CN109134364B

CN109134364B - 一种2-脂肪族磺酰基喹啉衍生物的合成方法

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Publication number: CN109134364B
Application number: CN201811149990.XA
Authority: CN
Inventors: 肖芳; 肖元元; 吴心音; 张玉静
Original assignee: Central South University
Current assignee: Central South University
Priority date: 2018-09-29
Filing date: 2018-09-29
Publication date: 2020-05-05
Anticipated expiration: 2038-09-29
Also published as: CN109134364A

Abstract

本发明公开了一种2‑脂肪族磺酰基喹啉衍生物的合成方法。在超声作用下2‑卤代喹啉、脂肪族磺酰氯化合物和亚硫酸盐在水溶液中发生一锅反应，合成2‑脂肪族磺酰基喹啉衍生物。该方法原料易得，反应条件简单、温和、绿色节能，反应选择性及产率高，底物官能团兼容性优异；特别是可以通过过滤直接分离得到2‑脂肪族磺酰基喹啉衍生物产品，不仅降低生产成本，还避免了传统方法污染环境的问题，对环境友好，具有较高的应用价值。

Description

一种2-脂肪族磺酰基喹啉衍生物的合成方法

技术领域

本发明涉及一种2-脂肪族磺酰基喹啉的合成方法，特别涉及一种水相中，超声辅助2-卤代喹啉、脂肪族磺酰氯化合物、亚硫酸盐多组份一锅反应合成2-脂肪族磺酰基喹啉衍生物的方法，属于有机中间体合成技术领域。

背景技术

2-脂肪族磺酰基喹啉是一类重要的喹啉衍生物，在有机合成、药物研发等多个领域发挥着重要的作用。2-卤代喹啉与亚磺酸钠的偶联反应是区域选择性最好的合成2-磺酰基喹啉的方法，相对于研究方法较多的2-芳基磺酰基喹啉及其衍生物合成方法，利用易得的2-卤代喹啉为原料，合成2-脂肪族磺酰基喹啉的方法仅一例。

2018年，袁金伟报道了微波辐射作用下(反应温度：120℃)，2-氯喹啉与1.5倍化学当量的甲基亚磺酸钠或乙基亚磺酸钠在二甲基亚砜溶液中反应，合成2-甲磺酰基喹啉(58％)或2-乙基磺酰基喹啉(69％)的工作，Z.Naturforsch.B.,2018,73,295-303。

但是该方法存在以下不足：

1)脂肪族亚磺酸钠作为磺酰化试剂，需要预先在碱性条件下，还原相应的脂肪族磺酰氯制备脂肪族亚磺酸钠，再分离提纯，增加了操作步骤，原料成本较高；

2)合成方法的反应条件苛刻，需要高温微波辐射促进反应；

3)使用昂贵、有毒的二甲基亚砜作为溶剂，不仅反应成本高，还对环境造成副作用。

发明内容

为了克服现有技术中2-脂肪族磺酰基喹啉的合成方法存在的不足，本发明的目的旨在提供一种反应区域选择性专一，反应产率高，成本低，环境友好型的2-脂肪族磺酰基喹啉衍生物的合成方法。

为了实现上述技术目的，本发明提供了一种2-脂肪族磺酰基喹啉衍生物的合成方法，该方法是将2-卤代喹啉、脂肪族磺酰氯类化合物及亚硫酸盐在水溶液体系中，在超声作用下，一锅反应生成2-芳基磺酰基喹啉衍生物；

所述2-卤代喹啉具有式1结构：

所述脂肪族磺酰氯类化合物具有式2结构：

所述2-脂肪族磺酰基喹啉衍生物具有式3结构：

其中，

X为卤素；

R为脂肪族取代基团。

本发明的2-卤代喹啉类化合物中X为氯、溴或碘。

本发明的脂肪族磺酰氯类化合物中R为脂肪族取代基团，脂肪族取代基包括烯类取代基、烷烃类取代基、脂肪醇类取代基团、脂肪醚类取代基图案、脂肪酮类取代基团、脂肪醛类取代基团或酯类取代基团等。优选为烷基、环烷基、苄基、卤素取代烷基或脂肪酮基团等。烷基可以为C₁～C₁₂的烷基，优选的烷基可以为直链烷基或者环烷基，也可以为带支链的烷基。如甲基、环丙基、乙基、辛基、异辛基等。卤素取代烷基为C₁～C₁₂的烷基上含至少有一个卤素取代基，其中，C₁～C₁₂烷基的选择范围如上所述，卤素取代基的位置不限，卤素取代基的个数可以为一个或多个，常见的为含一个卤素取代基，卤素可以为氟、氯、溴等，卤素取代烷基如3-氯丙基等。R为脂肪酮基团时，所述脂肪酮基团为C₃～C₁₂的脂肪酮基团，如樟脑酮基团等。

优选的方案，亚硫酸盐主要作为还原剂，理论上只要能电离出亚硫酸根离子的亚硫酸盐均适应本发明，优选为亚硫酸钠、亚硫酸钾、亚硫酸钙中至少一种；最优选为亚硫酸钾。

优选的方案，2-卤代喹啉、脂肪族磺酰氯类化合物和亚硫酸盐的摩尔比为1:1～1.5:1～1.5。较优选为1:1.1:1.2。

优选的方案，所述一锅反应的条件为：超声功率为30～100W，超声频率为80KHz～180KHz，反应时间为10～30分钟。超声频率如：80KHz、100KHz、140KHz、160KHz、180KHz。反应时间优选为10～20min。优选的超声功率为60～80W。优选的超声频率为150～170KHz。

优选的方案，一锅反应完成后，过滤分离，得到2-脂肪族磺酰基喹啉衍生物粗产品，2-脂肪族磺酰基喹啉衍生物粗产品采用乙醇洗涤即得2-脂肪族磺酰基喹啉衍生物纯品。反应产物无需复杂的提纯方法，只需简单的过滤分离即可获得目标产物。

本发明在超声反应体系中脂肪族磺酰氯类化合物的还原及与2-卤代喹啉发生偶联反应一锅快速完成。本领公知，脂肪族磺酰氯类化合物易于水解分解，一般情况下需要采用无水有机溶剂体系来进行反应，以避免脂肪族磺酰氯类化合物的水解。而在本发明的超声反应条件下，反应在常温条件下，在10～20分钟内可以快速完成，从而大大减少脂肪族磺酰氯水解对反应的影响，因此本发明可以采用脂肪族磺酰氯作为直接底物替换现有的亚磺酸钠原料来合成2-脂肪族磺酰基喹啉衍生物，一方面避免了有机溶剂的使用，另一方面降低了原料的使用成本。

本发明以2-卤代喹啉作为底物原料，脂肪族磺酰氯类化合物作为磺酰化试剂，亚硫酸盐(如亚硫酸钾)作为还原剂，纯水作为溶剂，在超声波作用下进行多组份串联还原-偶联反应合成2-脂肪族磺酰基喹啉的路线如下：

相对现有技术，本发明的技术方案带来的有益技术效果：

1)本发明采用脂肪族磺酰氯类化合物替换传统的亚磺酸钠作为磺化试剂，磺酰氯类化合物原料来源丰富易得，价格低于相应的亚磺酸钠；

2)本发明采用水作为溶剂，避免使用有机溶剂作为反应介质，不仅降低反应成本，也避免使用易挥发有机溶剂作为反应介质造成的环境问题；另一方面，2-脂肪族磺酰基喹啉衍生物产物难溶于水，反应结束后过滤即可得到较高纯度的2-脂肪族磺酰基喹啉衍生物，进一步乙醇洗涤得2-脂肪族磺酰基喹啉衍生物纯品，纯度大于98％；

3)本发明使用超声波辅助反应，在缩短反应时间的同时，提高反应产率；同时通过使用超声波缩短反应时间，有效避免了脂肪族磺酰氯类化合物在水体系中水解，使2-卤代喹啉类化合物、脂肪族磺酰氯类化合物及亚硫酸盐在水溶液体系中反应合成2-脂肪族磺酰基喹啉衍生物成为可能。

具体实施方式

以下具体实施例旨在进一步说明本发明内容，而不是限制本发明权利要求的保护范围。

实施例1

2-苄基磺酰基喹啉：

在50mL圆底烧瓶中，依次加入2-氯喹啉1.64g，苄基磺酰氯2.10g，亚硫酸钾2.09g，20ml水，60W/160KHz的超声反应装置中超声反应10分钟。过滤得2-苄基磺酰基喹啉粗产品，95％乙醇洗涤粗产品得相应的纯品2.60g，产率92％。核磁数据：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ＝8.32–8.28(m,2H),7.92–7.86(m,3H),7.73(t,J＝8.0Hz,1H),7.24–7.19(m,5H),4.80(s,2H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ＝156.2,147.1,138.4,131.2,131.1,130.1,129.3,129.1,128.6,128.6,127.9,127.4,117.9,58.2。

对照实验组1：

以室温搅拌反应替换超声波辅助反应：

在50mL圆底烧瓶中，依次加入2-氯喹啉1.64g，苄基磺酰氯2.10g，亚硫酸钾2.09g，20ml水，室温搅拌反应10小时。二氯甲烷萃取，合并有机相，液相色谱面积归一化法计算2-苄基磺酰基喹啉产物产率为28％。

对照实验组2：

以60℃搅拌反应替换超声波辅助反应：

在50mL圆底烧瓶中，依次加入2-氯喹啉1.64g，苄基磺酰氯2.10g，亚硫酸钾2.09g，20ml水，60℃搅拌反应10小时。二氯甲烷萃取，合并有机相，液相色谱面积归一化法计算2-苄基磺酰基喹啉产物产率为56％。

对照实验组3：

以30W/160KHz超声辐射代替60W/160KHz辐射：

在50mL圆底烧瓶中，依次加入2-氯喹啉1.64g，苄基磺酰氯2.10g，亚硫酸钾2.09g，20ml水，30W/140KHz的超声反应装置中反应20分钟。二氯甲烷萃取，合并有机相，液相色谱面积归一化法计算2-苄基磺酰基喹啉产物产率为73％。

对照实验组4：

以60W/120KHz超声辐射代替60W/160KHz辐射：

在50mL圆底烧瓶中，依次加入2-氯喹啉1.64g，苄基磺酰氯2.10g，亚硫酸钾2.09g，20ml水，60W/120KHz的超声反应装置中反应15分钟。二氯甲烷萃取，合并有机相，液相色谱面积归一化法计算2-苄基磺酰基喹啉产物产率为70％。

对照实验组5：

以1.0倍化学当量苄基磺酰氯代替1.1倍化学当量苄基磺酰氯：

在50mL圆底烧瓶中，依次加入2-氯喹啉1.64g，苄基磺酰氯1.90g，亚硫酸钾2.09g，20ml水，60W/160KHz的超声反应装置中反应15分钟。二氯甲烷萃取，合并有机相，液相色谱面积归一化法计算2-苄基磺酰基喹啉产物产率为78％。

对照实验组6：

以1.1倍化学当量的亚硫酸钾代替1.2倍化学当量的亚硫酸钾：

在50mL圆底烧瓶中，依次加入2-氯喹啉1.64g，苄基磺酰氯2.10g，亚硫酸钾1.91g，20ml水，60W/160KHz的超声反应装置中超声反应15分钟。二氯甲烷萃取，合并有机相，液相色谱面积归一化法计算2-苄基磺酰基喹啉产物产率为80％。

对照实验组7：

以1.2倍化学当量的亚硫酸钠代替1.2倍化学当量的亚硫酸钾：

在50mL圆底烧瓶中，依次加入2-氯喹啉1.64g，苄基磺酰氯2.10g，亚硫酸钠1.51g，20ml水，60W/160KHz的超声反应装置中超声反应15分钟。二氯甲烷萃取，合并有机相，液相色谱面积归一化法计算2-苄基磺酰基喹啉产物产率为82％。

对照实验组8：

以二氯甲烷作为反应介质代替纯水作为反应介质：

在50mL圆底烧瓶中，依次加入2-氯喹啉1.64g，苄基磺酰氯2.10g，亚硫酸钾2.09g，20ml二氯甲烷，60W/160KHz的超声反应装置中超声反应20分钟。薄层色谱分析发现没有目标产物生成，2-氯喹啉原料未消耗。

对照实验组9：

以乙醇作为反应介质代替纯水作为反应介质：

在50mL圆底烧瓶中，依次加入2-氯喹啉1.64g，苄基磺酰氯2.10g，亚硫酸钾2.09g，20ml乙醇，60W/160KHz的超声反应装置中超声反应20分钟。薄层色谱分析发现没有目标产物生成，2-氯喹啉原料未消耗。

实施例2

2-溴喹啉为原料合成2-苄基磺酰基喹啉：

在50mL圆底烧瓶中，依次加入2-溴喹啉2.08g，苄基磺酰氯2.10g，亚硫酸钾2.09g，20ml水，60W/160KHz的超声反应装置中超声反应10分钟。过滤得2-苄基磺酰基喹啉粗产品，95％乙醇洗涤粗产品得相应的纯品2.57g，产率92％。

实施例3

2-碘喹啉为原料合成2-苄基磺酰基喹啉：

在50mL圆底烧瓶中，依次加入2-碘喹啉2.55g，苄基磺酰氯2.10g，亚硫酸钾2.09g，20ml水，60W/160KHz的超声反应装置中超声反应10分钟。过滤得2-苄基磺酰基喹啉：粗产品，95％乙醇洗涤粗产品得相应的纯品2.60g，产率92％。

实施例4

2-乙基磺酰基喹啉：

在50mL圆底烧瓶中，依次加入2-氯喹啉1.64g，乙基磺酰氯1.42g，亚硫酸钾2.09g，20ml水，60W/160KHz的超声反应装置中超声反应10分钟。过滤得2-乙基磺酰基喹啉粗产品，95％乙醇洗涤粗产品得相应的纯品1.88g，产率85％。核磁数据

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ＝8.42(d,J＝8.6Hz,1H),8.20(d,J＝8.65Hz,1H),8.12(d,J＝8.6Hz,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,1H),7.85(td,J＝6.9Hz,J＝1.2Hz,1H),7.70(t,J＝7.2Hz,1H),3.60(q,J＝7.6Hz,2H),1.36(t,J＝7.6Hz,3H).

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ＝156.3,147.2,138.9,131.2,130.2,129.3,129.1,127.8,117.5,46.3,6.8

实施例5

2-丙基磺酰基喹啉：

在50mL圆底烧瓶中，依次加入2-氯喹啉1.64g，丙基磺酰氯1.56g，亚硫酸钾2.09g，20ml水，60W/160KHz的超声反应装置中超声反应12分钟。过滤得2-丙基磺酰基喹啉粗产品，95％乙醇洗涤粗产品得相应的纯品2.06g，产率88％。核磁数据：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ＝8.43(d,J＝8.8Hz,1H),8.21(d,J＝9.6Hz,1H)),8.12(d,J＝8.8Hz,1H),7.92(d,J＝8.6Hz,1H),7.87–7.84(m,1H),7.72–7.68(m,1H),3.53–3.50(m,2H),1.88–1.84(m,2H),1.03(t,J＝7.2Hz,3H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ＝156.8,147.1,138.7,131.2,130.1,129.2,129.1,127.7,117.2,53.5,16.1,13.1

实施例6

2-环丙基磺酰基喹啉：

在50mL圆底烧瓶中，依次加入2-氯喹啉1.64g，环丙基磺酰氯1.55g，亚硫酸钾2.09g，20ml水，60W/160KHz的超声反应装置中超声反应10分钟。过滤得2-环丙基磺酰基喹啉粗产品，95％乙醇洗涤粗产品得相应的纯品2.03g，产率87％。

核磁数据：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ＝8.40(d,J＝8.4Hz,1H),8.21(d,J＝8.4Hz,1H),8.04(d,J＝8.4Hz,1H),7.92(dd,J₁＝8.0Hz,J₂＝1.2Hz,1H),7.86–7.80(m,1H),7.70–7.66(m,1H),3.02–2.96(m,1H),1.43–1.38(m,2H),1.14–1.06(m,2H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ＝157.7,147.5,138.4,131.1,130.0,129.1,129.0,127.9,117.2,29.5,5.51

实施例7

(3-氯丙基)磺酰基喹啉：

在50mL圆底烧瓶中，依次加入2-氯喹啉1.64g，(3-氯丙基)磺酰氯2.11g，亚硫酸钾2.09g，20ml水，60W/160KHz的超声反应装置中超声反应15分钟。过滤得(3-氯丙基)磺酰基喹啉粗产品，95％乙醇洗涤粗产品得相应的纯品2.29g，产率85％。

核磁数据：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝8.48(d,J＝8.0Hz,1H),8.24(d,J＝8.0Hz,1H),8.14(d,J＝8.0Hz,1H),7.96(d,J＝8.0Hz,1H),7.86(t,J＝8.0Hz,1H),7.72(t,J＝8.0Hz,1H),3.68-3.74(m,4H),2.32-2.41(m,2H)；

¹³CNMR(100MHz,CDCl₃)δ＝25.4,42.6,49.3,116.6,127.7,129.3,129.5,130.2,131.5,139.2,147.4,156.8

实施例8

2-樟脑-10-磺酰基喹啉：

7,7-dimethyl-4-((quinolin-2-ylsulfonyl)methyl)bicyclo[2.2.1]heptan-2-one

在50mL圆底烧瓶中，依次加入2-氯喹啉1.64g，右旋樟脑-10-磺酰氯2.76g，亚硫酸钾2.09g，20ml水，60W/160KHz的超声反应装置中超声反应15分钟。过滤得2-丙基磺酰基喹啉粗产品，95％乙醇洗涤粗产品得相应的纯品2.57g，产率75％。

核磁数据：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ＝8.41(d,J＝8.0Hz,1H),8.21(d,J＝8.4Hz,1H),8.13(d,J＝8.4Hz,1H),7.91(d,J＝8.0Hz,1H),7.84–7.78(m,1H),7.70–7.65(m,1H),4.08(d,J＝14.6Hz,1H),3.44(d,J＝14.6Hz,1H),2.45–2.27(m,2H),2.06(t,J＝4.8Hz,1H),2.02–1.97(m,1H),1.86–1.79(m,2H),1.44–1.35(m,1H),1.11(m,3H),0.88(m,3H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ＝214.2,158.0,146.6,138.4,131.1,130.1,129.1,129.0,127.9,116.8,58.9,48.8,48.3,42.6,42.3,26.8,25.2,19.7,19.6。

Claims

1.一种2-脂肪族磺酰基喹啉衍生物的合成方法，其特征在于：2-卤代喹啉、脂肪族磺酰氯化合物及亚硫酸盐在水溶液体系中，在超声作用下，一锅反应生成2-脂肪族磺酰基喹啉衍生物；所述一锅反应的条件为：超声功率为30～100W，超声频率为80～180KHz，反应时间为10～30分钟；

所述2-卤代喹啉具有式1结构：

所述脂肪族磺酰氯类化合物具有式2结构：

所述2-脂肪族磺酰基喹啉衍生物具有式3结构：

其中，

X为卤素；

R为烷基、苄基或卤素取代烷基；

R为烷基时，所述烷基选自C₁～C₁₂的烷基；

R为卤素取代烷基时，所述卤素取代烷基选自C₁～C₁₂的卤素取代烷基。

2.根据权利要求1所述的一种2-脂肪族磺酰基喹啉衍生物的合成方法，其特征在于：X为氯、溴或碘。

3.根据权利要求1所述的一种2-脂肪族磺酰基喹啉衍生物的合成方法，其特征在于：所述亚硫酸盐为亚硫酸钠、亚硫酸钾、亚硫酸钙中至少一种。

4.根据权利要求1～3任一项所述的一种2-脂肪族磺酰基喹啉衍生物的合成方法，其特征在于：2-卤代喹啉、脂肪族磺酰氯化合物和亚硫酸盐的摩尔比为1:1～1.5:1～1.5。

5.根据权利要求1～3任一项所述的一种2-脂肪族磺酰基喹啉衍生物的合成方法，其特征在于：一锅反应完成后，过滤分离，得到2-脂肪族磺酰基喹啉衍生物粗产品，2-脂肪族磺酰基喹啉衍生物粗产品采用乙醇洗涤即得2-脂肪族磺酰基喹啉衍生物纯品。