CN101781301B - 一种制备恩替卡韦的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属化学合成领域，涉及恩替卡韦的制备方法，更具体地说，涉及恩替卡韦一水合物以及合成方法中涉及到的新的中间体化合物的制备方法。本发明方法克服了现有技术存在收率低，污染大等缺陷，提供了一种收率高，环境污染小，纯化简便的制备式(I)的恩替卡韦的方法。

Description

一种制备恩替卡韦的方法
技术领域
本发明属化学合成领域，涉及恩替卡韦的制备方法，更具体地说，涉及恩替卡韦一水合物的制备方法。
背景技术
恩替卡韦(Entecavir)是一种抗病毒(HBV)的处方药，由美国百时美施贵宝公司(Bristol-MyersSquibb)于2005年4月首先在美国上市。其化学名称为：2-氨基-1，9-二氢-9-[(1S，3R，4S)-4-羟基-3-(羟基甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮，具有式(I)的结构：
研究显示，恩替卡韦可以选择性抑制乙肝病毒DNA聚合酶，并能阻止病毒复制过程中的所有三个阶段。临床实验显示恩替卡韦具有优异的抗HBV活性，不易产生临床耐药性，且对Adefovir和Lamivudine治疗失败的患者依然有效。目前，恩替卡韦是乙肝治疗中最重要的药物之一。
恩替卡韦的结构中含有一个手性碳环和鸟嘌呤母核，是具有生物活性的碳环核苷类似物。在现有技术的合成方法中，普遍存在反应复杂，收率不稳定，反应条件剧烈，分离纯化困难等问题。例如WO 98/09964大量使用BCl3作为最终脱保护剂，反应条件苛刻，收率较低，环境污染大，分离纯化困难，工业成本高。
发明内容：
本发明的目的是为解决现有技术中存在的收率低，污染大等缺点，提供一种收率高，环境污染小，纯化简便的制备恩替卡韦的方法。
具体而言，本发明一种合成恩替卡韦的方法，其特征在于，通过下述合成路线，制备式(I)的恩替卡韦：
Figure G2010100228819D00021
Figure G2010100228819D00031
本发明中，涉及的关键中间体结构式如下所示：
Figure G2010100228819D00041
本发明方法包括以下步骤：
a)在惰性气体的保护下，将制得的环戊二烯与NaH反应制备环戊二烯钠盐，再与
Figure G2010100228819D00042
反应，其产物再与IPC2BH反应，并在碱性条件下氧化水解得到化合物1，
Figure G2010100228819D00051
其中X为卤素或其它离去基团；
R为单取代或多取代的苯环；
b)在惰性气体保护下，化合物1用叔丁基过氧化氢环氧化得化合物2，
Figure G2010100228819D00052
c)将化合物2经氢解得到化合物3，
Figure G2010100228819D00053
d)在惰性气体保护下，化合物3与硅保护试剂反应得到新化合物4，
Figure G2010100228819D00054
其中硅保护试剂为常用的1，3-二醇类化合物的硅保护试剂；
e)在惰性气体保护下，化合物4与2-氨基-6-苄氧基-鸟嘌呤反应得新化合物5，
Figure G2010100228819D00055
f)在惰性气体保护下，化合物5与三苯基或取代三苯基保护基反应得新化合物6，
Figure G2010100228819D00061
g)在惰性气体保护下，化合物6在DMP氧化体系中氧化得到新化合物7，
Figure G2010100228819D00062
h)在惰性气体保护下，化合物7在亚甲基试剂Zn/TiCl4/CH2Br2的作用下生成新化合物8，
Figure G2010100228819D00063
i)化合物8在酸性条件下脱掉保护得到新化合物9，
j)化合物9经过脱硅试剂作用得到恩替卡韦粗品，经进一步纯化制得精制恩替卡韦。
Figure G2010100228819D00065
本发明中，所使用的惰性气体为氮气或氩气，反应溶剂均为经过无水处理后的极性或非极性溶剂，优选的溶剂可以是四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、甲醇、乙醇、二氧六环或乙醚。
本发明中，步骤a中反应时间为1到48小时，反应温度为-78℃到室温，溶剂为四氢呋喃，乙醚，二氧六环等常用溶剂，优选的溶剂可以是四氢呋喃。
本发明中，步骤b中反应催化剂是金属钒的配位物如VO(acac)2，氧化剂为叔丁基过氧化氢，间氯过氧苯甲酸，双氧水，过氧苯甲酸等有机氧化剂或无机氧化剂。反应溶剂为1，2-二氯乙烷，二氯甲烷，四氢呋喃，二氧六环等常用溶剂；反应温度为0-40℃，反应时间为1-48小时。
本发明中，步骤c中反应溶剂为无水乙醇，甲醇，四氢呋喃等，催化剂为钯碳，氢氧化钯等，反应气体是氢气，反应压力在1到6大气压之间，反应温度为0-40℃，反应时间为1-72小时。
本发明中，步骤d中反应溶剂为无水四氢呋喃，二氯甲烷，氯仿，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二氧六环，二甲亚砜等常用溶剂，优选二甲基甲酰胺。保护基团为常用的硅基1，3-二醇保护基。反应温度为-20-40℃，反应时间为0.5-16小时。
本发明中，步骤e中反应溶剂为无水四氢呋喃，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二氧六环，二甲亚砜等常用溶剂，优选二甲基甲酰胺。碱为氢化钠，氢化锂，烷基锂等有机碱以及碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钠，氢氧化钾等无机碱，优选氢化锂。反应温度为60-140℃，反应时间为1-48小时。
本发明中，步骤f中反应溶剂为四氢呋喃，二氧六环，二氯甲烷，二甲亚砜或二甲基甲酰胺，优选二甲基甲酰胺。催化剂为N，N-二甲基吡啶，碱为三乙胺，吡啶，二异丙基乙基胺等常用的有机碱以及碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，氢氧化钾，氢氧化钠等无机碱，优选三乙胺。保护基团为三苯基氯甲烷或其衍生物，如对甲氧基三苯氯甲烷。反应温度从0℃到回流温度，反应时间为1-16小时。
本发明中，步骤g中反应试剂为为四氢呋喃，二氧六环，二氯甲烷或二甲基甲酰胺，氧化剂为Dess-Martin试剂；反应温度为-20℃到室温，反应时间为0.1-16小时。
本发明中，步骤h中反应溶剂为四氢呋喃，二氧六环，二氯甲烷或二甲基甲酰胺；反应温度为-20-50℃，反应时间为0.5-16小时。
本发明中，步骤i中反应溶剂为四氢呋喃，甲醇，乙醇，二氧六环，二氯甲烷，二甲基甲酰胺等常用溶剂或其混合溶剂；所述酸为盐酸，硫酸，磷酸等常用的酸，反应温度为室温到溶剂回流温度，反应时间为0.5-10小时。
本发明中步骤j中反应溶剂为甲醇，乙醇，二氧六环，四氢呋喃等常用溶剂，优选四氢呋喃；脱保护试剂为四丁基氟化铵等常见的氟试剂；反应温度为室温到溶剂沸点，反应时间为0.5-16小时。
本发明方法克服了现有技术存在的缺陷，收率高，环境污染小，纯化简便。
为了便于理解，以下将通过具体的实施例对本发明的进行详细地描述。需要特别指出的是，具体实例仅是为了说明，显然本领域的普通技术人员可以根据本文说明，在本发明的范围内对本发明做出各种各样的修正和改变，例如在所述的反应步骤中的脱苄基化反应和脱硅基化反应等，这些修正和改变也纳入本发明的范围内。
具体实施方式
实施例1：制备化合物1
在无水无氧条件下，将NaH(4.023g，60％，100mmol)与无水THF(50ml)混合，通过冰盐浴冷却至-10℃以下，缓慢滴加新制环戊二烯(10.02ml，100mmol)，滴加过程中应注意放气。滴加完毕，缓慢升至室温，静置1h以上，取上层清液备用。
在无水无氧条件下，将IPC2BH[制备方法参见J.Org.Chem.1982，47，5065-5069](100mmol)与无水THF(40ml)混合，冷却至-78℃，备用。
在无水无氧条件下，将苄基氯甲基醚(20.8ml，150mmol)与无水THF(80ml)混合，通过干冰丙酮浴冷却至-78℃，然后滴加环戊二烯钠的四氢呋喃溶液，在整个滴加过程中将内温保持在-30--40℃之间。滴加完毕，与-78℃反应一个小时，自然升温至-15℃，快速转移至IPC2BH的无水THF悬浮液中。加完之后，于-78℃反应一个小时，自然升温至-10℃，并在此温度反应剧烈搅拌16h之后，保持内温不超过10℃，依次缓慢滴加NaOH(3N，40ml，120mmol)，H2O2(30％，40ml，360mmol)。加完之后，继续在0-10℃之间搅拌1h，然后逐量加入亚硫酸钠至淀粉-KI不变色为止。
反应液加入20ml水稀释，减压旋去THF，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次(50ml×3)。有机相合并，水洗(50ml)，饱和氯化钠溶液洗(50ml)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压旋去溶剂，柱层析纯化，用石油醚：乙酸乙酯50∶1至5∶1梯度洗脱，得淡黄色油状产物(6.521g，收率32％)。
产物ESI：205.1(M+1)与222.1(M+18)。1H NMR(CDCl3，300MHz，rt)：δ2.00(1H，br)，2.31(1H，m)，2.70(1H，ddq，J＝17.0，7.0，2.3Hz)，2.88(1H，m)，3.30(1H，t，J＝9.0 Hz)，3.57(1H，dd，J＝9.0，5.3 Hz)，4.31(1H，h，J＝2.8 Hz)，4.54(2H，s)，5.56(1H，m)，5.73(1H，m)，7.28-7.38(5H)。TLC：石油醚∶乙酸乙酯＝7∶1时Rf＝0.3。
实施例2：制备化合物2
在无水无氧条件下，将化合物1(4.813g，23.56mmol)溶于无水二氯甲烷(40ml)中，再与乙酰丙酮氧钒(122mg，0.46mmol)的无水二氯甲烷(10ml)溶液混合。于0℃缓慢滴加过氧叔丁醇(5N in DCM，9.4ml，47.12mmol)，滴加完毕，室温搅拌过夜。
将反应混合物降温至0℃，滴加亚硫酸钠饱和溶液(30ml)，滴加完毕，室温搅拌至淀粉-KI试纸不变色为止。分出有机相，水相用水萃取两次(20ml×2)，合并有机相，水洗(30ml)，饱和氯化钠溶液洗(30ml)，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，短硅胶柱过滤除去大极性杂质，得化合物2粗品(4.852g)，不需进一步纯化直接进行下一步反应。
产物ESI：221.0(M+1)与238.0(M+18)。1H NMR(CDCl3，300MHz，rt)：δ＝7.38-7.28(m，5H，CH-arom)，4.49(s，2H，CH2-benzyl)，3.93-3.87(m，1H，H-3)，3.66-3.64(m，1H，H-5)，3.63-3.64(m，1H，H-1)，3.45(dd，1H，J＝9.5，5.5Hz，OCHH)，3.39(dd，1H，J＝9.5Hz，6.5Hz，OCHH)，2.52(dd，1H，J＝6.5，5.5Hz，H-2)，2.25(d，1H，J＝12.0Hz，OH)，2.09-2.05(m，2H，H-4)。TLC：石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1时Rf＝0.45。
实施例3：制备化合物3
将上一步粗品(4.852g)溶于无水乙醇(40ml)，加入钯碳(500mg，10％wt)，常压氢化过夜。过滤除去钯碳，滤液旋干，柱层析纯化，乙酸乙酯淋洗，得无色油状液体(2.731g，收率88.5％，2步)。
产物ESI：131.2(M+1)。1H NMR(CDCl3，300MHz，rt)：δ＝3.93-3.87(m，1H，H-3)，3.66-3.64(m，1H，H-5)，3.63-3.64(m，1H，H-1)，3.45(m，1H，OCHH)，3.39(m，1H，OCHH)，2.52(dd，1H，J＝6.5，5.5Hz，H-2)，2.40-2.15(m，2H，20H)，2.09-2.05(m，2H，H-4)。TLC：乙酸乙酯时Rf＝0.3。
实施例4：制备化合物4
在无水无氧条件下，将化合物3(2.731g，21mmol)溶于无水DMF(20ml)，依次滴加2，6-lutidine(5.4ml，46.2mmol)，二叔丁基硅基双(三氟甲烷磺酸)酯(8.4ml，23.1mmol)。搅拌1.5h反应完毕，加入乙酸乙酯稀释反应液(100ml)，水洗三次(50ml×3)，饱和氯化钠溶液洗(40ml)，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，柱层析纯化，淋洗剂为石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1，得无色结晶(5.102g，收率89.9％)。
产物ESI：271.1(M+1)。1H NMR(CDCl3，300MHz，rt)：δ＝4.44(dd，1H，J＝9.9，5.4Hz)，4.34(m，1H)，3.95(dd，1H，J＝12.3，9.6Hz)，3.39(t，1H，J＝3.3Hz)，3.04(d，1H，J＝2.7Hz)，2.35(m，1H)，1.98(m，1H)，1.57(m，1H)，1.03(s，9H)，0.98(s，9H)。TLC：石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1时，Rf＝0.3。
实施例5：制备化合物5
在无水无氧条件下，向LiH(21mg，2.4mmol)中滴加2-氨基-6-苄氧基-鸟嘌呤(1.158g，4.8mmol)的无水DMF(10ml)溶液，室温搅拌10min，升温至60℃，在此温度搅拌10min，滴入化合物4(649mg，2.4mmol)的无水DMF(5ml)溶液，再缓慢升至125℃(外温)，在此温度搅拌3h。冷却至室温，向反应液中缓慢滴入无水冰醋酸(0.14ml，2.4mmol)淬灭反应。
反应液用乙酸乙酯(150ml)稀释，加入水(100ml)剧烈搅拌10min，过滤以除去反应液中淡黄色粉末，分层，水相用乙酸乙酯萃取三次(60ml×3)，合并有机相，水洗三次(250ml×3)，饱和氯化钠溶液洗(200ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化，以二氯甲烷∶甲醇100∶1至50∶1过柱，得化合物5(579mg，收率47.1％)。经乙酸乙酯重结晶可得白色粉末固体。
产物ESI：512.0(M+1)。1H NMR(CDCl3，300MHz，rt)：δ＝7.48-7.24(m，6H)，5.43(dd，2H，J＝43.2，12.3Hz)，4.83(bs，1H)，4.42(m，2H)，4.27(m，2H)，3.71(t，1H，J＝10.2Hz)，2.54(m，1H)，2.23(m，2H)，1.04(s，9H)，1.00(s，9H)。TLC：二氯甲烷∶甲醇＝25∶1时Rf＝0.4。
实施例6：制备化合物6
在无水无氧条件下，将化合物5(461mg，0.902mmol)溶于无水DMF(5ml)，依次加入DMAP(12mg，催化量)，TEA(0.25ml，1.803mmol)，搅拌10min之后再加入mMtr-Cl(418mg，1.353mmol)，室温搅拌2h。用乙酸乙酯(50ml)稀释反应液，加入水(50ml)分层，水相用乙酸乙酯萃取两次(30ml×2)，合并有机相，水洗三次(100ml×3)，饱和氯化钠溶液洗(100ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化，以二氯甲烷∶甲醇100∶1至50∶1过柱，得化合物6(601mg，收率85％)。经乙酸乙酯重结晶可得白色粉末状固体。TLC：二氯甲烷∶甲醇＝25∶1时Rf＝0.4。ESI：784.3(M+1)。
实施例7：制备化合物7
将化合物6(1.634g，2.08mmol)溶于二氯甲烷(20ml)，加入Dess-Martin氧化剂(1.149g，2.71mmol)，室温搅拌1h。剧烈搅拌下滴加1.5∶1∶1的10％亚硫酸氢钠-饱和碳酸氢钠-饱和氯化钠溶液(25ml)，搅拌1h，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取三次(25ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得化合物7粗品(1.636g)，为淡黄色泡沫状固体，不需进一步纯化直接进行下一步反应。TLC：二氯甲烷∶甲醇＝100∶1时Rf＝0.4。ESI：782.3(M+1)。
实施例8：制备化合物8
在无水无氧条件下，将1.279gZn粉(19.57mmol，50eq)，55mg PbCl2(0.1957mmol，0.5eq)与15ml无水THF混合，滴加0.68ml CH2Br2(9.783mmol，25eq)。室温搅拌45min后滴加1.95ml 1M TiCl4的二氯甲烷溶液(1.957mmol，5eq)，室温搅拌45min后滴加5ml化合物7(306mg，0.3913mmol，1eq)的无水THF溶液，室温搅拌3h，TLC显示反应完全。
用100ml EA稀释反应液，缓慢滴加入150ml饱和NaHCO3溶液，搅拌10min，抽滤，水相用EA(80ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得化合物8粗品340mg。经正己烷重结晶得289mg，为淡黄色粉末状固体。TLC：二氯甲烷∶甲醇＝200∶1时Rf＝0.35。ESI：780.4(M+1)。
实施例9：制备化合物9
将277mg(0.355mmol)化合物8溶于10ml THF/MeOH＝1/1的混合溶剂中，再加入1ml 4N HCl，60℃回流，3h TLC显示原料反应完全。加入15ml H2O和20ml EA搅拌，缓慢滴加NaHCO3溶液将PH调成中性。分层，水相用EA(15ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，得一淡黄色油状液体。TLC：二氯甲烷∶甲醇∶水∶氨水＝7∶1∶0.1∶0.03时Rf＝0.35。ESI：436.3(M+19)。
实施例10：制备恩替卡韦
将上述油状液体溶于10ml THF中，60℃搅拌，加入300mg TBAF，随着反应的进行，有白色粉末状固体生成。搅拌1.5h后TLC显示反应完全。离心除去上层清液，THF(10ml×3)洗，将白色粉末转移，烘干，得101mg。在10ml水中重结晶，得35mg Entecavir。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz，rt)：δ＝10.61(s，1H)，7.68(s，1H)，6.41(s，1H)，5.41(m，1H)，5.10(m，1H)，4.91(m，1H)，4.60(m，1H)，4.20(m，1H)，3.53(m，2H)，2.22(m，1H)，2.03(m，1H)TLC：二氯甲烷∶甲醇∶水∶氨水＝3∶1∶0.1∶0.03时Rf＝0.35。ESI：278.1(M+1)。

Claims (13)

1.一种制备式（Ⅰ）结构的恩替卡韦的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
Figure FDA00002715649000011
a)在惰性气体的保护下，将环戊二烯与NaH反应制备环戊二烯钠盐，再与苄基氯甲基醚反应，其产物再与IPC2BH反应，并在碱性条件下氧化水解得化合物1；
Figure FDA00002715649000012
b)在惰性气体保护下，化合物1用叔丁基过氧化氢环氧化得化合物2；
Figure FDA00002715649000013
c)将化合物2经氢解得到化合物3；
Figure FDA00002715649000014
d)在惰性气体保护下，化合物3与硅保护试剂反应得化合物4；
Figure FDA00002715649000015
e)在惰性气体保护下，化合物4与2-氨基-6-苄氧基-嘌呤反应得化合物5；
Figure FDA00002715649000021
f)在惰性气体保护下，化合物5与mMTr-Cl反应得化合物6；
g)在惰性气体保护下，化合物6在DMP氧化体系中氧化得到化合物7；
Figure FDA00002715649000023
h)在惰性气体保护下，化合物7在亚甲基试剂Zn/PbCl2/TiCl4/CH2Br2的作用下生成化合物8；
Figure FDA00002715649000024
i)化合物8脱保护得化合物9；
Figure FDA00002715649000031
j)化合物9经过脱硅试剂作用得到恩替卡韦粗品，经进一步纯化得恩替卡韦，
Figure FDA00002715649000032
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其中所述的惰性气体为氮气或氩气，反应溶剂为经无水处理的极性或非极性溶剂。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，其中所述的反应溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、甲醇、乙醇、二氧六环或乙醚。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤a中，反应时间为1-48小时，反应温度为-78℃至室温，溶剂为四氢呋喃，乙醚或二氧六环。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤b中，反应催化剂是金属钒的配位物VO(acac)2，反应溶剂选自1，2-二氯乙烷，二氯甲烷，四氢呋喃或二氧六环，反应温度为0-40℃，反应时间为1-48小时。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤c中，反应溶剂为无水乙醇，甲醇或四氢呋喃，催化剂为钯碳或氢氧化钯，反应气体是氢气，反应压力在1到6大气压之间，反应温度为0-40℃，反应时间为1-72小时。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤d中，反应溶剂选自无水四氢呋喃，二氯甲烷，氯仿，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二氧六环或二甲亚砜；反应温度为-20-40℃；反应时间为0.5-16小时。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤e中，反应溶剂选自无水四氢呋喃，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二氧六环或二甲亚砜；碱选自氢化钠，氢化锂，烷基锂，碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钠或氢氧化钾；反应温度为60-140℃，反应时间为1-48小时。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤f中，反应溶剂选自四氢呋喃，二氧六环，二氯甲烷，二甲亚砜或二甲基甲酰胺；反应温度为0℃至回流温度，反应时间为1-16小时。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤g中，反应温度为-20℃到室温；反应时间为0.1-16小时。
11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤h中，反应溶剂选自四氢呋喃，二氧六环，二氯甲烷或二甲基甲酰胺；反应温度为-20-50℃；反应时间为0.5-16小时。
12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤i中，反应温度为室温至溶剂回流温度，反应时间为0.5-10小时。
13.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤j中，反应温度为室温至溶剂沸点，反应时间为0.5-16小时。
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