JP2006509800A - 抗ウイルス剤［１Ｓ−（１α，３α，４β）］−２−アミノ−１，９−ジヒドロ−９−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチレンシクロペンチル］−６Ｈ−プリン−６−オンの製造法 - Google Patents

抗ウイルス剤［１Ｓ−（１α，３α，４β）］−２−アミノ−１，９−ジヒドロ−９−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチレンシクロペンチル］−６Ｈ−プリン−６−オンの製造法 Download PDF

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Abstract

本発明は、抗ウイルス剤エンテカビルの製造方法を提供する。本発明はまた、エンテカビルの単離および精製のための樹脂吸着製法をも提供する。本発明は、エンテカビルの製造に有用な様々な中間体をも提供する。

Description

発明の詳細な説明
（関連出願）
本出願は、米国仮出願60/432,549（2002年12月11日出願）（これらは本明細書の一部を構成する）の優先権を主張する。
（背景技術）
エンテカビル、[１Ｓ−（１α,３α,４β）]−２−アミノ−１,９−ジヒドロ−９−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチレンシクロペンチル]−６Ｈ−プリン−６−オンは、Ｂ型肝炎ウイルス感染症の処置における使用のための薬物として現在製造されている。
エンテカビルおよび抗ウイルス剤としてその使用は、Zahlerらによる米国特許第5,206,244号（このものは、本譲受人に譲渡された）中に記載されている。エンテカビルの改善された製造法は、BisacchiらによるWO 98/09964（このものもまた、本譲受人に譲渡された）によって記載されている。
ColonnoらによるWO 01/64221は、Ｂ型肝炎ウイルス感染症および／または同時感染症を処置するために、１日の基準（daily basis）で投与される低用量のエンテカビルを含有する組成物を記載している。
（発明の概要）
本発明は、本特許請求の範囲に記載する、エンテカビルを製造するための様々な方法に関する。エンテカビル（式２１の化合物）は、以下に示す構造式：
Figure 2006509800
 を有する。
本発明はまた、エンテカビルの製造に有用である様々な中間体、およびそれら中間体の製造法にも関する。
本発明はまた、エンテカビルおよびその中間体の単離および精製のための樹脂吸着製法にも関する。
（発明の詳細な記載）
（略語）
引用を容易とするために、以下の略号を本出願において使用し、そしてそれらは以下に示す意味を有する。
Ａｃ ＝ アシル；
ＡＰ ＝ ＨＰＬＣ面積パーセーント；
Ｂｎ ＝ ベンジル；
ＢＨＴ ＝ ２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール；
ＣＨＰ ＝ クメンヒドロペルオキシドまたはα,α−ジメチルベンジルヒドロペルオキシド；
ＤＣＭ ＝ ジクロロメタン；
ｄｅ ＝ ジアステレオマー過剰率；
ＤＢＵ ＝ １,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン；
ＤＥＡＤ ＝ アゾジカルボン酸ジエチル；
ＤＥＭＡ ＝ 酢酸ジエトキシメチル；
ＤＩＰＴ ＝ 酒石酸（−）ジイソプロピル；
ＤＭＡＰ ＝ ４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン；
ＤＭＦ ＝ Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＤｉＰＭＡ ＝ 酢酸ジイソプロピルオキシメチル；[（ｉＰｒ−Ｏ）２ＣＨＯＡｃ]；
ＤＭＳＯ ＝ ジメチルスルホキシド；
ｅｅ ＝ エナンチオマー過剰率；
Ｅｔ ＝ エチル；
ＥｔＯＡｃ ＝ 酢酸エチル；
Ｅｔ３Ｎ ＝ トリエチルアミン；
ＦＭＳＡ ＝ フルオロメタンスルホン酸；
ＨＣｌ ＝ 塩酸；
ＩＰＡ ＝ イソプロパノール；
Ｋ２ＣＯ３ ＝ 炭酸カリウム；
ＫＦ ＝ フッ化カリウム；
ＫＨＣＯ３ ＝ 炭酸水素カリウム；
ＫＨＭＤＳ ＝ カリウムヘキサメチルジシラジドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミド；
ＫＯＨ ＝ 水酸化カリウム；
ＫＯｔＢｕ ＝ カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド；
ＬＡＨ ＝ 水素化アルミニウムリチウム；
ＬｉＯＨ ＝ 水酸化リチウム；
ｍ−ＣＰＢＡ ＝ メタ−クロロ過安息香酸；
ＭｅＯＨ ＝ メタノール；
ＭＯＰ ＝ ２−メトキシ−２−プロポキシ−アセタール；
ＭＳＡ ＝ メタンスルホン酸；
ＭＴＢＥ ＝ メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル；
ＮａＢＨ４ ＝ 水素化ホウ素ナトリウム；
Ｎａ２ＣＯ３ ＝ 炭酸ナトリウム；
ＮａＨＣＯ３ ＝ 炭酸水素ナトリウム；
ＮａＨ ＝ 水素化ナトリウム；
ＮａＯＨ ＝ 水酸化ナトリウム；
ＮａＯｔＢｕ ＝ ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド；
ＮＭＰ ＝ Ｎ−メチル−２−ピロリジノン；
ＴＭＳ ＝ トリメチルシリル；
ＰＰＴＳ ＝ ピリジニウム４−トルエンスルホネートまたはピリジニウムｐ−トルエンスルホネート；
ＰＴＳＡ ＝ パラ−トルエンスルホン酸；
Ｒｅｄ−Ａｌ（登録商標）またはＲＥＤ−ＡＬ（登録商標） ＝ ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド；
ＴＢＡＨ ＝ 水酸化アンモニウムｎ−テトラブチル；
ＴＢＨＰ ＝ ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド；
ＴＥＯＦ ＝ オルトギ酸トリエチル；
ＴＦＡ ＝ トリフルオロ酢酸；
ＴＨＦ ＝ テトラヒドロフラン；
Ｔｉ（Ｏ−ｉＰｒ）４ ＝ チタン（ＩＶ）イソプロポキシド；
ＴｉＰＯＦ ＝ オルトギ酸トリイソプロピル；
ＴＭＯＦ ＝ オルトギ酸トリメチル。
（定義）
以下の用語は、特許請求の範囲を含めた本出願の目的のために、以下に示す個々の意味を有する。本明細書中での引用が一般的な用語（例えば、酸、塩基、酸化剤など）に対して行なわれる場合に、当該分野の当業者は、以下の定義において示されるもの、並びに以下の明細書中に記載する更なる試薬または当該分野における引用文献中で知られるものから、それら試薬についての適当な選択をすることができると、理解されるべきである。
「無水物」とは、水または溶媒と反応して酸を形成する化合物を通常意味する。このものは例えば、式Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’を有する無水カルボン酸を含み、ここで、該ＲおよびＲ’は以下に定義するアルキル基またはアリール基から選ばれ、ＲおよびＲ’はメチルおよびエチルから選ばれることがより好ましい。
「酸」とは、水素を含みそして水または溶媒中で解離して陽性水素イオンを生じる化合物、並びにルイス酸を意味し、例えば塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリハロ酢酸（例えば、ＴＦＡ）、臭化水素酸、マレイン酸、スルホン酸（例えば、トルエンスルホン酸およびカンファースルホン酸、プロピオン酸（例えば、（Ｒ）−クロロプロピオン酸）、フタルアミド酸（例えば、Ｎ−[（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチル]フタルアミド酸）、酒石酸（例えば、Ｌ−酒石酸およびジベンジル−Ｌ−酒石酸）、乳酸、樟脳酸、アスパラギン酸、シトロネル酸、ＢＣｌ３、ＢＢｒ３などの酸を含むが、これに限定されない。従って、該用語は例えば、弱酸（例えば、エタノール酸および硫化水素など）；強い有機酸（例えば、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸など）などを含む。
「活性化炭酸メチル試薬」とは、アルコールから炭酸メチルエステルを製造するのに有効な試薬を意味する。例えば、クロロギ酸メチル、ピロ炭酸ジメチルなどを含むが、これらに限定されない。
本明細書中で使用する「アルキル」とは、特に断らない限り、炭素数が１〜１２個（炭素数が１〜８個がより好ましく、炭素数が１〜４個が最も好ましい）である直鎖または分枝のアルキル基を含む。用語アルキルは、場合により１〜４個（０〜２個がより好ましい）の置換基（このものは、以下に記載する非妨害性置換基の群から選ばれる）を有する該基を含む。用語：低級アルキルとは、炭素数が１〜４個のアルキル基を意味する。下付きをアルキルまたは他の基について使用する場合には、該下付きは、該基が含み得る炭素原子の数を意味する。例えば、用語「Ｃ１〜４アルキル」とは、炭素数が１〜４個のアルキル基を意味する。他の基中に含有されるアルキル部分はまた、特に断らなければ、直鎖または分枝である。用語アルキルを別の基と組み合わせて接頭語として使用する場合（例えば、アルキルアリール）には、これは、上で定義するアルキルが二価の部分として存在して（すなわち、アルキレン）、他の示す基との連結を作ることを意味する。従って、アルキルアリールは、ベンジルなどを含む。
本明細書中で使用する「アルコキシ」とは、酸素原子によって結合する上で定義するアルキル基、すなわち−Ｏ−アルキルを含む。
「アルカリ金属塩」とは、アルカリ金属と形成する塩を意味し、ナトリウム、リチウム、またはカリウムの塩が好ましい。
「アリル」とは、基−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、並びに場合により１つ以上（０または１個が好ましい）の非妨害性置換基（これは、下で定義する）を有する該基を意味する。
「抗酸化剤」とは、酸化反応の速度を遅らせまたは抑制するのに有効な、化学的な化合物または複合体を意味する。典型的な抗酸化剤としては、β−カロテン（carotene）、ＺｒＯ２、アスコルビン酸、芳香族アミン、フェノール、キノン（例えば、ＢＨＴを含む）、クエン酸、アスコルビン酸、ビタミンＥ、安息香酸、リン酸などを含むが、これらに限定されない。
「アリール」とは、環部分において炭素数が６〜１２を有する単環式または二環式の芳香族基（すなわち、フェニルおよびナフチル）、並びにヘテロアリール基（例えば、４〜７員の単環式、７〜１１員の二環式、または１０〜１５員の三環式の芳香族環式）（このものは、少なくとも１つのヘテロ原子および少なくとも１つの炭素原子を含有する環を有する）を含む。典型的な単環式ヘテロアリール基としては、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニルなどを含む。典型的な二環式ヘテロアリール基は、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサオキソリル（benzoxaxolyl）、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニルなどを含む。用語「アリール」とは、場合により４個まで（０〜２個が好ましい）の非妨害性置換基を有するアリール基を含む。
本明細書中で使用する「塩基」とは、水酸化物、アルコキシド、ヒドリド、または水または溶媒中でプロトンを受容する化合物（例えば、アンモニア）を含む。従って、典型的な塩基としては例えば、アルカリ金属の水酸化物およびアルコキシド（すなわち、ＭＯＲであって、Ｍはアルカリ金属（例えば、カリウム、リチウム、またはナトリウム）であり、そしてＲは水素または上で定義するアルキルであり、Ｒは直鎖または分枝のＣ１〜５アルキルが好ましい）（従って、水酸化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ペントキシド、水酸化ナトリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化リチウムなどを含むが、これらに限定されない）；他の水酸化物（例えば、水酸化マグネシウム（Ｍｇ（ＯＨ）２）、水酸化カルシウム（Ｃａ（ＯＨ）２）、または水酸化バリウム（Ｂａ（ＯＨ）２））；アルカリ金属ヒドリド（すなわち、ＭＨであって、Ｍは上で定義する通りであり、従って、例えばナトリウム、カリウム、およびリチウムのヒドリドを含むが、これらに限定されない）；アルキル化ジシラジド（例えば、カリウムヘキサメチルジシラジド、およびリチウムヘキサメチルジシラジド）；炭酸塩（例えば、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、炭酸水素カリウム（ＫＨＣＯ３）、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３））；水酸化アルキルアンモニウム（例えば、水酸化ｎ−テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＨ））などを含むが、これらに限定されない。
特に断らなければ、「ベンジル」とは、−ＣＨ２−フェニル基、並びに場合によりベンジルのメチルもしくはフェニルの位置上に非妨害性置換基を含有するそれらの基を含む。
「ベンジルハライド」とは、ベンジル基のアルキル位上にハライド置換基を有するベンジル基、すなわち、Ｐｈ−ＣＨ２−Ｘ（式中、Ｘはハライドであり、そしてＰｈは以下に定義するフェニル環を示す）を意味する。
「ベンジルオキシ」とは、ベンジル部分が直ぐ上に記載する通りである、−Ｏ−ベンジル基を意味する。
「臭化スチレンベースの樹脂」とは、１つ以上の臭素置換基を有する１つ以上のスチレンベースの樹脂を意味し、そしてこのものは例えば、SP207 Sepabeads、SP700 Sepabeads、Diaion HP20、Diaion SP70、Diaion SP825、Diaion SP850、Diaion HP2MGメタクリレート、AMBERLITE XAD4、AMBERLITE XAD7HP、AMBERLITE XAD16、およびAMBERLITE XAD1600を含むが、これらに限定されない。
本明細書中で使用する「キラルアミン」または「ＣＡ」とは、光学的に活性であるアミンまたはアミンの混合物（例えば、アミンの右旋性または左旋性の形態を含む）を意味する。該キラルアミンは、１光学異性体の純粋なもしくは実質的に純粋な形態を含むが、しかし、光学的に活性な混合物（すなわち、等モルでない混合物）をも企図することが好ましい。本明細書中で「ホモキラルアミン」に対して引用する場合には、同様に「キラルアミン」のより広い概念を包含することを意図する。例えば、これらのアミンとしては、（１Ｒ,２Ｒ）−（＋）−１,２−ジフェニルエチレンジアミン、（Ｒ）−（−）−１−シクロヘキシルエチルアミン、Ｄ−トレオ−２−アミノ−１−（４−ニトロフェニル）−１,３−プロパンジオール、（１Ｓ,２Ｓ）−（＋）−１,２−ジアミノシクロヘキサン、デヒドロアビエチルアミン、（１Ｒ,２Ｒ）−１,２−ジアミノメチルシクロヘキサン、シンコニジン、およびシンコニンを含むが、これらに限定されない。
「ジアステレオ選択的なエポキシ化」とは、１個のジアステレオマーエポキシドが優位に生成する反応を意味する。従って、用語「ジアステレオ選択的なエポキシ化」とは、アリルアルコールのエポキシ化が優位に１個のエナンチオマーを与える、シャープレスのエポキシ化を含む。しかしながら、本明細書中に使用する用語「ジアステレオ選択的なエポキシ化」はまた、ジアステレオマー化合物のエポキシ化、またはそれ以外に非ラセミ化合物のエポキシ化をもより広く包含する。用語「ジアステレオ選択的なエポキシ化」とは、BoniniおよびRighiによる「A Critical Outlook And Comparison of Enantioselective Oxidation Methodologies of Olefins」, Tetrahedron, 58巻 （2002）, 頁4981-5021（このものは、本明細書の一部を構成する）中に記載されている通り、オレフィンのエナンチオ選択的な酸化を含むと意図する。
「ハライド」または「ハロ」とは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味し、ＣｌまたはＩが好ましい。
「ヒドリド試薬」とは、Ｈ−イオンを運搬することができる試薬を意味する。典型的なヒドリド試薬としては例えば、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）、Ｒｅｄ−Ａｌ（登録商標）（ナトリウムビス[２−メトキシエトキシアルミニウム]ヒドリド）、水素化ホウ素亜鉛、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム−塩化セリウム、水素化ホウ素トリエチルリチウム、９−ＢＢＮヒドリド、９−ＢＢＮピリジン、ボラン−スルフィド錯体、５,５−ジフェニル−２−メチル−３,４−プロパン−１,３,２−オキサアザボロリジン（oxazaborolidine）（コーリー試薬）、リチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムヒドリド、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素トリ−ｓｅｃ−ブチルリチウム（Ｌ−セレクトリド（登録商標））、ジイソブチルアルミニウムクロリド、ボラン−テトラヒドロフラン錯体などを含むが、これらに限定されない。
「ヒドロペルオキシド」とは、ヒドロペルオキシド部分ＨＯ２−を含有する化合物または錯体を意味する。例えば、式（ＲｐＯＯＨ）（式中、Ｒｐは、水素（例えば、過酸化水素Ｈ２Ｏ２）であり得たり、あるいはアルキル、置換アルキル、アリール、アルキルアリール、置換アリール、置換アルキルアリール、または他の部分（例えば、ベンジル基のメチル部分が場合により置換されている化合物を含むが、これらに限定されない）であり得る）を有する化合物が挙げられる。従って、ヒドロペルオキシドは、α,α−ジメチルベンジルヒドロペルオキシド、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドなどを含む。
「ヒドロキシ保護基」とは、当該分野における当業者が本明細書中に記載する通り、アルキルまたは環式上の−ＯＨ置換基を保護するのに適当であって、そして上記の通り（例えば、Greene and WutsによるProtecting Groups in Organic Synthesisの最新版（このものは、本明細書を構成する））当該分野の当業者にとって知られる脱保護条件下で除去することが可能であると認識するであろう基を意味する。ヒドロキシ保護基としては例えば、エーテル保護基（例えば、ベンジルエーテル、シリルエーテル（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）、エステル（例えば、ベンゾエート、アセテート）、およびアセタール（例えば、ＭＯＰ）を含むが、これらに限定されない。
本明細書中で使用する「ホモキラルな酒石酸ジエステル」とは、酒石酸アルキル（例えば、酒石酸ジエチルおよび酒石酸ジイソプロピルを含む）の単一ジアステレオマーを含む。
「金属触媒」とは、触媒として有効である金属元素を含む化合物および錯体を意味し、このものは例えば、「遷移金属触媒」を包含するが、これに限定されない。金属触媒としては例えば、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド、パラジウム塩（例えば、パラジウム（０）触媒、（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム））、銅（Ｉ）トリフレート、酢酸ロジウム（ＩＩ）、Ｒｈ６（ＣＯ）１６などを含むが、これらに限定されない。
「非妨害性の置換基」とは、特定の化合物または錯体について達成されるべき官能性または目的に関して、該化合物または錯体を操作不能とせず、そして本明細書中に詳述する反応順序に適合し得る、本明細書中で同定する化合物または錯体に結合する置換基を意味する。該置換基は、達成されるべき特定の反応工程および官能に応じて、当該分野の当業者によって選ばれ得る。典型的な非妨害性置換基としては例えば、アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、アリール、アルキルアリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＮＲＲ’ ２、−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ（ｑ）Ｒ’’、−ＮＲＳＯ（ｑ）Ｒ’’、−ＳＯ（ｑ）Ｒ’’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ’などの基：並びに、１〜４個（１または２個が好ましい）の置換基で置換されたアルキル基（ここで、該置換基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、アリール、アルキルアリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＮＲＲ’ ２、−ＮＲ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ（ｑ）Ｒ’’、−ＮＲＳＯ（ｑ）Ｒ’’、−ＳＯ（ｑ）Ｒ’’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ’など（ここで、ＲおよびＲ’は水素、アルキル、ベンジルまたはアリール（これらは、上で定義する通りである）であり、そしてｑは１、２または３である）である）を含み得るが、これらに限定されない。
「オルトホルメート（または、オルトギ酸）誘導体」とは、隣接ジオール部分からジオキソランの製造、または例えば５,６−ジアミノピリミジン誘導体上の隣接ジアミンからイミダゾール環の製造に有用な試薬を意味する。例えば、オルトギ酸トリエチル、オルトギ酸トリメチル、オルトギ酸トリイソプロピル、酢酸ジエトキシメチル、および酢酸ジイソプロプロピルメチルを含むが、これらに限定されない。
「酸化剤」または「酸化供給源」とは、分子中の官能基を低い酸化状態から高い酸化状態に変換する際の効果について当該分野において知られる、いずれかの化合物または錯体を意味する。例えば、酸化剤としては、ｍ−ＣＰＢＡ、過酸化水素、ＡｃＯＨ中のＡｃＯＯＨ、ペルオキシモノスルフェートカリウム、過ヨウ素酸ナトリウム、過炭酸ナトリウム、過マンガン酸カリウム、酸化ルテニウムなどを含むが、これらに限定されない。酸化剤は、１個以上の添加物（例えば、ＫＦ、ＫＨＣＯ３、ＮＥｔ３、ＡｃＯＮａなど）の存在下で使用することができる。当該分野の当業者は、使用する酸化剤および反応条件に応じて添加物を選択することができることを認めるであろう。
本明細書中で使用する「過酸」としては、モノペルオキシフタル酸マグネシウム（ＭＰＰＡ）、過安息香酸、および過酢酸を含むが、これらに限定されない。
「フェニル」とは、場合により４個まで（０〜２個が好ましい）の非妨害性置換基（これは、上で定義する）で置換されたフェニル環を含む。用語：フェニルを別の用語の後に接尾辞として使用する場合には（例えば、アルキルフェニルまたはアルコキシフェニル）、このものは、他の具体的に示された基の二価の部分によって連結されたフェニル基を意味する。従って、アルキルフェニルは、ベンジル、フェニルエチルなどを含む。
「保護基」とは、上記（例えば、GreeneおよびWutsによるProtecting Groups in Organic Synthesisの最新版）（これは、本明細書の一部を構成する）の基を含むが、これらに限定されない。
「還元試薬」とは、分子中の官能基をある酸化状態からより低い酸化状態に変換する際の効果について当該分野において知られる、いずれかの化合物または錯体を意味する。典型的な還元試薬としては例えば、ＮａＢＨ４、ＬＡＨ、水素化ホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、ナトリウムビス（２−メトキシエトキシアルミニウム）ヒドリドなどを含むが、これらに限定されない。用語「還元試薬」とは、上記の「ヒドリド試薬」を含む。
「強い非求核性塩基」とは、求核体として作用しない非水性塩基を意味し、例えば、ナトリウムもしくはカリウムのビストリメチルシリルアミド、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、または水素化カリウム、水素化リチウムもしくは水素化ナトリウムが挙げられる。
「第３級アミン塩基」とは、トリアルキルアミン（例えば、トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジメチルエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）、テトラメチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ））、または窒素含有へテロ環（例えば、ピリジン）を意味する。
「トリメチルシリル化試薬」とは、アルコールからトリメチルシリルエーテルを製造するのに有効な試薬を意味する。例えば、クロロトリメチルシラン、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルフォネートなどを含むが、これらに限定されない。
加えて、製造方法および特許請求の範囲において、試薬を呼称するのに使用する場合の代名詞「ａ」（例えば、「a base」、「a metal catalyst」、「a hydroperxoide」など）は「少なくとも１つ」を意味することを意図し、従って、このものは適宜、単一の試薬並びに試薬の混合物を含むと理解されるべきである。従って、例えば「塩基」の使用を含有する反応工程、または例えば「水酸化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ペントキシド、水酸化ナトリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化リチウムの１つから選ばれる塩基」の使用を含有する反応工程は、塩基としての水酸化カリウムの使用、または適宜、水酸化カリウム＋１個以上の更なる塩基（このものは、上記のものから選択が行なわれ得る）の混合物の使用を包含する。当該分野の当業者は、反応工程および条件、並びに達成されるべき結果を想定して、適当な選択をすることができる。
（製造方法）
化合物エンテカビルおよびそのための新規な中間体は、以下の反応式に記載する典型的な製法によって製造することができる。これらの反応のための典型的な試薬および方法を、以下または上記に記載する。出発物質は商業的に入手可能であるか、または当該分野の当業者によって容易に製造することができる。溶媒、温度、圧力、目的の基を有する出発物質、および他の反応条件は、当該分野の当業者によって適宜、容易に選択することができる。
Figure 2006509800
 本発明の製法Ａは、式６６のエステル、エンテカビル２１を製造するための好ましい中間体または出発物質の製造を含む。式６６のエステルにおいて、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはベンジルであり（メチルが好ましい）；Ｒａは、アリル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルフェニル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシフェニルであり（Ｒａは、フェニル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルフェニル、またはＣ１〜Ｃ３アルコキシフェニルから選ばれることがより好ましい）；そして、Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである（メチルが好ましい）。該エステルは、該エステルを高いジアステレオマーおよびエナンチオマー純度で与えるいずれかの方法によって製造することができる。好ましい方法は反応式１に示され、ここで、ナトリウムシクロペンタジエニド６２は、シリル化試薬（例えば、Ｒａ（Ｒｂ）２ＳｉＹ）を用いて処理する。式中、Ｙは脱離基（例えば、フェニルジメチルクロロシラン）であり、Ｒａはフェニルであり、Ｒｂはメチルであり、そしてＹはＣｌである。該反応は、例えばＭＴＢＥおよび／またはＴＨＦなどの溶媒中で実施することができる。得られたシラン分子は、該合成製法において以下に示すことができるマスクされたヒドロキシ基として役立つ。次いで、該シリル化反応の生成物は、ケテン（このものは、ジクロロアセチルクロリドおよび適当な塩基（例えば、Ｅｔ３Ｎ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＴＢＡＨなど）から得られる）との２＋２シクロ付加反応を用いて合成されて、式６３のシクロブタノンを得ることができる。次いで、該シクロブタノンを適当な塩基（例えば、Ｅｔ３Ｎ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＴＢＡＨなど）を用いて開環して、そして得られた中間体を適当な還元剤（例えば、ＮａＢＨ４）を用いて還元して、式６４のカルボン酸を得る。
該カルボン酸６４のエナンチオマーの分割は、キラルアミン（ＣＡｓ）との塩形成および得られるジアステレオマー塩の分離によって達成することができる。式６４のカルボン酸のアンモニウム塩のジアステレオマー混合物は、Ｒ,Ｒ−（−）−２−アミノ−１−（４−ニトロフェニル）−１,３−プロパンジオールを用いて製造することが好ましい。当該分野における当業者は、他のキラルアミンを用いて、式６４のカルボン酸のエナンチオマーの分割を達成することができることを認めるであろう。これらのアミンは例えば、（１Ｒ,２Ｒ）−（＋）−１,２−ジフェニルエチレンジアミン、（Ｒ）−（−）−１−シクロヘキシルエチルアミン、Ｄ−トレオ−２−アミノ−１−（４−ニトロフェニル）−１,３−プロパンジオール、（１Ｓ,２Ｓ）−（＋）−１,２−ジアミノシクロヘキサン、デヒドロアビエチルアミン、（１Ｒ,２Ｒ）−１,２−ジアミノメチルシクロヘキサン、シンコニジン、およびシンコニンを含む。
得られたジアステレオマー塩の分離は、当該分野の当業者にとって知られるいずれかの分離方法（例えば、クロマトグラフィーまたは結晶化）によって達成することができる。該ジアステレオマー塩の分離は、結晶化によって有効となることが好ましい。例えば、式６５Ａのジアステレオマー的にエンリッチなアンモニウム塩（ここで、使用するキラルアミンは、Ｒ,Ｒ−（−）−２−アミノ−１−（４−ニトロフェニル）−１,３−プロパンジオールである）は、ＥｔＯＨからの結晶化によって単離することができる。この方法によって単離される式６５Ａのアンモニウム塩は、化学的な純度が９８％であって、そして９８％ｄｅを有することができる。式６５Ａのアンモニウム塩の式６６のエステル（Ｒは、アルキルである）への変換は、酸性溶液（例えば、ＭｅＯＨ）および適当な酸（例えば、硫酸またはｐ−トルエンスルホン酸）、またはジクロロメタン中のＨＣｌ中で加熱することによって達成することができる。別法として、化合物６５Ａを遊離酸に変換して、このものをＰＴＳＡの存在下、還流条件下でアルコール（例えば、ＭｅＯＨ）を用いてエステル化を行なって、化合物６６を得ることができる。
Figure 2006509800
 本発明の製法Ｂは、式７２のエポキシドを置換されたグアニン誘導体とカップリングすることによって炭素環ヌクレオシド、式７２の化合物を製造し、次いでこのものを化合物２１に合成することによって、エンテカビル２１を製造することを含む。製法Ｂの１実施態様を、反応式２に示す。この製法において、式７２のエポキシドについての好ましい出発物質は、式６６のエステル（このものは、反応式１中に記載する通り製造することができる）である。式６６の化合物をエポキシ化して、そして該エステル基を還元して、式７２のシクロペンタンエポキシドを高ジアステレオマー純度で仕上げることができる。例えば、式６６の化合物は、ジアステレオ選択的なエポキシ化反応にとっての出発物質として機能し得る。１実施態様において、式７２のシクロペンタンエポキシドは、エポキシ化工程および還元工程後に少なくとも９６％ｄｅで生成する。該ジアステレオ選択的なエポキシ化は、酒石酸のホモキラルジエステル、ヒドロペルオキシド、および金属触媒（例えば、遷移金属触媒）を用いて有効とすることができる。該ホモキラルエステルはＤＩＰＴであり、該ヒドロペルオキシドはＴＢＨＰまたはＣＨＰであり、そして該金属触媒はチタン（ＩＶ）イソプロポキシドであることが好ましい。該反応は、例えば乾燥ＤＣＭまたはトルエンなどの不活性溶媒中で行なうことが好ましい。触媒的エポキシ化反応に影響を及ぼすのに適当な方法は、米国特許第4,471,130号；4,594,439号；および4,900,847号（これらは本明細書の一部を構成する）中に記載されている。ワークアップ後に、該粗生成物を、更に精製することなく合成において実施することができる。
該エポキシ化反応由来の粗生成物を、還元試薬（このものは、該エステル基をアルコールに選択的に還元する）を用いて処理する。ここで、該還元試薬としては例えば、ＮａＢＨ４、ＬＡＨ、水素化ホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ナトリウムビス（２−メトキシエトキシアルミニウムなどが挙げられる。１実施態様において、該反応において使用される還元剤は、ＩＰＡ中のＮａＢＨ４である。該還元反応は、式７２を有するシクロペンタンエポキシドを与える。
次いで、式７２のシクロペンタンエポキシドを、例えば約８０℃までアルカリ金属塩（例えば、式２８のプリン化合物のリチウム塩）（式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｉ、ベンジルオキシ（ＢｎＯ）である）と一緒に、双極性芳香族性溶媒（例えば、ＤＭＦ）中で加熱して、式７３の化合物を製造することができる。例えば、２−アミノ−６−Ｏ−ベンジルオキシプリンのリチウム塩は、塩基（例えば、ＬｉＯＨまたはＬｉＨ）を用いて処理する。炭素環ヌクレオシドを製造するためのこのカップリング反応は、Ｎ−７に対するＮ−９の高い比率（例えば、Ｎ−９：Ｎ−７は、＞２０：１）を与えるという点で有利であって、このことは、簡便なワークアップ方法および精製方法を可能とし、そして式７３の化合物の有用な収率を与える。例えば、水でワークアップ後に、式２８のプリン化合物（式中、ＸはＢｎＯである）および式７２のシクロペンタンエポキシドとのカップリング反応の粗生成物を、簡単な再結晶（ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの溶液から）によって精製して、式７３の化合物（収率６５％）を得ることができる。
次いで、式７３の化合物（式中、ＸはＢｎＯである）を、隣接ジオール部分をアルケンに変換することによって、式７１の化合物に変換することができる。同様に、式７３の化合物（式中、ＸはＣｌまたはＩである）は、隣接ジオール部分をアルケンに変換することによって化合物９２に変換することができる。１実施態様において、式７３の化合物の隣接ジオールを、２工程方法によって、化合物７１および９２であるアルケンに変換する。第１の工程において、式７３の化合物を、酸（例えば、ＰＰＴＳまたはＴＦＡ）の存在下で、オルトギ酸誘導体（例えば、ＤＥＭＡ、ＤｉＰＭＡ、ＴｉＰＯＦ、ＴＥＯＦ、またはＴＭＯＦ）を用いて処理する。該反応は、不活性溶媒（例えば、ＤＣＭ、トルエン、またはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）中、室温で、ジオキソランのジアステレオマー混合物を含有する生成物を得るのに十分な量の時間で実施することが好ましい。第２の工程において、ジオキソランのジアステレオマー混合物を、無水酢酸（酢酸および抗酸化剤（例えば、ＢＨＴ）の存在下が好ましい）と一緒に加熱する。次いで、ＸがＢｎＯである実施態様において、該無水酢酸処理からの粗生成物を、酸（例えば、鉱酸の水溶液または有機酸の水溶液（例えば、ＨＣｌまたはＭＳＡ））と一緒に加熱して、６−ベンジルオキシ基（並びに、無水酢酸処理において生成する２−Ｎ−アセチル基）を加水分解して、式７１のメチレン化合物またはその塩（例えば、ＭＳＡ塩またはＨＣｌ塩）を得ることができる。式７１および９２の中間体を、酸（例えば、ＨＣｌ、ＭＳＡ、（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸、（Ｒ）−クロロプロピオン酸、Ｎ−[（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチル]フタルアミド酸、Ｌ−酒石酸、ジベンジル−Ｌ−酒石酸、Ｌ−乳酸、（１Ｒ,３Ｓ）−樟脳酸、Ｌ−アスパラギン酸、（Ｓ）−シトロネル酸（citronellic acid）など）を用いて処理することによって、塩の形態で単離することができる。
次いで、化合物７１由来の最終化合物２１の製造は、該シラン部分をヒドロキシ部分に変換することによって達成することができる。この変換は、該シラン部分のプロト脱シリル化（protodesilylation）、続く酸化供給源（例えば、過酸化水素）を用いる酸化によって、達成することができる。該プロト脱シリル化工程は、不活性溶媒（例えば、ＤＣＭ）中、ボロントリフルオリド−酢酸の錯体またはブレンステッド酸（例えば、ＴＦＡ、ＭＳＡ、ＦＭＳＡ、またはテトラフルオロホウ酸）を用いた反応によって達成することができる。別法として、プロト脱シリル化は、反応式６において以下に記載する通り、塩基または酸を用いて達成することができる。脱ベンジル化において（いくつかの実施態様において、このものは、プロト脱シリル化工程（例えば、ＭＳＡまたはＦＭＳＡを使用する場合）において達成可能である）、式９１：
Figure 2006509800
 のプロト脱シリル化中間体を与える。
次いで、該プロト脱シリル化中間体９１を酸化することができる。該酸化剤は、プロト脱シリル化を達成するのに使用される試薬を考慮して選択することができる。例えば、三フッ化ホウ素−酢酸の錯体を使用する場合には、該化合物を、過酸化水素またはＫＨＣＯ３を用いて酸化して式２１の標的化合物を得ることができ、またブレンステッド酸を使用する場合には、化合物９１を過酸化水素、ＫＨＣＯ３およびＫＦを用いて酸化することができる。有用であり得る他の酸および酸化剤は、上で列挙することができる。別法として、シリル部分のヒドロキシ基への変換は、以下の反応式６に記載する通り達成することができ、そして該シリル基のヒドロキシ基への変換について有用であり得る更なる方法は、Fleming, I.による（Chemtracts-Organic Chemistry 1996, 9, 1-64）およびJones, G. R.らによる（Tetrahedron, 1996, 52, 7599-7662）（これらは共に本明細書の一部を構成する）に記載されている。式２１の化合物は更に、例えば水からの再結晶および／または方法Ｋにおいて以下に記載する樹脂精製法によって精製することができる。
製法Ｂの別の実施態様において、プリン２８（このものは、シクロペンタンエポキシド７２とカップリングして、化合物７３を与える）は、２−アミノ−６−ベンジルオキシプリン（例えば、２−アミノ−６−プリンまたは２−アミノ−６−ヨードプリン）以外である。本実施態様において、化合物７３は、オルトギ酸などを用いて処理して化合物９２に変換して、プロト脱シリル化および酸化後に、化合物９３に変換する。この場合に、２−アミノ−６−クロロプリンまたは２−アミノ−６−ヨードプリンを使用する場合には、塩基または酸の水溶液（塩基の水溶液が好ましい）を用いる更なる処理を用いて、化合物９３のハロ基を６−オキソ部分に変換することができる。例えば、ＮａＯＨ水溶液を用いて、式９３の化合物を式２１の化合物に変換することができる。
Figure 2006509800
 式６６のエステルはまた、製法Ｃの方法によって式２１の化合物に変換することもできる。製法の１実施態様を、反応式３に示す。製法Ｂと対比して、製法Ｃにおけるシクロペンタンのエポキシ化反応は、該エステル部分を還元した後に実施する。製法Ｃにおいて、式６６のエステルの第１級アルコール部分（Ｒは、アルキルである）を、不活性溶媒（例えば、トルエン）中で２−メトキシプロペンおよび触媒量の酸（例えば、ＰＰＴＳ）を用いて処理することによって、保護基（例えば、ＭＯＰ）を用いて保護して、式７４の化合物を得る。７４のカルボン酸エステル部分は、ヒドリド試薬（Ｒｅｄ−Ａｌ（登録商標）またはＬＡＨが好ましい）を用いて還元することができる。１実施態様において、７４の該エステル部分を、好ましくは同じ反応容器中で適当な塩基（例えば、第３級アミン塩基（例えば、Ｅｔ３Ｎ））を加えた後に還元して、式７５の化合物を得る。別の実施態様において、７４のエステル部分を、ワークアップ後にヒドリド試薬を用いて還元して、化合物７５を得る。得られた式７５の化合物のアルコール部分を、第１に保護基（このものは、加水分解条件に耐性であって、次いで該ＭＯＰ基を除去するのに使用する）を用いて保護する。例えば、式７４の化合物のアルコール部分を、塩基（例えば、ＫＯｔＢｕ、ＫＨＭＤＳ、ＮａＨ、５０％ＮａＯＨを用いる相間移動触媒条件）、およびベンジルハライド（例えば、臭化ベンジルまたは塩化ベンジル）を用いて、好ましくは溶媒（例えば、トルエンまたはＴＨＦ）中で処理して、該アルコール部分をベンジルエーテルとして保護することができる。次いで、該ＭＯＰアセタールを、酸水溶液（例えば、１Ｎ ＨＣｌ）を加えることによって加水分解して、式７６のアリルアルコールを得ることができる。当該分野において知られる他の保護基は、刊行物（例えば、Greene and Wuts（このものは、本明細書中の一般的な定義において上記する））中に知ることができる。
式７６のアリルアルコールは、ジアステレオ選択的なエポキシ化反応のための出発物質として機能し、ここで、生成物、式７７のシクロペンタンエポキシドは高ジステレオマー純度で生成する。例えば、該エポキシ化は、酒石酸のホモキラルジエステル、ヒドロペルオキシド、および金属触媒（例えば、遷移金属触媒）を用いて有効となり得る。別法として、該ジアステレオ選択的なエポキシ化は、反応式１４および実施例１２に記載する通り、過酸（例えば、ＭＰＰＡ）を用いて実施することができる。該ジアステレオエポキシ化は、ホモキラルエステルＤＩＰＴ、ヒドロペルオキシドＴＢＨＰまたはＣＨＰ、および金属触媒Ｔｉ（Ｏ−ｉＰｒ）４を用いて実施することが好ましい。該反応は、不活性溶媒（例えば、トルエン、ジクロロメタンなどを）中で行なうことが好ましい。１実施態様において、式７７のシクロペンタンエポキシドは、少なくとも９６％ｄｅで生成する。
次いで、式７７のシクロペンタンエポキシドは、双極性非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＦ）中で式２８のプリン化合物（式中、ＸはＣｌ、ＩまたはＢｎＯである）のアルカリ金属塩を用いて反応させて（例えば、高温（約８０℃が好ましい）で）、式７８の化合物を製造することができる。式２８のプリン化合物は、２−アミノ−６−ベンジルオキシプリンであることが好ましい。該２−アミノ−６−ベンジルオキシプリンは、商業的に入手可能であるか、または６−クロログアニンおよびベンジルアルコールのナトリウム塩から製造することができる（例えば、ベンジルアルコール、トルエンおよびＭｅＯＨ中でＮａＯＨを用いる処理、またはＥｔＯＨ／水中でベンジルアルコールのナトリウム塩、ベンジルアルコールを用いる処理）から製造することができる。該アルカリ金属塩は、２−アミノ−６−Ｏ−ベンジルオキシプリンを例えばＬｉＨまたはＬｉＯＨと反応させることによって、インシチュで生成することができる。式７８の粗化合物（式中、Ｘはベンジルオキシである）を単離精製することができる。例えば、該粗化合物７８は、ＩＰＡおよび水を加えた後に単離し、次いで再結晶（当該分野において知られる溶媒または溶媒混合物を用いる）によって精製することができる。
次いで、式７８の化合物は、製法Ｂにおいて式７３の化合物を式２１の化合物に変換するのに使用するのと同じ様々な反応順序を用いて、式２１の化合物に変換することができ、このことは更に、以下の反応式４、５および６に記載する。
Figure 2006509800
 反応式４は、化合物７８Ａ（ＸがＯＢｎである、化合物７８）を式２１の化合物に変換するための方法を記載する。化合物７８Ａは、反応式２に記載する通りオルトギ酸誘導体（例えば、ＤＥＭＡ、ＤｉＰＭＡ、ＴＭＯＦ、ＴｉＰＯＦ、ＴＥＯＦなど）を用いて、触媒量の酸（例えば、ＴＦＡまたはＰＴＳＡ）または酸触媒（例えば、ＰＰＴＳなど）の存在下、好ましくは不活性溶媒（例えば、トルエン、ＤＣＭ、ＭＴＢＥなど）中で処理して、ジオキソラン（例えば、化合物１０１および１０３）のジアステレオマー混合物を含有する生成物を得ることができる。ジオキソラン１０１および１０３のジアステレオマー混合物を、無水酢酸と一緒に、好ましくは酢酸および抗酸化剤（例えば、ＢＨＴ）の存在下で加熱して、式１０５を有するアルケンを生成することができる。次いで、該粗生成物１０５を、酸（例えば、ＨＣｌまたはＭＳＡの水溶液）と一緒に、適当な溶媒（例えば、ＭｅＯＨおよび水）中で加熱して、６−ベンジルオキシ基およびＮ−アセチル基を加水分解して、式７９のメチレン化合物を得ることができる。中間体７９を、酸（例えば、ＨＣｌ、ＭＳＡ、（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸、（Ｒ）−クロロプロピオン酸、Ｎ−[（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチル]フタルアミド酸、Ｌ−酒石酸、ジベンジル−Ｌ−酒石酸、Ｌ−乳酸、（１Ｒ,３Ｓ）−樟脳酸、Ｌ−アスパラギン酸、（Ｓ）−シトロネル酸など）を用いて処理することによって、塩の形態で単離することができる。１実施態様において、中間体７９またはその塩を更に、再結晶によって精製する。例えば、中間体７９の塩を、有機溶媒中でＮａＯＨを用いて処理し、そして次の工程に進む前に結晶化する。
次いで、化合物７９またはその塩からの式２１の最終化合物の製造は、シラン部分をヒドロキシ部分に変換することによって達成することができる。この変換は、選んだ試薬を用いてシラン部分のプロト脱シリル化によって中間体化合物９１を得て、続く酸化によって達成することができる。プロト脱シリル化は、三フッ化ホウ素−酢酸の錯体またはブレンステッド酸を用いて不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン中のＭＳＡ）中で達成することができる。酸化は、反応式２に記載する通り、酸化剤および添加剤（このものは、適当に、すなわちプロト脱シリル化のために使用する試薬および酸化剤に応じて、選ばれる）を用いて（例えば、ブレンステッド酸の場合には、ＫＨＣＯ３およびＫＦの存在下で過酸化水素を用いる）実施することができて、化合物２１を得ることができる。化合物２１を更に、例えば再結晶（水から）および／または製法Ｋにおいて以下に記載する樹脂精製法によって、精製することができる。
Figure 2006509800
 反応式５は、化合物２１を製造するための別の製法を記載する。ここで、反応式３のプリン２８は２−アミノ−６−クロロプリンまたは２−アミノ−６−ヨードプリンであって、シクロペンタンエポキシド７７とのカップリング反応により、化合物７８Ｂ（ＸがＣｌまたはＩである、化合物７８）を得る。反応式４と同様に、化合物７８Ｂを、オルトギ酸誘導体を用いて処理してジオキソラン１０２および１０４のジアステレオマー混合物を含有する生成物を得て、このものを無水酢酸と一緒に、好ましくは酢酸および抗酸化剤（例えば、ＢＨＴ）の存在下で加熱して、アルケン１０６を得ることができる。次いで、生成物１０６を、反応式４に記載する通り、酸（例えば、ＨＣｌまたはＭＳＡ）と一緒に加熱して、該アシル基を加水分解して化合物９４またはその塩（これは、６−位のＸ基を保持する）を得る。反応式４に記載する通り、プロト脱シリル化、脱ベンジル化および酸化により、中間体化合物９５を得る。化合物９４および９５は、化合物７９について上記する酸を用いて処理することによって、それらの塩の形態で単離することができる。次いで、化合物９５を塩基または酸の水溶液（塩基の水溶液が好ましい）を用いて処理して、化合物９５のハロ基を化合物２１の６−オキソ部分に変換することができる。製法Ｃ（ｂ）について認められ得る通り、更なる工程は、製法Ｃ（ａ）と比較して、化合物７８を２１に変換するのに使用することができる。
Figure 2006509800
 反応式６は、式７９の化合物（このものは、反応式４に示す）から化合物２１を製造するための別製法を示す。反応式４と比較して、この反応式において、異なる塩基または酸を用いて、プロト脱シリル化、続いて酸化および脱ベンジル化を達成して、化合物７９を化合物２１に変換する。化合物７９を、極性非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、またはＮＭＰ）中で塩基（例えば、水酸化物（例えば、ＮａＯＨまたはＫＯＨ）、アルコキシド（例えば、ＫＯｔＢｕ））を用いて、または強酸（例えば、ＴＦＡ）を用いて処理して、そして中間体１１０への変換を達成するのに十分な時間および温度で加熱する。次いで、化合物１１０を、ＫＨＣＯ３およびＫＦの存在下、溶媒（例えば、ＭｅＯＨ）中で過酸化水素を用いて酸化して、中間体１１４を得ることができる。中間体１１４を、ルイス酸（例えば、ＢＣｌ３、ＢＢｒ３など）またはブレンステッド酸（例えば、ＭＳＡ、ＴＦＮＳＡなど）を用いて、溶媒（例えば、ＤＣＭ）中で処理することで脱ベンジル化を行なうことができ、そして該反応混合物を塩基（例えば、ＮａＯＨ）を用いて中和して化合物２１を得ることができる。化合物２１は更に、再結晶（水から）および／または以下に記載する樹脂精製法によって精製することができる。
Figure 2006509800
 本発明の製法Ｄにおいて、式６６のエステル（反応式１）を、異なる製造方法を用いて式２１の化合物に変換することができる。製法Ｄにおいて、式６６のエステルについてアミノヒドロキシル化を行なって、式６７のキラルオキサゾリジノンを得る。一連の製造工程後に、ピリミジン炭素環ヌクレオシド、式７０の化合物を製造する。該ピリミジン炭素環ヌクレオシドは、化合物、式７１のメチレン化合物を含有するプリンに製造することができ、このものを引き続いて、例えば製法ＢおよびＣの最終工程に記載する酸化方法によって、式２１の化合物に変換する。製法Ｄの１実施態様を、反応式７に示す。
アミノヒドロキシル化条件を用いて、式６６のエステルを式６７のオキサゾリジノンに変換する。アミノヒドロキシル化方法は、Li, G.; Angert, H.; Sharpless, K. B.によるAngew. Chem. Int. Ed., （1996）, 2813中に記載されているのと同じである。該アミノヒドロキシル化条件は、試薬（このものは、カルバミン酸メチルをｔｅｒｔ−ブチル次亜塩素酸および水酸化ナトリウムを用いる処理から調製される）［すなわち、ＭｅＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃｌ）Ｎａ］；およびオスミウム酸カリウムを用いて不活性溶媒（例えば、ＤＣＭ）中で処理することを含む。別の試薬としては、例えばＥｔＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃｌ）ＮａおよびＢｎＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃｌ）Ｎａを含む。式６７のキラルオキサゾリジノンは、少なくとも９６％ｄｅで生成することが好ましい。
次いで、式６７の第１級アルコール部分は、ヨウ化物に変換することができる。例えば、１好ましい方法において、式６７の化合物は、第３級アミン塩基（例えば、ピリジン）の存在下で無水トリフルオロメタンスルホン酸（Ｔｆ２Ｏ）を用いて処理して、そして引き続いてヨウ化物塩（例えば、ヨウ化リチウム）を用いて処理する。得られた式６８のヨウ化物は、２工程の方法によって式６９のメチレン化合物に変換することができる。第１の工程において、式６８のヨウ化物を亜鉛粉末および酢酸を用いて処理する。次いで、得られた中間体のエステル部分を、第２工程においてヒドリド試薬（例えば、水素化ナトリウムビス[２−メトキシエトキシアルミニウム]）によって第１級アルコールに還元して、式６９のアミンを得ることができる。
引き続いて、式６９のアミンを置換クロロピリミジンと反応させる。該アミンは、例えば第３級アミン塩基（トリエチルアミンが好ましい）の存在下、還流ｎ−ブタノール中で２−アミノ−６−クロロ−５−ニトロ−４−（３Ｈ）−ピリミジノンと縮合させて、式７０のピリミジン化合物を得ることができる。次いで、式７０のピリミジン化合物を、２工程の方法によって、プリン誘導体に変換することができる。第１の工程において、該ピリミジンのニトロ部分を、例えば亜ジチオン酸ナトリウムを還元して、トリアミノピリミジン中間体を得る。ニトロ基の還元に成功し得る別の還元剤および条件としては例えば、ＮａＢＨ４／ＴＨＦ、ＮａＢＨ４−ＢｉＣｌ３、Ｓｎ／ＨＣｌ、ＳｎＣｌ２、Ｍｇ／（ＮＨ４）２ＳＯ４／ＭｅＯＨ、ＣｕＢｒ・ＳＭｅ２、ＴｉＣｌ２（Ｃｐ）２／Ｓｍ、鉄およびニッケル触媒の方法を含む。第２の工程において、トリアミノピリミジン中間体の、ギ酸、塩酸およびオルトギ酸誘導体（例えば、オルトギ酸トリエチル）を用いる処理により、環化が有効となり、そして式７１のメチレン化合物を得る。式７１のメチレン化合物は、製法ＢおよびＣの最終工程に記載する酸化方法によって、式２１の化合物に変換することができる。
Figure 2006509800
 本発明の製法Ｅは、別の炭素環の糖類前駆体、式１６のアリルアルコールを用いて、式２１の化合物を製造することを含む。全ての３つの製法は、シクロペンタンエポキシド中間体を使用してグアニン前駆体とのカップリグ反応を達成するので、製法Ｅは製法ＢおよびＣと同様である。製法Ｅの第１の実施態様において、１６のシクロペンタン環の第２級アルコールを保護するのに役立つ保護基はベンジル／置換ベンジルエーテルであって、一方で、第２の実施態様において、シリルエーテル保護基（ＲｃＲｄ ２Ｓｉ）は、同じ第２級アルコールを保護する（この場合に、Ｒｃは直鎖または分枝のＣ１〜Ｃ４アルキルまたはフェニルであり、そしてＲｄは直鎖または分枝のＣ１〜Ｃ３アルキルである）。好ましいベンジルエーテル保護基はベンジルエーテルそのものであって、一方で、好ましいシリルエーテルはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテルである。これらの保護基の相違は、製法Ｅの異なる実施態様における中間体の同一性を変える。製法Ｅのある実施態様を、反応式８に示す。
製法Ｅの１実施態様において、式１６のアリルアルコールを、式７のエステルの還元によって得る。式７のエステル（式中、ＲおよびＲ’は上で定義する通りである）を、以下に記載する製法Ｅ（ａ）−Ｅ（ｄ）によって得ることができる。式７のエステルを、該エステルの１,２−還元を選択的に有効とするヒドリド試薬を用いて還元することができる。例えば、１実施態様において、ジイソブチルアルミニウムヒドリドは該エステル基を還元して、そして式１６のアリルアルコールを与える。
次いで、式１６のアリルアルコールは、ジアステレオ選択的にエポキシ化することができる。例えば、該エポキシ化は、酒石酸のホモキラルジエステル、ヒドロペルオキシド、および金属触媒（例えば、遷移金属触媒）を用いて達成することができて、式１７のシクロペンタンエポキシドを得ることができる。１実施態様において、該ホモキラルジエステルは（−）−酒石酸ジエチル［（−）−ＤＥＴ］であり、そして該ヒドロペルオキシドはＴＢＨＰまたはＣＨＰであり、そして該金属触媒はチタン（ＩＶ）イソプロポキシドである。該反応は、不活性溶媒（例えば、ＤＣＭ）中で実施することが好ましい。
引き続いて、式１７のエポキシドを、双極性非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＦ）中で式２８のプリン化合物（式中、ＸはＣｌ、ＩまたはＢｎＯである）のアルカリ金属塩（例えば、リチウム）とカップリングして、式１８の化合物を得ることができる。式１７のシクロペンタンエポキシドのカップリングは、２−アミノ−６−ベンジルオキシプリンのリチウム塩を用いて実施することが好ましい。式１８の化合物（式中、Ｘはベンジルオキシである）は、溶媒（例えば、酢酸エチルおよびヘキサン）からの結晶化によって精製することができる。典型的に、精製後の該カップリング工程の収率は、少なくとも７５％である。
次いで、式１８の化合物の隣接ジオール部分を、アルケン部分に変換することができる。例えば、該ジオール部分は、製法ＢおよびＣにおいて使用されるのと同じ方法によってアルケンに変換することができる。従って、１実施態様において、式１８の化合物を、触媒量の酸（例えば、ＴＦＡまたはＰＴＳＡ）または酸触媒（例えば、ＰＰＴＳ）の存在下で、オルトギ酸誘導体（例えば、オルトギ酸トリメチル）を用いて処理することができる。得られたジオキソランの混合物（粗混合物としてが好ましい）を、無水酢酸および場合により酢酸の混合物と一緒に加熱して、式１９のメチレン化合物を得る。別法として、本反応は、上記の通り抗酸化剤（例えば、ＢＨＴ）の存在下で実施することができる。製法Ｅの第２の実施態様の例として（ここで、１８の第２級アルコールはシリルエーテル基によって保護する）、該シリルエーテル保護基を、無水酢酸／酢酸の処置工程の間に同時に加水分解する（すなわち、Ｒ’は、式１９のメチレン化合物中のＨである）。
製法Ｅの実施態様において（ここで、ＸはＯＢｎである）、式１９の化合物を鉱酸（例えば、２Ｎ ＨＣｌ）と一緒に加熱することによって、６−Ｏ−ベンジルオキシ基を加水分解して（並びに、いずれかのペンダントの２−アセトアミド基が、無水酢酸処置工程の間に、該プリンの２−アミノ基のアセチル化から生成する）、式２０のメチレン化合物を得ることができる。製法Ｅの実施態様において（ここで、ＸはＣｌまたはＩである）、該６−ハロ基を、酸または塩基の水溶液（例えば、水酸化物の水溶液）を用いて処理することによって加水分解することができる。例えば、不活性溶媒（例えば、ＤＣＭ）中の三塩化ホウ素による、シクロペンタン環上の残りのベンジルエーテル保護基の除去により、式２１の化合物を得る。
Figure 2006509800
 式７のエステルを、エナンチオマー的に純粋なエステルをスケーラブルな（scaleable）量で与える方法によって製造することができる。製法Ｅ（ａ）において、式７のエステルを、式１のジオール（このものは、J. Am. Chem. Soc. 1989, 3456およびJ. Am. Chem. Soc. 1996, 9526に記載する方法に従って製造する）から製造することができる。製法Ｅ（ａ）の１実施態様を、反応式９に示す。
式１のジオールは、例えば無水酢酸およびピリジンを用いてアシル化して、式２のジアセテートを得ることができる。該ジアセテートのプロキラルアセテート官能基の１つの選択的な酵素による加水分解反応により、式３のエナンチオマー的に純粋なモノアセテートを得る。使用する酵素は、例えばシュードモナス・セパシア由来のリパーゼＰＳ−３０またはパンクレアチンなどの加水分解酵素であることが好ましい。式３の生成物モノアセテートのエナンチオマー過剰量は、少なくとも９６％ｅｅ（少なくとも９８％ｅｅであることがより好ましい）であることが好ましい。いくつかの実施態様において、該酵素は、担体（例えば、ポリプロピレン）上に固定化して、該酵素の回収を助け、そして反応のワークアップを促進する。該反応は典型的に、緩衝液および有機溶媒の混合物（緩衝液／有機溶媒の比率が約３／１〜約２０／１を有することが好ましく、約９：１であることが好ましい）中で実施する。該緩衝液は、該反応混合物のｐＨを酵素触媒反応を支持するのに有効である範囲内に保つのに有効な緩衝範囲（例えば、約ｐＨ＝７）を有するように選択する。例えば、２５ｍＭリン酸カリウム緩衝液を使用することができる。１実施態様において、該有機溶媒はトルエンである。
式３のモノアセテートをフェニルスルホニルニトロメタンとカップリングさせて、式４の化合物を得ることができる。該カップリング反応は、ＴＨＦ中、第３級アミン塩基（例えば、トリエチルアミン）と一緒にパラジウム（０）触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム）によって触媒化することが好ましい。式４の化合物の第２級ヒドロキシル基は、ベンジルハライドおよび非求核性強塩基（例えば、水素化ナトリウム）を用いて保護して、式５のジベンジル化合物を得る。式５の該ジベンジル化合物を、例えばペルオキソ一硫酸（peroxymonosulfate）カリウム：テトラブチルアンモニウムを用いて、好ましくはＤＣＭおよびＭｅＯＨの溶媒混合物中で、酸化することができる。該中間体のカルボン酸を、例えば同じ反応容器中でアルコール（ＲＯＨ）（ＭｅＯＨが好ましい）および硫酸と一緒に直接に加熱することによってエステル化して、式６のエステルを得ることができる。
二重結合の異性化により、式７の目的エステルを得る。該異性化は、式６の粗エステルを塩基性条件下で加熱することによって達成することができる。該塩基性条件は、該エステルをナトリウムアルコキシド／アルコールの混合物と一緒に加熱することを含むことが好ましい。当該分野の当業者によって明らかな通り、該アルコキシドおよびアルコールの混合物は、該異性化の間の該エステル部分のエステル交換反応が最小であるかまたは排除されるように選択されることが好ましい。例えば、メチルエステルが式７の化合物（すなわち、Ｒはメチルである）について望まれる場合には、該異性化のために選ばれる塩基性条件は、メトキシナトリウム／ＭｅＯＨであることが好ましい。式７のエステルは、溶媒の混合物（例えば、ヘキサンおよびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）から再結晶することによって精製することができる。
Figure 2006509800
 製法Ｅ（ｂ）において、式７のエステルは、別の製造法を用いて製造する。製法Ｅ（ｂ）の１実施態様を、反応式１０に示す。式１のジオールを、加水分解酵素（例えば、リパーゼＰＳ−３０またはパンクレアチン）を用いて選択的にアセチル化して、式１３のエナンチオマー的にリッチなモノアセテート化合物を得る。ここで、再び、該酵素を担体に固定化することができる。該アセチル化反応を、有機溶媒（例えば、ヘプタン：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルの混合物）中で実施することができる。該生成物、式１３のモノアセテートのエナンチオマー過剰率は、少なくとも９６％ｅｅ（少なくとも９８％ｅｅであることがより好ましい）であることが好ましい。
式１３のモノアセテートを、例えば活性化炭酸アルキル誘導体（例えば、クロロギ酸メチル、炭酸ジメチルなど）を用いて処理することによって、式１４の炭酸アルキル（式中、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ベンジル、フェニル、またはＣ１〜Ｃ６アルキルによって置換されたフェニルであることが好ましい）に変換することができる。該変換は、不活性溶媒（ＤＣＭが好ましい）中で、クロロギ酸メチルおよび第３級アミン塩基（例えば、ピリジン）を用いて達成することが好ましい。
次いで、式１４の炭酸アルキルをフェニルスルホニルニトロメタンとカップリングさせて、式１５の化合物を得ることができる。該カップリング反応は、Ｐｄ（０）触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）−パラジウム（０）−ＣＨＣｌ３）によって、溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、第３級アミン塩基（例えば、トリエチルアミン）と一緒に触媒化することが好ましい。式１５の化合物は、ＭｅＯＨ中、塩基（例えば、炭酸カリウム）を用いて処理してアセテート基を除去し、そして式４の化合物を得る。第２級アルコール部分は、式４の化合物をベンジルハライド（例えば、臭化ベンジル）と（強い非求核性塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下が好ましい）反応させることによって、ベンジルエーテル基として保護して、式５の化合物を得ることができる。式５の化合物を、製法Ｅ（ａ）中に既に記載する方法によって、式７のエステルに変換することができる。
Figure 2006509800
 別法として、製法Ｅ（ｃ）を用いて式７のエステル（式中、Ｒ’’はベンジルである）を製造することができる。製法Ｅ（ｃ）の１実施態様を、反応式１１に示す。式８のシクロペンタンエポキシドは、キラルな出発物質として機能する。式８のシクロペンタンエポキシドは、米国特許第5,206,244号（このものは、本明細書の一部を構成する）中に記載される方法に従って製造することができる。式９のアリルアルコールは、式８のエポキシドをＴＨＦ中で強い非求核性塩基（例えば、リチウムヘキサメチルジシラジド）と一緒に加熱することによって製造する。水性ワークアップ後に、式９のアリルアルコールを、更に精製することなく使用することができる。ここで、再び、該アリルアルコール部分を、炭酸アルキル基（ここで、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ベンジル、フェニル、またはＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されたフェニルが好ましい）に変換することができる。例えば、活性化炭酸アルキル誘導体（例えば、クロロギ酸メチル、炭酸ジメチルなど）を用いて処理することによって、式１０の炭酸アルキルを得る。１実施態様において、式９のアリルアルコールを、クロロギ酸メチルおよび第３級アミン塩基（ピリジンが好ましい）と一緒に不活性溶媒（例えば、ＤＣＭ）中で撹拌して、炭酸メチルを得る。該粗炭酸アルキルを、ＴＨＦ中でフェニルスルホニルニトロメタンと直接にカップリングして、式５の化合物を得ることができる。該炭酸アルキル化合物のカップリング反応は、第３級アミン塩基（例えば、トリエチルアミン）と一緒に、ＴＨＦ中でパラジウム（０）触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム）によって触媒化することが好ましい。式５の化合物を、製法Ｅ（ａ）中に記載されている方法によって、式７のエステルに変換することができる。
Figure 2006509800
 製法Ｅ（ｄ）を用いても、式７のエステル（式中、Ｒ’はベンジルまたはシリルである）を製造することができる。製法Ｅ（ｄ）の実施態様を、反応式１２に示す。該製法において、式９のアリルアルコールを、酸化剤（例えば、ピリジニウムジクロメート（ＰＤＣ）、ピリジニウムクロロクロメート、二酸化マンガンなど）を用いて不活性溶媒（ＤＣＭが好ましい）中で酸化して、式８０のシクロペンテノンを得る。該シクロペンテノンを、ヒドリド試薬（このものは、１,４−ヒドリド付加を選択的に有効とする）を用いて還元する。適当な還元反応条件は、例えばＴＦ中の水素化ホウ素トリ−ｓｅｃ−ブチルリチウムを用いる処理を含む。該還元反応からの中間体を、活性化トリフルオロメタンスルホン酸誘導体（例えば、Ｎ−フェニルトリフルイミド）を用いてトラップして、式８１のトリフレートを得る。次いで、アルキルオキシカルボニル基を、例えばパラジウム触媒によるカルボニル挿入反応を用いて該環上に挿入して、式７のエステルを製造する。該挿入反応は、ＤＭＦおよびアルコール（ＭｅＯＨが好ましい）の混合物中で、過剰量の第３アミン塩基（例えば、トリエチルアミン）と一緒に実施することが好ましい。該反応にとって好ましい触媒は、パラジウム（０）触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム）である。
製法Ｅ（ｄ）の実施態様において（ここで、Ｒ’はベンジルまたは置換ベンジル基である）、該アリルアルコール９を、製法Ｅ（ｃ）中に記載されている通り、式８のシクロペンタンエポキシドから製造することができる。製法Ｅ（ｄ）（ここで、Ｒ’はシリルエーテル保護基である）において、該アリルアルコールを、式３のモノアセテート（このものは、製法Ｅ（ａ）中に記載されている通り製造することができる）からの２工程の方法で製造することができる。式３のモノアセテートの第２級アルコール部分を、シリル化試薬ＲｃＲｄ ２ＳｉＹ（式中、Ｙは適当な脱離基（例えば、塩化物、トリフレートなど）である）と反応させる。１実施態様において、第２級アルコールを、ピリジンの存在下、不活性溶媒（例えば、ＤＣＭ）中でｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＳＣｌ）を用いてｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテルとして保護する。式２２の化合物のアセチル基を、アルコール溶媒中で塩基（例えば、炭酸カリウム）を用いることによって加水分解して、式９のアリルアルコールを得る。
Figure 2006509800
 本発明の製法Ｆは、式３７の適当に置換されたシクロペンタノールの製造、および該シクロペンタノールをグアニン前駆体（例えば、２−アミノ−６−ヨードプリン）と光延条件下でカップリングして、炭素環ヌクレオシド、式３８のメチレン化合物を得ることを含む。次いで、式３８のメチレン化合物を、式２１の化合物に製造することができる。製法Ｆの１実施態様を、反応式１３に示す。
式３２のシクロペンテノン（このものは、４−（Ｓ）−ヒドロキシ−２−シクロペンテン−１−オンとしても知られる）は、製法Ｆの出発物質として役立つ。該シクロペンテノンは、Khanapure, S.; Najafi, N.; Manna, S.; Yang, J.; Rokash. J.によるJ. Org. Chem., 1995, 60, 7448中に記載する方法に従って得ることができる。式３２のシクロペンテノンのアルコール部分は、式ＲｃＲｄ ２ＳｉＹ（式中、Ｒｃ、ＲｄおよびＹは、製法ＥおよびＥ（ｄ）中に定義する通りである）のシリル化試薬を用いてシリルエーテルとして保護することができる。例えば、式３２の該シクロペンテノンのアルコール部分を、不活性溶媒（例えば、ＤＣＭ）中、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＳＣｌ）、第３級アミン塩基（例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルエチルアミン）および触媒量の４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンを用いて、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテルとして保護して、式３３のシクロペンテノンを得ることができる。次いで、式３３のシクロペンテノンは、銅（Ｉ）塩（例えば、臭化銅（Ｉ）ジメチルスルフィド錯体）の存在下で、式ＲａＲｂ ２ＳｉＣＨ２Ｘ’（式中、ＲａおよびＲｂは、製法Ａにおいて上記の通りであって、そしてＸ’はＣｌ、ＢｒまたはＩである）の（ハロメチル）ジアルキルフェニルシランおよびマグネシウムから調製されるグリニャール試薬を用いて処理することができる。１実施態様において、（クロロメチル）−ジメチルフェニルシランを用いて、グリニャール試薬を調製する。トリメチルシリル化試薬（例えば、クロロトリメチルシラン（ＴＭＳＣｌ））を用いて、中間体エノレートを処理して、式３４のシリルエノールエーテルを得る。得られるシリルエノールエーテルは、例えばＴＨＦ中でルイス酸の存在下、ホルムアルデヒド水溶液を用いることによってヒドロキシメチル化して、式３５の化合物を得る。ここで、該ルイス酸としては例えば、Ｙｂ（ＯＴｆ）３、Ｌａ（ＯＴｆ）３、Ｐｒ（ＯＴｆ）３、Ｎｄ（ＯＴｆ）３、Ｓｍ（ＯＴｆ）３、Ｅｕ（ＯＴｆ）３、Ｅｕ（ＯＴｆ）３、Ｇｄ（ＯＴｆ）３、Ｄｙ（ＯＴｆ）３、Ｈｏ（ＯＴｆ）３、またはＥｒ（ＯＴｆ）３が挙げられる。
式３５の化合物は、該化合物を第３級アミン塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で式Ｒ３ＳＯ２Ｃｌ（ここで、Ｒ３はＣ１〜Ｃ６アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、または置換フェニル（該置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび／またはＣ１〜Ｃ６アルコキシである））のスルホニル化剤と反応させることによって脱水し、次いで強塩基（ＤＢＵが好ましい）を加えることによって中間体スルホネートを脱離させることによって、式３６のメチレン化合物を得ることができる。該用いるスルホニル化剤は、メタンスルホニルクロリドであることが好ましい。式３６のメチレン化合物のカルボニル部分を、ヒドリド試薬（このものは、該カルボニル基の１,２−還元を選択的に有効とする）によって還元して、そして高いジアステレオ選択性を有するアリルアルコールを得ることができる。これらのヒドリド試薬としては例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素ホウ素亜鉛、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム−塩化セリウム、トリエチル水素化ホウ素リチウム、９−ＢＢＮヒドリドリチウム、９−ＢＢＮピリジン、ボラン−スルフィド錯体、５,５−ジフェニル−２−メチル−３,４−プロパン−１,３,２−オキサアザボロリジン（oxazaborolidine）（コーリー試薬）、リチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムヒドリド、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素トリ−ｓｅｃ−ブチルリチウム（Ｌ−セレクトリド（登録商標））、ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド（Ｒｅｄ−Ａｌ（登録商標））、ジイソブチルアルミニウムクロリド、およびボラン−テトラヒドロフラン錯体を含む。該カルボニル基を、例えばＴＨＦ中でトリエチル水素化ホウ素リチウムを用いて還元して、式３７の粗アリルアルコールを９５％収率および８：１のジアステレオマー比率で得ることができる。該粗生成物を、例えばシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、式３７のアリルアルコールの目的のジアステレオマーを単離する。
式３７のアリルアルコールを、光延条件下で２−アミノ−６−ヨードプリン（ＸがＩである、式２８のプリン化合物）と縮合する。別法として、他のグアニン前駆体（例えば、２−アミノ−６−クロロプリンおよび２−アミノ−６−Ｏ−ベンジルオキシプリン）を該縮合反応において使用することができる。好ましい光延条件は、該アリルアルコールをトリフェニルホスフィン、ＤＥＡＤ、および２−アミノ−６−ヨードプリンの各々約１．３モル当量を用いてＴＨＦ中で処理することを含む。該光延反応の生成物、式３８のメチレン化合物は、更に例えばシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することができる。
式３８のメチレン化合物は、式２１の化合物に変換することができる。１変換方法において、式３８の該メチレン化合物のジアルキルシラン部分を、製法ＢおよびＣにおいて使用されるものと同じ酸化方法によってヒドロキシ部分に変換することができる。該シリルエーテル保護基を、これらの方法の間に同時に加水分解する。例えば、式３８のメチレン化合物を、ＤＣＭ中でテトラフルオロホウ酸−ジメチルエーテル錯体を用いて処理することができる。炭酸水素カリウムおよびフッ化カリウムを加えた後に、この反応由来の中間体シラノールを過酸化水素を用いて酸化して、式３９の化合物を得る。該２個の反応を、ワンポット方法を用いて簡便に実施することができる。該６−ヨード基を、式３９の化合物を塩基水溶液（例えば、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液）と一緒に加熱することによって加水分解することができる。中和の後に、該水溶液を脱色炭と一緒に加熱して、そして結晶化して式２１の精製した化合物を仕上げることができる。
Figure 2006509800
 製法Ｇは、式４５のシクロペンタンエポキシドの製造、および該シクロペンタンエポキシドをグアニン前駆体とカップリングさせて、炭素環ヌクレオシド、式４６の化合物を得ることを含む。次いで、式４６の化合物を一連の製造工程によって変換して、式２１の化合物を得ることができる。製法Ｇの１実施態様を、反応式１４に示す。
製法Ｇにおいて、式３３のシクロペンタノン（このものは、製法Ｅ中に記載する通り製造する）を、例えばヨウ素溶液を用いて処理することによってヨウ素化することができる。該反応溶媒は、ＤＣＭおよびピリジンの混合物であることが好ましい。得られるヨードシクロペンテノン中間体は、ヒドリド還元剤（例えば、ＭｅＯＨ中の水素化ホウ素ナトリウム）を用いて還元して、式４０のヨード化合物を９８％ｄｅ以上で得る。次いで、式４０のヨード化合物を、カルボニル挿入反応について行なうことができる。例えば、式４０のアリルアルコールを一酸化炭素およびアルコールＲＯＨ（式中、ＲはＣ１〜Ｃ４アルキルまたはベンジルである）と反応させて、式４１のエステルを得る。該挿入反応は、加圧の密封反応容器中で、第３級アミン塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で、一酸化炭素およびＭｅＯＨと一緒に実施することが好ましい。該反応は、パラジウム触媒（例えば、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム）によって触媒化することが好ましい。該挿入反応由来の粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、式４１の純粋な化合物を得ることができる。
式４１の化合物の第２級アルコールを、式Ｒ２Ｃ（Ｏ）−Ｙの活性酸誘導体および塩基（ヘキサメチルジシラジドリチウムが好ましい）を用いて処理することによってアシル化する。他の活性酸誘導体（例えば、アルキルおよびアリールの酸誘導体を含む）を用いて、アシル中間体４２を得ることができるが、アダマンタンカルボニルクロリドを使用するのが好ましい（すなわち、Ｒ２はアダマンタンである）。この好ましい試薬を用いる場合には、より結晶性の中間体を得て、このものはより容易に精製されそして取り扱われる。式４２の中間体を、銅（Ｉ）塩（例えば、ヨウ化銅（Ｉ））の存在下で式ＲａＲｂ ２ＳｉＣＨ２Ｘ’（式中、ＲａおよびＲｂは、製法Ａにおいて上記の通りである）の（ハロメチル）ジアルキルフェニルシランおよびマグネシウムから製造されるグリニャール試薬を用いる処理によるアリル置換を行なう。１実施態様において、（クロロメチル）−ジメチルフェニルシランを用いて、グリニャール試薬を得る。反応生成物、式４３の化合物を、更に精製することなく次の製造工程において使用することができる。
式４３の化合物を、ヒドリド試薬（例えば、トルエン中の水素化ジイソブチルアルミニウム）を用いて還元して、式４４のアリルアルコールを得ることができる。式４４の粗アリルアルコールのエポキシ化により、式４５を有するシクロペンタンエポキシドを得る。例えば、１エポキシ化方法において、該アリルアルコールをＭｅＯＨ中で過酸（例えば、モノペルオキシフタル酸マグネシウム（ＭＰＰＡ））を用いて処理して、シクロペンタンエポキシドを製造する。この方法を用いる場合に、式４５のシクロペンタンエポキシドは、更に精製することなく次の製造工程において使用するのに十分なジアステレオマー純度である。
製法Ｇの次の工程において、式４５のシクロペンタンエポキシドは、双極性非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＦ）中でアルカリ金属塩（例えば、２−アミノ−６−Ｏ−ベンジルオキシプリンのリチウム塩）と縮合することによって、式４６の化合物に変換する。例えば、該リチウム塩は、２−アミノ−６−ベンジルオキシプリンを水素化リチウムと反応させることによって得ることができる。該縮合反応由来の粗生成物を、適当な溶媒（例えば、ＭｅＯＨ）からの再結晶によって精製することができて、式４６の純粋な化合物を得ることができる。ここで、再び、製法ＢおよびＣと同様に、他のグアニン前駆体のアルカリ金属塩（例えば、２−アミノ−６−クロロプリン、２−アミノ−６−ヨードプリン）を、２−アミノ−６−ベンジルオキシプリンの代わりに使用して、式４５のシクロペンタンエポキシドとカップリングすることができる。
次いで、式４６の化合物のジオール部分をアルケンに変換する。例えば、式４７のメチレン化合物への変換は、２工程の方法を用いて実施することができる。式４６の化合物を、オルトギ酸誘導体（オルトギ酸トリメチルが好ましい）および、触媒量の酸（例えば、ＴＦＡまたはＰＴＳＡ）または酸触媒（例えば、ＰＰＴＳ）を用いて処理する。過剰量のオルトギ酸試薬を蒸発させて、そして得られたジオキソランの混合物を無水酢酸と一緒に加熱する。式４７のメチレン化合物を、無水酢酸の蒸発および酸ワークアップ（該処理はまた、６−Ｏ−ベンジルオキシ基を加水分解する）後に得る。製法Ｇの実施態様（ここで、ＸはＣｌまたはＩである）において、該プリンの６−ハロ基を、水酸化物溶液（例えば、ＮａＯＨ）を用いて加水分解することができる。
式４７のメチレン化合物のフェニルジメチルシリルメチル基を、例えば製法Ｂ、ＣおよびＥに記載する方法によって、ヒドロキシメチル部分に変換することができる。例えば、１実施態様において、式４７のメチレン化合物を、ＤＣＭ中でテトラフルオロホウ酸−ジメチルエーテル錯体を用いて処理して、シラノール中間体を得ることができる。該シラノール中間体を炭酸水素カリウム、フッ化カリウムおよび過酸化水素を用いて処理することにより、式２１の化合物を得る。
Figure 2006509800
 本発明の製法Ｈにおいて、二環式ラクトン、式５２の化合物を、式５６のメチレン化合物に変換する。式５６のメチレン化合物を、グアニン前駆体（例えば、２−アミノ−６−クロロプリン（ＸがＣｌである、式２８のプリン化合物）とカップリングさせて、炭素環ヌクレオシド、式５７のメチレン化合物を得る。引き続いて、式５７のメチレン化合物を、脱保護工程および加水分解工程によって、式２１の化合物に変換する。製法Ｈの実施態様を、反応式１５に示す。
式５２の化合物を、ＴＨＦ中でオキサジリジン試薬（例えば、（１Ｓ）−（＋）−（１０−カンファースルホニル）オキサジリジンおよび強い非求核性塩基（ビス[トリメチルシリル]アミドナトリウム（ＮａＨＭＤＳ）が好ましい）を用いて処理して、式５３の化合物を得ることができる。例えばＭｅＯＨを用いて該反応液をクエンチした後に、式５３の化合物を、ＭｅＯＨ中で適当なヒドリド試薬（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）を用いて処理することによってラクトン部分を還元し、そして式５３Ａの化合物を得ることができる。式５３Ａの化合物の隣接ジオールを、酸化剤（例えば、過ヨウ素酸ナトリウム、過マンガン酸カリウム、または酸化ルテニウム）を用いて処理することによって酸化的に切断することができる。次いで、得られたアルデヒド中間体を含有する５３Ｂを、適当なヒドリド試薬（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）を用いて還元して、式５４のジオールを得ることができる。
式５４の第１級アルコール部分を、好ましくは式Ｒ３ＳＯ２Ｃｌ（式中、Ｒ３はＣ１〜Ｃ６アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、置換フェニル（ここで、置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである）である）を有するスルホニル化試薬を用いて、適当な脱離基に選択的に変換することができる。例えば、式５４のジオールを、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（ＴｓＣｌ）、第３級アミン塩基（例えば、ピリジン）および触媒量の４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンを用いて処理して、該第１級アルコールをトシレート基に変換する。該２級アルコールを、アシル化剤を用いてアシル化することによってエステルとして保護して、式５５の化合物を得る。該２級アルコールは、式Ｒ２Ｃ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ２は、アルキル、アリール、アリールアルキル（これらのいずれかは置換され得る）である）のアシル基によって保護されることが好ましい。Ｒ２はメチルであって、その結果、式５５の化合物における該アシル保護基はアセチルであることが最も好ましい。好ましいアシル化剤は、式Ｒ２Ｃ（Ｏ）Ｙ（式中、Ｙは脱離基である）のアシル化剤である。例えば、該アシル化剤は、無水物、酸クロリドなどであり得る。
式５５の化合物を、ヨウ化物塩（例えば、ヨウ化リチウム）および強塩基（例えば、ＤＢＵ）を用いて処理して、該中間体ヨウ化物の脱離が有効となる。該アシルエステルの加水分解反応は、塩基性反応混合物にＭｅＯＨの直接的な添加によって実施して、これにより、式５６のメチレン化合物を得る。式５６のメチレン化合物を、更に例えばシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することができる。
式５６のメチレン化合物は、グアニン前駆体（ＸがＣｌ、Ｂｒまたはベンジルオキシである、式２８のプリン化合物）とカップリングするのに適当な化合物として役立つ。例えば、式５６のメチレン化合物を、光延条件下で２−アミノ−６−クロロプリンを用いて処理して、式５７のメチレン化合物を得る。該光延条件は、ＤＥＡＤおよびトリフェニルホスフィンを用いる処理を含むことが好ましい。式５７のメチレン化合物を更に、例えばシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することができる。
式２１の化合物への式５７のメチレン化合物の変換は、該シリルエーテル部分の脱保護、および該プリン部分上の６−Ｘ基の加水分解によって完結し得る。該２個のシリルエーテル部分は、フッ化物イオン（例えば、ＴＨＦ中のフッ化テトラアルキルアンモニウム試薬（例えば、フッ化テトラブチルアンモニウム））を用いる処理によって切断される。該プリン部分が６−クロロまたはヨード基を有する製法の実施態様において、該６−ハロ基は、式３９の化合物を塩基または酸の水溶液（塩基の水溶液が好ましく、例えば、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液）と一緒に加熱することによって、式２１の化合物を得る。Ｘが６−Ｏ−ベンジルオキシである場合の製法の実施態様において、該６−オキソ基への変換は、酸性条件（例えば、２Ｎ ＨＣｌ）を用いて実施することができる。式２１の化合物は更に、例えばシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することができる。
製法Ｈにおいて、式４９のホモキラル二環式ラクトンを、式５２の化合物の製造のための出発物質として使用することができ、そしてこのものは、CoreyらによるJ. Med. Chem. 1993, 36, 243中に記載されるとおり製造することができる。式４９の二環式ラクトンは、氷酢酸および硫酸の混合物中でパラホルムアルデヒドを用いて処理して、該二重結合にホルムアルデヒドを加えることができる。この処理により、式５０のジアステートを得る。引き続いて、式５０のジアセテートをアルコール溶媒（例えば、ＭｅＯＨ）中で塩基（例えば、炭酸カリウム）と一緒に撹拌して該アセテート部分を加水分解して、そして式５１のジオールを得る。式５１のジオールのアルコール部分は、該ジオールを式ＲｃＲｄ ２ＳｉＹ（式中、Ｒｃ、ＲｄおよびＹは、製法Ｅの記載において上記する通りである）のシリル化試薬を用いて処理することによってシリルエーテル基として保護して、式５２の化合物を得ることができる。製法Ｈの１実施態様において、該シリル化試薬は、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロリド（ＴＢＳＣｌ）である。
Figure 2006509800
 本発明の製法Ｈと同様に、本発明の製法Ｉは、ホモキラル二環式ラクトン中間体、式５２の化合物から式５６のメチレン化合物の製造を含む。式５６のメチレン化合物とグアニン前駆体（式２８のプリン化合物）とのカップリング反応、続く得られた炭素環ヌクレオシドの式２１の化合物への変換は、同様に製法Ｈにおいて使用される方法と同じである。しかしながら、式５２の化合物からの式５６のメチレン化合物の製造は、製法Ｈにおいて使用されるもの以外の異なる製法方法によって達成される。製法Ｉの１実施態様を、反応式１６に示す。
製法Ｉにおいて、式５２の化合物のラクトン部分を、制御された反応条件下で還元して式５９のラクトールを得る。例えば、式５２の化合物を、トルエン中、２５℃でヒドリド試薬（例えば、ジイソブチル水素化アルミニウム）を用いて処理して、ラクトールの酸化状態への還元を達成する。引き続いて、該還元生成物である、式５９のラクトールを、ＤＣＭ中でＵＶ放射（太陽光）下で酸化剤（例えば、ヨードベンゼンジアセテート）を用いて切断して、式６０のヨウ化物化合物を得る。式６０のヨウ化物化合物を強塩基（例えば、ＤＢＵ）を用いて処理して、ワークアップ時のギ酸エステルの除去を伴って該ヨウ化物部分の脱離を有効として、式５６のメチレン化合物を得ることができる。
式５６のメチレン化合物は、例えば製法Ｈにおいて上記する通り、式５６のメチレン化合物の式５７の化合物への変換について記載する反応条件下で、グアニン前駆体（例えば、２−アミノ−６−ヨードプリン（ＸがＩである、式２８のプリン化合物）とカップリング反応させることができる。得られた炭素環ヌクレオシド、式３９の化合物を、例えば製法Ｈにおいて使用する方法によって式２１の化合物に変換することができる。
Figure 2006509800
 本発明の製法Ｊは、式２１の化合物の製造のための別の方法を示す（反応式１７）。製法Ｊは、式８９のメチレン化合物の生成、続いて光延条件下で該メチレン化合物とグアニン前駆体（例えば、２−アミノ−６−ヨードプリン）とをカップリングさせて炭素環ヌクレオシド中間体、式９０のメチレン化合物を得ることを含む。９０の保護基を除去し、そして該Ｘ基を加水分解して、式２１の化合物を得る。
式８９のメチレン化合物を、米国特許第5,206,244号の実施例１に記載する通り製造する、式８２のシクロペンタンエポキシドから製造する。８２の第２級アルコール部分を、式ＲｃＲｄ ２ＳｉＯ−（式中、ＲｃおよびＲｄは、製法Ｅの記載中に上記する通りである）を有するシリルエーテルとして保護する。１実施態様において、８２の第２級アルコールを、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテルとして保護する。該第１級アルコールを、８３のベンジル基の触媒的な還元（例えば、パラジウム−炭素）によって非マスクし、式８４の化合物を得る。式８６の化合物は、塩基触媒の脱離方法によって製造する。該方法の第１の工程において、８４の第１級アルコールを、好ましくは式Ｒ３ＳＯ２Ｃｌ（式中、Ｒ３は製法Ｆ中で上記の通りである）を有するスルホン化試薬を用いて適当な脱離基に変換して、式８５を有する化合物を得る。次いで、適当な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中で強塩基（例えば、カリウムｔ−ブトキシド）を用いて、アルキルまたは（置換）フェニルのスルホン酸の脱離を有効として、式８６の化合物中の環外メチレン部分を得る。
次いで、ヒドロキシメチル部分を、式８６の化合物中の環外メチレン部分に近接するシクロペンタン環上に導入して、式８７の化合物を得る。この変換を効率的に有効とするために、式８６の化合物のエポキシドへの炭素求核体の位置選択的な１,２−付加を行なうことが好ましい。該炭素求核体は、１,３−ジチアンのカルバニオン（例えば、１,３−ジチアンのリチウム塩）であって、このものを該アリル位置に加えて式８７の化合物を得ることが好ましい。１,３−ジチアンのリチウム塩は、エーテル性溶媒（例えば、ＴＨＦ）中で強求核性塩基（例えば、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど）を用いて生成することができる。キレート化剤（例えば、１,４−ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン（ＤＡＢＣＯ））を加えて、該製法の有効性を増大することが好ましい。該反応は２５℃以下で（約−１５℃以下がより好ましい）実施して、高い位置選択性を確実とすることが好ましい。該付加の位置選択性は＞１０：１（＞１５：１がより好ましい）であることが好ましい。
式８７の化合物のジチアニルメチル基を、加水分解反応、続く還元反応によって、アルコールに容易に変換する。中間体アルデヒドへの加水分解反応は、例えば式８７の化合物、炭酸カルシウムおよびヨードメタンとの混合物を水性アセトニトリル中で撹拌することによって実施する。ジチオアセタールを加水分解するための他の方法は当該分野においてよく知られており、そしてこのことはGreene, T.W.; Wuts, P. G. M.によるProtecting Groups in Organic Synthesis, 2版; Wiley and Sons: New York, 1991, 199-201頁に記載されている方法を含む。該中間体のアルデヒドを、適当なヒドリド試薬（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）を用いて還元して、式８８の化合物を得ることができる。
式８８の化合物を、該アルコール基のアシル化によって、保護されたグアニン誘導体とのカップリングに適当な化合物に変換する。式Ｒ２Ｃ（＝Ｏ）（式中、Ｒ２は、製法Ｈにおいて上記する通りである）のアシル基は、保護基として機能し得る。Ｒ２はメチルであって、その結果アシル基はアセチルであることが好ましい。次いで、該シリル基をフッ化物イオン（例えば、フッ化テトラブチルアンモニウム）を用いて切断して、式８９のメチレン化合物を得る。
式８９の化合物を、適当なグアニン前駆体（例えば、２−アミノ−６−ヨードプリン）とカップリング反応させて、炭素環ヌクレオシド中間体、式９０のメチレン化合物を得る。別の実施態様において、２−アミノ−６−クロロプリンまたは２−アミノ−６−ベンジルオキシプリンを、グアニン前駆体として使用することができる。式９０のメチレン化合物を、適当な加水分解方法によって式２１の化合物に変換することができる。例えば、該エステル基を、アルカリ金属アルコキシド（例えば、メトキシナトリウム）を用いて処理することによって切断することができ、そして該６−ハロ基を塩基水溶液中で加熱することによって加水分解することができる。２−アミノ−ベンジルオキシプリンをグアニン前駆体として使用する場合の製法の実施態様において、該６−ベンジルオキシ基を酸（例えば、ＨＣｌ）を用いて加水分解する。
製法Ｋ
樹脂精製法
本発明の別の態様は、式２１の化合物の化合物またはその中間体の単離および精製のための樹脂吸着製法の使用である。この製法は、化合物２１を含有する粗混合物、またはエンテカビル中間体および他の試薬を含有する混合物（例えば、化合物２１のための中間体をＫＦおよびＫＨＣＯ３の存在下、酸化的脱シリル化反応中で過酸化水素を用いて処理することから得られる酸化的混合物）を使用する。化合物２１は、２．２ｍｇ／ｍＬで水に可溶であって、より好ましくは１．５ｍｇ／ｍＬ以下である。化合物２１および関連化合物は該樹脂上に特異的に吸着され、一方で無機塩は通過する。次いで、該樹脂ベッドを水洗して、いずれの更なる塩を除去し、そして、化合物２１またはその関連化合物（例えば、中間体または前駆体）を有機溶媒を用いて洗浄することによって、該樹脂から溶出する。１実施態様において、該有機溶媒はＭｅＯＨおよび水の混合物を含み、４０〜６０％のＭｅＯＨ：４０〜６０％水が好ましく、４５〜５５％のＭｅＯＨ：４５〜５５％の水がより好ましく、５０：５０のＭｅＯＨおよび水がより一層好ましい（その理由は、５０％のＭｅＯＨは、化合物２１またはその関連化合物の最適な分離を提供するからである）。次いで、このものを濃縮し、そして結晶化して純粋な化合物を得る。本明細書中で使用する「純粋」とは、９７％以上、より好ましくは９９％以上の純度を有する化合物を意味する。全ての不純物のピークが０．１面積％（これは、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって測定する）以下である化合物が最も好ましい。
この吸着製法における使用に適当な樹脂は、非極性分子について選択性を有する疎水性樹脂である。１実施態様において、該樹脂はスチレンベースである。該スチレンベースの樹脂を臭素化して、より大きい強度および摩擦の耐性を得ることがより好ましい。該性質を有する典型的な樹脂としては例えば、SP207 Sepabeads、SP700 Sepabeads、Diaion HP20、Diaion SP70、Diaion SP825、Diaion SP850、Diaion HP2MG methacrylate、AMBERLITE XAD4、AMBERLITE XAD7HP、AMBERLITE XAD16、およびAMBERLITE XAD1600を含むが、これらに限定されない。好ましい実施態様においては、化合物２１とその関連化合物の精製に特に有用である、摩擦耐性、長期間のリサイクル利用、並びに極限の有機溶媒条件、温度およびｐＨに耐える能力のために、SP207が該樹脂として使用される。
以下の実施例は更に、本発明を例示するものであるが、当然にこのものは本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
実施例１
[１Ｓ−（１α,３α,４β）]−２−アミノ−１,９−ジヒドロ−９−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチレンシクロペンチル]−６Ｈ−プリン−６−オン（２１）の製造法
（１α,４α,５α）−７,７−ジクロロ−４−（ジメチルフェニルシリル）ビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−オン（６３）の製造
メカニカルスターラー、５００ｍＬの滴下ろうと、温度計、およびアルゴン導入器を備えた３Ｌの三つ口フラスコを、フェニルジメチルクロロシラン（１５３．６ｇ、０．９０モル）および無水ＴＨＦ（３２０ｍＬ）で満たした。次いで、該フラスコを−７８℃まで冷却した。この撹拌溶液に、シクロペンタジエニドナトリウム（４４１ｍＬ、２．０４ＭのＴＨＦ溶液、０．９０モル）を１時間かけて加えた。該反応混合物を約２時間撹拌し、次いでこのものを約２時間かけて約０℃まで昇温させた。この後、該反応は完結したと仮定した。該反応液を、冷水（〜１５０ｍＬ）を加えることによってクエンチし、そしてそのものを〜１５℃まで昇温させた。該混合物をヘキサン（〜１００ｍＬ）を用いて希釈し、そしてこのものを分液ろうとに移した。該有機相を分離し、そして該水層をヘキサン（２００ｍＬ）を用いて抽出した。該有機相を合わせてブライン（２００ｍＬ）を用いて洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮して、暗褐色油状物の粗ジエン（１７７ｇ、〜９８％収率）を得た。該粗ジエンを更に精製することなく、次の反応に使用した。
メカニカルスターラー、５００ｍＬの滴下ろうと、温度計およびアルゴン導入器を備えた３Ｌの三つ口フラスコを、上記の反応のジエン（１７６．５ｇ、０．８８モル）およびヘキサン（６００ｍＬ）で満たした。該混合物を約−１０℃まで冷却し、そしてジクロロアセチルクロリド（１７３ｍＬ、１．８０モル）を５分間かけて加えた。この撹拌混合物に、ヘキサン（４００ｍＬ）中のＥｔ３Ｎ（２５１ｍＬ、１．８０モル）溶液を１時間かけて加えた。得られた混合物を０〜４℃で約３時間、次いで周囲温度で約１０時間撹拌して、該反応を完結した。該反応を水（４００ｍＬ）を加えることによってクエンチした。室温で約３０分間撹拌後に、該溶液を分液ろうとに移し、そして該有機相を分離した。該水層をヘキサン（３００ｍＬ）を用いて抽出した。該有機相を合わせて水（２５０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム（５％、２５０ｍＬ）および水（５００ｍＬ）を用いて洗浄した。該ろ液を合わせて真空下で濃縮した。得られた暗油状物を更に高真空下で乾燥して、粗標題化合物（３０７ｇ）を得た。
トランス−５−（ジメチルフェニルシリル）−２−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテン−１−カルボン酸（６４）の製造
メカニカルスターラー、５００ｍＬの滴下ろうと、温度計およびアルゴン導入器を備えた３Ｌの三つ口フラスコを、上記で得られた６３（２１１ｇ、０．６８モル）、ｔｅｒｔ−ブタノール（３４８ｇ）、水（７１０ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（３４３ｇ、３．３９モル）で満たした。該反応混合物を３時間還流した。該反応混合物を〜１０℃まで冷却し、そして炭酸カリウム（３００ｇ、２．１７モル）を３０分間かけて加えた。３０分後に、水素化ホウ素ナトリウム（１３．６ｇ、０．３５９モル）を数回にわけて加えた。１時間後に、該冷浴を除き、そして該反応混合物をゆっくりと昇温させた。該反応混合物を注意深く水（８００ｍＬ）を用いてクエンチした。該ｐＨを〜３．０にまで調節し、そして得られる混合物をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）を用いて抽出した。該有機抽出物を真空下で濃縮した。得られた暗油状物を更に高真空下で乾燥して、ラセミの標題化合物（１８５ｇ）を得た。
（１Ｒ,５Ｓ）−５−（ジメチルフェニルシリル）−２−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテン−１−カルボン酸，（１Ｒ,２Ｓ）−２−アミノ−１−（４−ニトロフェニル）−１,３−プロパンジオール（１：１）塩（６５Ａ）の製造
メカニカルスターラー、滴下ろうと、温度計およびアルゴン導入器を備えた３Ｌの三つ口フラスコを、６４（１８５ｇ、０．６７モル）、無水エタノール（９２５ｇ）およびＲ,Ｒ−（−）−２−アミノ−１−（４−ニトロフェニル）−１,３−プロパンジオール（１０２ｇ、０．４８３モル）で満たして、そしてこのものを５０℃にまで加熱した。該溶液に塩６５Ａをシードし、そしてこのものを４０℃で５時間放置した。得られた結晶をブフナーろうとを用いてろ過し、そしてこのものをエタノールを用いて洗浄した。該固体を乾燥して、標題化合物（ナトリウムシクロペンタジエニドからの〜２８．３％収率（９４ｇ））を得た。該生成物は、９８ＡＰおよび９８％ｅｅの純度を有する。
（１Ｒ,５Ｓ）−５−（ジメチルフェニルシリル）−２−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテン−１−カルボン酸メチルエステル（６６）の製造
メカニカルスターラー、滴下ろうと、および温度計を備えた２Ｌの三つ口フラスコを、６５Ａ（３９０ｇ、０．８モル）およびＭｅＯＨ（８００ｍＬ）で満たした。該反応混合物を約０℃まで冷却した。濃硫酸（１２３ｇ、１．２モル）を該反応フラスコに撹拌しながら、ゆっくりと加えた。該酸の添加後に、該反応混合物を室温で約１２時間撹拌して、該反応を完結させた。該反応の完結後に、該反応混合物を真空下で濃縮して、約５００ｍＬのＭｅＯＨを除去した。該残渣をＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）および水（１０００ｍＬ）を用いて希釈した。該混合物を分液ろうとに移し、そして該有機相を分離した。該水層をＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）を用いて抽出した。該有機相を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム（５００ｍＬ）、水（５００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）を用いて洗浄し、そしてこのものを真空下で濃縮して、褐色油状物の粗標題化合物（２２４ｇ）を得た。
[１Ｒ−（１α,２α,３β,５α）]−３−（ジメチルフェニルシリル）−６−オキサビシクロ[３.１.０]ヘキサン−１,２−ジメタノール（７２）の製造
メカニカルスターラー、滴下ろうと、および温度計を備えた５Ｌの三つ口フラスコに、活性モレキュラーシーブ（２２４ｇ）およびＤＣＭ（１０００ｍＬ）をアルゴン雰囲気下で満たした。該溶液を約−３０℃まで冷却した。ＤＩＰＴ（１８ｇ、０．０８モル）を該溶液に加え、そして該混合物を−３０℃で約２０分間撹拌した。次いで、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１８．２ｍＬ、０．０６４モル）を該反応混合物に加えた。該反応混合物を−３０℃で約２０分間撹拌した。
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の化合物６６（２２４ｇ、０．８モル）を、該反応混合物にシリンジを用いて−３０℃で満たした。該反応混合物を−３０℃で約２０分間撹拌した。ＴＢＨＰ（３０８ｍＬ、５Ｍ／デカン、１．６モル）を滴下ろうとを用いて、該反応温度を−２０℃〜−３０℃の間に保ちながら該反応混合物に加えた。ＴＢＨＰの滴下が完結した後に、該反応混合物を−２０℃〜−３０℃の間で約２時間撹拌した。該反応が完結した後に、該過剰量のペルオキシドを硫酸水素ナトリウム水溶液（水（５００ｍＬ）中の亜硫酸水素ナトリウム（２５０ｇ））を加えることによってクエンチした。該亜硫酸水素ナトリウムの添加後に、該混合物を約３０分間撹拌し、そしてこのものを珪藻土のパッド（セライトハイフロ（CeliteHyflo）（登録商標））を通してろ過した。該ろ液を分液ろうとに移し、そして該水層を分離した。該有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０００ｍＬ）、次いで水（５００ｍＬ）を用いて洗浄した。該有機相を真空下で濃縮して、油状物の粗エポキシド（２７６ｇ）を得た。
メカニカルスターラーおよび温度計を備えた３Ｌの三つ口フラスコに、アルゴン雰囲気下、上記で得たエポキシド（２７６ｇ、０．８モル）およびＩＰＡ（８００ｍＬ）で満たした。得られた溶液を氷浴中で約０℃まで冷却し、そしてそのものに、固体の水素化ホウ素ナトリウム（６８ｇ、１．６モル）を数回に分けて加えた。添加が完結した後に、該冷浴を除き、そして該反応混合物を約１６時間撹拌して、該反応を完結させた。該反応の完結後に、該反応混合物に飽和塩化アンモニウム溶液（２０００ｍＬ）を加えることによって、過剰量の水素化ホウ素をクエンチした。該水素化ホウ素が完全にクエンチされた後に、該反応混合物をＥｔＯＡｃ（１２００ｍＬ）を用いて抽出した。該有機相を水（５００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）を用いて洗浄し、そして真空下で濃縮して明黄色油状物（２５１ｇ）を得た。
[１Ｓ−（１α,２β,３α,４β）]−１−[２−アミノ−６−（フェニルメトキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル]−４−（ジメチルフェニルシリル）−２−ヒドロキシ−２,３−シクロペンタンジメタノール（７３、Ｘ＝ＢｎＯ）の製造
メカニカルスターラーおよび温度計を備えた３Ｌの三つ口フラスコに、ＤＭＦ（８００ｍｌ）中の２−アミノ−６−ベンジルオキシプリン（１９３ｇ、０．８モル）、水酸化リチウムモノ水和物（３３．６ｇ、０．６４モル）および７２（２５１ｇ、０．８モル）で満たした。該混合物を８０℃まで加熱し、そしてこのものを約２０時間撹拌した。該反応の完結後に、該反応混合物を室温まで冷却し、そしてこのものをＥｔＯＡｃ（３０００ｍＬ）を用いて抽出した。該有機相をブライン（１５００ｍＬ）を用いて洗浄した。該有機相をクエン酸（１０００ｍＬ）、ブライン（１０００ｍＬ）を用いて洗浄し、そして真空下で濃縮して、濃厚な褐色油状物の粗トリオール（３３０ｇ）を仕上げた。該生成物をＥｔＯＡｃ−ヘキサンから結晶化して、固体の結晶性物質である標題化合物（〜２２５ｇ）を得た。
[１Ｓ−（１α,３α,４β）]−２−アミノ−９−[４−（ジメチルフェニルシリル）−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチレンシクロペンチル]−１,９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（７１）の製造
オーブン乾燥し、そしてメカニカルスターラー、滴下ろうと、温度計プローブおよびアルゴン導入器を備えた２．０Ｌの三つ口フラスコに、７３（７７．５ｇ、０．１４９３モル）、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（１．８７５ｇ、０．００７４６５モル）およびＤＣＭ（３７１ｍＬ）をアルゴン雰囲気下で満たした。得られたスラリーを撹拌し、そしてこのものを０℃まで冷却した。酢酸ジエトキシエチル（１２２ｍＬ、０．７４６５モル）を約１５分間かけてゆっくりと加えた。該反応混合物を約１時間かけて室温まで昇温させた。該出発物質の完全な消費の後に、得られた褐色反応混合物を、撹拌する炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（７７５ｍＬ）にゆっくりと加えた。該得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）を用いて抽出した。該有機相を真空下で濃縮して、粘性褐色油状物のジオキソランの混合物（〜１２５ｇ）を得て、このものを２Ｌの三ツ口丸底フラスコに移した。該フラスコを更に、無水酢酸（２７９ｍＬ、２．６９モル）で満たし、そしてこのものを約１２０℃で３０時間加熱した。該出発物質の完全な消費の後に、該反応混合物を〜６５℃まで冷却し、そしてＭｅＯＨ（７４５ｍＬ）を加えた。該反応混合物を、温度を６５℃に保ちながら、４０分間撹拌した。水（５〜１０ｍＬ）を該反応混合物に加え、そして該反応混合物を約４５℃にまで冷却した。濃ＨＣｌ（２２０ｍＬ）を加え、そして該混合物を６５℃で４時間再度加熱した。該混合物を〜２０℃にまで冷却し、そしてこのものをヘキサン−ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（９：１）（１５００ｍＬ）を用いて抽出した。該有機抽出液を真空下で濃縮した。該残渣を３Ｌの三ツ口フラスコに移し、そしてこのものを５５℃にまで加熱し、そして、この温度で１０Ｎ ＮａＯＨ（４１３ｍＬ）を加えて該溶液のｐＨを約１２．８に調節した。該反応混合物を７５℃にまで加熱し、そしてこのものを該温度で〜４時間撹拌した。濃ＨＣｌ（３０ｍＬ）を該反応混合物にゆっくりと加えてｐＨを７に調節し、そして該反応混合物を２０℃まで４時間かけて冷却した。該スラリーをろ過し、そして該ケーキを冷ＭｅＯＨ−水（３：７）の混合物（２００ｍＬ）、続いて水（８００ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１５０ｍＬ）を用いて洗浄した。該明褐色の粗生成物を乾燥して、標題化合物（３７．７ｇ、６４％）を得た。
[１Ｓ−（１α,３α,４β）]−２−アミノ−１,９−ジヒドロ−９−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチレンシクロペンチル]−６Ｈ−プリン−６−オン（２１）の製造
オーブン乾燥し、そしてメカニカルスターラー、滴下ろうと、温度計プローブおよびアルゴン導入器を備えた２Ｌの三つ口丸底フラスコに、化合物７１（３４．１ｇ、８６．２モル）、酢酸（４０．４ｍＬ、８当量）および酢酸−三フッ化ホウ素複合体（３８ｍＬ）で満たした。該反応混合物を９５℃にまで加熱し、４時間撹拌し、次いでこのものを室温まで冷却した。該反応混合物をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）を用いて希釈し、そしてこのものをＫＯＨ水溶液（１０Ｎ、〜２２０ｍＬ）を用いてクエンチしてｐＨを約９．５に調節した。炭酸水素カリウム（１７．９ｇ）、続いて過酸化水素（３０重量％、３９ｇ）を、該溶液に加えた。得られた溶液を７０℃にまで昇温させ、そしてこのものを１０時間撹拌した。該反応液を５〜１０℃にまで冷却した。亜硫酸水素ナトリウム（１６．２ｇ）を３０分間かけて数回にわけて加えた。該反応混合物を真空下で濃縮して、ほとんどのＭｅＯＨを除去した。得られた黄色半固体を−５℃まで冷却し、そして濃ＨＣｌ（〜５５ｍＬ）を加えて、ｐＨを０．１５にまで調節した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を用いて抽出して、そしてＫＯＨ水溶液（１０Ｎ、〜４８ｍＬ）を加えて、ｐＨを〜１１にまで調節した。該溶液を１時間撹拌し、次いでｐＨをＨＣｌ（４ｍＬ）を用いて〜７にまで調節した。該反応混合物を室温で１時間、および〜５℃で３時間撹拌した。該固体をろ過によって集めて、そしてこのものを高真空下で１６時間乾燥した。該固体を水（６００ｍＬ）中に９０℃で再溶解した。該透明溶液を〜６０〜５５℃にまで冷却し、そして２１をシードした。該溶液を室温まで５時間冷却した。該得られた白色結晶性固体をろ過によって集めて、そしてこのものを真空下、５０℃で１６時間乾燥して、標題化合物（１２．９ｇ）を得た。
（実施例２）
[１Ｓ−（１α,３α,４β）]−２−アミノ−１,９−ジヒドロ−９−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチレンシクロペンチル]−６Ｈ−プリン−６−オン（２１）の製造法
（１Ｒ,５Ｓ）−５−（ジメチルフェニルシリル）−２−[（１−メトキシ−１−メチルエトキシ）メチル]−２−シクロペンテン−１−メタノール（７５）の製造
メカニカルスターラーおよび温度計を備えた１Ｌの三つ口丸底フラスコに、６６（２９．６ｇ、０．１モル、このものは実施例１に記載する通り得る）およびトルエン（５０ｍＬ）をアルゴン雰囲気下で満たした。得られた溶液を氷浴中で〜０℃まで冷却し、そして２−メトキシプロペン（９５ｍＬ、１．０モル）を加えた。ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（０．５ｇ、０．００２モル）を０℃で加え、そして得られた混合物を０℃で１０分間撹拌した。該冷浴を除き、そして該反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。該反応の完結後に、該反応混合物を−７８℃まで冷却した。トリエチルアミン（２７ｍＬ、０．２モル）を加えて、該反応混合物を塩基性環境下に保った。ＬＡＨ（１ＭのＴＨＦ溶液、０．１モル）を−７８℃で加えた。３０分後に、該冷浴を除き、そして該反応液を周囲温度まで昇温させた。該反応混合物を室温で１〜２時間撹拌した。該反応混合物を０℃にまで冷却し、そして２Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）を加えた。この添加の後に、該反応混合物を３０分間撹拌し、そしてろ過した。該パッドをＤＣＭ（４００ｍＬ）を用いて洗浄した。該有機ろ液をブライン（１００ｍＬ）を用いて洗浄し、そして真空下で濃縮して、明黄色油状物の標題化合物（３５ｇ）を得た。
（４Ｓ,５Ｒ）−４−（ジメチルフェニルシリル）−５−[（フェニルメトキシ）メチル]−１−シクロペンテン−１−メタノール（７６）の製造
メカニカルスターラーおよび温度計を備えた２５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに、７５（３５ｇ、０．１モル）およびＴＨＦ（６０ｍＬ）をアルゴン雰囲気下で満たした。ＮａＨ（６ｇ、鉱油懸濁液、０．１５モル）を該溶液に加えた。該混合物を６０℃で１時間加熱し、次いでこのものを室温まで冷却した。臭化ベンジル（２３．８ｍＬ、０．２モル）および臭化テトラブチルアンモニウム（１０ｇ、０．０３モル）を該懸濁液に加えた。該反応混合物を７０℃で６時間加熱し、次いで該反応混合物を室温まで冷却した。１,９−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン（４５ｍＬ、０．２モル）を加え、そしてこのものを５０℃で４５分間加熱した。該反応混合物を室温まで冷却し、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ〜１にまでクエンチして、そしてこのものをＥｔＯＡｃ−ヘキサン（２５０ｍＬ）の混合物を用いて抽出した。該有機相を水（５００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）を用いて洗浄し、そしてこのものを真空下で濃縮して、褐色油状物の標題化合物（４２ｇ）を得た。
[１Ｒ−（１α,２α,３β,５α）]−３−（ジメチルフェニルシリル）−２−（（フェニルメトキシ）メチル]−６−オキサビシクロ[３.１.０]ヘキサン−１−メタノール（７７）の製造
オーブン乾燥し、そしてメカニカルスターラー、温度計プローブおよびアルゴンラインを備えた１Ｌの３つ口丸底フラスコに、活性モレキュラーシーブ（３５ｇ）およびＤＣＭ（１６０ｍＬ）をアルゴン雰囲気下で満たした。該溶液を約−３０℃にまで冷却した。ＤＩＰＴ（２．３４ｇ、０．０１モル）、続いてチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（２．３６ｍＬ、０．００８モル）を該反応混合物に加えた。該反応混合物を−３０℃で約２０分間撹拌した。ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の粗７６（４２ｇ、〜０．１モル）を該反応混合物に加え、そしてこのものを約３０分間撹拌した。ＴＢＨＰ（４０ｍＬ、０．２モル）を−３０℃で該反応混合物に加えた。ＴＢＨＰの添加が完結後に、該反応混合物を−３０℃で約５時間撹拌して、該反応を完結させた。過剰量のペルオキシドを亜硫酸水素ナトリウム（２０ｇ）水溶液を用いてクエンチした。該混合物を、珪藻土のパッド（ハイフロセライト（登録商標））を有するブフナーろうとを通すことによってろ過した。該ろ液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）を用いて洗浄した。該有機相を真空下で濃縮して、油状物の粗標題化合物（６０ｇ、＞１００％の物質バランス）を得た。
[１Ｒ−（１α,２α,３β,５α）]−５−[２−アミノ−６−（フェニルメトキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル]−３−（ジメチルフェニルシリル）−１−ヒドロキシ−２−[（フェニルメトキシ）メチル]シクロペンタンメタノール（７８Ａ、Ｘ＝ＢｎＯ）の製造
メカニカルスターラーおよび温度計を備えた１Ｌの三つ口丸底フラスコに、２−アミノ−６−ベンジルオキシプリン（２４ｇ、０．１モル）、水素化リチウム（０．４８ｇ、０．０６モル）およびＤＭＦ（４０ｍＬ）で満たした。該混合物をアルゴン雰囲気下、６０℃で約１時間加熱した。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の７７（６０ｇ、０．１モル）を加えた。該反応温度を１０５℃で５時間加熱し、このものを室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）を用いて希釈した。該有機相をブライン（３００ｍＬ）、１Ｍクエン酸（１５０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）を用いて洗浄した。該有機相を真空下で濃縮して、油状物の粗標題化合物（６０ｇ）を仕上げた。そのものをＥｔＯＡｃおよびヘキサンから結晶化して、結晶性固体の標題化合物（２３ｇ）を得た。
[１Ｓ−（１α,３α,５β）]−２−アミノ−９−[４−（ジメチルフェニルシリル）−２−メチレン−３−[（フェニルメトキシ）メチル]シクロペンチル]−１,９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（７９）の製造
オーブン乾燥し、そしてメカニカルスターラー、滴下ろうと、温度計プローブおよびアルゴン導入口を備えた１００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、７８Ａ（１２．２ｇ、０．０２モル）、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（０．２５ｇ、０．００１モル）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）をアルゴン雰囲気下で満たした。得られた溶液を室温で撹拌し、そしてＤＥＭＡ（１６ｍＬ、０．１モル）を加えた。該反応混合物を室温で１時間撹拌した。出発物質の完全な消費後に、該得られた反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）を用いてクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を用いて抽出した。該有機相をブライン（２×５０ｍＬ）を用いて洗浄し、そしてこのものを真空下で濃縮して、粘性油状物のジオキソラン混合物を得て、このものをメカニカルスターラー、冷却器、温度計プローブおよび油浴を備えた２５０ｍＬの三ツ口丸底フラスコに移した。無水酢酸（２０ｍＬ、０．２モル）をこのフラスコに加え、そして得られた混合物を１２０℃で１５時間加熱した。該出発物質の完全な消費後に、該反応混合物を〜６０℃に冷却し、そしてＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を加えた。ＨＣｌ溶液（５０ｍＬ、６Ｎ）を該反応混合物に加え、そして該温度を７０℃にまで昇温させ、そして合計６時間撹拌した。この間、５０％ＭｅＯＨ／水溶液（５０ｍＬ）を加えた。該反応混合物を回転蒸発機を用いて濃縮して、過剰量のＭｅＯＨ（１５０ｍＬのＭｅＯＨ）を除去した。得られた混合物を〜５０〜５５℃にまで昇温させた。ＮａＯＨ（１０Ｎ）を加えて、溶液のｐＨを〜６．５にまで調節した。得られた懸濁液を〜５０℃で１時間撹拌して、次いでこのものを２時間かけて２８℃にまで冷却した。該固体をろ過し、ＭｅＯＨ／水（１：２、８０ｍＬ）を用いて洗浄し、そして乾燥して標題化合物（７．６５ｇ）を得た。
（７８Ａから７９への別変換）
７８Ａ（５ｋｇ）をトルエン（１７Ｌ）中に溶解して、そしてこのものをピリジウム−ｐ−トルエンスルホネート（１１０ｇ、０．０５モル）およびＤＥＭＡ（５．３３ｇ、４モル）を用いて周囲温度で処理して、オルトエステルのジアスレオマー混合物を得た。該反応を、ｐＨを７．５以上に保ちながらＮａＯＨ水溶液を用いてクエンチした。該ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（７０Ｌ）を加えて、そして相分離した。該生成物が多い有機相を共沸蒸留によって乾燥して、水分の含有量を０．１％以下とした。ブチル化ヒドロキシトルエン（１０ｋｇ）および氷酢酸（０．９９ｋｇ、２当量）および無水酢酸（１０．９ｋｇ、１３．２当量）を該トルエン反応混合物に加え、そして該混合物を１２０℃〜１２５℃にまで数時間加熱した。
オレフィン化反応の最後に、該反応混合物をＭｅＯＨ（８０Ｌ）に加え、そして温度を３５℃以下に保ちながら塩酸（６Ｎ、２１．６Ｌ）を加えた。該反応混合物を６０℃〜６５℃にまで加熱して、脱ベンジル化／脱アセチル化を有効とした。該反応混合物を周囲温度まで冷却し、そしてこのものをヘプタン（２×３５Ｌ）を用いて洗浄して、ブチル化ヒドロキトルエンを除去した。相分離し、そして該生成物が多い水性メタノール相を５５℃〜６５℃にまで加熱した。水（１４．２Ｌ）を加え、続いてこのものを周囲温度まで２〜５時間かけて冷却して、７９の塩酸塩の結晶化を有効とした。該結晶スラリーをろ過し、そしてこのものを水（２×２０．２Ｌ）およびヘプタン（２×３０Ｌ）を用いて洗浄した。該ろ過ケーキを６０℃〜６５℃にまで乾燥して、水分の含有量を３．５％以下とした（３．６４ｇ、８５．６％収率）。
７９の上記塩酸塩（１．２６ｋｇ）をＭｅＯＨ（１３Ｌ）中に懸濁し、そしてこのものを５５℃〜６５℃にまで加熱して、溶解を完全とした。該溶液の明らかなｐＨを、温度を５０〜６５℃に保ちながら、１Ｎ ＮａＯＨ（約１．５Ｌ）を用いて５．４〜６．４にまで調節した。該遊離塩基のスラリーを更に６０〜９０分間、５０〜６５℃に保ち、次いでこのものを周囲温度まで９０〜１２０分間かけて冷却した。より多量の水（約１．５Ｌ）を４５〜６０分間かけて加えて、そして該ｐＨを１Ｎ ＨＣｌまたはＮａＯＨを用いて５．５〜６．４に再調節した。該結晶スラリーをろ過し、そしてこのものを１：１のＭｅＯＨ：水（２．６Ｌ）、続いて水（２．８Ｌ）および最後にヘプタン（４Ｌ）を用いて洗浄した。該ケーキを真空オーブン下、６０〜６５℃で乾燥して、水分の含有量を１％以下とした（１．０３ｋｇ、８５％）。
該遊離塩基を、トルエン／ヘプタンから再沈降させて、非常に精製された７９（９０〜９３％収率、９９％ＡＰ、９９．０＋％効力）を得ることができる。
（７９のメタンスルホネート塩への７８Ａの別変換法）
窒素下、トルエン（３００ｍＬ）中の７８Ａ（５０．０ｇ、８２．０６ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリイソプロピル（４６．８５ｇ、２４６．２ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（７．０２ｇ、６１．５７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。この溶液に、ブチル化ヒドロキシトルエン（５０ｇ）、無水酢酸（１００ｍＬ）および氷酢酸（４．９３ｇ、８２．１０ｍｍｏｌ）を加え、そして該溶液を１２０℃まで加熱した。該反応溶液を１２０℃で１２．５時間保った後に、該暗溶液を室温まで冷却し、そして水（３００ｍＬ）中のメタンスルホン酸の冷（４℃）溶液（６３．４０ｇ、６５９．７０ｍｍｏｌ）を、温度を５〜１０℃に保つような割合で加えた。該反応混合物を５〜１０℃で１５分間撹拌し、そしてＭｅＯＨ（６００ｍＬ）を、温度を５〜１０℃に保つような割合で加えた。５〜１０℃で１５分間撹拌後に、該反応混合物を６５℃にまで加熱し、そして１２時間保った。室温まで冷却後、該粗反応混合物をヘプタン（３００ｍＬ）を用いて洗浄し、そして相分離した。更なるＭｅＯＨ（２００ｍＬ）を該生成物が多い水相に加え、そしてそのものをヘプタン（３００ｍＬ）を用いて再び抽出した。該反応混合物を６５℃にまで加熱し、そして温度を６５〜５５℃に保つように、水（５００ｍＬ）を加えて、メタンスルホネート塩の結晶化を開始させた。該反応溶液を１０℃まで冷却し、そして該固体をろ過し、水洗し（２００ｍＬ）、そしてこのものを真空下、５０℃で乾燥して、７９のメタンスルホン酸塩（ＡＰは９９．６であり、そして純度が８６．４％である）（３９．５ｇ）を得た。
[１Ｓ−（１α,３α,４β）]−２−アミノ−１,９−ジヒドロ−９−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチレンシクロペンチル]−６Ｈ−プリン−６−オン（２１）の製造
磁気スターラー、窒素導入口、油浴、および温度計プローブを備えた５００ｍＬの丸底フラスコに、７９（７．２ｇ、４．７ｍｍｏｌ）および三フッ化ホウ素−酢酸複合体（１２．３ｍＬ、８８．２ｍｍｏｌ）で満たした。該反応混合物を〜７０℃で３．５時間加熱し、このものを室温まで冷却し、そしてＭｅＯＨ（８０ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）を用いて希釈した。該混合物をＫＯＨ（１０Ｎ、〜４０ｍＬ）を用いてｐＨ〜９．６にまで中和した。炭酸水素カリウム（４．４５ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）を該溶液に加え、そして得られた懸濁液を〜６０℃まで昇温させた。過酸化水素（３０重量％の水溶液、７．４９ｇ、７３ｍｍｏｌ）を加え、次いで該反応混合物を６５℃で１１時間加熱した。得られた混合物を０℃まで冷却し、そして亜硫酸水素ナトリウム（４．４２ｇ）を加えた。ＭｅＯＨを該反応混合物から除去した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）を用いて希釈し、そしてこのものをＨＣｌを用いてｐＨ〜０．５にまで酸性とした。該混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１００ｍＬ）を用いて洗浄し、そしてこのものをＮａＯＨ（１０Ｎ）を用いてｐＨを〜６．７にまで中和した。得られた溶液を室温まで冷却し、そしてこのものを６時間撹拌して、生成物を結晶化させた。該白色結晶性固体をろ過によって集めて、標題化合物（２．０５ｇ）を得た。
（メタンスルホン酸塩を有する、７９の２１への別変換）
ジクロロメタン（９０ｍＬ）中の７９（３０ｇ、６１．７７ｍｍｏｌ）溶液を冷却し、そしてこのものをメタンスルホン酸（９０ｍＬ）を用いて処理した。得られた暗溶液を、該反応がＨＰＬＣ分析によって完結したとみなされるまで、１８〜２５℃で撹拌した。次いで、該反応混合物を、１０〜１５℃で４５％ＫＯＨ水溶液（１５５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．８Ｌ）の混合物中にクエンチさせた。その結果生成するメタンスルホン酸カリウム塩をろ過によって除去した。該ろ液を濃縮し、ｐＨを氷酢酸（１７ｍＬ）を用いて７．５〜８．８にまで調節し、次いでこのものをＫＨＣＯ３水溶液（水（８２ｍＬ）中の１８．６ｇ、３当量）、ＫＦ水溶液（水（２５ｍＬ）中に９．１ｇ、２．５当量）および３０％過酸化水素水溶液（１９．８ｍＬ、３．１当量）を用いて処理した。次いで、該反応混合物を、２１の生成が完結するまで（これは、ＨＰＬＣ分析によって測定する）、６０〜７０℃に保った。
（化合物１１０および１１４を介する、７９の２１への別変換）
［１Ｓ−（１α,３α,４β）]−２−アミノ−１,９−ジヒドロ−９−[４−（ジメチルヒドロキシシリル）−２−メチレン−３−[（フェニルメトキシメチル]シクロペンチル]−６Ｈ−プリン−６−オン（１１０）の製造
ＫＯＨ水溶液（４５重量％、５．１ｍＬ）を、ＮＭＰ（４９ｍＬ）中の化合物７９（４．８５ｇ、１０ｍｍｏｌ）溶液に満たした。該混合物を５０℃で１２時間加熱した。該反応液を室温まで冷却した。水（７５ｍＬ）を、反応温度を３５℃以下に保ちながら満たした。該反応混合物を５〜１０℃にまで冷却し、塩酸（６Ｎ、〜１０ｍＬ）を用いてｐＨ〜７にまで中和して、次いでこのものを０〜５℃で０．５時間撹拌した。該固体をろ過によって集めて、そして湿性ケーキを水洗した（３×５０ｍＬ）。該固体を真空下で（５０℃）、２４時間乾燥して、標題化合物１１０（３．６６ｇ、８７％収率）を得た。
[１Ｓ−（１α,３α,４β）]−２−アミノ−１,９−ジヒドロ−９−[４−ヒドロキシ−２−メチレン−３−[（フェニルメトキシメチル]シクロペンチル]−６Ｈ−プリン−６−オン（１１４）の製造
ＭｅＯＨ（１．４ｍＬ）中のＫＦ（０．１４ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）溶液を、ＭｅＯＨ（８．４ｍＬ）中の化合物１１０（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に室温で加えた。炭酸水素カリウム（０．４７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を得られた懸濁液に満たした。該混合物を４５℃で０．５時間撹拌して透明溶液を得て、そして過酸化水素水溶液（３０重量％、１．６ｍＬ）を加えた。該反応液を４５℃で３時間加熱し、次いでこのものを０〜５℃にまで冷却した。該亜硫酸水素ナトリウム水溶液（１０重量％、５．０ｍＬ）を、０.５時間かけて数回に分けて加えた。該混合物を塩酸（６Ｎ、〜８ｍＬ）を用いてｐＨ＝０．４５にまでゆっくりと酸性とした。得られた固体をろ過して除き、そしてろ液をＮａＯＨ水溶液（４Ｎ、〜１０ｍＬ）を用いてｐＨ〜８にまで中和した。該混合物を０〜５℃で１時間撹拌した。該固体をろ過によって集め、そしてこのものを真空下、４０で２４時間乾燥して、標題化合物１１４（０．６６ｇ、７７％収率）を得た。
[１Ｓ−（１α,３α,４β）]−２−アミノ−１,９−ジヒドロ−９−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチレンシクロペンチル]−６Ｈ−プリン−６−オン（２１）の製造
−２０℃にまで冷却したジクロロメタン（２０ｍＬ）中の１１４（２．０ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）溶液に、三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液（１Ｍ溶液、２２ｍＬ、２２ｍｍｏｌ、４．０４当量）を〜３０分間かけて加えた。添加の間、該温度を−１９℃〜−２３℃に保った。−２０℃で更に３時間撹拌後に、メタノール（１４ｍＬ）を加えて該反応をクエンチした。該反応混合物を、ＨＰＬＣがボランエステルを全く示さなくなるまで（〜４時間）、撹拌した。ＭＴＢＥ（３０ｍＬ）を加え、そして該反応混合物を室温で終夜撹拌した。得られた固体をろ過し、ＭＴＢＥ（〜５ｍＬ）を用いて洗浄し、そしてこのものを真空下、室温で乾燥して、２１の塩酸塩（１．６６ｇ）を得た。該ＨＣｌ塩（０．７２ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を水（〜１３ｍＬ）中に溶かし、そしてこのものを〜４０℃まで加熱した。該ｐＨを２Ｎ ＮａＯＨを用いて〜７にまで調節した。得られたこのスラリーを８０〜８５℃にまで加熱し、そしてこのものを活性炭（０．１２ｇ）を用いて処理した。３０分間還流後に、該熱い混合物を少量のハイフロパッドを用いてろ過した。該ろ液を室温まで３時間かけて冷却し、そして更にこのものを０℃で２時間撹拌した。該得られた結晶をろ過し、水洗し、そして真空下で乾燥して式２１の化合物（０．３２ｇ、１１４からの総収率４４％）を得た。
（化合物２１の単離精製）
２１の単離は樹脂吸収法によって達成し、ここで、該酸化混合物を約２０倍の水（希釈した流れのｍＬ当たり、２１の約１ｍｇ）を用いて希釈し、そしてこのものをＳＰ２０７樹脂（１ｋｇ）上にロードした。該樹脂ベッドを最初に、水を用いて洗浄して塩を除去し、そして化合物２１を５０：５０のＭｅＯＨ：水溶液（約２０Ｌ）を用いて該樹脂から溶出して取り出した。該ポリッシュフィルター後の該溶出液を、温度５５℃以下で真空下、蒸留することによって濃縮して、バッチ容量：約２５ｍＬ／２１のｇを得た。得られたスラリーを９０℃まで加熱して、透明な溶液を得た。次いで、該透明溶液を周囲温度にまでゆっくりと昇温させて、２１を結晶化させた。該スラリーを周囲温度で数時間撹拌後に、２１をろ過し、そして該生成物の水分含有量が６〜７重量％の間となるまで、周囲温度で真空下乾燥した。この方法により、２１（平均的な収率が化合物７９由来で７５％であって、そしてＨＰＬＣ面積％が９９．９以上である）を得た。
（実施例３）
[１Ｓ−（１α,３α,４β）]−２−アミノ−１,９−ジヒドロ−９−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチレンシクロペンチル]−６Ｈ−プリン−６−オン（２１）の製造法
[３ａＳ−（３ａα,５α,６β,６ａα）]−５−（ジメチルフェニルシリル）ヘキサヒドロ−６ａ−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−２Ｈ−シクロペンタオキサゾール−６−カルボン酸メチルエステル（６７）の製造
磁気スターラーおよび温度計を備えた５００ｍＬの丸底フラスコに、カルバミン酸メチル（４．５ｇ、６０ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（４０ｍＬ）をアルゴン雰囲気下で満たした。得られた溶液を氷浴下、〜０℃にまで冷却した。次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．５２ｇ、６０ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を０℃で１５分間撹拌した。水酸化ナトリウムのメタノール溶液（ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（２．４４ｇ））をこの溶液に加え、そして得られた混合物を室温で１時間撹拌した。該混合物を真空下で直接に濃縮して、白色粉末状の試薬を得た。この試薬に、イソプロパノール（５３ｍＬ）および水（２６ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、該混合物が透明溶液となるまで室温で撹拌した。この混合物を〜０℃まで冷却し、次いで６６（５．８ｇ、２０ｍｍｏｌ、実施例１に記載する通り得る）を加えた。該混合物を１０分間撹拌し、次いでオスミウム酸カリウム水和物（２８０ｍｇ）を加えた。該混合物を０℃で１．５時間、続いて室温で１２時間撹拌して、該反応を完結させた。該反応液は、チオ硫酸ナトリウム（４ｇ）を加えることによってクエンチし、そしてこのものを室温で１時間撹拌した。該混合物を珪藻土のベッド（セライト（登録商標））を用いてろ過し、そして該ろ液を水（１００ｍＬ）を用いて希釈し、そしてこのものを酢酸エチル（３×５０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機相を水（３×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、そしてこのものを硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。該有機相を真空下で濃縮して、標題化合物（５．９ｇ、８５％収率）を得た。
[３ａＳ−（３ａα,５α,６β,６ａα）]−５−（ジメチルフェニルシリル）ヘキサヒドロ−６ａ−（ヨードメチル）−２−オキソ−２Ｈ−シクロペンタオキサゾール−６−カルボン酸メチルエステル（６８）の製造
磁気スターラーおよび温度計を備えた５００ｍＬの三ツ口丸底フラウコに、６７（３３．７５ｇ、９６．７ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１００ｍＬ）、続いてピリジン（９．４ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で満たした。該得られた混合物を０℃まで冷却した。この撹拌混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１９．５ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ）を、温度を５℃以下に保ちながら、１０分間かけてゆっくりと加えた。該混合物を同じ温度で２時間撹拌して、該反応を完結させた。該混合物をＨＣｌ（１Ｎ、２×５０ｍＬ）、水（３×５０ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、そして真空下で濃縮してトリフレートを得て、このものを更に精製することなく次の工程に使用した。
上記のトリフレートを、アセトン（１００ｍＬ）を満たした５００ｍＬの丸底フラスコ中に入れ、次いでこのものを０℃まで冷却した。この溶液に、ヨウ化リチウム（２５ｇ、１９３ｍｍｏｌ）を３０分かけて数回にわけて加えた。該混合物を室温で３時間撹拌して、該反応を完結させた。該混合物を真空下で直接的に濃縮して、該アセトンを除去した。得られた残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解した。該溶液をチオ硫酸ナトリウム水溶液（２×１００ｍＬ）、水（２×１００ｍＬ）を用いて洗浄し、そして硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。該有機相を真空下で濃縮して、油状物の標題化合物（５１．５ｇ）を得た。
[１Ｒ−（１α,３α,５β）]−３−アミノ−３−（ジメチルフェニルシリル）−２−メチレン−１−シクロペンタンメタノール・塩酸塩（２：１）（６９）の製造
丸底フラスコで、酢酸（２０ｍＬ）中、粗６８（１０．９ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）および亜鉛の固体（２．６８ｇ、２当量、４１ｍｍｏｌ）を混合した。該反応混合物を１００℃で１時間加熱し、次いでこのものを室温まで冷却した。該粗混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３０ｍＬ）と混合し、ろ過し、そして該ケーキをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（７０ｍＬ）を用いて室温ですすいだ。該ろ液を合わせて、ＮａＯＨ溶液（１Ｎ）を用いてｐＨ７にまで中和した。該有機相をブライン（３０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用）、そしてこのものを真空下で濃縮して明黄色粗油状物を得た。この粗油状物を更に精製することなく次の工程に使用した。該粗油状物をトルエン（２０ｍＬ）中に溶解し、そしてこのものを−６５℃にまで冷却した。ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）水素化アルミニウム（Ｒｅｄ−Ａｌ（登録商標）、トルエン中の６５重量％、ｄ＝１．０３６，１２．３ｍＬ）を該溶液に〜２０分間かけて加えた。該反応混合物を−２０℃にまで昇温させ、そしてこのものを−２０℃で１時間撹拌した。該反応液をＮａＯＨ（１Ｎ、２０ｍＬ）を用いて０℃でクエンチし、そしてこのものを室温まで昇温した。室温で１．５時間撹拌後に、該混合物を珪藻土のパッド（セライト（登録商標））を用いてろ過し、そして該ケーキをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）を用いてすすいだ。該ろ液を乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用）、そしてエーテル中のＨＣｌ溶液（１Ｎ、２２ｍＬ）を室温で加えて、ＨＣｌ塩を析出させた。室温で１時間撹拌後に、該ＨＣｌ塩をろ過によって集め、そしてこのものを真空下で乾燥してベージュ色固体の６９（ＨＣｌ塩、４．４ｇ、３段階で７２％）を得た。
[１Ｓ−（１α,３α,４β）]−２−アミノ−６−[[４−（ジメチルフェニルシリル）−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチレンシクロペンチル]アミノ]−５−ニトロ−４（３Ｈ）−ピリミジノン（７０）の製造
スターラー、温度計プローブおよび還流冷却器を備えた５００ｍＬの三ツ口丸底フラスコを、アミン６９（１．４９ｇ、５ｍｍｏｌ）、２,４−ジアミノ−５−ニトロピリミジン−６−オン（１．５６ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）およびｎ−ブタノール（２０ｍＬ）で満たした。得られた希薄なスラリーを、１５分かけて４０〜４５℃で加熱した。トリエチルアミン（０．７１ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を２分間かけてゆっくりと加えた。該反応混合物を約７０℃で１時間撹拌した。ＨＰＬＣデータは、該反応がほとんど完結したことを示した。この後、水（２５ｍＬ）で５回洗浄することにより、７０℃で反応混合物を得た。最後の洗浄により、ほとんど無色となった。ｎ−ブタノール中の粗生成物７０を、更に精製することなく次の反応に使用した。
[１Ｓ−（１α,３α,４β）]−２−アミノ−９−[４−（ジメチルフェニルシリル）−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチレンシクロペンチル]−１,９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（７１）の製造
固体のＮａ２ＳＯ４（２ｇ、２ｍｍｏｌ）を粗７０を含有するフラスコに満たし、そして得られたスラリーを２０分間かけて〜６０℃にまで加熱した。ギ酸（９．５ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）を６５℃で１０分間かけてゆっくりと加えた。得られた混合物を５分間撹拌し、そしてこのものを〜７０℃にまで１時間加熱した。該混合物を２５℃に冷却し、そしてこのものを６Ｎ ＮａＯＨ溶液を用いてｐＨ＝７．４とした。該水層を分離し、そしてこのものをｎ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）を用いて抽出した。該有機相を合わせて珪藻土のパッドを用いてろ過し、そしてこのものをオーバーヘッドスターラー、温度計プローブおよび蒸留ヘッドを備えた５０ｍＬの三ツ口反応フラスコ中に移した。該得られた溶液を真空下で蒸留して水および過剰量のｎ−ブタノールを除去して、ピリミジン中間体を得た。
該中間体を含有する得られたスラリーを４０〜５０℃にまで加熱し、そしてオルトギ酸トリエチル（８ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）を３分間かけて加え、続いて濃ＨＣｌ（０．２ｍＬ）を１分間かけて加えた。該反応混合物を〜８５℃で３時間加熱した。該反応混合物を室温まで冷却し、そしてこのものを室温で１２時間撹拌した。該反応混合物を、ＮａＯＨ水溶液を用いてｐＨ〜７．２にまで中和した。得られた粗生成物をイオン交換カラム上にかけて、生成物７１（１．２５ｇ、〜６５％収率）を得た。
次いで、式７０の化合物を、実施例１に記載する通り式２１の化合物に変換することができる。
（実施例４）
[１Ｓ−（１α,３α,４β）]−２−アミノ−１,９−ジヒドロ−９−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチレンシクロペンチル]−６Ｈ−プリン−６−オン（２１）の製造法
（４Ｓ,５Ｒ）−４−（フェニルメトキシ）−５−[（フェニルメトキシ）メチル]−１−シクロペンテン−１−メタノール（１６）の製造
アルゴン導入口、磁気スターラーおよび冷浴を備えた丸底フラスコで、（４Ｓ,５Ｒ）−４−（フェニルメトキシ）−５−[（フェニルメトキシ）メチル]−１−シクロペンテン−１−カルボン酸メチルエステル７（３．６２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）中に溶解した。該溶液を−７８℃まで冷却し、そしてジイソブチル水素化アルミニウム（１Ｍトルエン溶液、２２．４ｍＬ、２２．４ｍｍｏｌ）を該溶液中に１０分間かけて加えた。−７８℃で１時間撹拌後に、該反応混合物を酒石酸カリウムナトリウム（ロッシェル塩、５０ｍＬ）の飽和溶液を用いてクエンチし、そしてこのものを室温で終夜撹拌した。該有機相を酢酸エチルを用いて希釈し、分離し、乾燥し（硫酸ナトリウムを使用）、そして真空下で濃縮して無色油状物の粗アリルアルコール（３．０６ｇ、９０％）を得た。室温で放置後に、白色固体の標題化合物を析出させた。
[１Ｒ−（１α,２α,３β,５α）]−３−（フェニルメトキシ）−２−[（フェニルメトキシ）メチル]−６−オキサビシクロ[３.１.０]ヘキサン−１−メタノール（１７）の製造
アルゴン導入口、磁気スターラーおよび冷浴を備えたフレーム乾燥した丸底フラスコに、（−）−Ｄ−酒石酸ジエチル（１８８ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）および４Ａモレキュラーシーブ（フレーム乾燥する、１．４５ｇ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中で加えた。該反応懸濁液を−２５℃にまで冷却し、そしてチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．２０ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を該懸濁液に加えた。該反応混合物を−２５℃で１時間撹拌し、次いでｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（３Ｍオクタン溶液、１．５２ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を−２５℃で約１．５時間撹拌した後に、１６（０．７３ｇ、２．２８ｍｍｏｌ、ＤＣＭ（４ｍＬ）中）を該溶液に１０分間かけて加えた。該反応混合物を−２５℃で３〜４時間撹拌し、そしてこのものを水酸化ナトリウム（５Ｎ、２ｍＬ）を用いてクエンチした。該混合物を室温で１時間撹拌し、そしてこのものを珪藻土のベッド（セライト（登録商標））を用いてろ過した。該ベッドをＤＣＭ（２×１０ｍＬ）を用いてすすいだ。該有機相を合わせてブライン（２０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウムを使用）、そしてこのものを真空下で濃縮して無色油状物（０．７６ｇ、〜１００％）を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン／酢酸エチル（２：１〜１：１）を使用）により、明黄色固体の標題化合物（０．５５ｇ、７３％）（ｍｐ６０〜６２℃）を得た。
[１Ｓ−（１α,２β,３α,５β）]−５−[２−アミノ−６−（フェニルメトキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル]−１−ヒドロキシ−３−（フェニルメトキシ）−２−（フェニルメトキシ）メチル]シクロペンタンメタノール（１８、Ｘ＝ＢｎＯ）の製造
アルゴン導入口、磁気スターラーおよび還流冷却器を備えた丸底フラスコに、２−アミノ−６−Ｏ−ベンジルオキシピリン（１．６６ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）と一緒に満たした。水素化リチウム（３２．７ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）を該懸濁液に加え、そして得られた混合物を１時間撹拌した。１７（ジメチルホルホルムアミド（２ｍＬ）中の２．１３ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）を該溶液に加えた。該溶液を１２０〜１３０℃にまで１時間加熱した。得られた溶液を、水酸化ナトリウム（１Ｎ、２０ｍＬ）を用いてクエンチすることによってワークアップし、そしてこのものを酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機相を合わせて飽和塩化アンモニウム溶液（２００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウムを使用）、そしてこのものを真空下で濃縮して明褐色固体を得た。この固体を酢酸エチル／ＤＣＭ中に溶解し、そしてこのものをフラッシュシリカゲルのパッドを通して（酢酸エチルを用いて溶出）明黄色固体の標題化合物（３．１ｇ、８５％）を得た。再結晶（酢酸エチル／ヘキサンを使用）により、オフホワイト色固体の標題化合物（２．８１ｇ、〜７８％）を得た。
[１Ｓ−（１α,３α,４β）]−２−アミノ−１,９−ジヒドロ-９−[２−メチレン−４−（フェニルメトキシ）−３−[（フェニルメトキシ）メチル]シクロペンチル]−６Ｈ−プリン−６−オン（２０）の製造
アルゴン導入口および磁気スターラーを備えた１Ｌ丸底フラスコを、１８（２．６ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリメチル（２．３８ｍＬ、２１．８ｍｍｏｌ）、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（０．５６ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）で満たした。該反応混合物を室温で約１６時間撹拌した。該反応の完結後に、該反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を用いてクエンチした。該得られた混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）を用いて抽出し、そして該有機相を合わせてブライン（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウムを使用）、そしてこのものを真空下で濃縮してオルトホルメート中間体を得た。該粗生成物を、丸底フラスコ中で酢酸／無水酢酸（１．５ｍＬ／３０ｍＬ）を用いて溶解した。該溶液を約５時間加熱還流して、次いでこのものを室温まで冷却した。該酢酸／無水酢酸を真空蒸留によって除去して、中間体混合物（２．３４ｇ）を得た。上記の中間体混合物（２．２ｇ、３．７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６０ｍＬ）および２Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）中に溶解し、次いでこのものを加熱還流させて該反応を完結させた。該混合物を室温まで冷却し、そしてこのものをトリエチルアミンを加えることによって中和した。該混合物を真空下で直接に濃縮して、ほとんどのアセトニトリルを除去した。エタノールを得られた固体残渣に加え、そして該懸濁液を１時間撹拌した。該固体をろ過によって集め、エタノールを用いてすすぎ、そしてこのものを高真空下で乾燥して、標題化合物（１．５７ｇ、９３％収率）を得た。
[１Ｓ−（１α,３α,４β）]−２−アミノ−１,９−ジヒドロ−９−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチレンシクロペンチル]−６Ｈ−プリン−６−オン（２１）の製造
磁気スターラーおよび窒素導入口−吹出し口を備えた丸底フラスコに、２０（２．７ｇ、５．９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）と一緒に混合した。該混合物を−７８℃にまで冷却し、ＢＣｌ３（１Ｍ、３５．４ｍＬ、３５．４ｍｍｏｌ）を該反応懸濁液に、反応温度が−６５℃を超えないよう割合で加えた。該反応混合物を−７８℃で０．５時間撹拌し、次いでそのものを−２０℃にまで昇温させた。−２０℃で１時間撹拌後に、該反応混合物を−７８℃にまで再冷却し、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を該反応混合物に加え、そして室温まで昇温させた。該反応混合物を真空下で濃縮してＭｅＯＨを除去して、明黄色油状物を得た。この油状物をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中に溶解し；脱色炭（２．７ｇ）を該溶液に加えて、そしてこのものを室温で０．５時間撹拌した。該懸濁液を珪藻土を通してろ過し、そして該ケーキをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を用いてすすいだ。該ろ液を合わせて真空下で濃縮して、透明油状物を得た。この油状物を水（２０ｍＬ）中に溶解し、そしてこのものを酢酸エチル（２×３０ｍＬ）を用いて抽出した。該水層をＮａＯＨを加えることによって中和して、ｐＨを〜７．２とした。該懸濁液からの固体をろ過によって集めて、そしてこのものを再結晶（水（３０ｍＬ）を使用）して２１（１．３６ｇ）を得た。
（実施例５）
[１Ｓ−（１α,３α,４β）]−２−アミノ−１,９−ジヒドロ−９−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチレンシクロペンチル]−６Ｈ−プリン−６−オン（２１）の製造法
化合物（１α,２β,３α）−２−[（フェニルメトキシ）メチル]−４−シクロペンテン−１,３−ジオールジ酢酸エステル（２）の製造
磁気スターラーを備えた丸底フラスコで、１（２．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を無水酢酸（４ｍＬ）およびピリジン（２．５ｍＬ）中に溶解した。室温で終夜撹拌後に、過剰量の無水酢酸およびピリジンを真空蒸留によって除去し、該粗油状物をクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２：１）を使用）を行なって、明黄色油状物の２（２．８ｇ、９２％）を得た。
（＋）−（１α,２β,３α）−２−[（フェニルメトキシ）メチル]−４−シクロペンテン−１,３−ジオール・モノ酢酸エステル（３）の製造（酵素の固定化を伴わない）
ジアセテート２のエナンチオ選択的な不斉加水分解反応を、酵素パンクレアチンまたはシュードモナスセパシア由来のリパーゼＰＳ−３０を用いて行なった。該反応混合物は、２５ｍＭリン酸カリウム緩衝液（３６ｍＬ、ｐＨ７．０）、トルエン（４ｍＬ）、該ジアセテート２（２ｍｇ／ｍＬ）、およびリパーゼＰＳ−３０またはパンクレアチン（５０ｍｇ／ｍＬ）を含んでいた。該反応を２５℃で実施し、必要に応じて１Ｎ ＮａＯＨを加えることによってｐＨを７．０に保った。この反応の進行は、高速液体クロマトグラフィーによって追跡した。残留基質２の濃度が０．０５ｍｇ／ｍＬ以下に低下した後に、該反応を停止させた。該反応混合物を減圧下で濃縮して、（＋）−モノアセテート３を得た。反応時間が１６時間後に、反応収率８０Ｍ％およびｅｅ９８％が、リパーゼＰＳ−３０を用いて得た。反応収率７５％およびｅｅ９８．５％を、パンクレアチンを用いて得た。
（＋）−（１α,２β,３α）−２−[（フェニルメトキシ）メチル]−４−シクロペンテン−１,３−ジオール・モノ酢酸エステル（３）の製造（固定化リパーゼＰＳ−３０を使用）
ジアセテート２のエナンチオ選択的な不斉加水分解反応を、固定化リパーゼＰＳ−３０を用いて実施した。シュードモナスセパシア由来の粗リパーゼＰＳ−３０をポリプロピレン（Accurel Systems International Corp.）上に固定化し、そして固定化酵素を使用した。該反応液は、２５ｍＭリン酸カリウム緩衝液（１．８Ｌ、ｐＨ７．０）、トルエン（２００ｍＬ）、ジアセテート２（５２ｇ）および固定化リパーゼＰＳ−３０（１８０ｇ）を含んでいた。反応時間が１８時間後に、反応の８０Ｍ％（３２．５ｇ）およびｅｅ９８％が、（＋）−モノアセテート３の場合に得た。該反応の終結時に、該固定化酵素をろ過し、そして得られた該透明懸濁液を２容量の酢酸エチルを用いて抽出した。該分離した有機相を減圧下で濃縮して、目的生成物３を得た。
[１Ｓ−（ｌα,４α,５β）]１−４−[ニトロ（フェニルスルホニル）メチル]−５−[（フェニルメトキシ）メチル]−２−シクロペンテン−１−オール（４）の製造
アルゴン導入口、磁気スターラー、滴下ろうと、および還流冷却器を備えた丸底フラスコに、０℃でＴＨＦ（７ｍＬ）中、化合物３（０．９８ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）、フェニルスルホニルニトロメタン（０．９１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）およびテトラキス[トリフェニルホスフィン]パラジウム（４３ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を、アルゴンを用いて数分間脱気した。トリエチルアミン（１．１ｇ、１．６ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）を、０℃で２分間かけて該反応混合物中に加えた。該反応混合物を０℃で１時間撹拌し、そしてこのものを室温まで昇温させた。次いで、該反応混合物を室温で３時間撹拌した。該反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（１５ｍＬ）を用いて０℃でクエンチし、そしてこのものをヘキサン／酢酸エチル（１：１、２×２０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機相を合わせてブライン（３０ｍＬ）を用いて洗浄し、そして乾燥し（硫酸ナトリウムを使用）、そしてこのものを真空下で濃縮して赤色油状物残渣（２．２ｇ）を得た。シリカゲルパッドのろ過を行なってベースライン物質を除去して、標題化合物（１．３６ｇ）を得た。
[１Ｒ−（１α,４α,５β）]−[[ニトロ[４−（フェニルメトキシ）−５−[（フェニルメトキシ）メチル−２−シクロペンテン−１−イル]メチル]スルホニル]ベンゼン（５）の製造
アルゴン導入口、磁気スターラー、および冷浴を備えた丸底フラスコに、ＴＨＦ中の４（３．０ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）を０℃で満たした。水素化ナトリウム（鉱油中の６０％懸濁液、０．６８ｇ、１７ｍｍｏｌ）を、該反応混合物に撹拌しながら１０分間かけて数回に分けて加えた。得られた懸濁液を０℃で３０分間撹拌し、室温まで常温させ、そしてこのものを室温で１時間撹拌した。臭化ベンジル（１．５２ｇ、１．０６ｍＬ、８．９１ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応混合物を４５℃で３時間加熱して、該反応を完結させた。該反応を冷ＨＣｌ（１Ｎ、３０ｍＬ）を用いてクエンチして、そしてそのものを酢酸エチル（２×３０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機相を合わせてブライン（３０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウムを使用）、そして真空下で濃縮して、明褐色油状物の標題化合物（３．９８ｇ）を得た。該粗生成物を更に精製することなく、次の工程に使用した。
（４Ｓ,５Ｒ）−４−（フェニルメトキシ）−５−[（フェニルメトキシ）メチル]−１−シクロペンテン−１−カルボン酸メチルエステル（７）の製造
アルゴン導入口、磁気スターラー、滴下ろうとおよび還流冷却器を備えた丸底フラスコに、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３：１、１０ｍＬ）の混合物中の５（２．７ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２．５８ｇ、４６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。該反応混合物を加熱還流して、そしてＤＣＭ中のカリウムペルオキシモノスルフェート：テトラブチルアンモニウム塩（２．３％活性酸素、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の１１ｇ、７．９ｍｍｏｌ）溶液を該反応懸濁液中に１０分間かけて滴下した。約１４時間還流後に、該反応混合物を室温まで冷却し、そしてＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を用いて希釈した。得られた混合物を−４０℃まで冷却した。濃硫酸を加えて該反応媒質を中和し、ｐＨを酸性とした（１．２ｍＬを使用する）。該反応混合物を室温まで昇温させ、そしてこのものを室温で３時間撹拌した。該反応混合物を水／ブライン（１：１、４０ｍＬ）を用いてクエンチし、そしてこのものをヘキサン／酢酸エチル（２：１，２×２００ｍＬ）を用いて抽出した。該有機相を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウムを使用）、そして真空下で濃縮して粗中間体（１．８８ｇ、＞１００％の物質ベースライン）を得て、このものをいずれかの更なる精製を行なわずに、次の工程に使用した。
アルゴン導入口および磁気スターラーを備えた丸底フラスコで、上記で得た中間体（２．９５ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を乾燥ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解した。ＭｅＯＨ溶液中のナトリウムメトキシド溶液（２５重量％、０．３４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。該反応混合物を室温で２時間撹拌した。完結後に、該反応混合物をＨＣｌ（１０ｍＬ）を用いて０℃で中和し、そしてこのものを酢酸エチル／ヘキサン（１：１、２×１００ｍＬ）を用いて抽出した。該有機相を合わせてブラインを用いて洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウムを使用）、そして真空下で濃縮して固体を得た。ヘキサン／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１０：１））を用いて−２０〜−３０℃で再結晶することにより、明黄色固体の標題化合物（１．８３ｇ、収率６４％）を得た。
（実施例６）
[１Ｓ−（１α,３α,４β）]−２−アミノ−１,９−ジヒドロ−９−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチレンシクロペンチル]−６Ｈ−プリン−６−オン（２１）の製造法
（−）−（１α,２β,３α）−２−[（フェニルメトキシ）メチル]−４−シクロペンテン−１,３−ジオール・モノ酢酸エステル（１３）の製造（酵素の固定化を伴わない）
ジオール１のエナンチオ選択的なアセチル化は、シュードモナスセパシア由来の固定化リパーゼＰＳ−３０を用いて実施した。該反応混合物は、ヘプタン／ｔ−ブチルメチルエーテル（１０／１容量比、１Ｌ）、ジオール１（５ｇ）、固定化リパーゼＰＳ−３０（２５ｇ）およびアシル化剤としての酢酸イソプロペニル（２当量）を含んでいた。該反応は３３℃で行なった。該反応の進行を、高速液体クロマトグラフィーによって追跡した。該反応は、残留基質１の濃度が０．１ｍｇ／ｍＬ以下に低下した後に、停止させた。４時間後に、該反応収率８０％およびｅｅ９８％が、（−）−モノアセテート１３の場合に得た。
１Ｒ−（１α,４α,５β）]−炭酸,メチル４−（アセトキシ）−５−[（フェニルメトキシ）メチル]−２−シクロペンテン−１−イルエステル（１０）の製造
磁気スターラーおよびＮ２導入口−吹出し口を備えた丸底フラスコに、１３（２．６２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．１８ｇ、１２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）と一緒に混合した。該混合物を−５℃まで冷却し、そしてクロロギ酸メチル（１．１３４ｇ、１２ｍｍｏｌ）を、該反応温度が０℃を超えないような割合で該反応懸濁液に加えた。該反応混合物を０℃で１時間撹拌し、そしてこのものを室温まで１時間昇温させた。得られた混合物を０℃で飽和塩化アンモニウム溶液を用いてクエンチした。該クエンチした溶液をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：２、３０ｍＬ×２）を用いて抽出した。該有機相を合わせてブライン（３０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４を使用）、真空下で濃縮し、そして高真空下で乾燥して明褐色油状物の粗１４（３．３２ｇ、１００％）を得た。そのものを更に精製することなく、次の反応に使用した。
[１Ｒ−（１α,４α,５β）]−[[ニトロ[４−（アセトキシ）−５−[（フェニルメトキシ）メチル]−２−シクロペンテン−１−イル]メチル]スルホニル]ベンゼン（１５）の製造
磁気スターラーを備えた丸底フラスコで、フェニルスルホニルニトロメタン（２．４１ｇ、１２ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）中に溶解した。０℃で、水素化ナトリウム（０．４６ｇ、６０％鉱油懸濁液、１２ｍｍｏｌ）を５分間かけて加えた。室温まで昇温させ、そして室温で１時間撹拌後に、粗１４（３．３ｇ、１０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ（５ｍＬ）中）を〜１０分間かけて加えた。該反応液を室温で３０分間、および５０℃で１時間撹拌した。該反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）を加え、続いて酢酸エチル（２×４０ｍＬ）を用いて抽出することによって、ワークアップした。該有機相を合わせてブライン（３０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４を使用）、そして真空下で濃縮して粗褐色油状物の１５（５．１２ｇ、＞１００％）を得て、このものを精製することなく次の工程に使用した。
[１Ｒ−（１α,４α,５β）]−[[ニトロ[４−（ヒドロキシ）−５−[（フェニルメトキシ）メチル]−２−シクロペンテン−１−イル]メチル]スルホニル]ベンゼン（４）の製造
磁気スターラーを備えた丸底フラスコで、粗１５（５．１２ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中に溶解した。炭酸カリウム（１４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を該フラスコに室温で加え、そして得られた混合物を終夜撹拌した。該反応混合物を真空下で濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。該濃縮物を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機相を合わせてブライン（２０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４を使用）、そしてこのものを真空下で濃縮して、明褐色油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：２〜１：１）を使用）により、無色油状物の４（２．９２ｇ、７３％）を得た。
（実施例７）
[１Ｓ−（１α,３α,４β）]−２−アミノ−１,９−ジヒドロ−９−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチレンシクロペンチル]−６Ｈ−プリン−６−オン（２１）の製造法
[１Ｒ−（１α,４α,５β）]−４−（フェニルメトキシ）−５−[（フェニルメトキシ）メチル]−２−シクロペンテン−１−オール（９）（Ｒ’＝Ｂｎ）の製造
アルゴン導入口、磁気スターラー、冷却器および油浴を備えた丸底フラスコに、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の[１Ｓ−（１α,２α,３β,５α）]１−３−（フェニルメトキシ）−２−[（フェニルメトキシ）メチル]−６−オキサビシクロ[３.１.０]ヘキサン８（２０．１９ｇ、６５ｍｍｏｌ）（このものは、米国特許第５,０２６,２４４号（これは、本明細書の一部を構成する）中で製造する通り）、リチウムヘキサメチルジシラジド（１Ｍヘキサン溶液、１９０ｍＬ、１９０ｍｍｏｌ）を該溶液に室温で加えた。該反応混合物を６０℃で１．５時間加熱した。得られた溶液を室温まで冷却し、そしてこのものをＭｅＯＨ（２００ｍＬ）を用いて希釈した。室温で２０分間撹拌後に、該反応混合物をＨＣｌ（１Ｎ、３００ｍＬ）を用いてクエンチし、そしてこのものを酢酸エチル（３×３００ｍＬ）を用いて抽出した。該有機相を合わせてブライン（２×２００ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウムを使用）、そしてこのものを真空下で濃縮して標題化合物（２２．７ｇ、＞１００％の物質バランス）を得て、このものを更に精製することなく次の工程に使用した。
[１Ｒ−（１α,４α,５β）]−炭酸,メチル４−（フェニルメトキシ）−５−[（フェニルメトキシ）メチル]−２−シクロペンテン−１−イルエステル（１０）の製造
アルゴン導入口、磁気スターラー、および冷浴を備えた丸底フラスコに、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の粗９（１２．３ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）およびピリジン（９．７ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を満たした。該溶液を−２０℃〜−１５℃にまで冷却し、そしてクロロギ酸メチル（４．２ｇ、３．４１ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）を該溶液に２０分間かけて加えた。該反応混合物を−１５℃で０．５時間撹拌し、次いでこのものを室温までゆっくりと昇温させて該反応を完結した。得られた混合物をＨＣｌ（２Ｎ、１２０ｍＬ）を用いて０℃でクエンチし、そしてこのものを酢酸エチル（２×３００ｍＬ）を用いて抽出した。該有機相を合わせてブライン（２００ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウムを使用）、真空下で濃縮し、そして高真空下で乾燥して褐色油状物の粗標題化合物を得て、このものを更に精製することなく次の工程に使用した。
[１Ｒ−（１α,４α,５β）]−[[ニトロ[４−（フェニルメトキシ）−５−[（フェニルメトキシ）メチル]−２−シクロペンテン−１−イル]メチル]スルホニル]ベンゼン（５）の製造
アルゴン導入口、磁気スターラーおよび冷浴を備えた丸底フラスコで、粗１０（９．８ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）、フェニルスルホニルニトロメタン（５．４ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．６ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を０℃でＴＨＦ（８０ｍＬ）中に溶解した。該反応混合物を、アルゴンを用いて数分間脱気した。トリエチルアミン（８．４ｇ、１１．１ｍＬ、７９．５ｍｍｏｌ）を該反応混合物に０℃で１０分間かけて加えた。該反応混合物を０℃で１時間撹拌し、そしてこのものを室温まで昇温させた。該反応混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、該反応混合物を０℃の２Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）を用いてクエンチし、そしてこのものをヘキサン／酢酸エチル（１：１、２×３０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機相を合わせてブライン（１００ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウムを使用）、そしてこのものを真空下で濃縮して赤色油状物の残渣を得た。シリカゲルパッドのろ過は、酢酸エチルを用いて実施して、ベースライン物質を除去し、そして明褐色油状物である標題化合物（１４．２ｇの粗、＞１００％）を得て、このものを更に精製することなく次の工程に使用した。
式５の化合物の式７のエステルへの変換は、実施例５に記載する。
（実施例８）
[１Ｓ−（１α,３α,４β）]−２−アミノ−１,９−ジヒドロ−９−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチレンシクロペンチル]−６Ｈ−プリン−６−オン（２１）の製造法
（４Ｓ,５Ｒ）−４−（フェニルメトキシ）−５−[（フェニルメトキシ）メチル]−２−シクロペンテン−１−オン（８０）の製造
アルゴン導入口および磁気スターラーを備えた丸底フラスコで、モレキュラーシーブ（４ｇ）、ピリジニウムジクロメート（４．１６ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（０．６０ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）と一緒に０℃で混合し、そしてこのものを１時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のアリルアルコール９（３．１１ｇ、１０ｍｍｏｌ、このものは実施例７に従って製造する）を、該フラスコに〜５分間かけて加えた。０℃で２．５時間撹拌後に、該反応混合物をシリカゲルのパッドを通してろ過し、そして該ケーキをＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ（１：３）を用いてすすいだ。得られたろ液をＨＣｌ（１Ｎ、４０ｍＬ）／ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４を使用）、そしてこのものを真空下で濃縮して褐色油状物を得た。該褐色油状物をクロマトグラフィー精製（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：２）を使用）を行なって、明黄色油状物の８０（２．８５ｇ、９２％）を得た。
（４Ｓ,５Ｒ）−トリフルオロメタンスルホン酸４−（フェニルメトキシ）−５−[（フェニルメトキシ）メチル]−１−シクロペンテン−１−イルエステル（８１）の製造
アルゴン導入口および磁気スターラーを備えた丸底フラスコで、８０（１．７ｇ、５．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）と一緒に混合し、そしてこのものを−７８℃まで冷却した。リチウム水素化ホウ素トリｓｅｃ−ブチル（Ｌ−セレクトリド（Selectride）（登録商標））（１Ｍ ＴＨＦ溶液、５．５ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を〜２０分かけて、−７８℃で加えた。該反応混合物を−７８℃で１．５時間撹拌し、そしてＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（１．９８ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。−７８℃で１時間撹拌後に、該反応混合物を室温までゆっくりと昇温させ、そしてこのものを室温で終夜撹拌した。得られた混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）を用いてワークアップし、そしてこのものをＥｔＯＡｃ（５２ｍＬ）を用いて抽出した。該乳濁液を珪藻土のパッドを通してろ過し、このものをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を用いて洗浄し、そして該有機相を合わせて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４を使用）、そしてこのものを真空下で濃縮して褐色油状物（３．２ｇ、１００％）を得た。この油状物を、更に精製することなく次の反応に使用した。
（４Ｓ,５Ｒ）−４−（フェニルメトキシ）−５−[（フェニルメトキシ）メチル]−１−シクロペンテン−１−カルボン酸メチルエステル（７）の製造
アルゴン導入口および磁気スターラーを備えた丸底フラスコで、粗８１（３．２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１．５４ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を混合した。Ｐｄ（Ｐｈ３）４（６３５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を該溶液に加え、そして得られた混合物をＣＯガスで３回脱気した。該反応液をＣＯガスの雰囲気下、室温で２時間撹拌した。ＴＬＣにより、出発物質がないことを示した。該反応は、ＮａＯＨ（０．５Ｎ、１００ｍＬ）を用いて室温でワークアップし、そしてこのものをＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）を用いて抽出した。該ＥｔＯＡｃ相を合わせてブライン（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４を使用）、そしてこのものを真空下で濃縮して明黄色油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：２）を使用）により、７（１．３６ｇ、４工程で７０％）を得た。
（実施例９）
[１Ｓ−（１α,３α,４β）]−２−アミノ−１,９−ジヒドロ−９−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチレンシクロペンチル]−６Ｈ−プリン−６−オン（２１）の製造法
[１Ｒ−（１α,４α,５β）]−４−[[（１,１−ジメチルエチル）ジメチルシリル]オキシ]−５−[（フェニルメトキシ）メチル]−２−シクロペンテン−１−オール酢酸エステル（２２）の製造
窒素導入口を備えた丸底フラスコで、化合物３（１．８５ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に溶解し、そして得られた溶液を０℃まで冷却した。該反応混合物に、トリエチルアミン（１．４３ｇ、２ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）、４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、〜１００ｍｇ）およびｔｅｒｔ−ブチルジチルクロロシラン（１．１７ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を室温まで昇温させ、そしてこのものを終夜撹拌した。得られた混合物をＮａＯＨ溶液（０．５Ｎ、２０ｍＬ）を１０℃で加えることによってワークアップし、そして酢酸エチル／ヘキサン（１：２容量比、２×３０ｍＬ）の溶液を用いて抽出した。該有機相を合わせてブライン（３０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４を使用）、そして真空下で濃縮して粗明油状物の化合物２２を得た。
[１Ｒ−（１α,４α,５β）]−４−[[（１,１−ジメチルエチル）ジメチルシリル]オキシ]−５−[（フェニルメトキシ）メチル]−２−シクロペンテン−１−オール（９）の製造
上記で得られた化合物２２をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中に溶解し、そして炭酸カリウム（１５０ｍｇ）を室温で加えた。室温で５時間撹拌後に、該ＭｅＯＨは、該反応混合物を真空下で濃縮することによって除去した。得られた混合物を酢酸エチル／ヘキサン（１：２容量比、２×３０ｍＬ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機相を合わせてブライン（３０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４を使用）、そしてこのものを真空下で濃縮して、明黄色油状物を得た。該油状物を更にフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（８：１〜３：１）を使用）によって精製して、化合物９（２．２８ｇ、化合物３からの総計９７％）を得た。
（４Ｓ,５Ｒ）−４−[[（１,１−ジメチルエチル）ジメチルシリル]オキシ]−５−[（フェニルメトキシ）メチル]−２−シクロペンテン−１−オン（８０）の製造
オーブン乾燥し、そしてメカニカルスターラーを備えた２５０ｍＬの三つ口フラスコに、ピリジニウムジクロメート（２０．２４ｇ、５３．８０ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ（オーブン乾燥）およびＤＣＭ（４０ｍＬ）を満たした。得られたスラリーを０℃まで冷却し、そしてこのスラリーに、酢酸（このものは、モレキュラーシーブを用いて乾燥する、１．６１ｇ、２６．８０ｍｍｏｌ）を満たした。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の９（１０ｇ、２６．８９ｍｍｏｌ）を、該反応混合物に１０分間かけて加えた。得られた赤みがかった反応混合物を０℃で２時間撹拌した。該反応が完結した後に、酢酸エチル（１００ｍＬ）、アセトニトリル（５ｍＬ）および珪藻土（セライト（登録商標）、５ｇ）を連続して加え、そして得られた混合物を１０分間撹拌した。該スラリーを珪藻土のベッド（セライト（登録商標））を用いてろ過して、暗色ろ液を得た。該ろ液を５％ＮａＨＳＯ３（２×２５０ｍＬ）、続いて水（１００ｍＬ）を用いて洗浄した。該有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、そして該溶媒を真空下で濃縮して、暗透明な褐色油状物の標題化合物（９．５ｇ）を得た。
（４Ｓ,５Ｒ）−トリフルオロメタンスルホン酸４−[[（１,１−ジメチルエチル）ジメチルシリル]オキシ]−５−[（フェニルメトキシ）メチル]−１−シクロペンテン−１−イルエステル（８１）の製造
メカニカルスターラーおよびアルゴン導入口を備えたオーブン乾燥した２５０ｍＬの三つ口フラスコに、８０（９．５ｇ、２９．８９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）を満たした。得られた混合物を−７８℃まで冷却した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のトリ−ｓｅｃ−ブチル水素化ホウ素リチウム（Ｌ−セレクトリド（登録商標））（１Ｍ、６．２５ｇ、３２．８８ｍｍｏｌ）を２０分間かけて加えた。この反応混合物に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ−フェニルトリフリイミド（triflimide）（１０．４６ｇ、２９．２９ｍｍｏｌ）を、反応温度を−７８℃以下に保ちながら５分間かけて加えた。該反応混合物を、室温まで昇温させながら、終夜撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）を該反応混合物に加え、そして得られた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×７５ｍＬ）、続いてブライン（５ｍＬ）を用いて洗浄した。該有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、そしてこのものを真空下で濃縮して黄色油状物の標題化合物（２７ｇ）を得た。
（４Ｓ,５Ｒ）−４−[[（１,１−ジメチルエチル）ジメチルシリル]オキシ]−５−[（フェニルメトキシ）メチル]−１−シクロペンテン−１−カルボン酸メチルエステル（７）の製造
メカニカルスターラーを備えた２５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに、８１（２７．０ｇ、２９．８９ｍｍｏｌ）、ジエチルホルムアミド（２０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびトリエチルアミン（２０．７４ｍＬ、１４９．４５ｍｍｏｌ）を満たした。該反応混合物をアルゴンを用いて３回フラッシュした。この混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）（１．７６２ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を一酸化炭素を用いて３回フラッシュした。該反応混合物を一酸化炭素の雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。該反応混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２００ｍＬ）を用いて抽出し、そして赤みがかった混合物を珪藻土のベッド（セライト（登録商標））を用いてろ過した。該ろ液を真空下で濃縮して、黒色がかった油状物（３０ｇ）を得て、このものをカラムクロマトグラフィー精製により、油状物の標題化合物（４．５ｇ、２３からの総収率は４０％収率）を得た。
（実施例１０）
１Ｓ−（１α,３α,４β）]−２−アミノ−１,９−ジヒドロ−９−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチレンシクロペンチル]−６Ｈ−プリン−６−オン（２１）の製造法
化合物（４Ｓ,５Ｒ）−４−[[（１,１−ジメチルエチル）ジメチルシリル]オキシ]−５−[（フェニルメトキシ）メチル]−１−シクロペンテン−１−メタノール（１６）の製造
アルゴン導入口、温度計プローブおよびメカニカルスターラーを備えた５００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中で（４Ｓ,Ｒ）−４−[[（１,１−ジメチルエチル）ジメチルシリル]オキシ]−５−[（フェニルメトキシ）メチル]−１−シクロペンテン−１−カルボン酸メチルエステル（７）（１０ｇ、２６．５５ｍｍｏｌ、このものは実施例９において製造する通り）を満たした。該溶液を−７８℃まで冷却し、そしてこの溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１Ｍ、６６．３９ｍＬ、６６．３７５ｍｍｏｌ、トルエン溶液）をゆっくりと加えた。該反応混合物を−７８℃で２時間撹拌して、該反応を完結させた。該反応混合物を酒石酸カリウムナトリウムの飽和溶液（４００ｍＬ）にそそいだ。該混合物を２時間撹拌した。該有機相を分離し、そして該水相をｎ−ヘキサン（２００ｍＬ）を用いて抽出した。該有機相を合わせて水（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、そして真空下で濃縮して黄色がかった油状物の標題化合物（９．３ｇ）を得た。
[１Ｒ−（１α,２α,３β,５α）]−３−[[（１,１−ジメチルエチル）ジメチルシリル]オキシ]−２−[（フェニルメトキシ）メチル]−６−オキサビシクロ[３.１.０]ヘキサン−1−メタノール（１７）の製造
磁気撹拌バー、アルゴン導入口および温度計プローブを備えたオーブン乾燥した２５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに、オーブン乾燥した粉末状のモレキュラーシーブ４Å（９．０ｇ）を満たした。ＤＣＭ（３０ｍＬ）を該フラスコに加え、そして得られた懸濁液を室温で５分間撹拌した。ＤＣＭ（１８ｍＬ）中のＤ−酒石酸ジエチル（２．１３ｇ、１０．３２ｍｍｏｌ）を室温で加え、そして該混合物を−３０℃まで冷却した。温度を−３０℃に保ちながら、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（２．６６５ｍＬ、９．０３ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を−３０℃で３０分間、続いて−１５℃で１５分間撹拌した。該混合物を−３０℃まで冷却した。この混合物に、ＤＣＭ（１８ｍＬ）中の化合物１６（４．５ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。該混合物を−３０℃で３０分間撹拌し、続いてｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドの溶液（５．０〜６．０Ｍ、９．４０ｍＬ、５．１７６ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を−３０℃〜−２０℃の間で３時間撹拌して、該反応を完結させた。該反応液を、水（４５ｍＬ）を加えることによってクエンチした。該反応混合物を激しく混合しながら撹拌して、そしてそのものを室温（１５〜２０℃）まで昇温させた。該温度が〜１５℃に達した後に、３０％水酸化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）をゆっくりと加えて、乳白色スラリーを得た。このスラリーを、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１１００ｍＬ）を含有する３．０Ｌ三角フラスコ中に加えた。該混合物を３０分間撹拌し、次いでこのものを珪藻土のベッド（セライト（登録商標））を用いてろ過した。該水相を該ろ液から分離して、そして廃棄した。該有機相を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）および水（２×１６０ｍＬ）を用いて洗浄した。該有機相を合わせて水（１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、そして硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。該有機相を真空下で濃縮して、油状物の標題化合物（定量：５．４７ｇ）を得た。
化合物[１Ｓ−（１α,２α,４β,５α）]−５−[２−アミノ−６−（フェニルメトキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル]−３−[[（１,１−ジメチルエチル）ジメチルシリル]オキシ]−１−ヒドロキシ−２−[（フェニルメトキシ）メチル]シクロペンタンメタノール（１８）の製造
アルゴン導入口、磁気スターラーおよび還流冷却器を備えた丸底フラスコに、Ｏ−ベンジルオキシグアニン（１．６６ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）と一緒に満たした。ＬｉＨ（３２．７ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）を該懸濁液に加え、そしてこのものを１時間撹拌した。１７の溶液（ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２．１３ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）を該溶液に加え、そしてこのものを１２０〜１３０℃まで１時間加熱した。得られた溶液を、ＮａＯＨ（１Ｎ、２０ｍＬ）を用いてクエンチすることによってワークアップし、そしてこのものをＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機相を合わせて飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４を使用）、そして真空下で濃縮して明褐色固体を得た。この固体をＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてこのものをフラッシュシリカゲルのパッドを通して（ＥｔＯＡｃを用いて溶出）、明黄色固体の１８（３．１０２ｇ、８５％）を得た。再結晶（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）により、オフホワイト色固体の１８の２．６ｇ（第１のクロップ、７２％）および０．２１ｇ（第２のクロップ、５．８％）を得た。
[１Ｓ−（１α,２β,４β）]−４−[２−アミノ−６−（フェニルメトキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル−３−メチレン−２−[（フェニルメトキシ）メチル]シクロペンタノール（１９）の製造
アルゴン導入口および磁気スターラーを備えた丸底フラスコを、１８（２．６ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリメチル（２．３８ｍＬ、２１．８ｍｍｏｌ）、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（０．５６ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で満たした。該反応混合物を室温で約１６時間撹拌した。該反応の完結後に、該反応混合物をＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）を用いてクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）を用いて抽出し、そして該有機相を合わせてブライン（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４を使用）、そして真空下で濃縮してオルトホルメートを得た。該粗生成物を、丸底フラスコ中でＨＯＡｃ／Ａｃ２Ｏ（１．５ｍＬ／３０ｍＬ）を用いて溶解し、そしてこのものを約５時間加熱還流した。次いで、該混合物を室温まで冷却した。該ＨＯＡｃ／Ａｃ２Ｏを真空蒸留によって除去して、明褐色油状物を得た。該粗生成物をシリカゲルパッドのろ過によって精製して、混合物（２．３４ｇ）を得た。
[１Ｓ−（１α,３α,４β）]−２−アミノ−１,９−ジヒドロ−９−[４−ヒドロキシ−２−メチレン−３−[（フェニルメトキシ）メチル]シクロペンチル]−６Ｈ−プリン−６−オン（２０）の製造
上記の混合物（２．２ｇ、３．７ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（６０ｍＬ）および２Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）中に溶解して、そして得られた溶液を加熱還流した。該反応混合物をＨＰＬＣによって追跡した。該反応の完結後に、該混合物を室温まで冷却し、そしてこのものをトリエチルアミンの添加によって中和した。該混合物を真空下で直接に濃縮して、ほとんどのＣＨ３ＣＮを除去した。エタノールを該得られた固体残渣に加え、そして該懸濁液を１時間撹拌した。得られた固体をろ過によって集めた。該固体をＥｔＯＨを用いてすすぎ、そしてこのものを高真空下で乾燥して、２０（１．５７ｇ）を得た。
次いで、式２０の化合物は、実施例４に記載する方法に従って式２１の化合物に変換した。
（実施例１１）
[１Ｓ−（１α,３α,４β）]−２−アミノ−１,９−ジヒドロ−９−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２-メチレンシクロペンチル]−６Ｈ−プリン−６−オン（２１）の製造法
（４Ｓ）−４−[[（１,１−ジメチルエチル）ジメチルシリル]オキシ]−２−シクロペンテン−１−オン（３３）の製造
１Ｌの丸底フラスコに、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテン−１−オン（３２）（２０ｇ、２０４ｍｍｏｌ、このものはKhanapure, S.; Najafi, N.; Manna, S.; Yang, J.; Rokash. J.による、J. Org. Chem., 1995, 60, 7448に記載する通り製造する）、続いてＮ,Ｎ−ジメチルエチルアミン（４７．７ｇ、６５３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（４６．１ｇ、３０６ｍｍｏｌ）および触媒量の４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１ｇ）を満たした。該混合物を室温で２４時間撹拌した。該反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）中にそそぎ、そして該有機相を水（２００ｍＬ）、塩酸（１Ｎ、２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）を用いて洗浄した。該有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、そしてこのものを真空下で濃縮して粗生成物の標題化合物（４２ｇ、〜９８％収率）を得た。
（３Ｓ,４Ｓ）−４−[[（１,１−ジメチルエチル）ジメチルシリル]オキシ]−３−[（ジメチルフェニルシリル）メチル]−１−[（トリメチルシリル）オキシ]シクロペンタン（３４）の製造
１００ｍＬの丸底フラスコ中、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のマグネシウム（１．１８ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に室温で、（クロロメチル）ジメチルフェニルシラン（８，８６ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を〜１時間撹拌して、グリニャール試薬を得た。この溶液に、臭化銅（Ｉ）−ジメチルスルフィド錯体（２．１３ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物を室温で３０分間撹拌した。得られた溶液を−７８℃まで冷却し、そしてそのものにクロロトリメチルシラン（１．２ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、続いてＴＨＦ（２ｍＬ）中の３３（２ｇ、９．４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。該反応混合物を−７８℃で１時間、および０℃で３時間撹拌して、該反応を完結させた。該反応混合物をヘキサン（２００ｍＬ）を含有するフラスコ中にそそぎ、そしてこのものを１０分間撹拌した。該混合物を珪藻土のベッド（セライト（登録商標））を通してろ過し、そして得られたろ液を真空下で濃縮して乾固させて、粗標題化合物を得た。
[３Ｓ−（３α,４β）]−４−[[（１,１−ジメチルエチル）ジメチルシリル]オキシ]−３−[（ジメチルフェニルシリル）メチル]−２−（ヒドロキシメチル）シクロペンタノン（３５）の製造
３４を含有する残渣をＴＨＦ（８０ｍＬ）中に溶解し、そしてこのものを５００ｍＬ丸底フラスコに移した。この溶液に、イットリウムトリフルオロメタンスルホネート（５．８４ｇ）およびホルムアルデヒド水溶液（１８．５ｍＬ、３７重量％溶液）を加えた。得られた混合物を室温で１２時間撹拌して、該反応を完結させた。該反応を、水（３０ｍＬ）をゆっくりと加えることによってクエンチし、そしてこのものを酢酸エチル（２×５０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機相を合わせてブライン（２００ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、そしてこのものを真空下で濃縮して乾固させて、粗標題化合物（２．１２ｇ、５７％収率）を得た。
（３Ｓ,４Ｓ）−４−[[（１,１−ジメチルエチル）ジメチルシリル]オキシ]−３−[（ジメチルフェニルシリル）メチル]−２−メチレンシクロペンタノン（３６）の製造
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３５（１．２ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、−０℃でトリエチルアミン（０．５４４ｍＬ、３．９７ｍｍｏｌ）、続いて塩化メタンスルホニル（０．２８４ｍＬ、３．６７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌して、該反応を完結させ、そしてメシレートを得た。１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−7−エン（０．６８５ｍＬ、４．５８ｍｍｏｌ）を該反応混合物に加え、そして該反応混合物を室温で３時間撹拌して、該反応を完結させた。該反応混合物を塩化アンモニウム水溶液（１０％、２５ｍＬ）およびＤＣＭ（２５ｍＬ）を含有する撹拌混合物中にそそいだ。該有機相を分離し、水およびブラインを用いて洗浄し、そして硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。該有機相を真空下で濃縮することにより、粗標題化合物（１．１ｇ、９６％収率）を得た。
[１Ｒ−（１α,３β,４α）]−４−[[（１,１−ジメチルエチル）ジメチルシリル]オキシ]−３−[（ジメチルフェニルシリル）メチル]−２−メチレンシクロペンタノール（３７）の製造
アルゴン導入口を備えた１００ｍＬ丸底フラスコ中、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の３６（４．８ｇ、１２．８１ｍｍｏｌ）の冷却（−７８℃）撹拌溶液に、水素化ホウ素トリエチルリチウム（スーパーヒドリド（登録商標）、２４．４ｍＬ、２４．４ｍｍｏｌ、１．０Ｍ ＴＨＦ溶液）を１５分間かけて加えた。該反応混合物を同じ温度で１時間撹拌し、そしてこのものを室温までゆっくりと昇温させて、該反応を完結させた。該反応混合物を水酸化ナトリウム溶液（１０％、２５ｍＬ）を用いてクエンチし、そしてこのものを酢酸エチル（２×２５ｍＬ）を用いて抽出した。該有機相を分離し、ブライン（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、そして硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。該有機相を真空下で濃縮することにより、粗標題化合物（４．５８ｇ、９５％収率）（ジアステレオマー比は８：１である）を得た。該標題化合物は、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン（１：４容量比を使用）を用いることによって精製して、目的のジアステレオマー（４ｇ、８３％収率）を得た。
[１Ｓ−（１α,３α,４β）]−９−[４−[[（１,１−ジメチルエチル）ジメチルシリル]オキシ]−３−[（ジメチルフェニルシリル）メチル]−２−メチレンシクロペンチル]−６−ヨード−９Ｈ−プリン−２−アミン（３８、Ｘ＝Ｉ）の製造
１００ｍＬの丸底フラスコ中、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３７（１．６ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（１．４９ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、ヨードグアニン（１．４９ｇ、５．７ｍｍｏｌ）およびアゾ二炭酸ジエチル（０．９１ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を−７８℃で連続して加えた。該反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次いでこのものを室温まで１時間かけてゆっくりと昇温させ、そしてこのものを室温で１２時間撹拌して、該反応を完結させた。該反応液を、飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）を加えることによってクエンチし、そして得られた混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルおよびヘプタンの混合物（１：４、２×２５ｍＬ）を用いて抽出した。該有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、そして真空下で濃縮して粗生成物を得て、このものをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（７１％収率、１．８７ｇ）を得た。
[１Ｒ−（１α,３α,５β）]−３−（２−アミノ−６−ヨード−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−ヒドロキシ−２−メチレンシクロペンタンメタノール（３９）の製造
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の３８（１．８ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラフルオロホウ酸ジメチルエーテル錯体（３．５３ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を４時間撹拌した。ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）を該反応混合物に加えて、そのものを均一とした。固体の炭酸水素カリウム（４．５３ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、そして得られた混合物を室温で１．５時間撹拌した。フッ化カリウム（０．８５ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を加え、続いて過酸化水素の水溶液（３０重量％溶液、３ｍＬ）を加えた。該反応混合物を室温で４時間撹拌した。該反応混合物を真空下で濃縮して乾固させて、残渣を得た。該残渣をＤＣＭ（３×２５ｍＬ）を用いてトリチュレートした。該有機相を合わせて真空下で濃縮して、固体の標題化合物（０．９６ｇ、８５％収率）を得た。
[１Ｓ−（１α,３α,４β）]−１,９−ジヒドロ−９−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチレンシクロペンチル]−６Ｈ−プリン−６−オン（２１）の製造
水酸化ナトリウム（２Ｍ、１０ｍＬ）中の３９（０．５ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン雰囲気下、７０℃で１時間加熱して、該反応を完結させた。該反応混合物を０℃まで冷却し、そしてこのものを３Ｎ ＨＣｌを加えることによってゆっくりと中和した。脱色炭（０．５ｇ）を加えた。この混合物を〜９０℃で１時間加熱した。該熱い混合物を珪藻土のベッド（セライト（登録商標））を通すことによってろ過した。得られた透明なろ液を冷却し、そして２１をシードして結晶化を有効とした。該生成物をろ過によって集めて、そして真空下で乾燥して白色結晶性固体の標題化合物（０．２１ｇ、６０％収率）を得た。
（実施例１２）
[１Ｓ−（１α,３α,４β）]−２−アミノ−１,９−ジヒドロ−９−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチレンシクロペンチル]−６Ｈ−プリン−６−オン（２１）の製造法
（１Ｒ,４Ｓ）−４−[[（１,１−ジメチルエチル）ジメチルシリル]オキシ]−２−ヨード−２−シクロペンテン−１−オール（４０）の製造
１Ｌ丸底フラスコ中、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の３３（４０ｇ、１８８ｍｍｏｌ、このものは実施例１１で製造する通り）の溶液に、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のヨウ素（１０５ｇ、４１４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた溶液を０℃で撹拌した。この溶液に、ピリジン（３６ｍＬ）を滴下ろうとを用いて２０分間かけてゆっくりと加えた。次いで、該混合物を同じ温度で３時間撹拌して、該反応を完結させた。該反応混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３００ｍＬ）を用いて希釈して、そしてこのものを亜硫酸水素ナトリウム溶液（６００ｍＬ）、ＨＣｌ（０．５Ｎ、５００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）を用いて洗浄し、そして硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。該有機相を真空下で濃縮して乾固させて、黄色油状物の中間体のヨード−ケトン（５６ｇ、８９％収率）を得た。
アルゴン導入口および磁気スターラーを備えた丸底フラスコに、塩化セリウム・７水和物（３０．８ｇ、８２．８５ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）を満たし、そしてこのものを室温で３０分間撹拌した。この撹拌溶液に、ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の該ヨード−ケトン（５６ｇ、１６５．５ｍｍｏｌ）を加えて、そしてこのものを−６０℃まで冷却した。この冷却溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（６．２５ｇ、１６５．５ｍｏｌ）を数回に分けて加えた。該反応混合物を−５０℃で２０分間撹拌後に、該反応液を−３０℃まで昇温させ、そしてこのものを更に３０分間撹拌して、該反応を完結させた（これは、ＴＬＣによって判断する）。該反応混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（４００ｍＬ）を用いて希釈し、そしてこのものを飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインを用いて洗浄した。該有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、そしてこのものを半融ろうとを用いてろ過した。該ろ液を回転蒸発機を用いて濃縮して、黄色油状物の目的生成物４０（５１、９１％収率）を得た。
（３Ｓ,５Ｒ）−３−[[（１,１−ジメチルエチル）ジメチルシリル]オキシ]−５−ヒドロキシ−１−シクロペンテン−１−カルボン酸メチルエステル（４１）の製造
封した反応容器（パール反応容器）中、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の４０（１８ｇ、５２．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（３６ｍＬ、２６４．５ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムＩＩ、[ＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２]（２モル％）を加えた。該反応容器を、窒素を用いて約５分間フラッシュした。該反応容器を約５０℃まで加熱して、そしてこのものを約１５ｐｓｉにまで加圧した。該反応を同じ圧力および温度で撹拌しながら５時間続けて、該反応を完結させた。該反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ）を用いて希釈し、そしてろ過した。該有機相を水およびブラインを用いて洗浄し、そして硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。該有機相を真空下で濃縮して乾固させて粗生成物を得て、このものをカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（１１．６ｇ、〜８１％収率）を得た。
（３Ｓ,５Ｒ）−５−（ベンジルオキシ）−４−[[（１,１−ジメチルエチル）ジメチルシリル]オキシ]−１−シクロペンテン−１−カルボン酸メチルエステル（４２）の製造
−７８℃のＴＨＦ（２ｍＬ）中の４１（０．５５ｇ、２ｍｍｏｌ）溶液に、リチウムヘキサメチルジシラジド（３ｍＬ、１Ｍ、３ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた溶液を１時間撹拌した。この溶液に、１−アダマンタンカルボニルクロリド（５９６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を−７８℃で１５分間、続いて室温で３０分間撹拌して、該反応を完結させた。該反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）を用いて希釈し、そしてこのものを炭酸水素ナトリウム溶液、水およびブラインを用いて洗浄した。該有機相を真空下で濃縮して乾固させて、粗生成物を得た。該粗生成物はＭｅＯＨ−水から結晶化させて、標題化合物（０．５７ｇ、〜７５％収率）を得た。
（４Ｓ,５Ｓ）−４−[[（１,１−ジメチルエチル）ジメチルシリル]オキシ]−５−[（ジメチルフェニルシリル）メチル]−１−シクロペンテン−１−カルボン酸メチルエステル（４３）の製造
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のマグネシウム（１．１８ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に室温で、フェニルジメチルクロロシラン（８．８６ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を〜１時間撹拌して、グリニャール試薬を得た。この溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（０．３ｇ、５％）を加え、そして得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。得られた溶液を−７８℃まで冷却し、そしてそのものにＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４２（１４ｇ、３２．３３ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。該反応混合物を−７８℃で７時間撹拌して、該反応を完結させた。該反応液を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）をゆっくりと加えることによってクエンチし、そしてこのものを室温まで昇温させた。該混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）を用いて希釈し、そしてこのものを飽和塩化アンモニウム（２００ｍＬ）、水酸化ナトリウム（１Ｎ、２×１５０ｍＬ）、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）を用いて洗浄した。該有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、そしてこのものを真空下で濃縮して粗標題化合物（１３ｇ、１００％収率）を得た。
（４Ｓ,５Ｓ）−４−[[（１,１−ジメチルエチル）ジメチルシリル]オキシ]−５−[（ジメチルフェニルシリル）メチル]−１−シクロペンテン−１−メタノール（４４）の製造
ヘキサン（１００ｍＬ）中の４３（１５ｇ、３７．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃の水素化ジイソブチルアルミニウム（１１３ｍＬ、１１３．４ｍｍｏｌ、１Ｎ ヘキサン溶液）を、温度を−６０℃以下に保ちながら３０分間かけてゆっくりと加えた。該反応混合物を同じ温度で２時間撹拌して、該反応を完結させた。該反応混合物を水酸化ナトリウム（２Ｎ、２００ｍＬ）を加えることによってクエンチした。該有機相を分離し、このものを水およびブラインを用いて洗浄し、そして硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。該有機相を真空下で濃縮して乾固させて、粗標題化合物（１３ｇ、１００％収率）を得た。
（１Ｒ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ）−３−[[（１,１−ジメチルエチル）ジメチルシリル]オキシ]−２−[（ジメチルフェニルシリル）メチル]−６−オキサビシクロ[３.１.０]ヘキサン−１−メタノール（４５）の製造
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の４４（１４ｇ、３７．２３ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）撹拌溶液に、モノペルオキシフタル酸マグネシウム（ＭＰＰＡ、８０％純度、２７．６２ｇ、４４．６８ｍｍｏｌ）を温度を０℃以下に保ちながら、１時間かけて６回にわけて加えた。該反応混合物を同じ温度で４時間撹拌して、該反応を完結させた。該反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）を用いて希釈し、そして飽和亜硫酸水素ナトリウム（２００ｍＬ）、水酸化ナトリウム（０．５Ｎ、２×１５０ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）を用いて洗浄し、そして硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。該有機相を真空下で濃縮して乾固させて、粗標題化合物（１３．５ｇ、９２％）を得た。
[１Ｓ−（１α,２β,３α,５β]−５−[２−アミノ−６−（ベンジルオキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル]−３−[[（１,１−ジメチルエチル）ジメチルシリル]オキシ]−２−[（ジメチルフェニルシリル）メチル]−１−ヒドロキシシクロペンタンメタノール（４６、Ｘ＝ＢｎＯ）の製造
ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の２−アミノ−６−Ｏ−ベンジルオキシプリン（２０ｇ、８４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で水素化リチウム（０．４ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）の固体を１回で加えた。該懸濁液を室温で４時間撹拌して、その後に透明溶液を観察した。この溶液に、ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の４５（１３．２ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。該反応混合物を８０℃で４時間加熱して、該反応を完結させた。該反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）を用いて希釈し、そして水酸化ナトリウム（１Ｎ、２００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）を用いて洗浄した。該有機相を木炭（２０ｇ）と一緒に１時間撹拌し、そしてろ過した。該ろ液を真空下で濃縮して乾固させて、粗生成物（２０．４ｇ）を得た。該粗生成物をＭｅＯＨから結晶化して、白色固体（８．８ｇ、４１％収率）を得た。
[１Ｓ−（１α,３α,４β）]−２−アミノ−９−[４−[[（１,１−ジメチルエチル）ジメチルシリル]オキシ]−３−[（ジメチルフェニルシリル）メチル]−２−メチレンシクロペンチル]−９Ｈ−プリン−６−オン（４７）の製造
磁気スターラーおよび窒素導入口／吹出し口を供えた丸底フラスコに、化合物４６（１．２７ｇ、２ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリメチル（２．１２ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２を室温で満たした。該反応混合物を０℃まで冷却し、そしてピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（５ｍｇ）を該溶液に加えた。該反応混合物を室温まで昇温させて、そして終夜撹拌した。該反応混合物を真空下で濃縮して乾固させて、そして得られた濃縮物を酢酸エチル（１００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機相を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４を使用）、そしてこのものを真空下で濃縮して濃厚な明黄色油状物を得た。該油状物を過剰量の無水酢酸（２５ｍＬ）および触媒量の酢酸（２滴）と一緒に混合し、そして得られた混合物を１０時間加熱還流した。室温まで冷却後に、過剰量の無水酢酸を真空蒸留によって除去し、そして得られた褐色油状物をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）および４Ｎ ＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）と一緒に混合した。該溶液を窒素雰囲気下で終夜加熱還流した。該ＭｅＯＨを蒸留によって除去し、そして該溶液をＮａＯＨ（１０Ｎ、〜４．５ｍＬ）を用いてｐＨ〜７．２にまで中和した。得られた懸濁液をＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）を用いて抽出した。該有機相を合わせて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４を使用）、そしてこのものを真空下で濃縮して濃厚な半固体油状物（化合物４７）を得た。該粗化合物４７を、更に精製することなく次の反応に使用することができる。
[１Ｓ−（１α,３α,４β）−１−２−アミノ−１,９−ジヒドロ−９−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチレンシクロペンチル]−６Ｈ−プリン−６−オン（２１）の製造
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物４７（１ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラフルオロホウ酸−ジメチルエーテル錯体（０．４５ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。該溶液を０℃で２時間、続いて室温で１４時間撹拌した。この溶液に、炭酸水素カリウム（１０ｇ、１０ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（０．５８ｇ、１０ｍｍｏｌ）、過酸化水素水溶液（３０重量％溶液、１．２ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）を連続して加えた。該反応混合物を室温で１４時間撹拌した。該反応混合物を真空下で濃縮した。該残渣を水から再結晶して、標題化合物（１８０ｍｇ、３９％収率）を得た。
（実施例１３）
[１Ｓ−（１α,３α,４β）]−２−アミノ−１,９−ジヒドロ−９−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２-メチレンシクロペンチル]−６Ｈ−プリン−６−オン（２１）の製造法
[３ａＳ−（３ａα,４α,５β,６ａα）]−５−（アセチルオキシ）−４−[（アセチルオキシ）メチル]ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ[ｂ]フラン−２−オン（５０）の製造
１００ｍＬ丸底フラスコに、（３ａＳ,６ａＲ）−３,３ａ,６,６ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ[ｂ]フラン−２−オン４９（３．８５ｇ、３１ｍｍｏｌ、このものはCoreyらによるJ. Med Chem. 1993, 36, 243に記載する通り製造する）、パラホルムアルデヒド（３．０ｇ）、氷酢酸（３０ｍＬ）および濃硫酸（１ｍＬ）を満たした。該混合物を７４℃まで２４時間加熱した。該溶液に、酢酸ナトリウム（４ｇ）を加えた。該溶液を真空下で濃縮し、そして該残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）中に溶解した。該溶液を、ガスの発生が観察されなくなるまで、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いて洗浄した。該有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そしてこのものを真空下で濃縮して、粗生成物（４．１ｇ）を得た。該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（３．１ｇ、３９％）を得た。
[３ａＳ−（３ａα,４α,５β,６ａα）]−ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−シクロペンタ[ｂ]フラン−２−オン（５１）の製造
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の５０（１０．０ｇ、３９ｍｍｏｌ）溶液に、炭酸カリウム（１５ｇ）を加えた。該懸濁液を室温で３時間撹拌した。該懸濁液に、酢酸エチル（６０ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を珪藻土のパッド（セライト（登録商標））を用いてろ過した。該ろ液を真空下で濃縮して、粗生成物を得た。該粗生成物をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解し、そしてそのものにジエチルエーテル（１００ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を室温で２時間撹拌した。該固体をろ過して、標題化合物（３．６２ｇ、５４％）を得た。
（３ａＳ−（３ａα,４α,５β,６ａα）]−５−[（（１,１−ジメチルエチル）ジメチルシリル]オキシ]−４−[[[（１,１−ジメチルエチル）ジメチルシリル]オキシ]メチル]ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ[ｂ]フラン−２−オン（５２）の製造
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の５１（４．１ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９．４４ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）、４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．４１ｇ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１０．８ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で１４時間撹拌した。該反応液を、１．０Ｎ ＨＣｌ、１．０Ｎ 水酸化ナトリウムおよびブラインを用いて洗浄することによってワークアップした。該有機溶液を真空下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（酢酸エチル／ヘキサン（１／２容量比）を使用）により、標題化合物（７．８ｇ、８２％）を得た。
[１Ｒ−（１α,２β,３α,５α）]−３−[[（１,１−ジメチルエチル）ジメチルシリル]オキシ]−２−[[[（１,１−ジメチルエチル）ジメチルシリル]オキシ]メチル]−５−ヒドロキシシクロペンタンメタノール（５４）の製造
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５２（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）および（１Ｓ）−（＋）−（１０−カンファースルホニル）オキサジリジン（０．８６ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（１Ｍ ＴＨＦ溶液の５ｍＬ）を−７８℃で加えた。該反応混合物を１．５時間撹拌した。次いで、そのものをＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を用いて−７８℃でクエンチし、そして該混合物に水素化ホウ素ナトリウム（０．３４ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温まで昇温させて、そして１時間撹拌した。そのものを酢酸エチル（１００ｍＬ）中にそそぎ、１．０Ｎ水酸化ナトリウム（３×５０ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして真空下で濃縮して該粗トリオール中間体５３Ａ（１．１ｇ）を得た。該中間体５３ＡをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中に溶解した。得られた溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（２．１４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を室温で１時間撹拌した。該混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）中にそそぎ、水洗し（５０ｍＬ）、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして真空下で濃縮して粗アルデヒド中間体５３Ｂを得た。該残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解し、そしてそのものに水素化ホウ素ナトリウム（０．２２７ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。該反応混合物を１時間撹拌した。該粗生成物のシリカゲルカラム精製（酢酸エチル／ヘキサン（１／２容量比を使用））により、標題化合物（０．６８ｇ、７０％）を得た。
[１Ｒ−（１α,２α,３β,４α）]−４−[[（１,１−ジメチルエチル）ジメチルシリル]オキシ]−３−[[[（１,１−ジメチルエチル）ジメチルシリル]オキシ]メチル]−２−[[[（４−メチルフェニル）スルホニル]オキシ]メチル]−シクロペンタノール酢酸エステル（５５）の製造
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の５４（０．７ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（１ｍＬ）およびｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．３４ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。該反応混合物を室温まで昇温させ、そしてこのものを２０時間撹拌した。該反応混合物に、ピリジン（１ｍＬ）および無水酢酸（１ｍＬ）を室温で加えた。該反応混合物を１８時間撹拌した。そのものを酢酸エチル（５０ｍＬ）中にそそぎ、１．０Ｎ水酸化ナトリウム（２×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして真空下で濃縮して標題化合物（０．８６ｇ、７７％）を得た。
１Ｒ−（１α,３β,４α）]−４−[[（１,１−ジメチルエチル）ジメチルシリル]オキシ]−３−[[[（１,１−ジメチルエチル）ジメチルシリル]オキシ]メチル]−２-メチレンシクロペンタノール（５６）の製造
ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の５５（０．５８５ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化リチウム（０．２３６ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）および１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン（１０当量）を加えた。得られた混合物を１００℃まで２時間加熱した。該混合物を室温まで冷却し、そしてそのものにＭｅＯＨ（４ｍＬ）を加えた。該混合物を室温で１４時間撹拌した。そのものを酢酸エチル（１００ｍＬ）中にそそぎ、１．０Ｎ ＨＣｌ（３×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そしてこのものを真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（酢酸エチル／ヘキサン（１：２容量比を使用））により、標題化合物（０．１８ｇ、５２％）を得た。
[１Ｓ−（１α,３α,４β）]−６−クロロ−９−[４−[[（１,１−ジメチルエチル）ジメチルシリル]オキシ]−３−[[[（１,１−ジメチルエチル）ジメチルシリル]オキシ]メチル]−２−メチレンシクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−アミン（５７）の製造
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５６（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（８４．５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）および２−アミノ−６−クロロプリン（１０８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、アゾ二カルボン酸ジエチル（１１１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を−２０℃で加えた。該反応混合物を−２０℃で１時間撹拌した。そのものをＤＣＭ（５０ｍＬ）中にそそぎ、０．５Ｎ水酸化ナトリウム（３×１０ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、標題化合物（０．１１ｇ、６３％）を得た。
[１Ｓ−（１α,３α,４β）]−６−クロロ−９−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチレンシクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−アミン（３９）の製造
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の５７（１８０ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍ ＴＨＦ溶液の２ｍＬ）を加えた。該反応混合物を室温で１時間撹拌した。そのものをＤＣＭ（５０ｍＬ）中にそそぎ、水洗し（３×１０ｍＬ）、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして真空下で濃縮して標題化合物（５５ｍｇ、５４％）を得た。
[１Ｓ−（１α,３α,４β]−２−アミノ−１,９−ジヒドロ−９−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチレンシクロペンチル]−６Ｈ−プリン−６−オン（２１）の製造
３９を、実施例１１に記載する方法によって２１に変換した。
（実施例１４）
[１Ｓ−（１α,３α,４β）]−２−アミノ−１,９−ジヒドロ−９−[４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチレンシクロペンチル]−６Ｈ−プリン−６−オン（２１）の製造法
（２−ベンジルオキシメチル−６−オキサビシクロ[３.１.０]ヘキサ−３−イルオキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラン（８３）（Ｒｃ＝ｔｅｒｔ−ブチル、Ｒｄ＝ＣＨ３）の製造
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔ−ブチルジメチルクロロシラン（３．５８ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＤＭＡＰ（０．２５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、イミダゾール（３．２４ｇ、４８ｍｍｏｌ）および２−ベンジルオキシ−６−オキサビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−オール８２（３．５ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）の溶液に室温でゆっくりと加えた。該混合物を室温で１６時間撹拌した。該反応液を水（５０ｍＬ）を用いてクエンチし、そして酢酸エチル−ヘキサン（１：１、１８０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機相を分離し、水（８０ｍＬ）および半飽和のブライン（８０ｍＬ）を用いて洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４を使用）。濃縮し、続いてシリカゲルクロマトグラフィーを用いる精製を行なうことにより、油状物の目的生成物８３（４．８５ｇ、９１％）を得た。
[３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−６−オキサビシクロ[３.１.０]ヘキサ-２−イル]-メタノール（８４）（Ｒｃ＝ｔｅｒｔ-ブチル、Ｒｄ＝ＣＨ３）の製造
ＭｅＯＨ（４５ｍＬ）中のエーテル８３（２．０ｇ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）の混合物を、水素（１ａｔｍ）下、室温で３．５時間撹拌した。該混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ）を用いて１０分間処理した。該触媒を珪藻土（セライト（登録商標））によって除去して、そして酢酸エチル（４０ｍＬ）を用いて洗浄した。該ろ液を真空下で濃縮し、続いて該生成物をシリカゲルパッドを用いる精製によって、油状物のアルコール８４（１．３９ｇ、９５％）を得た。
トルエン−４−スルホン酸３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−６−オキサビシクロ[３.１.０]ヘキサ−２−イルメチルエステル（８５）（Ｒｃ＝ｔｅｒｔ−ブチル、Ｒｄ＝ＣＨ３、Ｒ３＝ｐ−メチルフェニル）の製造
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．１２ｇ、５．９ｍｍｏｌ）溶液を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）中のアルコール８４、トリエチルアミン（２．１ｇ、２１ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０．２１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に室温でゆっくりと加えた。該混合物を室温で１６時間撹拌し、ヘキサン（６０ｍＬ）を用いて処理し、水（２５ｍＬ×３）およびブライン（２０ｍＬ）を用いて洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４を使用）。該溶液を濃縮し、続いてシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製することにより、白色固体のトシレート８５（１．９１ｇ、９６％）を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−（２−メチレン−６−オキサビシクロ[３.１.０]ヘキサ−３−イルオキシ）−シラン（８６）（Ｒｃ＝ｔｅｒｔ−ブチル、Ｒｄ＝ＣＨ３）の製造
カリウムｔ−ブトキシド（１．９ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のトシレート８５（５．２ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。０℃で１．５時間撹拌後に、該混合物をヘキサン（２００ｍＬ）を用いて処理し、水（１００ｍＬ×２）およびブライン（８０ｍＬ×２）を用いて洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４を使用）。該溶液を濃縮することにより、油状物のアルケン８６（２．７５ｇ、９３％）を得た。
４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−２−[１,３]ジチアン（dithian）−２−イル−３−メチレン−シクロペンタノール（８７）（Ｒｃ＝ｔｅｒｔ−ブチル、Ｒｄ＝ＣＨ３）の製造
ブチルリチウム溶液（２．５Ｍヘキサン溶液、４．８ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２２ｍＬ）中の１,３−ジチアン（１．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）溶液に０℃で窒素下、加えた。該混合物を室温で１時間撹拌して、次いでこのものを０℃まで冷却した。上記の溶液を、−３０℃のＴＨＦ（４０ｍＬ）中のビニルエポキシド８６（２．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）溶液にゆっくりと加えた。該混合物を−３０℃で３時間撹拌し、次いでこのものを室温まで昇温させた。該反応液を、ヘキサン（８０ｍＬ）および５％ＫＨ２ＰＯ４水溶液（７０ｍＬ）を加えることによってクエンチした。該有機相を分離し、ブライン（６０ｍＬ×２）を用いて洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４を使用）。該溶液を濃縮し、続いてシリカゲルクロマトグラフィーを用いる精製により、白色固体のジチアン８７（３．０６ｇ、８８％）を得た。
４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−２−ヒドロキシメチル−３−メチレン−シクロペンタノール（８８）（Ｒｃ＝ｔｅｒｔ−ブチル、Ｒｄ＝ＣＨ３）の製造
アセトニトリル−水（９４：６．８ｍＬ）中のジチアン８７（０．６０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、炭酸カルシウム（１．３ｇ、１３ｍｍｏｌ）、およびヨードメタン（２．４ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。酢酸エチル（１０ｍＬ）およびヘキサン（１０ｍＬ）を該反応混合物に加え、次いでこのものを硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。該固体をろ過によって除去した。該ろ液を濃縮することにより、粗アルデヒドを得て、このものを次いでエタノール中に溶解し、そして０℃まで冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（１２０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。該混合物を０℃で１時間撹拌した。該反応液を飽和ＫＨ２ＰＯ４水溶液（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）を用いてクエンチした。エタノールを真空下で蒸発することによって除去した。該水相を酢酸エチル（１５ｍＬ×２）を用いて抽出した。該有機相を合わせて乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４を使用）。該溶液を濃縮し、続いてシリカゲルクロマトグラフィーを用いる精製により、ジオール８８（３０１ｍｇ、６７％）を得た。
酢酸２−アセトキシメチル−４−ヒドロキシ−３−メチレン−シクロペンチルエステル（８９）（Ｒ２＝ＣＨ３）の製造
無水酢酸（２５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のジオール８８、ＤＭＡＰ（１０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３６０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の混合物に窒素下、室温で加えた。室温で３時間後に、該反応混合物をヘキサン（１０ｍＬ）、酢酸エチル（５ｍＬ）および半飽和のブライン（１０ｍＬ）を用いて処理した。該有機相を分離し、半飽和のブライン（１０ｍＬ）を用いて洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４を使用）。該溶液を濃縮することにより、粗ビス−アセテートを得て、このものをＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解した。フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ・３Ｈ２Ｏ、４００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を該溶液に室温で加えた。１時間後に、該反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）を用いて処理して、次いでこのものをブライン（１５ｍＬ×２）を用いて洗浄した。該水相を酢酸エチル（１５ｍＬ）を用いて抽出し直した。該有機相を合わせて乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４を使用）。該溶液を濃縮し、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いる精製により、油状物の目的のアルコール８９（２５５ｍｇ、９６％）を得た。
酢酸２−アセトキシメチル−４−（２−アミノ−６−ヨードプリン−９イル）−３−メチレン−シクロペンチルエステル（９０）（Ｒ２＝ＣＨ３、Ｘ＝Ｉ）の製造
ＴＨＦ中のアルコール８９（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１３７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、および６−ヨード−２−アミノプリン（１１５ｍｇ、０４４ｍｍｏｌ）の混合物を０℃まで冷却した。ＤＥＡＤ（８７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を該混合物にゆっくりと加え、このものを０℃で３時間撹拌し、次いで室温まで１６時間昇温させた。該混合物を酢酸エチル（９ｍＬ）を用いて処理し、そして珪藻土（セライト（登録商標））を用いてろ過した。該ろ液を濃縮することにより、残渣を得て、このものを酢酸エチル（３ｍＬ）、２Ｎ ＨＣｌ（４ｍＬ）およびヘキサン（６ｍＬ）を用いて処理した。該水相を分離した。該有機相を２Ｎ ＨＣｌ（４ｍＬ×３）を用いて抽出した。該水相を合わせてＫ２ＨＰＯ４を用いてｐＨ〜７にまで中和し、そしてこのものを酢酸エチル（２５ｍＬ、１０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機相を合わせて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４を使用）、そして濃縮して粗生成物を得て、このものをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、トリフェニルホスフィンオキシドを含有する９０（１７５ｍｇ、８５％）を得た。エタノールからの該粗生成物の結晶化により、目的の９０（１３２ｍｇ、６４％）を得た。
式９０の化合物は、例えばアルカリ金属アルコキシドを用いる処理によって、該エステル基を加水分解することによって、式２１の化合物の変換することができる。実施例１１の式２１の化合物の製造について記載する方法に従って、該６−ヨード基を加水分解して、式２１の化合物を得ることができる。
上記の刊行物および文献（このものは、本明細書中に引用する特許および特許出願を含むが、これらに限定されない）は、あたかも各々の個別の刊行物および文献が引用によって本明細書中に完全に記載されているものと包含することを具体的におよび個別に示すように、引用する完全な部分をそっくりそのまま引用によって本明細書中に包含する。
本発明は好ましい実施態様を強調して記載するが、好ましいデバイスおよび方法の改良を使用することができ、そして本発明が本明細書中に具体的に記載する以外に実施することができると意図することは、当該分野の当業者にとって明らかであろう。従って、本発明は、特許請求の範囲によって画定される本発明の精神および範囲内に包含される全ての改変を含む。例えば、特許請求の範囲に記載する反応工程は、必ずしも記載する順序で実施する必要がなく、そして当該分野の当業者は反応の工程の順序を変えることができることを理解されるべきである。加えて、ある反応順序（例えば、プロト脱シリル化および脱ベンジル化）を同時に実施することができ、またはこれらの反応を本発明の精神および範囲から逸脱することなく別々の工程で実施することができる。全てのそれらの改変は、本特許請求の範囲内に包含されると意図する。

Claims (74)

  1. 式：
    Figure 2006509800
     で示されるエンテカビルの製造法であって、
    （ａ）式：
    Figure 2006509800
     ［式中、
    Ｒａは、アリル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルフェニルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシフェニルであり；Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；そして、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはベンジルである］
    で示されるエステルを、アセトンのエノールエーテルおよび酸を用いて処理してヒドロキシ基を保護し、
    続いて、ヒドリド試薬を用いて処理することによってカルボン酸エステル部分を還元し、
    次いで、得られるアルコールをベンジルハライドを用いてアルキル化し、そして該エノールエーテルヒドロキシ保護基を除去して、式：
    Figure 2006509800
     で示されるアリルアルコールを得て；
    （ｂ）工程（ａ）由来の生成物をジアステレオ選択的なエポキシ化を用いてエポキシ化して、式：
    Figure 2006509800
     で示されるシクロペンタンエポキシドを得て；
    （ｃ）工程（ｂ）のシクロペンタンエポキシドを、
    Figure 2006509800
     ［式中、
    Ｘは、Ｃｌ、Ｉ、またはベンジルオキシである］
    で示されるプリン化合物のアルカリ金属塩を用いて処理して、式：
    Figure 2006509800
     で示される化合物を得て；
    （ｄ）ＸがＣｌまたはＩである場合には、式７８で示される隣接ジオールを式：
    Figure 2006509800
     で示されるメチレン化合物に変換して；
    （ｅ）化合物９４の第１級アルコール上のベンジルエーテル部分を加水分解して、そして化合物９５のシラン部分をヒドロキシ部分に変換して、式：
    Figure 2006509800
     で示される化合物を得て；そして、
    （ｆ）該クロロおよびヨード部分Ｘを加水分解して、式２１で示される化合物を得て；
    （ｄ’）Ｘがベンジルオキシである場合には、式７８で示される隣接ジオールを式：
    Figure 2006509800
     で示されるメチレン化合物に変換して；そして、
    （ｅ’）化合物の７９で示される第１級アルコール上のベンジルエーテル部分を加水分解し、そしてシラン部分をヒドロキシ部分に変換して、式２１で示される化合物を得るか；あるいは、
    （ａ’’）式６６で示されるエステルを、酒石酸のホモキラルジエステル、ヒドロペルオキシド、および金属触媒を用いてエポキシ化し、そして該エステル基を還元して、式：
    Figure 2006509800
     で示されるシクロペンタンエポキシドを得て；
    （ｂ’’）工程（ａ’’）由来のシクロペンタンエポキシドを式２８で示されるプリン化合物のアルカリ金属塩を用いて処理して、式：
    Figure 2006509800
     で示される化合物を得て；
    （ｃ’’）ＸがＣｌまたはＩである場合には、式７３で示される隣接ジオールを式：
    Figure 2006509800
     で示されるメチレン化合物に変換し；そして、
    （ｄ’’）化合物９２のシラン部分をヒドロキシ部分に変換し、そして該クロロまたはヨード部分Ｘを加水分解して式２１で示される化合物を得て；
    （ｃ’’’）Ｘがベンジルオキシである場合には、式７３で示される隣接ジオールを式：
    Figure 2006509800
     で示されるメチレン化合物に変換し；そして、
    （ｄ’’’）化合物７１のシラン部分をヒドロキシ部分に変換して、式２１で示される化合物を得る、
    ことを含む、該製造法。
  2. 工程（ｂ）において、ジアステレオ選択的なエポキシ化は、過酸、または酒石酸のホモキラルジエステル、ヒドロペルオキシドおよび金属触媒を用いて行なう、請求項１記載の製造法。
  3. 式：
    Figure 2006509800
     で示されるエンテカビルの製造法であって、
    （ａ）式：
    Figure 2006509800
     ［式中、
    Ｒａは、アリル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルフェニルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシフェニルであり；Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；そして、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはベンジルである］
    で示されるエステルのヒドロキシ部分を保護して、式：
    Figure 2006509800
     ［式中、
    Ｐ’は、保護基である］
    で示される化合物を得て；
    （ｂ）化合物７４で示されるカルボン酸エステル部分を少なくとも１つの還元剤を用いて還元して、式：
    Figure 2006509800
     で示される化合物を得て；
    （ｃ）化合物７５ ’ の非保護ヒドロキシ部分を保護基Ｐ’’（このものは、Ｐ’を除去するのに用いる条件に対して耐性である）を用いて保護し、次いで、７５ ’ の化合物の保護基Ｐ’を除去して、式：
    Figure 2006509800
     で示される化合物を得て；
    （ｄ）工程（ｃ）由来の生成物をジアステレオ選択的なエポキシ化を用いてエポキシ化して、式：
    Figure 2006509800
     で示されるシクロペンタンエポキシドを得て；
    （ｅ）工程（ｄ）由来のシクロペンタンエポキシドを式：
    Figure 2006509800
     ［式中、
    Ｘは、Ｃｌ、Ｉまたはベンジルオキシである］
    で示されるプリン化合物のアルカリ金属塩を用いて処理して、式：
    Figure 2006509800
     で示される化合物を得て；次いで、
    （ｆ）Ｘがベンジルオキシである場合には、式７８ ’ で示される隣接ジオールを変換して、式：
    Figure 2006509800
     で示されるメチレン化合物を得て；そして、
    （ｇ）化合物７９の第１級アルコール上の保護基Ｐ’’を除去し、そしてシラン部分をヒドロキシ部分に変換して、式２１で示される化合物を得て；あるいは、
    （ｆ’）ＸがＣｌまたはＩである場合には、式７８ ’ の隣接ジオールを変換して、式：
    Figure 2006509800
     で示されるメチレン化合物を得て；
    （ｇ’）化合物９４ ’ の第１級アルコール上の保護基Ｐ’’を除去し、そして該シラン部分をヒドロキシ基に変換して、式：
    Figure 2006509800
     で示される化合物を得て；そして、
    （ｈ’）該クロロまたはヨード部分Ｘを加水分解して、式２１で示される化合物を得る、
    ことを含む、該製造法。
  4. 工程（ｇ）において、化合物７９ ’ の第１級アルコール上の保護基Ｐ’’はベンジルであり、
    化合物７９のシラン部分をヒドロキシ基に変換する工程は、プロト脱シリル化および酸化を用いて達成され、そして、
    該ベンジル保護基はプロト脱シリル化において除去される、
    請求項３記載の製造法。
  5. 化合物７９ ’ の第１級アルコール上の保護基Ｐ’’は、シラン部分をヒドロキシ部分に変換後に除去される、請求項３記載の製造法。
  6. 工程（ａ）において、該ヒドロキシ部分は、２−メトキシプロペンおよび触媒量の弱酸を用いる処理によってＭＯＰとして保護される、請求項３記載の製造法。
  7. 工程（ｂ）において、化合物７４ ’ のカルボン酸エステル部分を、塩基の存在下でヒドリド試薬を用いて還元し、ここで、
    該ヒドリド試薬は、ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリドおよび水素化アルミニウムリチウムの少なくとも１つから選ばれる、
    請求項３記載の製造法。
  8. 工程（ｃ）において、非保護ヒドロキシ部分を、塩基およびベンジルハライドを用いる処理においてベンジルエーテルとして保護し、ここで、
    ７５ ’ の化合物上の保護基Ｐ’の除去により、式：
    Figure 2006509800
     で示されるアリルアルコールを得る、
    請求項３記載の製造法。
  9. 塩基は、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、ＫＨＭＦＳ、またはＮａＯＨ水溶液の少なくとも１つから選ばれ；そして、ベンジルハライドは、臭化ベンジルまたは塩化ベンジルである、請求項８記載の製造法。
  10. 工程（ｄ）において、ジアステレオ選択的なエポキシ化は、過酸を用いる処理によって行なう、請求項３記載の製造法。
  11. 工程（ｄ）において、ジアステレオ選択的なエポキシ化は、ホモキラルな酒石酸ジエステル、ヒドロペルオキシド、および金属触媒を用いる処理によって行なう、請求項３記載の製造法。
  12. ホモキラルな酒石酸ジエステルは（−）−酒石酸ジイソプロピルであり、ヒドロペルオキシドはｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドまたはα,α−ジメチルベンジルヒドロペルオキシドであって、そして金属触媒はチタン（ＩＶ）イソプロポキシドである、請求項１１記載の製造法。
  13. 工程（ｅ）において、工程（ｄ）由来のシクロペンタンエポキシドを、ジクロロメタン中で２−アミノ−６−ベンジルオキシプリンを用いて処理する、請求項３記載の製造法。
  14. Ｘはベンジルオキシであって、そして工程（ｆ）において化合物７８ ’ を以下の工程によって式７９ ’ で示されるメチレン化合物に変換する、請求項３記載の製造法であって、
    ここで、
    （ｆ）（ｉ） 化合物７８ ’ を不活性溶媒中でオルトギ酸誘導体を用いて処理して、式１０１ ’ および１０３ ’ ：
    Figure 2006509800
     ［式中、
    Ｒ２２は、Ｃ１〜４アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキルである］
    で示されるジオキソランのジアステレオマー混合物を得て；
    （ｆ）（ｉｉ） 工程（ｆ）（ｉ）由来の生成物を少なくとも１つの抗酸化剤の存在下で無水酢酸を用いて処理して、式１０５ ’ ：
    Figure 2006509800
     で示されるアルケン化合物を得て；そして、
    （ｆ）（ｉｉｉ） 工程（ｆ）（ｉｉ）由来の生成物を酸を用いて処理して、６−ベンジルオキシ基およびＮ−アセチル基を加水分解して、式７９ ’ の化合物を得る、
    該製造法。
  15. 工程（ｆ）（ｉ）において、オルトギ酸誘導体は、酢酸ジエトキシメチル、酢酸ジイソプロピルオキシメチル、ＴＭＯＦ、ＴＥＯＦ、またはＴｉＰＯＦの少なくとも１つから選ばれる、請求項１４記載の製造法。
  16. 工程（ｆ）（ｉｉ）において、少なくとも１つの抗酸化剤は、ＢＨＴまたは安息香酸から選ばれる、請求項１４記載の製造法。
  17. 化合物７９ ’ を化合物２１に変換する工程は、プロト脱シリル化および酸化を用いて達成されて、ここで、該プロト脱シリル化は、溶媒中のＫＯＨもしくはＮａＯＨ、またはＴＦＡを用いて行ない、そして第１級アルコール部分を、シラン部分をヒドロキシ基に変換後に脱保護して式２１で示される化合物を得る、請求項３記載の製造法。
  18. 化合物７９ ’ を化合物２１に変換する工程は、プロト脱シリル化および酸化を用いて達成されて、ここで、該プロト脱シリル化は、三フッ化ホウ素−酢酸の錯体またはブレンステッド酸から選ばれる少なくとも１つの酸を用いて達成される、請求項３記載の製造法。
  19. 化合物７９ ’ を化合物２１に変換する工程は、プロト脱シリル化および酸化を用いて達成されて、ここで、該酸化は、炭酸水素カリウムおよびフッ化カリウムの存在下で過酸化水素を用いて達成される、請求項３記載の製造法。
  20. 式：
    Figure 2006509800
     で示されるエンテカビルの製造法であって、
    （ａ）式：
    Figure 2006509800
     ［式中、
    Ｒａは、アリル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルフェニルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシフェニルであり；Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；そして、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはベンジルである］
    で示されるエステルを２−メトキシプロペンおよび触媒量の弱酸を用いて処理して、式：
    Figure 2006509800
     で示される化合物を得て；
    （ｂ）化合物７４のカルボン酸エステル部分を、塩基の存在下でヒドリド試薬を用いて還元して、式：
    Figure 2006509800
     で示される化合物を得て、ここで、
    該ヒドリド試薬は、ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリドまたは水素化アルミニウムリチウムの少なくとも１つから選ばれ；
    （ｃ）化合物７５の非保護ヒドロキシ部分を、塩基およびベンジルハライドを用いて化合物７５の処理においてベンジルエーテルとして保護し、次いで化合物７５のＭＯＰ基を除去して、式：
    Figure 2006509800
     で示されるアリルアルコールを得て；
    （ｄ）工程（ｃ）由来の生成物を、（−）−酒石酸ジイソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドまたはクメンヒドロペルオキシド、およびチタン（ＩＶ）イソプロポキシドを用いてエポキシ化して、式：
    Figure 2006509800
     で示されるシクロペンタンエポキシドを得て；
    （ｅ）工程（ｄ）由来のシクロペンタンエポキシドを式：
    Figure 2006509800
     ［式中、
    Ｘはベンジルオキシである］
    で示されるプリン化合物のアルカリ金属塩を用いて処理して、式：
    Figure 2006509800
     で示される化合物を得て；
    （ｆ）（ｉ） 化合物７８を不活性溶媒中でオルトギ酸誘導体（このものは、酢酸ジエトキシメチルまたは酢酸ジイソプロピルオキシメチルから選ばれる）を用いて処理して、式１０１および１０３：
    Figure 2006509800
     ［式中、
    Ｒ２２は、エチル、−Ｃ（＝Ｏ）エチル、イソプロピル、または−Ｃ（＝Ｏ）イソプロピルである］
    で示されるジオキソランのジアステレオマー混合物を得て；
    （ｆ）（ｉｉ） 工程（ｆ）（ｉ）由来の生成物をＢＨＴの存在下で無水酢酸を用いて処理して、式１０５：
    Figure 2006509800
     で示されるアルケン化合物を得て；そして、
    （ｆ）（ｉｉｉ） 工程（ｆ）（ｉｉ）由来の生成物を酸を用いて処理して、６−ベンジルオキシ基およびＮ−アセチル基を加水分解して、式７９：
    Figure 2006509800
     で示される化合物を得て；
    （ｇ）化合物７９のシラン部分を、プロト脱シリル化を達成するのに有効な少なくとも１つの試薬を用いた処理において化合物７９のシラン部分をプロト脱シリル化することによって、ヒドロキシ部分に変換し、続いてペルオキシドを用いて酸化し、そして化合物７９を脱ベンジル化して（ここで、脱ベンジル化は、プロト脱シリル化において達成し得る）、式２１で示される化合物を得る、
    ことを含む、該製造法。
  21. 工程（ｇ）は、三フッ化ホウ素−酢酸の錯体またはブレンステッド酸から選ばれる酸を用いて化合物７９を処理し、ここで、
    該プロト脱シリル化の工程により、化合物７９のベンジル保護基を除去して式９１：
    Figure 2006509800
     で示される化合物を得て；そして、
    化合物９１を炭酸水素カリウムおよびフッ化カリウムの存在下で過酸化水素を用いて酸化して、化合物２１を得る
    ことを含む、請求項２０記載の製造法。
  22. 工程（ｇ）は、化合物７９を溶媒中の水酸化カリウムもしくは水酸化ナトリウムまたはＴＦＡを用いて処理して、式：
    Figure 2006509800
     で示される化合物１１０を得て；
    化合物１１０を炭酸水素カリウムおよびフッ化カリウムの存在下で過酸化水素を用いて酸化して、式：
    Figure 2006509800
     で示される化合物１１４を得て；そして、
    化合物１１４を脱ベンジル化して、化合物２１を得る、
    ことを含む、請求項２０記載の製造法。
  23. 希釈混合物からエンテカビルまたはエンテカビル中間体を単離する方法であって、ここで、
    該希釈混合物はエンテカビルおよび水、またはエンテカビル中間体および他の製造用試薬を含有する混合物を含み、
    （ａ）該希釈混合物を疎水性樹脂ベッド上に吸着させ；
    （ｂ）該樹脂ベッドを水洗して、塩を除去し；そして、
    （ｃ）エンテカビルまたはエンテカビル中間体を該樹脂ベッドから有機溶媒を用いて溶出する、
    ことを含む、該方法。
  24. 疎水性樹脂は臭化スチレンベースの樹脂である、請求項２３記載の方法。
  25. 式：
    Figure 2006509800
     ［式中、
    Ｒａは、アルキル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルフェニルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシフェニルであり；Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；そして、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはベンジルである］
    で示されるエステルの製造法であって、
    （ａ）シクロペンタジエニドイオン：
    Figure 2006509800
     を式Ｒａ（Ｒｂ）２Ｓｉ−Ｙ（式中、Ｙは脱離基である）で示されるシリル化試薬と反応させ；
    （ｂ）工程（ａ）の生成物をケテンと反応させて、式：
    Figure 2006509800
     で示されるシクロブタノンを得て；
    （ｃ）工程（ｂ）由来の生成物を、シクロブタノン環を開環するのに有効な塩基を用いて処理し；
    （ｄ）工程（ｃ）由来の生成物を還元剤を用いて還元して、式：
    Figure 2006509800
     で示されるラセミのカルボン酸を得て；
    （ｅ）工程（ｄ）由来の生成物をキラルアミンを用いて処理し、そして得られたジアステレオマー塩を分離することによって分割して、式：
    Figure 2006509800
     ［式中、
    ＣＡは、キラルアミンを示す］
    で示される化合物を得て；そして、
    （ｆ）工程（ｅ）由来の生成物を酸性溶液中で加熱して、式６６で示されるエステル生成物を得る、
    ことを含む、該製造法。
  26. 工程（ｂ）において、ケテンはジクロロアセチルクロリドおよび塩基から生成する、請求項２５記載の製造法。
  27. 工程（ｃ）において、塩基はｔ−ブタノール中の炭酸カリウムである、請求項２５記載の製造法。
  28. 工程（ｄ）において、還元剤はＮａＢＨ４である、請求項２５記載の製造法。
  29. 工程（ｅ）において、キラルアミンは、Ｒ,Ｒ−（−）−２−アミノ−1−（４−ニトロフェニル）−１,３−プロパンジオール、（１Ｒ,２Ｒ）−（＋）−１,２−ジフェニルエチレンジアミン、（Ｒ）−（−）−１−シクロヘキシルエチルアミン、Ｄ−トレオ−２−アミノ−１−（４−ニトロフェニル）−１,３−プロパンジオール、（１Ｓ,２Ｓ）−（＋）−１,２−ジアミノシクロヘキサン、デヒドロアビエチルアミン、（１Ｒ,２Ｒ）−１,２−ジアミノメチルシクロヘキサン、シンコニジンおよびシンコニンからなる群から選ばれる、請求項２５記載の製造法。
  30. 工程（ｆ）において、酸性溶液は、アルコール、Ｒ−ＯＨ（式中、ＲはＣ１〜Ｃ４アルキルまたはベンジルである）および酸の溶液を含む、請求項２５記載の製造法。
  31. 工程（ｂ）において、ケテンはジクロロアセチルクロリドおよび塩基から得られ；
    工程（ｃ）において、塩基はｔ−ブタノール中の炭酸カリウムであり；
    工程（ｄ）において、還元剤はＮａＢＨ４であり；
    工程（ｅ）において、キラルアミンは、Ｒ,Ｒ−（−）−２−アミノ−１−（４−ニトロフェニル）−１,３−プロパンジオールであり；そして、
    工程（ｆ）において、酸性溶液は、アルコール、Ｒ−ＯＨ（式中、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはベンジルである）および酸の溶液を含む、
    請求項２５記載の製造法。
  32. 式：
    Figure 2006509800
     ［式中、
    Ｒａは、アリル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルフェニル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシフェニルであり：
    Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；そして、
    ＸａおよびＸｂは、ハライドである］
    で示される、化合物。
  33. 式：
    Figure 2006509800
     ［式中、
    Ｒａは、アリル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルフェニルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシフェニルであり；
    Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
    Ｒｍは、−ＣＯ２Ｒ６または−ＣＨ２ＯＲ６であり；
    Ｒ５は、水素またはヒドロキシ保護基であり；そして、
    Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはベンジルである］
    で示される化合物、またはその塩。
  34. Ｒｍは、−ＣＯ２Ｒ６であり；そして、
    Ｒ５およびＲ６は共に、水素である、
    請求項３３記載の化合物。
  35. Ｒａは、フェニルであり；そして、
    Ｒｂは、メチルである、
    請求項３４記載の化合物。
  36. キラルアミンを有する塩は、Ｒ,Ｒ−（−）−２-アミノ−１−（４−ニトロフェニル）−１,３−プロパンジオール、（１Ｒ,２Ｒ）−（＋）−１,２−ジフェニルエチレンジアミン、（Ｒ）−（−）−１−シクロヘキシルエチルアミン、Ｄ−トレオ−２−アミノ−１−（４−ニトロフェニル）−１,３−プロパンジオール、（１Ｓ,２Ｓ）−（＋）−１,２−ジアミノシクロヘキサン、デヒドロアビエチルアミン、（１Ｒ,２Ｒ）−１,２−ジアミノメチルシクロヘキサン、シンコニジンおよびシンコニンからなる群から選ばれる、請求項３３記載の化合物。
  37. Ｒｍは、−ＣＯ２Ｒ６であり；
    Ｒ５およびＲ６は共に、水素であり；
    Ｒａは、フェニルであり；
    Ｒｂは、メチルであり；そして、
    キラルアミンは、Ｒ,Ｒ−（−）−２−アミノ−１−（４−ニトロフェニル）−１,３−プロパンジオールである、
    請求項３６記載の化合物。
  38. Ｒｍは、−ＣＨ２ＯＲ６であり；
    Ｒ５は、水素であり；そして、
    Ｒ６は、ベンジルである、
    請求項３３記載の化合物。
  39. Ｒａは、フェニルであり；そして、
    Ｒｂは、メチルである、
    請求項３８記載の化合物。
  40. 請求項２２記載の製造法に従って製造される、式：
    Figure 2006509800
     ［式中、
    Ｒａは、フェニルであり；
    Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
    Ｒｍは、−ＣＯ２Ｒ６または−ＣＨ２ＯＲ６であり；
    Ｒ５は、水素またはヒドロキシ保護基であり；そして、
    Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはベンジルである］
    で示される化合物、またはその塩。
  41. 式：
    Figure 2006509800
     ［式中、
    Ｒａは、アルキル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルフェニルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシフェニルであり；
    Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；そして、
    Ｒ２０は、水素またはベンジルである］
    で示される、化合物。
  42. Ｒａは、フェニルであり；
    Ｒｂは、メチルであり；
    Ｒ２０は、ベンジルである、
    請求項４１記載の化合物。
  43. 式：
    Figure 2006509800
     ［式中、
    Ｒａは、アルキル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルフェニルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシフェニルであり；
    Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ２０は、水素またはベンジルであり；
    Ｘは、Ｃｌ、Ｉまたはベンジルオキシであり；
    ＲｙおよびＲｚは一緒になって、メチレン（＝ＣＨ２）を形成するか、あるいは、
    ＲｙはＯＲ２３であり、そしてＲｚは−ＣＨ２ＯＲ２４であって、ここで、Ｒ２３およびＲ２４は各々水素であるかまたは一緒になってジオキソラン酸と定義される酸を形成し、該ジオキソランは場合により−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）または−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）で置換され；そして、
    Ｒ２５およびＲ２６は共に水素であるか、
    Ｒ２５およびＲ２６の一方は水素であり、そして他方はアシルであるか、あるいは、
    Ｒ２５およびＲ２６は一緒になって＝ＣＨ（ＯＣ１〜４アルキル）または＝ＣＨ（ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル）を形成する］
    で示される化合物、またはその塩。
  44. Ｒａは、フェニルであり；
    Ｒｂは、メチルであり；そして、
    Ｘは、ベンジルオキシである、
    請求項４３記載の化合物。
  45. Ｒ２０は、ベンジルであり；
    ＲｙはＯＨであり、そしてＲｚは−ＣＨ２ＯＨであり；そして、
    Ｒ２５およびＲ２６は共に、水素である、
    請求項４４記載の化合物。
  46. Ｒａは、フェニルであり；
    Ｒｂは、メチルであり；そして、
    Ｘは、ベンジルオキシであり；
    ＲｙはＯＲ２３であり、そしてＲｚは−ＣＨ２ＯＲ２４であり、ここで、Ｒ２３およびＲ２４は組み合わさって場合により置換されたジオキソランを形成し、該置換基は−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）または−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）であり；そして、
    Ｒ２５およびＲ２６は共に水素であるか、あるいは、
    Ｒ２５およびＲ２６は一緒になって、＝ＣＨ（ＯＣ１〜４アルキル）または＝ＣＨ（Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル）を形成する、
    請求項４３記載の化合物。
  47. Ｒａは、フェニルであり；
    Ｒｂは、メチルであり；
    Ｘは、ベンジルオキシであり；
    ＲｙおよびＲｚは一緒になって、メチレンを形成し；そして、
    Ｒ２５は水素であり、そしてＲ２６はアシルである、
    請求項４３記載の化合物。
  48. 式：
    Figure 2006509800
     で示される、請求項４３記載の化合物。
  49. 式：
    Figure 2006509800
     ［式中、
    Ｒａは、アルキル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルフェニルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシフェニルであり；
    Ｒｂは、ビスＣ１〜Ｃ６アルキルであり；そして、
    Ｒ２０は、水素またはベンジルである］
    で示される化合物、またはその塩。
  50. Ｒａは、フェニルであり；
    Ｒｂは、メチルであり；そして、
    Ｒ２０は、水素である、
    請求項４９記載の化合物。
  51. Ｒａは、フェニルであり；
    Ｒｂは、メチルであり；そして、
    Ｒ２０は、ベンジルである、
    請求項４９記載の化合物。
  52. 請求項５１記載の化合物のメタンスルホン酸塩。
  53. 式：
    Figure 2006509800
     ［式中、
    Ｘは、ＣｌまたはＩであり；
    Ｒａは、アルキル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルフェニルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシフェニルであり；
    Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；そして、
    Ｒ２０は、水素またはベンジルである］
    で示される化合物、またはその塩。
  54. 式：
    Figure 2006509800
     ［式中、
    Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；そして、Ｒ２０は、水素またはベンジルである］
    で示される化合物、またはその塩。
  55. Ｒｂはメチルである、請求項５４記載の化合物。
  56. 式：
    Figure 2006509800
     ［式中、
    Ａは、ＣＨ２または結合であり；
    Ｒ２７は、水素、ベンジル、またはＳｉＲｄ ２Ｒｃであり；
    Ｒｃは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはフェニルであり；そして、
    Ｒｄは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである］
    で示される化合物、またはその塩。
  57. Ａは結合であり、そしてＲ２７は水素である、請求項５６記載の化合物。
  58. 請求項４８記載の式７８で示される化合物の製造法であって、
    （ａ）式：
    Figure 2006509800
     ［式中、
    Ｒａは、アリル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルフェニルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシフェニルであり；Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；そして、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはベンジルである］
    で示されるエステルを２−メトキシプロペンおよび触媒量の弱酸を用いて処理して、式：
    Figure 2006509800
     で示される化合物を得て；
    （ｂ）化合物７４のカルボン酸エステル部分を少なくとも１つのヒドリド試薬を用いて還元して、式：
    Figure 2006509800
     で示される化合物を得て；
    （ｃ）化合物７５を塩基およびベンジルハライドを用いた処理において、ベンジルエーテルとして化合物７５の非保護ヒドロキシ部分を保護し、次いで化合物７５のＭＯＰ基を除去して、式：
    Figure 2006509800
     で示されるアリルアルコールを得て；
    （ｄ）工程（ｃ）由来の生成物を、ホモキラルな酒石酸ジエステル、ヒドロペルオキシド、および金属触媒、または過酸を用いてエポキシ化して、式：
    Figure 2006509800
     で示されるシクロペンタンエポキシドを得て；
    （ｅ）工程（ｄ）由来のシクロペンタンエポキシドを式：
    Figure 2006509800
     ［式中、
    Ｘは、ベンジルオキシ、ＩまたはＣｌである］
    で示されるプリン化合物のアルカリ金属塩を用いて処理して、式７８で示される化合物を得る、
    該製造法。
  59. 式：
    Figure 2006509800
     で示されるエンテカビルを製造法であって、
    （ａ）式：
    Figure 2006509800
     ［式中、
    Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはベンジルであり；Ｒａは、アリル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルフェニルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシフェニルであり；そして、Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである］
    で示されるエステルをアミノヒドロキシル化条件下で変換して、式：
    Figure 2006509800
     で示されるオキサアゾリジノンを得て；
    （ｂ）式６７で示されるオキサゾリジノンのアルコールをヨウ化物塩を用いて変換して、式：
    Figure 2006509800
     で示されるヨウ化物を得て；
    （ｃ）式６８で示されるヨウ化物を亜鉛および酢酸を用いて処理し；
    （ｄ）工程（ｃ）の生成物をヒドリド試薬を用いて処理して該エステル部分をアルコールに変換して、そして式：
    Figure 2006509800
     で示されるメチレン化合物またはその塩を得て；
    （ｅ）式６９で示されるメチレン化合物を、塩基の存在下で６−クロロ−２−アミノ−５−ニトロ−４（３Ｈ）−ピリミジノンと反応させて、式：
    Figure 2006509800
     で示されるピリミジン化合物を得て；
    （ｆ）式７０で示されるピリミジン化合物を還元剤を用いて処理して、ニトロ部分をアミンに還元して；
    （ｇ）工程（ｆ）の生成物をオルトギ酸誘導体および酸を用いて環化して、式：
    Figure 2006509800
     で示されるメチレン化合物を得て；そして、
    （ｈ）式７１で示される化合物のシラン部分をヒドロキシ部分に変換して、そして式２１で示される化合物を得る、
    ことを含む、該製造法。
  60. 式：
    Figure 2006509800
     で示されるエンテカビルの製造法であって、
    （ａ）４−（Ｓ）−ヒドロキシ−２−シクロペンテン−１−オンを、式ＲｃＲｄ ２ＳｉＹで示されるシリル化試薬（式中、ＲｃはＣ１〜Ｃ４アルキルまたはフェニルであり、ＲｄはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、そしてＹは脱離基である）およびトリアルキルアミン塩基を用いて処理して、式：
    Figure 2006509800
     で示される化合物を得て；
    （ｂ）工程（ａ）由来の生成物を、式ＲａＲｂ ２ＳｉＣＨ２Ｘ’（式中、Ｒａは、アリル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルフェニルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシフェニルであり；Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；そして、Ｘ’は、クロロ、ブロモまたはヨードである）で示される（ハロメチル）シラン試薬から製造されるグリニャール試薬を用いて処理し、続いてトリメチルシリル化試薬を用いて処理することによって、式：
    Figure 2006509800
     で示される化合物を得て；
    （ｃ）式３４で示される化合物をホルミル化して、式：
    Figure 2006509800
     で示される化合物を得て；
    （ｄ）式３５で示される化合物を、式Ｒ３ＳＯ２Ｃｌ（式中、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、トリフルオロメチル、フェニルまたは置換フェニル（ここで、置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである）である）で示されるスルホニル化試薬を用いて処理し；
    （ｅ）工程（ｄ）の生成物を強塩基と反応させてスルホネート基を脱離して、式：
    Figure 2006509800
     で示されるメチレン化合物を得て；
    （ｆ）式３６で示されるメチレン化合物をヒドリド試薬を用いて選択的に還元して、式：
    Figure 2006509800
     で示されるアリルアルコールを得て；
    （ｇ）式３７で示されるアリルアルコールを光延条件下で式：
    Figure 2006509800
     ［式中、
    Ｘは、Ｃｌ、Ｉまたはベンジルオキシである］
    で示されるプリン化合物と縮合して、式：
    Figure 2006509800
     で示されるメチレン化合物を得て；そして、
    （ｈ）式３８で示される化合物を式２１で示される化合物に変換する、
    ことを含む、該製造法。
  61. 式：
    Figure 2006509800
     で示されるエンテカビルの製造法であって、
    （ａ）式：
    Figure 2006509800
     ［式中、
    Ｒｃは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはフェニルであり、そしてＲｄはＣ１〜Ｃ３アルキルである］
    で示されるシクロペンテノンをヨウ素と反応し；
    （ｂ）工程（ａ）の生成物のカルボニル基を還元して、式：
    Figure 2006509800
     で示されるヨード化合物を得て；
    （ｃ）式４０で示されるヨード化合物を変換して、式：
    Figure 2006509800
     ［式中、
    Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはベンジルである］
    で示される化合物を得て；
    （ｄ）式４１で示される化合物を式Ｒ２Ｃ（Ｏ）−Ｙ（式中、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキル、アリールアルキルまたはアリールであり、そして、Ｙは脱離基である）の活性化アシル剤を用いてアシル化して、式：
    Figure 2006509800
     で示される化合物を得て；
    （ｅ）工程（ｄ）の生成物を、式ＲａＲｂ ２ＳｉＣＨ２Ｘ’（式中、Ｒａは、アリル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルフェニルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシフェニルであり；Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；そして、Ｘ’は、クロロ、ブロモまたはヨードである）で示される（ハロメチル）シラン試薬から製造されるグリニャール試薬を用いて処理して、式：
    Figure 2006509800
     で示されるエステルを得て；
    （ｆ）式４３で示されるエステルをヒドリド試薬を用いて還元して、式：
    Figure 2006509800
     で示されるアリルアルコールを得て；
    （ｇ）式４４で示されるアリルアルコールを酸化剤を用いてエポキシ化して、式：
    Figure 2006509800
     で示されるシクロペンタンエポキシドを得て；
    （ｈ）式４５で示されるシクロペンタンエポキシドを式：
    Figure 2006509800
     ［式中、
    Ｘは、Ｃｌ、Ｉまたはベンジルオキシである］
    で示されるプリン化合物のアルカリ金属塩と反応させて、式
    Figure 2006509800
     で示される化合物を得て；
    （ｉ）式４６で示される化合物を式：
    Figure 2006509800
     で示されるメチレン化合物に変換し；
    （ｊ）式４７で示される化合物を、シリル部分のプロト脱シリル化に有効である酸または塩基を用いて処理し；そして、
    （ｋ）工程（ｊ）の生成物を酸化して、式２１で示される化合物を得る、
    ことを含む、該製造法。
  62. 式：
    Figure 2006509800
     で示されるエンテカビルの製造法であって、
    （ａ）式：
    Figure 2006509800
     で示されるホモキラルな二環式ラクトンをパラホルムアルデヒド、酢酸および硫酸を用いて処理して、式：
    Figure 2006509800
     で示されるジアセテートを得て；
    （ｂ）工程（ａ）のジアセテート生成物をアルコール溶媒中で塩基を用いて処理してアセテート保護基を除去して、式：
    Figure 2006509800
     で示される化合物を得て；
    （ｃ）工程（ｂ）の生成物を式ＲｃＲｄ ２ＳｉＹ（式中、Ｒｃは直鎖または分枝のＣ１〜Ｃ４アルキルまたはフェニルであり、Ｒｄは直鎖または分枝のＣ１〜Ｃ３アルキルであり、そしてＹは脱離基である）で示されるシリル化試薬を用いて処理して、式：
    Figure 2006509800
     で示される化合物を得て；
    （ｄ）工程（ｃ）の生成物を強い非求核性塩基および（１Ｓ）−（＋）−（１０−カンファースルホニル）オキサジリジンを用いて処理して、式：
    Figure 2006509800
     で示される化合物を得て；
    （ｅ）工程（ｄ）由来の生成物のラクトン部分をヒドリド試薬を用いて還元して、式：
    Figure 2006509800
     で示される化合物を得て；
    （ｆ）工程（ｅ）由来の生成物を酸化剤を用いて切断して、式：
    Figure 2006509800
     で示される化合物を得て；
    （ｇ）工程（ｆ）由来の生成物をヒドリド試薬を用いて還元して、式：
    Figure 2006509800
     で示されるジオールを得て；
    （ｈ）工程（ｇ）由来の生成物の第１級アルコールを、式Ｒ３ＳＯ２Ｃｌ（式中、Ｒ３はＣ１〜Ｃ４アルキル、トリフルオロメチル、フェニルまたは置換フェニル（ここで、該置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである）である）で示される試薬を用いて選択的にスルホニル化し；
    （ｉ）工程（ｈ）由来の生成物の第２級アルコールを、式Ｒ２Ｃ（Ｏ）−Ｙ（式中、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキル、アリールアルキルまたはアリールであり、そしてＹは脱離基である）で示されるアシル化剤を用いてアシル化して、式：
    Figure 2006509800
     で示される化合物を得て；
    （ｊ）工程（ｉ）由来の生成物を強塩基を用いて処理して、脱離およびカルボン酸エステルの加水分解を有効として、式：
    Figure 2006509800
     で示される化合物を得て；
    （ｋ）工程（ｊ）由来の生成物を式：
    Figure 2006509800
     ［式中、
    Ｘは、Ｃｌ、Ｉまたはベンジルオキシである］
    で示されるプリン化合物と光延条件下で縮合して、式：
    Figure 2006509800
     で示されるメチレン化合物を得て；
    （ｌ）式５７で示されるメチレン化合物のシリルエーテル保護基を除去して；そして、
    （ｍ）該６−Ｘ基を加水分解して、式２１で示される化合物を得る、
    ことを含む、該製造法。
  63. 式：
    Figure 2006509800
     で示されるエンテカビルの製造法であって、
    （ａ）式：
    Figure 2006509800
     で示される化合物を還元して、式：
    Figure 2006509800
     ［式中、
    Ｒｃは直鎖または分枝のＣ１〜Ｃ４アルキルまたはフェニルであり、そしてＲｄは直鎖または分枝のＣ１〜Ｃ３アルキルである］
    で示されるラクトールを得て；
    （ｂ）工程（ａ）のラクトール生成物をフリーラジカル酸化によってヨウ素化して、式：
    Figure 2006509800
     で示されるヨウ化物化合物を得て；
    （ｃ）工程（ｂ）由来の生成物を強塩基を用いて処理して、式：
    Figure 2006509800
     で示されるメチレン化合物を得て；
    （ｄ）工程（ｃ）由来の生成物を式：
    Figure 2006509800
     ［式中、
    Ｘは、Ｃｌ、Ｉまたはベンジルオキシである］
    で示されるプリン化合物と光延条件下で縮合して、式：
    Figure 2006509800
     で示されるメチレン化合物を得て；
    （ｅ）式５７で示されるメチレン化合物のシリルエーテル保護基を除去し；そして、
    （ｆ）該６−Ｘ基を加水分解して、式２１で示される化合物を得る、
    ことを含む、該製造法。
  64. 式：
    Figure 2006509800
     で示されるエンテカビルの製造法であって、
    （ａ）式：
    Figure 2006509800
     で示される化合物を、式ＲｃＲｄ ２ＳｉＹ（式中、Ｒｃは直鎖または分枝のＣ１〜Ｃ４アルキルまたはフェニルであり、Ｒｄは直鎖または分枝のＣ１〜Ｃ３アルキルであり、そしてＹは脱離基である］
    で示される化合物を用いてシリル化して、式：
    Figure 2006509800
     で示される化合物を得て；
    （ｂ）工程（ａ）由来の生成物を、ベンジル保護基を除去するのに十分な条件下で還元して、式：
    Figure 2006509800
     で示される化合物を得て；
    （ｃ）工程（ｂ）由来の生成物のアルコール部分を、式ＳＯ２Ｒ３（式中、Ｒ３はＣ１〜Ｃ４アルキル、トリフルオロメチルまたは置換フェニル（ここで、該置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである）である）で示されるスルホネートエステルに変換して、式：
    Figure 2006509800
     で示される化合物を得て；
    （ｄ）工程（ｃ）由来の生成物を強塩基を用いてＲ３ＳＯ３Ｈの脱離を有効として、式：
    Figure 2006509800
     で示されるメチレン化合物を得て；
    （ｅ）工程（ｄ）由来の生成物を１,３−ジチアンのリチウム塩を用いて処理して、式：
    Figure 2006509800
     で示される化合物を得て；
    （ｆ）式８７で示される化合物のジチオアセタール部分を加水分解し；そして、
    （ｇ）工程（ｆ）の生成物をヒドリド試薬を用いて処理して、式：
    Figure 2006509800
     で示される化合物を得て；
    （ｈ）式８８で示される化合物を式Ｒ２Ｃ（Ｏ）−Ｙ（式中、Ｙは脱離基であり、そしてＲ２はＣ１〜Ｃ６アルキルまたはアリールである）で示される化合物を用いてアシル化して、式：
    Figure 2006509800
     で示される化合物を得て；
    （ｉ）工程（ｈ）由来の生成物を式：
    Figure 2006509800
     ［式中、
    Ｘは、Ｃｌ、Ｉまたはベンジルオキシである］
    で示されるプリン化合物と光延条件下で縮合して、式：
    Figure 2006509800
     で示されるメチレン化合物を得て；
    （ｊ）式９０で示されるメチレン化合物からアシルエステル保護基を除去し；そして、
    （ｋ）該Ｘ基を加水分解して、式２１で示される化合物を得る、
    ことを含む、該製造法。
  65. 式：
    Figure 2006509800
     で示されるエンテカビルの製造法であって、
    （ａ）式：
    Figure 2006509800
     ［式中、
    ＲはＣ１〜Ｃ４アルキルまたはベンジルであり、そして、Ｒ’はベンジル、フェニル部分上で置換されたベンジル（ここで、該置換基はＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである）、ＲｃＲｄ ２Ｓｉ（式中、Ｒｃは直鎖または分枝のＣ１〜Ｃ４アルキルまたはフェニルであり、そして、Ｒｄは直鎖または分枝のＣ１〜Ｃ３アルキルである）である］
    で示されるエステルを、ヒドリド試薬を用いて還元して；
    （ｂ）工程（ａ）由来の生成物をホモキラルな酒石酸ジエステル、ヒドロペルオキシド、および金属触媒を用いて不斉エポキシ化して、式：
    Figure 2006509800
     で示されるシクロペンタンエポキシドを得て；
    （ｃ）工程（ｂ）の生成物を式：
    Figure 2006509800
     ［式中、
    Ｘは、Ｃｌ、ＩまたはＢｎＯである］
    で示されるプリン化合物のアルカリ金属塩を用いて処理して、式：
    Figure 2006509800
     で示される化合物を得て；
    （ｄ）工程（ｃ）の隣接ジオール生成物をアルケンに変換して、式：
    Figure 2006509800
     で示されるメチレン化合物を得て；
    （ｅ）式１９で示される化合物のＸ基を加水分解して、式：
    Figure 2006509800
     で示されるメチレン化合物を得て；そして、
    （ｆ）該ベンジルエーテル保護基を除去して、式２１で示される化合物を得る、
    ことを含む、該製造法。
  66. 式：
    Figure 2006509800
     ［式中、
    Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはベンジルである］
    で示されるエステルの製造法であって、
    （ａ）式：
    Figure 2006509800
     で示されるジオールを無水物を用いてアセチル化して、式：
    Figure 2006509800
     で示されるジアセテートを得て；
    （ｂ）工程（ｃ）由来の生成物を加水分解酵素を用いて加水分解して、式：
    Figure 2006509800
     で示される化合物を得て；
    （ｃ）工程（ｂ）由来の生成物をフェニルスルホニルニトロメタンとカップリングさせて、式：
    Figure 2006509800
     で示される化合物を得て；
    （ｄ）工程（ｃ）由来の生成物をベンジルハライドを用いてアルキル化して、式：
    Figure 2006509800
     で示される化合物を得て；
    （ｅ）工程（ｄ）由来の生成物を式：
    Figure 2006509800
     で示されるエステルに変換して；そして、
    （ｆ）式６で示されるエステルを塩基性条件下で異性化して、式７で示されるエステルを得る、
    ことを含む、該製造法。
  67. 式：
    Figure 2006509800
     ［式中、
    Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはベンジルである］
    で示されるエステルの製造法であって、
    （ａ）式：
    Figure 2006509800
     で示されるジオールを、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアセテートエステルおよび加水分解酵素を用いて不斉アセチル化して、式：
    Figure 2006509800
     で示される化合物を得て；
    （ｂ）工程（ａ）由来の生成物をアシル化して、式：
    Figure 2006509800
     ［式中、
    Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ベンジル、フェニルまたは置換フェニル（ここで、該置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである）である］
    で示される炭酸アルキルを得て；
    （ｃ）工程（ｂ）由来の生成物を、フェニルスルホニルニトロメタンとカップリングして、式：
    Figure 2006509800
     で示される化合物を得て；
    （ｄ）工程（ｃ）由来の生成物を塩基を用いて加水分解して、式：
    Figure 2006509800
     で示される化合物を得て；
    （ｅ）工程（ｄ）由来の生成物を、強い非求核性塩基の存在下でベンジルハライドを用いてアルキル化して、式：
    Figure 2006509800
     で示される化合物を得て；
    （ｆ）工程（ｅ）由来の生成物を式：
    Figure 2006509800
     で示されるエステルに変換し；そして、
    （ｇ）式６で示されるエステルを塩基性条件下で異性化して、式７で示されるエステルを得る、
    ことを含む、該製造法。
  68. 式：
    Figure 2006509800
     ［式中、
    Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはベンジルである］
    で示されるエステルの製造法であって、
    （ａ）式：
    Figure 2006509800
     で示されるシクロペンタンエポキシドを強い非求核性塩基と反応させて、式：
    Figure 2006509800
     で示されるアリルアルコールを得て；
    （ｂ）工程（ａ）由来の生成物をアシル化して、式：
    Figure 2006509800
     ［式中、
    Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ベンジル、フェニルまたは置換フェニル（ここで、該置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである）である］
    で示される炭酸アルキルエステルを得て；
    （ｃ）工程（ｂ）の生成物をフェニルスルホニルニトロメタンとカップリングして、式：
    Figure 2006509800
     で示される化合物を得て；
    （ｄ）工程（ｃ）由来の生成物を、式：
    Figure 2006509800
     で示される酸に変換し；
    （ｅ）工程（ｄ）由来の生成物を、式：
    Figure 2006509800
     で示されるエステルに変換し；そして、
    （ｆ）工程（ｅ）由来の生成物を塩基性条件下で異性化して、式７で示されるエステルを得る、
    ことを含む、該製造法。
  69. 式：
    Figure 2006509800
     ［式中、
    Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはベンジルであり；Ｒ’は、ベンジルまたはフェニル部分上で置換されたベンジル（ここで、該置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはＲｃＲｄ ２Ｓｉ（式中、ＲｃはＣ１〜Ｃ４アルキルまたはフェニルであり、そして、ＲｄはＣ１〜Ｃ３アルキルである）である］
    で示されるエステルの製造法であって、
    （ａ）式：
    Figure 2006509800
     で示されるアリルアルコールを酸化剤を用いて酸化して、式：
    Figure 2006509800
     で示されるシクロペンテノンを得て；
    （ｂ）式８０で示されるシクロペンテノンを水素化トリ−ｓｅｃ−ブチルリチウムを用いて還元し；
    （ｃ）工程（ｂ）の生成物をトリフレート化試薬を用いてスルホニル化して、式：
    Figure 2006509800
     で示される化合物を得て；そして、
    （ｄ）式８１で示される化合物のトリフレート部分をアルコキシカルボニル部分に変換して、式７で示されるエステルを得る、
    ことを含む、該製造法。
  70. 式：
    Figure 2006509800
     ［式中、
    Ｒａは、アリル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルフェニルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシフェニルであり；そして、
    Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである］
    で示される化合物、またはその塩。
  71. 式：
    Figure 2006509800
     ［式中、
    Ｒ１はベンジルまたはＲｃＲｄ ２Ｓｉ−（式中、ＲｃはＣ１〜Ｃ４アルキルまたはフェニルであり、そして、ＲｄはＣ１〜Ｃ３アルキルである）である］
    で示される、化合物。
  72. 式：
    Figure 2006509800
     ［式中、
    Ｒａは、アリル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルフェニルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシフェニルであり；
    Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
    Ｒｃは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはフェニルであり；そして、
    Ｒｄは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである］
    で示される、化合物。
  73. 式：
    Figure 2006509800
     ［式中、
    Ｒａは、アリル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルフェニルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシフェニルであり；
    Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
    Ｒｃは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはフェニルであり；そして、
    Ｒｄは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである］
    で示される、化合物。
  74. 式：
    Figure 2006509800
     ［式中、
    Ｚ１およびＺ２は共にＲｃＲｄ ２ＳｉＯ−であり、そしてＺ３はヒドロキシであるか、あるいは、
    Ｚ１およびＺ２は共にヒドロキシであり、そしてＺ３はＲｃＲｄ ２ＳｉＯ−であり；
    Ｒｃは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはフェニルであり；そして、
    Ｒｄは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである］
    で示される、化合物。
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