ等のアルコキシ基等が挙
げられる。アシル基としては、ホルミル基、アセチル
基、プロピオニル基等のアシル基等が挙げられる。アシ
ルオキシ基としては、アセチルオキシ基、プロピオニル
オキシ基等のアシルオキシ基等が挙げられる。アルコキ
シカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エト
キシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロ
ポキシカルボニル基等、ブトキシカルボニル基のアルコ
キシカルボニル基等が挙げられる。前記有機基は、さら
に、無機の基又は有機基（例えば、アミン、ハロゲン原
子、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、カル
ボキシル基、アルコキシカルボニル基等）を置換基とし
て有していてもよい。

【００２３】隣接する有機基Ｒ¹〜Ｒ⁵は互いに結合して
環（例えば、同素環や複素環等の３〜１０員環など）を
形成してもよい。

【００２４】同素環には、芳香族環や脂肪族環等が含ま
れる。芳香族環としては、ベンゼン環などが例示でき
る。脂肪族環としては、シクロペンタン環、シクロペン
テン環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、シクロ
デカン環、シクロデセン環、ノルボルネン環等が例示で
きる。

【００２５】複素環には、酸素原子や窒素原子、硫黄原
子等をヘテロ原子として含有する複素環が含まれる。酸
素原子をヘテロ原子として含有する複素環としては、例
えば、オキシラン環、フラン環、ピラン環、ジオキシン
環、テトラオキソ環等が例示できる。窒素原子をヘテロ
原子として含有する複素環としては、例えば、ピロール
環、ピリジン環、ピペラジン環、イミダゾール環、ピリ
ミジン環、イミダゾール環、トリアジン環等が例示でき
る。硫黄原子をヘテロ原子として含有する複素環として
は、例えば、チオフェン環、チオピラン環等が例示でき
る。前記ヘテロ原子を２種以上含有する複素環として
は、例えば、モルホリン環、オキサチオラン環、チアゾ
ール環、チアジアジン環等が例示できる。

【００２６】形成される環は、例えば、フラン環であっ
てもよい。すなわち、フラン環はベンゼン環と縮合して
ベンゾフラン環を形成してもよい。

【００２７】前記縮合環は、さらに前記同素環や複素環
で縮合されていてもよい。例えば、ベンゾフラン環のフ
ラン環は、さらに、シクロアルカン環が縮合して、シク
ロアルカン−ベンゾフラン環を形成してもよい。シクロ
アルカン環は、シクロペンタン環やシクロヘキサン環等
の５〜８員環、特にシクロペンタン環であってもよく、
シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン環を形成してもよい。

【００２８】これらの環は、それぞれ、無機の基又は有
機基（例えば、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキ
シ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、メチ
ロール基、ハロゲン原子等）で置換されていてもよい。

【００２９】前記シクロアルカン−ベンゾフラン環は、
例えば、シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン環に、反応に
不活性な有機基が置換した前記化合物（Ｖ）であっても
よい。式（Ｖ）において、Ｒ⁸及びＲ⁹は、ヒドロキシル
基の保護基であることが好ましく、例えば、ｔ−ブチル
基、シクロアルキル基（シクロヘキシル基など）、アリ
ール基（２，４−ジニトロフェニル基など）、アラルキ
ル基（ベンジル基、２，６−ジクロロベンジル基、３−
ブロモベンジル基、２−ニトロベンジル基、４−ジメチ
ルカルバモイルベンジル基、トリフェニルメチル基など
の置換基を有していてもよいベンジル基等）、テトラヒ
ドロピラニル基、トリメチルシリル基、飽和脂肪族アシ
ル基（アセチル基、プロピオニル基、イソプロピオニル
基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバ
レリル基、ピバロイル基等）、芳香族アシル基（ベンゾ
イル基、ｐ−フェニルベンゾイル基、フタロイル基、ナ
フトイル基等）、脂環式アシル基（シクロヘキシルカル
ボニル基など）、アルコキシカルボニル基（例えば、メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカ
ルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブトキシカ
ルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル基等）、アラルキル
オキシカルボニル基（ベンジルオキシカルボニル基、メ
トキシベンジルオキシカルボニル基等）、置換基を有し
ていてもよいカルバモイル基（カルバモイル、メチルカ
ルバモイル、エチルカルバモイル、フェニルカルバモイ
ル等）、ジアルキルホスフィノチオイル基（ジメチルホ
スフィノチオイル基など）、ジアリールホスフィノチオ
イル基（ジフェニルホスフィノチオイル基など）等が例
示できる。前記Ｒ⁸及びＲ⁹は互いに結合して環を形成し
ていてもよい。すなわち、シクロアルカン環には、少な
くとも１つの酸素原子をヘテロ原子として含む５又は６
員複素環（特にジオキシン環）が縮合していてもよい。
そのような化合物としては、例えば、前記式（Ｖ）にお
いて、ヒドロキシル基の保護基としてアセタール（例え
ば、１，１−ジメトキシエタンや１，１−ジエトキシエ
タン等）を用いて、環を形成させた式（V-a）で表され
る化合物であってもよい。

【００３０】

【化９】

【００３１】（式中、Ｘは前記に同じ）。

【００３２】化合物（Ｉ）としては、ベンジルハライド
骨格を有する限り使用することができ、例えば、塩化ベ
ンジルや臭化ベンジル等のハロベンジル、アルキル基や
アルコキシ基を有するハロベンジル、シクロペンタ
［ｂ］ベンゾフラン骨格を有する化合物［例えば、５−
クロロメチル−３ａ，８ｂ−ジヒドロ−３Ｈ−シクロペ
ンタ［ｂ］ベンゾフランや、この化合物に前記不活性な
有機基が置換した誘導体（例えば、前記化合物（Ｖ））
等］、ジオキシノ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン骨
格を有する化合物（例えば、８−クロロメチル−４，４
ａ，４ｂ，９ａ，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２−メ
チル−１，３−ジオキシノ（５′，４′：３，４）シク
ロペンタ（１，２−ｂ）ベンゾフラン等の前記化合物
（V-a）など）が例示できる。

【００３３】［アルケン類（II）］アルケン類（II）に
おいて、Ｒ⁶は水素原子、ハロゲン原子又は有機基であ
り、Ｒ¹〜Ｒ⁵と同様の有機基を例示することができる。
前記有機基のうち、Ｒ⁶としては、カルボキシル基、ア
ルコキシカルボニル基、アシルオキシ基、カルバモイル
基、アルケニル基、ハロゲン化アルケニル基、アルキル
ハロゲン化アルケニル基等が例示できる。Ｒ⁶は、アル
コキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、
エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソ
プロポキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル
基）、アルケニル基（例えば、１−プロペニル基、１−
ブテニル基、１−ペンテニル基、１−ヘキセニル基
等）、ハロゲン化アルケニル基（例えば、塩化ビニル
基、臭化ビニル基等）、アルキルハロゲン化アルケニル
基（例えば、１−メチル塩化ビニル基、１−エチル塩化
ビニル基等）が好ましく、特にメトキシカルボニル基な
どのアルコキシカルボニル基等が好ましい。Ｒ⁷のアル
キル基は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロ
ピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペン
チル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル
基、デシル基、ドデシル基等のアルキル基等が挙げられ
る。

【００３４】アルケン類（II）としては、例えば、（メ
タ）アクリル酸、（メタ）アクリル酸アルキルエステル
［（メタ）アクリル酸メチル、（メタ）アクリル酸エチ
ル、（メタ）アクリル酸プロピル、（メタ）アクリル酸
イソプロピル、（メタ）アクリル酸ブチル、（メタ）ア
クリル酸ｔ−ブチル等の（メタ）アクリル酸アルキルエ
ステル］、（メタ）アクリルアミド、不飽和カルボン酸
又はそのアルキルエステル、不飽和カルボン酸アミド等
が例示できる。これらのアルケン類のうち、アクリル酸
アルキルエステル、特にアクリル酸メチルなどのアクリ
ル酸アルキルエステルが好ましい。本発明では、炭素数
３以上のアルケン類を用いて、ベンジル位に炭素−炭素
結合を形成し、炭素数３以上の増炭をすることもでき
る。

【００３５】［白金族金属触媒］白金族金属触媒として
は、白金族金属又は白金族金属を含む化合物が挙げられ
る。白金族金属としては、例えば、周期表８族金属（例
えば、ルテニウム、オスミウム等）、９族金属（例え
ば、ロジウム、イリジウム等）、１０族金属（例えば、
パラジウム、白金等）等を例示できる。これらの金属の
うち、１０族金属（特にパラジウム）が好ましい。これ
らの白金族金属触媒は、単独で又は二種以上組み合わせ
て使用できる。

【００３６】白金族金属を含む化合物は、酸化物、水酸
化物等であってもよいが、例えば、無機酸塩（例えば、
塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩等の炭酸
塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩のリン酸
塩、ホウ酸塩等）、ハロゲン化物（例えば、塩化物、臭
化物等）、白金族金属やその塩に配位子が配位した錯体
等が例示できる。配位子としては、有機酸（例えば、ギ
酸、酢酸、乳酸、シュウ酸等のカルボン酸、クエン酸、
リンゴ酸、酒石酸等のオキシカルボン酸等）、ホスフィ
ン（例えば、トリフェニルホスフィンなどのトリアリー
ルホスフィン）、ニトリル、ＯＨ（ヒドロキソ）、アル
コキシ基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アセチ
ルアセトナト、ハロゲン原子、ＣＯ、Ｈ₂Ｏ、窒素含有
化合物（例えば、ＮＨ₃、ＮＯ₂、ＮＯ₃等）等が例示で
きる。なお、白金族金属の価数は特に限定されず、例え
ば、０〜６程度であってもよい。

【００３７】これらの白金族金属触媒のうち、パラジウ
ム触媒、特にパラジウム錯体［例えば、酢酸パラジウム
やテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）等］が好ましい。これらの触媒は、単独で又は二
種以上組み合わせて使用できる。

【００３８】前記触媒は、担体（例えば、活性炭、シリ
カ、シリカゲル、アルミナ、アルミナゲル、ゼオライ
ト、ケイソウ土、活性白土等）に担持させた形態で使用
してもよい。

【００３９】［アルキルアミン類］本発明では、アルキ
ルアミン類を用いることにより、高い転化率及び選択率
で目的化合物を生成させることができる。特に、光学活
性な反応成分を用いても、立体配置を維持しつつ、目的
化合物を生成させることができる。

【００４０】アルキルアミン類は、モノアルキルアミ
ン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミンのいずれで
あってもよい。このようなアルキルアミン類としては、
モノ−，ジ−又はトリ−メチルアミン、モノ−，ジ−又
はトリ−エチルアミン、モノ−，ジ−又はトリ−プロピ
ルアミン、モノ−，ジ−又はトリ−ブチルアミン、モノ
−，ジ−又はトリ−ペンチルアミン、モノ−，ジ−又は
トリ−ヘキシルアミン、モノ−，ジ−又はトリ−ヘプチ
ルアミン、モノ−，ジ−又はトリ−オクチルアミン、モ
ノ−，ジ−又はトリ−ノニルアミン、モノ−，ジ−又は
トリ−デシルアミン、モノ−，ジ−又はトリ−ドデシル
アミン、モノ−，ジ−又はトリ−テトラデシルアミン、
モノ−，ジ−又はトリ−ペンタデシルアミン、モノ−，
ジ−又はトリ−セチルアミン等のＣ_1-20アルキルアミン
が例示できる。なお、ジ又はトリアルキルアミンの場
合、アルキル基は異なっていてもよく、例えば、メチル
エチルアミン、メチルジエチルアミン、メチルブチルア
ミン、エチルブチルアミン、オクチルデシルアミン、オ
クチルジデシルアミン、デシルドデシルアミン、デシル
ジドデシルアミン等が例示できる。アルキルアミン類の
うち、トリアルキルアミンが好ましい。これらのアルキ
ルアミン類は、単独で又は二種以上組み合わせて使用で
きる。

【００４１】前記アルキルアミン類のうち、モノ−，ジ
−又はトリ−Ｃ_4-20アルキルアミン、特にモノ−，ジ−
又はトリ−Ｃ_5-20アルキルアミン（例えば、モノ−，ジ
−又はトリ−Ｃ_6-18アルキルアミン）が好ましい。ま
た、ジ−又はトリアルキルアミン、特にトリアルキルア
ミンが好ましく、例えば、トリＣ_5-20アルキルアミン
（例えば、トリＣ_6-18アルキルアミン）、特にトリＣ
_8-12アルキルアミン（トリオクチルアミン、トリデシル
アミン、トリドデシルアミン等）が好ましい。なお、収
率及び反応効率の点から炭素数５以上のアルキル基を有
するアミンを用いるのが好ましい。

【００４２】［化合物(III)の製造方法］本発明では、
白金族金属触媒及びアルキルアミン類の存在下、前記化
合物（Ｉ）とアルケン類（II）とを反応させて、前記化
合物（Ｉ）のベンジル位を増炭する。前記化合物（Ｉ）
とアルケン類（II）との割合（モル比）は、化合物
（Ｉ）／アルケン類（II）＝１／０．５〜１／３、好ま
しくは１／０．７〜１／２、さらに好ましくは１／０．
８〜１／１．５（特に１／１〜１／１．３）程度であ
る。

【００４３】白金族金属触媒の使用量は、特に制限され
ないが、化合物（Ｉ）１モルに対して０．０００１〜１
モル、好ましくは０．００１〜０．１モル、さらに好ま
しくは０．００５〜０．０５モル程度である。アルキル
アミン類の使用量は、化合物（Ｉ）１モルに対して０．
１〜１０モル、好ましくは０．５〜５モル、さらに好ま
しくは０．６〜２モル（特に０．７〜１．５モル）程度
である。

【００４４】白金族金属触媒とアルキルアミン類との割
合（モル比）は、白金族金属触媒／アルキルアミン類＝
１／１〜１／５００、好ましくは１／１０〜１／３０
０、さらに好ましくは１／５０〜１／２００程度であ
る。

【００４５】反応は、溶媒の存在下又は非存在下で行う
ことができる。溶媒は反応の進行を阻害しない限り、特
に制限はなく、例えば、水、アルコール類（メタノー
ル、エタノール、イソプロパノール等）、エステル類
（酢酸エチルなど）、ケトン類（アセトン、メチルエチ
ルケトン等）、エーテル類（テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、ジエチルエーテル等）、ニトリル類（アセトニ
トリルなど）、アミド類（ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド等）、スルホキシド類（ジメチルスル
ホキシドなど）、スルホン類（スルホランなど）、脂肪
族炭化水素類（ペンタン、ヘキサン等）、芳香族炭化水
素（トルエンなど）、含ハロゲン化合物類（塩化メチレ
ン、クロロホルム、ブロモホルム、クロロベンゼン、ブ
ロモベンゼン等）を例示できる。これらの溶媒は、混合
溶媒として用いてもよい。

【００４６】反応温度は、例えば、５０〜２００℃、好
ましくは７０〜１５０℃、さらに好ましくは８０〜１３
０℃程度の範囲から選択できる。

【００４７】この反応は、減圧又は加圧下で反応を行っ
てもよいが、通常、常圧で行われる。また、反応は不活
性ガス（例えば、窒素、ヘリウム、アルゴン等）雰囲気
下で行ってもよい。

【００４８】本反応はバッチ式、セミバッチ式及び連続
式のいずれの方法でも行うことができる。

【００４９】［化合物(III)の水素添加方法］このよう
にして得られた化合物(III)は、ベンジル位にアルケン
類が結合して導入されて増炭している。この化合物(II
I)を、さらに水素添加して、化合物（IV）を得ることも
できる。水素添加（水添）の方法としては、慣用の水添
方法を用いることができ、例えば、水添触媒の存在下、
１〜５ａｔｍ（特に１．５〜４ａｔｍ）程度の水素ガス
を導入してもよい。

【００５０】水添触媒としては、慣用の触媒を使用で
き、例えば、前記白金族金属触媒や、ニッケル触媒（還
元ニッケル、酸化ニッケル、ラニーニッケル等）、コバ
ルト触媒（ラニーコバルトなど）、銅クロム酸化物触媒
（亜クロム酸銅など）、白金触媒（例えば、白金黒、酸
化白金、白金炭素等）、パラジウム触媒（パラジウム
黒、酸化パラジウム、パラジウム炭素）等が例示でき
る。好ましい水添触媒は、パラジウム触媒、例えば、パ
ラジウム炭素（パラジウムを活性炭に担持させた触媒）
である。

【００５１】水添反応には、溶媒を用いてもよい。溶媒
を用いる場合には、反応の進行を阻害せず、かつ反応成
分を溶解するものであれば特に制限はない。溶媒として
は、前記化合物(III)の製造に用いた溶媒と同様の溶
媒、例えば、アルコール類（メタノール、エタノール等
のＣ_1-4アルコール）などが使用できる。

【００５２】反応温度は、０〜１００℃、好ましくは１
０〜７０℃、さらに好ましくは２０〜５０℃程度の範囲
から選択できる。この反応は、減圧又は加圧下で反応を
行ってもよいが、通常、常圧で行われる。

【００５３】前記化合物(III)の製造工程と、化合物（I
V）の製造工程（水添工程）とを連続して行う場合は、
得られた化合物(III)を単離して、水添工程に供するこ
とも可能であるし、系中で生成した化合物(III)をその
まま水添工程に供することもできる。

【００５４】特に、本発明の方法では、アルケン類の導
入工程から水添工程に至るまで、出発原料の立体配置を
維持することができ、例えば、出発原料である光学活性
な化合物（Ｉ）や化合物（Ｖ）から、立体配置を維持し
たまま、光学活性な化合物(III)(IV)や化合物(VI)(VII)
を得ることができる。

【００５５】なお、前記化合物(III)(IV)(VI)(VII)が、
塩基性基（例えば、アミノ基）を有する場合には、酸
（例えば、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸等の無機酸や、酢
酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク
酸、クエン酸、乳酸等の有機酸等）との塩を形成しても
よい。また、前記化合物(III)(IV)(VI)(VII)が、酸性基
（例えば、カルボキシル基、スルホン酸基等）を有する
場合には、塩基（ナトリウム、カリウム等のアルカリ金
属や、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類金
属、アンモニア、トリメチルアミン、トリエチルアミン
等のアミン類や複素環式環状アミン類等）との塩を形成
してもよい。

【００５６】反応終了後、生成物の単離にあたっては、
慣用の分離精製手段、例えば、濾過、濃縮、蒸留、抽
出、晶析、再結晶、吸着、カラムクロマトグラフィー等
の分離精製手段やこれらを組み合わせた手段により容易
に分離精製できる。

【００５７】このようにして得られた化合物(III)(IV)
(VI)(VII)は、生理活性化合物の中間体又は前駆体とし
て有用である。例えば、８−メトキシカルボニル−４，
４ａ，４ｂ，９ａ，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２−
メチル−１，３−ジオキシノ（５′，４′：３，４）シ
クロペンタ（１，２−ｂ）ベンゾフランなどのＣ_1-4ア
ルコキシ−カルボニル−４，４ａ，４ｂ，９ａ，１０，
１０ａ−ヘキサヒドロ−２−Ｃ_1-4アルキル−１，３−
ジオキシノ（５′，４′：３，４）シクロペンタ（１，
２−ｂ）ベンゾフランは、プロスタグランジンＩ型化合
物の前駆体として使用することができる。プロスタグラ
ンジンＩ型化合物は、強力な血小板抑制作用及び末梢血
管の拡張作用に基づく血圧効果作用や、胃粘膜細胞保護
作用及び胃液分泌抑制作用を有している。そのため、例
えば、抗潰瘍剤、抗血栓剤、降圧剤、抗喘息剤等の医薬
品として有用である。化合物(III)(IV)(VI)(VII)からプ
ロスタグランジンＩ型化合物を製造する方法について
は、慣用の方法を使用でき、例えば、特開昭５８−１２
４７７８号公報に開示されている方法を使用できる。

【００５８】

【発明の効果】本発明によれば、簡便な方法で、ベンジ
ル位にアルケン類との炭素−炭素結合を簡便かつ効率よ
く生成できる。そして、生理活性物質の中間体として有
用なベンジル誘導体を高い収率で工業的に有利に製造で
きる。

【００５９】

【実施例】以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細
に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定され
るものではない。

【００６０】実施例１ アルゴンガス雰囲気下、塩化ベンジル（１．２ｍｌ，１
０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２２ｍｇ，０．１ｍｍ
ｏｌ）、トリオクチルアミン（５．２ｍｌ，１２ｍｍｏ
ｌ）及びアクリル酸メチル（１．１ｍｌ，１２ｍｍｏ
ｌ）を１１０℃で１５時間攪拌した。反応混合物を飽和
塩化アンモニウム（１００ｍｌ）及び酢酸エチル（４０
ｍｌ）の混合液に注ぎ、水層を酢酸エチル（４０ｍｌ）
で抽出した。有機層を飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残
査をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ジエチ
ルエーテル（容積比）＝１００／０から１０／１まで）
で精製し、下記式で表される薄黄色油状の異性体混合物
１（１．３ｇ，収率７２％）を得た。

【００６１】得られた異性体混合物１（１１５ｍｇ，
０．６５ｍｍｏｌ）の無水エタノール（５．０ｍｌ）溶
液に、５重量％パラジウム炭素（１２．５ｍｇ）を加え
て水素ガス（３ａｔｍ）で置換し、室温で２時間攪拌し
た。反応混合物をセライト濾過後、溶媒を留去して、下
記式で表される化合物２（１０６ｍｇ，収率９１％）を
得た。

【００６２】

【化１０】

【００６３】実施例２ 乾燥した封管容器に、下記式で表される化合物３：８−
クロロメチル−４，４ａ，４ｂ，９ａ，１０，１０ａ−
ヘキサヒドロ−２−メチル−１，３−ジオキシノ
（５′，４′：３，４）シクロペンタ（１，２−ｂ）ベ
ンゾフラン（１４０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、酢酸パ
ラジウム（１．１ｍｇ，０．００５０ｍｍｏｌ）、トリ
ドデシルアミン（０．３８ｍｌ，０．６０ｍｍｏｌ）を
加えてアルゴンガスを封入し、さらにアクリル酸メチル
（０．０５４ｍｌ，０．６０ｍｍｏｌ）を加えて蓋を閉
め、１１０℃で５時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化
アンモニウム（５０ｍｌ）及びジエチルエーテル（２０
ｍｌ）の混合液に注ぎ、水層をジエチルエーテル（２０
ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（３０ｍｌ）で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し
た。残査をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／
酢酸エチル（容積比）＝１００／０から３／１まで）で
精製し、下記式で表される薄黄色油状の異性体混合物４
（１５５ｍｇ，収率９４％）を得た。

【００６４】得られた異性体混合物４（１５５ｍｇ，
０．４７ｍｍｏｌ）の無水メタノール（４．７ｍｌ）溶
液に、５重量％パラジウム炭素（９．３ｍｇ）を加えて
水素ガス（２ａｔｍ）で置換し、室温で５時間攪拌し
た。反応混合物をセライト濾過後、溶媒を留去し、残査
をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチ
ル（容積比）＝４／１）で精製して、下記式で表される
白色固体の化合物５：８−メトキシカルボニルプロピル
−４，４ａ，４ｂ，９ａ，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ
−２−メチル−１，３−ジオキシノ（５′，４′：３，
４）シクロペンタ（１，２−ｂ）ベンゾフラン（１４９
ｍｇ，収率９６％）を得た。この化合物５の融点、赤外
及びＮＭＲスペクトルを以下に示す。

【００６５】

【化１１】

【００６６】ｍｐ６５−６６℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１７３８，１４５５，１１５７¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：１．３６
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），１．７８−１．９０
（１Ｈ，ｍ），１．９０−２．０１（２Ｈ，ｍ），２．
３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．６１（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．７０−２．７８（１Ｈ，
ｍ），３．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，１０．７Ｈ
ｚ），３．３８−３．４８（１Ｈ，ｍ），３．６６（３
Ｈ，ｓ），３．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．７，１
０．７Ｈｚ），４．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，１
０．７Ｈｚ），４．７３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．２Ｈ
ｚ），５．０７−５．１５（１Ｈ，ｍ），６．７８（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．４Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：２０．
６，２４．７，２９．１，３３．３，３７．９，４５．
２，４８．２，５１．４，７０．７，７９．５，８３．
４，９９．５，１２０．４，１２１．７，１２３．５，
１２８．３，１２９．０，１５７．２，１７３．９

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 493/04 １０６ Ｃ０７Ｄ 493/04 １０６Ｃ // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (72)発明者 樋口 和宏 大阪府箕面市小野原東４−24−12−205 (72)発明者 正垣 武志 大阪府吹田市山田南45−Ｂ−903 (72)発明者 澤田 一之 兵庫県神戸市垂水区名谷町字寺池山3677− 145 Ｆターム(参考） 4C037 AA02 UA07 4C071 AA01 BB01 BB06 CC13 EE05 FF16 GG01 KK11 KK14 4H006 AA02 AC24 AC48 BA25 BA32 BA51 BA61 BE20 BJ50 4H039 CA41 CA42 CA66 CB10 CD10 CD20

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 白金族金属触媒及びアルキルアミン類の
   存在下、式（Ｉ）で表される化合物と、式（II）で表さ
   れるアルケン類とを反応させて、式(III)で表される化
   合物を製造する方法。 【化１】 （式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ¹〜Ｒ⁵は、同一又
   は異なって、水素原子、無機の基又は有機基を示し、隣
   接する有機基Ｒ¹〜Ｒ⁵は互いに結合して複素環を形成し
   てもよい。Ｒ⁶は水素原子、ハロゲン原子又は有機基を
   示す。Ｒ⁷は水素原子又は置換基を有していてもよいア
   ルキル基を示す）
2. 【請求項２】 アルキルアミン類として、トリＣ_5-20ア
   ルキルアミンを用いる請求項１記載の方法。
3. 【請求項３】 Ｒ⁶がカルボキシル基、アルコキシカル
   ボニル基、カルバモイル基、アルケニル基、ハロゲン化
   アルケニル基又はアルキルハロゲン化アルケニル基であ
   る請求項１記載の方法。
4. 【請求項４】 Ｒ⁶がアルコキシカルボニル基である請
   求項１記載の方法。
5. 【請求項５】 白金族金属触媒がパラジウム触媒である
   請求項１記載の方法。
6. 【請求項６】 白金族金属触媒がパラジウムと有機酸と
   の錯体である請求項１記載の方法。
7. 【請求項７】 Ｘが塩素原子又は臭素原子である請求項
   １記載の方法。
8. 【請求項８】 隣接する有機基Ｒ¹及びＲ²が互いに結合
   してフラン環を形成している請求項１記載の方法。
9. 【請求項９】 請求項１記載の方法で得られた式(III)
   で表される化合物を水素添加して、式（IV）で表される
   化合物を製造する方法。 【化２】 （式中、Ｒ¹〜Ｒ⁷は前記に同じ）
10. 【請求項１０】 パラジウム触媒及びアルキルアミン類
    の存在下、式（Ｖ）で表される化合物と、式（II-a）で
    表されるアルケン類とを反応させて、立体配置を維持し
    たまま、式（VI）で表される化合物を製造する方法。 【化３】 （式中、Ｒ⁶はアルコキシカルボニル基を示し、Ｒ⁸及び
    Ｒ⁹は、同一又は異なって、反応に不活性な有機基を示
    し、Ｒ⁸及びＲ⁹は互いに結合して環を形成してもよい。
    Ｘは前記に同じ）
11. 【請求項１１】 請求項１０記載の方法で得られた式(V
    I)で表される化合物を水素添加して、式（VII）で表さ
    れる化合物を製造する方法。 【化４】 （式中、Ｒ⁶、Ｒ⁸及びＲ⁹は前記に同じ）