CN102002023A - 恩替卡韦中间体的制备方法 - Google Patents

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林开朝
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Abstract

本发明公开了恩替卡韦中间体的制备方法，本发明通过以双环戊二烯为原料，解聚成环戊二烯，经历茂钠的烷基化，不对称硼氢化-氧化等步骤得到目标产物，采用过氧化氢对化合物进行氧化，得到环氧化合物，该反应操作简单，重量收率达到92.3％，采用四丁基碘化铵为相转移催化剂，极大降低了工业化生产成本，减少了有毒有害溶剂的使用，保护了环境。

Description

恩替卡韦中间体的制备方法 
技术领域
本发明涉及药物中间体合成领域，特别是涉及恩替卡韦中间体的制备方法。 
背景技术
Entecavir由美国Bristol-Myers squibb公司研制开发，于2004年10月完成III期临床试验，2005年3月被美国食品药品管理局(FDA)批准上市，2006年3月份在中国上市。它是一种能有效抑制乙肝病毒复制的脱氧鸟嘌呤核昔类似物，对肝脏病毒的复制从起始阶段、逆转录期和DNA依赖性DNA合成期的三个阶段起抑制作用。在离体肝细胞的研究中，Entecavir能定向为肝细胞吸收并磷酸化成一、二、三磷酸酯，其1～25umol/L时在肝脏的吸收成线性相关，半衰期为15小时。与其他核苷类化合物如拉米夫定(Lamivudine)、喷昔洛韦(Penciclovir)和洛布卡韦(Lobucavir)相比较，Entecavir能更有效地磷酸酯化，正是其具有更高抗HBV活性的原因之一。Entecavir不仅有很强的抗HBV能力，而且长期应用耐药的发生率较低，同时还具有剂量小，安全性高等优点。 
(IS-反式)-2-[(苯甲氧基)甲基]-6-氧杂二环[3，1，0]己-3-醇属于恩替卡韦的关键中间体，其制备方法主要是通过环戊二烯为原料，经历茂钠的烷基化，不对称硼氢化-氧化，过氧化合物氧化等步骤得到目标产物。该路线是通过手性硼试剂催化来进行碳环取代基不对称合成，路线短，产物容易得到。 
发明内容
本发明需要解决的技术问题是寻找一条收率高、环境友好的恩替卡韦的 中间体的方法。 
恩替卡韦中间体的制备方法，包括以下步骤： 
1.将化合物 
Figure BSA00000310680800021
加入无水四氢呋喃中生成化合物 
Figure BSA00000310680800022
(II)； 
(2)将化合物 
Figure BSA00000310680800023
和Nall在THF溶液中5℃以下反应生成 
Figure BSA00000310680800024
(III)； 
(3)将化合物 
Figure BSA00000310680800025
在-45℃温度氮气保护下加入无水四氢呋喃和苄基氯甲基醚，以碘化钾做催化剂，得化合物 
Figure BSA00000310680800026
(4)化合物 
Figure BSA00000310680800031
在蒎烯硼烷的手性结构作为催化剂进行碳环取代基不对称合成，优先摩尔比为1∶1.5，温度控制在-35℃，得到化合物 
Figure BSA00000310680800032
(5)把过氧化氢和二氯甲烷的混合溶液滴加到化合物 
Figure BSA00000310680800033
和乙酰丙酮氧钒的混合溶液中，氮气保护下室温搅拌反应4-6h，降温至0℃，过氧化氢和化合物的优先摩尔比在1.8∶1，溶剂采用二氯甲烷，缩短了反应时间，加入饱和亚硫酸钠溶液，分出有机层，水层用二氯甲烷萃取，真空浓缩化合物，得式化合物 
Figure BSA00000310680800034
(6)在化合物 
Figure BSA00000310680800041
中滴加干燥的碳酸钾，然后滴加四氢呋喃，室温反应，再向体系中加入四丁基碘化铵做催化剂，滴加氯苄，室温搅拌反应4-6h即可，加入乙醇破坏氢钠，减压浓缩，残留物中加入水和甲基叔丁基醚，分出有机相，水层用甲基叔丁基醚萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，浓缩得到化合物 
在本发明中，采用四丁基碘化铵做催化剂，氯化苄和化合物 
Figure BSA00000310680800043
(VI)的摩尔比优先为1∶1.2。 
在本发明中，其制备方法用化学方程式表示为： 
Figure BSA00000310680800051
有益效果： 
本发明中化合物收率比现有技术高，以双环戊二烯为原料，解聚成环戊二烯，经历茂钠的烷基化，不对称硼氢化-氧化等步骤得到目标产物，该路线简单，反应条件易控，后处理简单，收率能达到70％左右；采用过氧化氢对化合物进行氧化，得到环氧化合物，该反应操作简单，重量收率达到92.3％，减少了有毒有害溶剂的使用，保护了环境；在化合物的制备过程中，采用四丁基碘化铵为相转移催化剂，极大降低了工业化生产成本；整个反应过程中避免了有毒有害的溶剂使用，从而避免了对环境的污染，整个合成步骤绿色环保。 
具体实施方式
为了使本发明的技术手段、创作特征、工作流程、使用方法达成目的与 功效易于明白了解，下面结合具体反应式，进一步阐述本发明。 
恩替卡韦中间体的制备方法，包括以下步骤： 
Figure BSA00000310680800061
化合物(II)的合成 
双环戊二烯的解聚：油浴加热磁力搅拌器内，加入双环戊二烯，加热至180℃，接收40℃精馏馏分，接收瓶保存在液氮酒精浴中，尽快使用； 
化合物(III)的合成 
氮气保护下加入无水四氢呋喃40ml和60％碳酸钾6克。搅拌下冷却至5℃。5℃左右缓慢滴加环戊二烯25ml，反应产生的氢气通过排风口及时排出，滴完后反应釜内氮气保护下静置析晶过夜，氮气保护下抽去上清液后加入无水四氢呋喃20ml溶清后待用； 
化合物(IV)的合成 
液氮反应釜内，氮气保护下加入无水四氢呋喃50ml和苄基氯甲基醚25克，加入0.5g的碘化钾做催化剂，氮气保护下降温至-45℃，通过管道分批缓慢压入上述环戊二烯钠溶液，维持反应温度在-45℃，加完后氮气保护下维持反应5小时，TLC点板跟踪反应终点； 
化合物(V)的合成 
快速压至蒎烯硼烷四氢呋喃溶液50ml，氮气保护下保温反应1小时后，自然升温至-35℃，维持2小时后缓慢升温至-10℃，维持此温度氮气保护下反应。等反应完全，滴加3M氢氧化钠溶液65克，待料液不再有明显的泡沫产生后，可加快滴加速度温度控制在-5℃，加完后继续缓慢滴加30％双氧水50ml，温度控制在10℃。滴加完成后继续反应1小时，过滤后分层，水相用乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，过层析柱纯化，即得产品； 
化合物(VI)的合成 
把过氧化氢45g和二氯甲烷50ml的混合溶液滴加到化合物V和乙酰丙酮氧钒1.35g的混合溶液中，氮气保护下室温搅拌反应5个小时，降温至0℃，加入饱和亚硫酸钠溶液，分出有机层，水层用二氯甲烷萃取，真空浓缩，得到产品， 
化合物(VII)的合成 
向有化合物VI的反应瓶中加入碳酸钾79g，滴加四氢呋喃250ml，室温反应2h，再向体系中加入四丁基碘化铵1g，滴加氯苄43g，室温搅拌反应5h， 加入乙醇破坏氢钠，减压浓缩，残留物中加入水175ml和甲基叔丁基醚，分出有机相，水层用甲基叔丁基醚(50ml×2)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析纯化梯度洗脱即可。 
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。 

Claims (2)

1.恩替卡韦中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1.将化合物
Figure FSA00000310680700011
加入无水四氢呋喃中生成化合物(II)；
(2)将化合物
Figure FSA00000310680700013
和Nall在THF溶液中5℃以下反应生成
Figure FSA00000310680700014
(III)；
(3)将化合物
Figure FSA00000310680700015
在-45℃温度氮气保护下加入无水四氢呋喃和苄基氯甲基醚，以碘化钾做催化剂，得化合物
(4)化合物
Figure FSA00000310680700021
在蒎烯硼烷的手性结构作为催化剂进行碳环取代基不对称合成，优先摩尔比为1∶1.5，温度控制在-35℃，得到化合物
Figure FSA00000310680700022
(5)把过氧化氢和二氯甲烷的混合溶液滴加到化合物
Figure FSA00000310680700023
和乙酰丙酮氧钒的混合溶液中，氮气保护下室温搅拌反应4-6h，降温至0℃，过氧化氢和化合物的优先摩尔比在1.8∶1，溶剂采用二氯甲烷，缩短了反应时间，加入饱和亚硫酸钠溶液，分出有机层，水层用二氯甲烷萃取，真空浓缩化合物，得式化合物
Figure FSA00000310680700024
(6)在化合物
Figure FSA00000310680700031
中滴加干燥的碳酸钾，然后滴加四氢呋喃，室温反应，再向体系中加入四丁基碘化铵做催化剂，滴加氯苄，室温搅拌反应4-6h即可，加入乙醇破坏氢钠，减压浓缩，残留物中加入水和甲基叔丁基醚，分出有机相，水层用甲基叔丁基醚萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，浓缩得到化合物
Figure FSA00000310680700032
2.根据权利要求1所述的恩替卡韦中间体的制备方法，其特征在于，采用四丁基碘化铵做催化剂，氯化苄和化合物
Figure FSA00000310680700033
的摩尔比优先为1∶1.2。
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