CN102219792A - 一种普拉格雷的新型制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及血小板抑制剂普拉格雷的新型制备方法，通过利用现有的化合物式，

Description

一种普拉格雷的新型制备方法

技术领域

本发明涉及有机药物合成领域，尤其涉及血小板抑制剂普拉格雷的新型制备方法。

背景技术

普拉格雷的化学名为2-乙酰氧基-5-（α-环丙羰基-2-氟苄基）-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶，结构式由下式（I）所示。普拉格雷是由日本第一制药三共公司和礼来公司联合开发的，它是一种前体药物，在体内经过代谢后形成活性分子，与血小板P2Y12受体结合而发挥抗血小板聚集的活性，用于治疗血栓，是新一代的抗血小板抑制剂。研究结果显示，普拉格雷与市场中最畅销的抗血小板药物氯吡格雷相比，它抑制血小板聚集的能力更强更有效，服用后病人心脏病发作、中风、因心脏病死亡的综合风险要低20％。

现有技术中，普拉格雷的制备方法主要有以下几种：

文献EP542411公开了一种普拉格雷的合成方法，合成路线如下所示：

该方法存在如下的缺点和不足：

制备化合物A用的原料液溴以及四氯化碳均有很大的毒性，环境污染很大，劳动防护要求高；反应产生的强酸性副产物溴化氢对设备腐蚀很大；而且由A和B的缩合收率仅30%，从而使得整个合成收率不高。因此该方法不适于产业化生产。

文献WO2009062044中公开了一种普拉格雷的合成方法，其合成路线如下：

采用上述普拉格雷的制备方法，收率低，环保压力大，成本高，反应条件较苛刻，不利于工业化。

文献WO2009006859和专利申请号为200810202545.5的中国专利公开了另外一种普拉格雷中间体及其合成方法，步骤如下：

其中R代表烷基或芳基。

采用上述方法制备普拉格雷收率低，产品纯化难度大，不利于产业化生产。

针对目前普拉格雷合成方法中存在的收率低、成本高，环保压力大等缺陷，进一步研究收率高，成本低，绿色环保的普拉格雷合成方法具有广阔的市场前景。

发明内容

本发明的目的在于提供生产操作简单的普拉格雷的新型制备方法，该方法绿色环保，原料廉价易得，试剂均低毒，劳动防护要求低，收率较高，更适用于工业化大生产。

本发明的技术方案是：一种普拉格雷的新型制备方法，其特征在于：依次包括如下步骤：

步骤（a）在无水溶剂存在条件下，化合物式1通过与镁粉和过氧化苯甲酸叔丁酯格式反应得到化合物式2：

其中R代表N保护基；

步骤（b）化合物式2在酸性条件下加热分解得到化合物式3：

步骤（c）将化合物式3在乙酰化试剂存在下乙酰化得到化合物式4：

步骤（d）化合物式4和化合物式5缩合得到普拉格雷：

。

在本发明一个较佳实施例中，所述的取代基R为三苯基甲烷基、叔丁氧羰基或苄氧羰基中的一种。

在本发明一个较佳实施例中，步骤（a）中所使用的无水溶剂是乙醚、四氢呋喃、二氧六环或甲苯中的一种。

在本发明一个较佳实施例中，步骤（a）中的反应温度为-10℃-70℃。

在本发明一个较佳实施例中，步骤（b）中所用的酸性条件是指在对甲苯磺酸、甲磺酸、盐酸或硫酸中的一种或几种存在的条件下。

在本发明一个较佳实施例中，步骤（b）中的分解温度为120℃-180℃。

在本发明一个较佳实施例中，步骤（c）中所用的乙酰化试剂是醋酸、酸酐、乙酰氯、醋酸乙酯或醋酸五氟苯酯中的一种。

在本发明一个较佳实施例中，步骤（d）中的反应是在在碱性条件和极性溶剂存在的条件下进行的。

在本发明一个较佳实施例中，步骤（d）中的所用的碱性条件是指在三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾或氢氧化钠中的一种或几种的条件下。

在本发明一个较佳实施例中，步骤（d）中所用的极性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基亚砜、乙腈、甲醇、乙醇或丙酮中的一种。

本发明的有益效果：与现有技术相比，本发明提供的普拉格雷制备方法所使用的路线绿色环保，所用的原料廉价易得，试剂均低毒，劳动防护要求低。生产产生的三废较少，对环境没有什么污染，生产过程中对设备也无腐蚀。生产操作简单，收率比现有技术有了极大的提供，适用于工业化大生产。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步阐述。

实施例1 制备2-叔丁氧基-5-三苯甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶（化合物式2）

氮气保护下，将28.8克镁粉加入四氢呋喃中，然后缓慢滴加460克2-溴-5-三苯甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶（化合物式1）溶于460毫升四氢呋喃的溶液，滴加完毕后室温搅拌3.5小时，将反应混合物冷却至-10℃，向其中缓慢滴加233克过氧化苯甲酸叔丁酯溶于400毫升四氢呋喃的溶液，共计45分钟滴完，然后室温下搅拌12小时。将反应混合物倒入冰水中，用浓盐酸酸化，分层，水相用1000毫升乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用2N的氢氧化钠水溶液洗涤3次，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得到408克白色固体2-叔丁氧基-5-三苯甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶（化合物式2），产率90%。

实施例2 制备2-叔丁氧基-5-三苯甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶（化合物式2）

氮气保护下，将28.8克镁粉加入甲苯中，然后缓慢滴加460克2-溴-5-三苯甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶（化合物式1）溶于460毫升甲苯的溶液，滴加完毕后室温搅拌3.5小时，将反应混合物冷却至0℃，向其中缓慢滴加233克过氧化苯甲酸叔丁酯溶于400毫升甲苯的溶液，共计45分钟滴完，然后室温下搅拌12小时。将反应混合物倒入冰水中，用浓盐酸酸化，分层，水相用1000毫升乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用2N的氢氧化钠水溶液洗涤3次，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得到408克白色固体2-叔丁氧基-5-三苯甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶（化合物式2），产率92%。

实施例3 5,6,7,7a-四氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-2-酮（化合物式3）

将453.6克2-叔丁氧基-5-三苯甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶（化合物式2）和2克对甲苯磺酸加入到反应瓶中，加热至120℃，20分钟后冷却，所得固体正己烷重结晶得到白色晶体，得到145克产品5,6,7,7a-四氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-2-酮（化合物式3），收率94％，HPLC纯度99.2％,熔点：209-210℃。

实施例4 5,6,7,7a-四氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-2-酮（化合物式3）

将453.6克2-叔丁氧基-5-三苯甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶（化合物式2）和2克对甲苯磺酸加入到反应瓶中，加热至150℃，15分钟后冷却，所得固体正己烷重结晶得到白色晶体，得到147克产品5,6,7,7a-四氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-2-酮（化合物式3），收率95％，HPLC纯度99.2％,熔点：209-210℃。

实施例5 5,6,7,7a-四氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-2-酮（化合物式3）

将453.6克2-叔丁氧基-5-三苯甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶（化合物式2）和2克盐酸加入到反应瓶中，加热至180℃，10分钟后冷却，所得固体正己烷重结晶得到白色晶体，得到148.5克产品5,6,7,7a-四氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-2-酮（化合物式3），收率96％，HPLC纯度99.2％,熔点：209-210℃。

实施例6  4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基乙酯（化合物式4）

将310克5,6,7,7a-四氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-2-酮（化合物式3）溶于1000毫升乙腈中，加入215克醋酸，然后向上述溶液中加入310克二异丙基乙胺。反应混合物于10-15℃下搅拌20min。然后在25-30℃搅拌3h。向反应混合物中加入1000毫升乙酸乙酯，饱和食盐水洗涤4次，每次200mL，有机相用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂得到黄色油状物，柱层析得到263克产品4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基乙酯（化合物式4），收率92％，HPLC纯度99％。

实施例7  4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基乙酯（化合物式4）

将310克5,6,7,7a-四氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-2-酮（化合物式3）溶于1000毫升乙腈中，加入215克乙酸酐，然后向上述溶液中加入310克二异丙基乙胺。反应混合物于10-15℃下搅拌20min。然后在25-30℃搅拌3h。向反应混合物中加入1000毫升乙酸乙酯，饱和食盐水洗涤4次，每次200mL，有机相用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂得到黄色油状物，柱层析得到268克产品4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基乙酯（化合物式4），收率92％，HPLC纯度99％。

实施例8  步骤（d）  普拉格雷的合成  （化合物式6）

将197克4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基乙酯（化合物式4）溶于1000毫升四氢呋喃溶液中，然后加入270克2-氟-α-环丙基羰基溴苄（化合物式5）和117克碳酸钠，在0-5℃下搅拌5小时。向反应混合物中加入1000毫升水和2000毫升乙酸乙酯，分层，有机相用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂得到油状物，柱层析得到243克普拉格雷（化合物式6），收率65％，HPLC纯度99.4％。

以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本领域的技术人员在本发明所揭露的技术范围内，可不经过创造性劳动想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求书所限定的保护范围为准。

Claims (10)

1.一种普拉格雷的新型制备方法，其特征在于：依次包括如下步骤：

步骤（a）在无水溶剂存在条件下，化合物式1通过与镁粉和过氧化苯甲酸叔丁酯格式反应得到化合物式2： 

其中R代表N原子保护基； 

步骤（b）化合物式2在酸性条件下加热分解得到化合物式3：

；

步骤（c）将化合物式3在乙酰化试剂存在下乙酰化得到化合物式4：

；

步骤（d）化合物式4和化合物式5缩合得到普拉格雷：

。

2.根据权利要求1所述的一种普拉格雷的新型制备方法，其特征在于：所述的取代基R为三苯基甲烷基、叔丁氧羰基或苄氧羰基中的一种。

3.根据权利要求1所述的一种普拉格雷的新型制备方法，其特征在于：步骤（a）中所用的无水溶剂是乙醚、四氢呋喃、二氧六环或甲苯中的一种。

4.根据权利要求1所述的一种普拉格雷的新型制备方法，其特征在于：步骤（a）中的反应温度为-10℃-70℃。

5.根据权利要求1所述的一种普拉格雷的新型制备方法，其特征在于：步骤（b）中所用的酸性条件是指在对甲苯磺酸、甲磺酸、盐酸或硫酸中的一种或几种存在的条件下。

6.根据权利要求1所述的一种普拉格雷的新型制备方法，其特征在于：步骤（b）中的分解温度为120℃-180℃。

7.根据权利要求1所述的一种普拉格雷的新型制备方法，其特征在于：步骤（c）中所用的乙酰化试剂是醋酸、乙酸酐、乙酰氯、醋酸乙酯或醋酸五氟苯酯中的一种。

8.根据权利要求1所述的一种普拉格雷的新型制备方法，其特征在于：步骤（d）中的反应是在碱性条件和极性溶剂存在的条件下进行的。

9.根据权利要求8所述的一种普拉格雷的新型制备方法，其特征在于：步骤（d）中的所用的碱性条件是指在三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾或氢氧化钠中的一种或几种存在的条件下。 

10.根据权利要求8所述的一种普拉格雷的新型制备方法，其特征在于：步骤（d）中所用的极性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基亚砜、乙腈、甲醇、乙醇或丙酮中的一种。