CN102159580B - 制备1,6:2,3-双脱水-β-D-吡喃甘露糖的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备1，6：2，3-双脱水-β-D-吡喃甘露糖的方法，其特征在于，该方法包括在无水条件下在醇/醇盐混合物中环化化合物C的步骤，其中R代表含有1至4个碳原子的烷基，R’代表活化剂基团。

Description

制备1,6:2,3-双脱水-β-D-吡喃甘露糖的方法
技术领域
本发明涉及制备1，6：2，3-双脱水-β-D-吡喃甘露糖的新方法，1，6：2，3-双脱水-β-D-吡喃甘露糖以下计作″Cerny环氧化物″或″化合物(I)″，其对应于下式，其中粗线代表位于吡喃糖环之上的键： 
或者，根据另一表示： 
Figure BDA0000050485840000012
背景技术
捷克化学家Miloslav Cerny基本上已经描述了化合物(I)，以及更一般地1，6：(2，3和3，4)-双脱水-β-D-吡喃己糖的化合物族。文献记载了由化合物 1(1，6：3，4-双脱水-2-O-甲苯磺酰基-β-D-吡喃半乳糖)得到该Cerny环氧化物(I)的三种可行途径： 
Figure BDA0000050485840000013
如下所示，该化合物1由左旋葡聚糖2(或1，6-脱水-β-D-吡喃葡萄糖)得到(M.Cerny等，Collect.Czech.Chem.Commun.，1961，vol.26，第2542-2550页)： 
Figure BDA0000050485840000014
选择性地获得二(甲苯磺酰基)化的衍生物3(1，6-脱水-2，4-二-O-甲苯磺酰基-β-D-吡喃葡萄糖)(80％)。余下的20％基本上由三(甲苯磺酰基)化的衍生物构成。化合物2转变为化合物1的总体产率为55％。 
有许多可行途径得到左旋葡聚糖2；除了自20世纪60年代描述的淀粉和纤维素的热分解之外，工业上最常用的是如下所示的D-葡萄糖在碱性或酸性介质中的环化： 
Figure BDA0000050485840000021
在碱性介质中的环化 
4：6-O-甲苯磺酰基-D-吡喃葡萄糖 
Figure BDA0000050485840000022
在酸性介质中的环化 
5：6-O-三苯甲基-D-吡喃葡萄糖 
6：1，2，3，4-四-O-乙酰基-6-O-三苯甲基-β-D-吡喃葡萄糖 
7：1，6-脱水-2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖 
据证实，在碱性介质中的环化(M.A.Zottola et al.，J.Org.Chem.，1989，vol.54，pp.6123-6125；M.Akagi et al.，Chem.Pharm.Bull.，1962，vol.10，pp.905-909)产率低(15％)。此外，需要乙酰化粗制的左旋葡聚糖2，以使其能分离。对于在酸性介质中的环化途径(M.V.Rao et al.，Carbohydrate Research，1987，vol.162，141-144；R.L.Wistler et al.，Methods Carbohydr.Chem.，1972， vol.6，pp.411-412；E.Zara-Kaczian et al.，1982，vol.111，No.3，pp.271-283；E.Zara-Kaczian et al.，Acta Chemica Acad.Scient.Hung.，1978，vol.96，No.3，pp.311-313)，据说产率较好(70％)，但是其还包括两个步骤。 
由化合物1得到Cerny环氧化物(I)的三种可行途径如下。 
途径1： 
Figure BDA0000050485840000031
8：1，6-脱水-2-O-甲苯磺酰基-β-D-吡喃葡萄糖 
9：1，6-脱水-2-O-甲苯磺酰基-4-O-三苯甲基-β-D-吡喃葡萄糖 
10：1，6：2，3-双脱水-4-O-三苯甲基-β-D-吡喃葡萄糖 
除了达到Cerny环氧化物(I)所必需的步骤数目之外，该次序其中包括在第一步骤中难于选择性水解该3，4-脱水官能团。接着，通过三苯甲基(Tr)保护在单甲苯磺酰基化的衍生物8的4位上的羟基，以避免在乙醇钠(EtONa)存在下在环化期间环氧基团发生迁移。 
途径2： 
Figure BDA0000050485840000032
根据M.Cerny et al.(Synthesis，1972，698-699)，Cerny环氧化物(I)可以在Amberlite IRA 400/OH-树脂存在下由衍生物8得到。但是，与该树脂长时间接触导致环氧基团迁移到3，4位，形成衍生物11(1，6：3，4-双脱水-β-D-吡喃阿卓糖)。因此，仍然存在难于选择性获得化合物(I)。如上所述，起始化合物8自身也难于选择性得到。 
途径3： 
Figure BDA0000050485840000041
12：1，6-脱水-4-O-苄基-2-O-甲苯磺酰基-β-D-吡喃葡萄糖 
13：1，6：2，3-双脱水-4-O-苄基-β-D-吡喃甘露糖 
该变型使得可以进行环化得到双脱水衍生物13，而不存在环氧基团的迁移(T.Trnka et al.，Collect.Czech.Chem.Commun.，1971，vol.36，pp.2216-2225；M.Cerny et al.，Collect.Czech.Chem.Commun.，1968，vol.33，pp.1143-1156)。但是，其包括很多个步骤来由D-葡萄糖得到Cerny环氧化物(I)。 
总之，上述描述的制备Cerny环氧化物(I)的三种可行途径从D-葡萄糖开始分别有10个、8个和9个步骤(为了获得左旋葡聚糖2，使用在酸性介质中的环化，该途径据说具有较好的产率)，对于途径1、2和3，总产率分别为0.5％、10％和13％。 
此外，V.Bailliez等在Synthesis，2003，No.7，1015-1017中描述了得到1，6：3，4-双脱水-β-D-吡喃阿卓糖的可行途径，其伴随着形成作为副产物的少量1，6：2，3-双脱水-β-D-吡喃甘露糖。根据这些作者，Cerny epoxide可以由在1位和6位预先环化的前体形成，或者，在几个步骤使1，3，4-三-O-乙酰基-2，6-二-O-甲苯磺酰基-葡萄糖经受氧化铝处理，在微波下进行辐射，和进行全-O-乙酰化，可以以5％的水平获得在4位乙酰化的Cerny环氧化物的N-1前体。 
E.W.Holla等也在Synlett.，1992，413-414中描述了使用在1位和6位预先环化的前体，接着通过与甲醇钠反应形成Cerny环氧化物，该环氧化物作为与1，6：3，4-双脱水-β-D-吡喃阿卓糖的混合物而得到。 
考虑到人工以及原料的成本，以及为了以工业规模获得化合物(I)，需要设计较短的合成法，其能够提供较好的产率，因而是更经济的。发明人现在已经发现了从D-葡萄糖开始以三个步骤得到化合物(I)的可行途径，这满足了上述要求。 
发明内容
本发明的方法包括以下方案1表示的步骤： 
方案1： 
Figure BDA0000050485840000051
因此，本发明的主题是制备化合物(I)的方法，其特征在于该方法包括在无水条件下在醇/醇盐混合物中使化合物C环化的步骤。 
在化合物C中，R代表包含1至4个碳原子的烷基，例如甲基；R’代表活化剂基团，例如甲苯磺酰基、甲磺酰基或苯磺酰基。 
在本发明的含义中，且如果本文没有另外指出： 
-″烷基″理解为是指直链或支链的饱和脂族基团，例如甲基； 
-″醇″理解为是指具有通式烷基-OH的化合物，其中烷基定义如上且包括1-3个碳原子，例如甲醇； 
-″醇盐″理解为是指，如上定义的醇的共轭碱，也即，阴离子对应于通式烷基-O-，带有碱金属反离子，例如钠； 
-″醇/醇盐混合物″理解为是指，醇与相应的醇盐的混合物，例如甲醇/甲醇钠(CH3OH/CH3ONa)混合物； 
-″活化剂″理解为是指，可以使离去基团-OR’脱去和促进化合物C的1位和6位之间的环化反应的试剂，例如甲苯磺酰卤、甲磺酰卤、苯磺酰基或苯磺酰基衍生物基团卤化物，例如对-卤代苯磺酰卤。 
根据本发明，化合物C的环化有利地使用2-3当量的醇盐(以相对于化合物C的摩尔量表示)来进行，优选2.2当量。 
本发明的另一主题是制备化合物(I)的方法，其特征在于，该方法包括酰化化合物B(其中R’定义如上)的步骤，使其可以获得化合物C，接着如上定义地，在醇/醇盐混合物中进行化合物C的环化步骤。 
使用酰化试剂进行化合物B的酰化步骤，所述酰化步骤可以将R-CO-基团引入到化合物C中。该酰化试剂可以例如由酸酐如乙酸酐组成，或者由酰氯组成。有利地使用相对于化合物B至少3当量的酰化试剂。 
根据本发明的一种实施方式，化合物C中R代表甲基。在这种情形中，在化合物B上的酰化反应由乙酰化反应组成，该乙酰化反应例如在溶剂例如 二氯甲烷中使用乙酸酐进行。 
本发明的另一主题是制备化合物(I)的方法，其特征在于，该方法包括活化化合物A(D-葡萄糖)的步骤，这使得可以获得化合物B，然后在无水条件下在醇/醇盐混合物中进行使在前一步骤结束时获得的化合物C环化的步骤。 
化合物A的活化步骤可以使用如上定义的活化剂进行。因此，有利地使用在诸如吡啶等的溶剂中的甲苯磺酰氯。 
本发明的方法可以由D-葡萄糖开始以三个步骤选择性地获得化合物(I)(1，6：2，3-双脱水-β-D-吡喃甘露糖)，特别是，由于中间体C的环化反应过程中介质的低碱性，无水反应条件和所用的甲醇钠的当量数。 
根据本发明的方法，由中间体C以至少90％的选择性获得化合物(I)。对于分离出的产物，即在其分离所需的洗涤、过滤和除去溶剂等各种步骤(例如通常用于有机化学中的常规步骤)之后，计算的化学产率为至少60％。 
由D-葡萄糖转变为中间体B的反应以及由化合物B形成中间体C的反应分别具有至少50％和至少80％的化学产率。 
具体实施方式
使用以下实施例来说明本发明，这些实施例详细地描述了根据以下方案2制备本发明化合物(I)的方法。在这些实施例中，使用以下缩写：Me：甲基；Et：乙基；Ac：乙酰基；TLC：薄层色谱；HPLC：高效液相色谱；DMAP：4-二甲基氨基吡啶。 
方案2： 
Figure BDA0000050485840000061
步骤1：制备化合物B’(2，6-二-O-甲苯磺酰基-吡喃葡萄糖)
在氮气下，将250g(1.38mol)的D-葡萄糖(化合物A)和1240ml的无水吡啶连续地加入到6升反应器中。搅拌下将该混合物冷却到-10℃。同时，在第二反应器中，通过将529g(2.78mol)甲苯磺酰氯溶解于1760ml无水吡 啶中，制备甲苯磺酰氯的吡啶溶液。接着，将甲苯磺酰氯溶液加入到上述制备的葡萄糖溶液中。在-10℃使该混合物持续搅拌17h。通过TLC(洗脱剂CH2Cl2/MeOH 9/1V/V用于定量二(甲苯磺酰基)化的衍生物和三(甲苯磺酰基)化的衍生物；洗脱剂CHCl3/EtOH/AcOH/H2O 48/40/8/4V/V用于监测D-葡萄糖)和在标准条件下通过HPLC监测反应进展的程度。 
在45-50℃在真空下通过蒸馏浓缩该混合物。当介质变稠和当剩余体积为约1000ml时，加入750ml软化水，使混合物均匀化，接着在大约45-50℃的温度在大约20mmHg馏出大约750ml的该混合物(通过蒸馏交换溶剂的操作)。重复蒸馏操作，直到已经除去吡啶。当反应器的温度降低到20℃时，加入1000ml二氯甲烷，通过搅拌使混合物均匀化。相继引入1000ml软化水和100ml盐酸，将该混合物再搅拌30分钟，在通过沉降进行分离之后，除去酸性水相。重复这些处理操作，直至水相的pH达到约1。将由1000ml软化水和100g NaCl构成的溶液引入到处理混合物中。将该混合物再搅拌30分钟，通过沉降使其分离，接着除去水相。重复这些处理操作，直至水相的pH达到5.0至5.5。接着，通过在45℃的温度蒸馏除去二氯甲烷，直至剩余体积达到625ml，然后在相同的温度通过四次蒸馏操作除去水，每次使用625ml二氯甲烷。 
步骤1的产率为64％。 
步骤2：制备化合物C’(或1，3，4-三-O-乙酰基-2，6-二-O-甲苯磺酰基-葡萄糖)
将在前一步骤结束时获得的浓缩物吸收在625ml二氯甲烷中(调整反应体积至1300ml)。在20℃的温度，在1小时30分钟内，添加24g DMAP，然后加入616g乙酸酐。将反应介质加热至43℃，维持搅拌约3h。通过TLC监测反应进展的程度(洗脱剂：甲苯/AcOEt 90/30V/V)。将反应介质冷却到20℃，引入1000ml软化水。搅拌反应混合物30min，通过沉降进行分离，除去酸性水相。随后，加入1000ml软化水和100g Na2CO3。再次，将反应混合物搅拌30min，通过沉降进行分离，除去酸性水相。再次，添加1000ml软化水，接着搅拌30min，通过沉降进行分离，除去水相。接着通过真空蒸馏除去二氯甲烷将有机相浓缩至875ml至1000ml的体积，然后使用甲醇通过真空蒸馏除去二氯甲烷，每次使用500ml甲醇。通过添加甲醇将反应体 积调节至2000ml，搅拌下将反应介质冷却至0℃，保持该温度3h。将所得到的沉淀物滤出。接着，在0℃通过用250ml甲醇净化，洗涤所得到的滤饼三次。在50℃减压干燥由此获得的产物(化合物C’)至恒重。 
步骤2的产率为95％，通过HPLC分析进行测量，所得到的化合物C’的纯度为93.4％。 
步骤3：制备化合物(I)
将604g化合物C’(0.98mol)和3600ml甲醇先后引入至6升反应器。在20℃的温度搅拌该混合物。接着，加入375.8g的30％甲醇钠(MeONa)/甲醇，即2.12mol甲醇盐。在该反应步骤中使用的甲醇是无水的(其包含小于200ppm的水)。将混合物在20℃保持搅拌5h。接着，将反应介质冷却至0℃，然后通过加入13.5ml的盐酸(36％)将pH调节至6.5。 
化合物C’的环化反应是选择性的，通过化合物C’至化合物(I)的转化率为至少90％得到反映。接着，为了获得分离形式的化合物(I)，需要进行洗涤和除去溶剂的步骤。 
在30℃的温度减压浓缩混合物，直到残余体积达到980ml，然后加入1600ml乙酸乙酯。接着，在60℃的温度减压浓缩混合物，直到残余体积达到966ml。引入980ml乙酸乙酯，在30℃减压浓缩混合物，直到残余体积达到980ml。再次引入300ml乙酸乙酯，然后在30℃的温度减压浓缩混合物，直到残余体积达到980ml(这些操作再重复两次)。通过最终的蒸馏物液滴的折射率来监测甲醇的去除。 
当所有甲醇被乙酸乙酯代替时，在30分钟内将反应介质冷却至0℃，在该温度保持搅拌1小时。过滤所获得的悬浮液，然后在0℃净化四次来洗涤滤饼，每次用300ml乙酸乙酯。合并由此获得的滤液。在25-30℃的温度进行减压浓缩，直到残余体积达到780ml。 
步骤3的化学产率为75％。 
在Bruker 300MHz设备上记录化合物(I)的质子和C-13NMR谱图。对于质子光谱，相对于四甲基硅烷的化学位移表示至±0.01ppm；对于C-13光谱，相对于四甲基硅烷的化学位移表示至±0.1ppm。以Hz计的耦合常数以绝对值给出，误差为±0.5Hz。 
1H NMR(CDCl3)：2.67(d，1H，OH，J4，OH 5.5Hz)，3，12(d，1H，H3，J2，3 3.4 Hz)，3.42(dd，1H，H2，J2，3＝J2，1＝3.0Hz)，3.69至3.77(m，2H，H6，H6’)，3.89(d，1H，H4，J4，OH 5.5Hz)，4.40(dm，1H，H1，J1，2 3.0Hz)。 
13C NMR：49.3：C3；54.3：C2；65.6：C6，6’；67.1：C4；97.7：C1；74.2：C5。 

Claims (14)

1.制备化合物(I)的方法:
Figure FDA0000368590810000011
其特征在于，该方法包括在无水条件下在醇与相应的醇盐的混合物中环化化合物C从而得到化合物(I)的步骤:
Figure FDA0000368590810000012
其中R代表含有1至4个碳原子的烷基，R’代表甲苯磺酰基、甲磺酰基或苯磺酰基；
其中所述醇是指具有通式烷基-OH的化合物，其中烷基为直链或支链的饱和脂族基团且包括1-3个碳原子；所述醇盐是指所述醇的共轭碱。
2.权利要求1的方法，其特征在于，化合物C中R代表甲基。
3.权利要求1的方法，其特征在于，化合物C对应于下式C’:
Figure FDA0000368590810000013
其中Ac代表乙酰基，Ts代表甲苯磺酰基。
4.权利要求1-3中任一项的方法，其特征在于，所述环化步骤在甲醇/甲醇钠混合物中进行。
5.权利要求1-3中任一项的方法，其特征在于，所述环化步骤使用2至3当量的醇盐来进行。
6.权利要求1的方法，其特征在于，醇盐的当量为2.2。
7.权利要求1的方法，其特征在于，该方法包括：
-酰化化合物B的步骤，使得可以获得如权利要求1所定义的化合物C:
Figure FDA0000368590810000021
其中R’如权利要求1定义，
-接着，进行如权利要求1-6中任一项所定义的环化化合物C的步骤。
8.权利要求7的方法，其特征在于，化合物B中R’代表甲苯磺酰基，且化合物B对应于下式B’:
Figure FDA0000368590810000022
9.权利要求7的方法，其特征在于，所述酰化步骤是乙酰化反应。
10.权利要求9的方法，其特征在于，所述乙酰化反应的溶剂是二氯甲烷。
11.权利要求9的方法，其特征在于，所述乙酰化反应使用乙酸酐来进行。
12.权利要求1的方法，其特征在于，所述方法包括：
-活化化合物A的步骤:
Figure FDA0000368590810000023
使得可以获得如权利要求7定义的化合物B，
-接着，进行如权利要求7或9所定义的酰化化合物B的步骤，使得可以获得如权利要求1定义的C，
-接着，进行如权利要求1-6中任一项定义的环化化合物C的步骤。
13.权利要求12的方法，其特征在于，活化步骤的溶剂是吡啶。
14.权利要求12的方法，其特征在于，所述活化化合物A的步骤使用甲苯磺酰卤、甲磺酰卤或苯磺酰卤来进行。
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