CN112552157B - 一种2-(4-(2-取代乙基)苯基)-2-甲基丙酸的制备方法 - Google Patents

一种2-(4-(2-取代乙基)苯基)-2-甲基丙酸的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN112552157B
CN112552157B CN202110188320.4A CN202110188320A CN112552157B CN 112552157 B CN112552157 B CN 112552157B CN 202110188320 A CN202110188320 A CN 202110188320A CN 112552157 B CN112552157 B CN 112552157B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
acid
phenyl
substituted ethyl
structural formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202110188320.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN112552157A (zh
Inventor
陈剑
余长泉
柴金柱
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nanjing Huaguan Biotechnology Co ltd
Original Assignee
Nanjing Huaguan Biotechnology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nanjing Huaguan Biotechnology Co ltd filed Critical Nanjing Huaguan Biotechnology Co ltd
Priority to CN202110188320.4A priority Critical patent/CN112552157B/zh
Publication of CN112552157A publication Critical patent/CN112552157A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN112552157B publication Critical patent/CN112552157B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/06—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

本发明公开了一种2‑(4‑(2‑取代乙基)苯基)‑2‑甲基丙酸的制备方法，按照先后顺序包括以下步骤：S1：将化合物IV在与含有A基团取代的卤代烷烃进行偶联反应得到化合物Ⅴ；S2：将上述步骤得到的化合物Ⅴ在三苯基膦和四溴化碳的存在下，生成中间态化合物VII，接着再用四氢吡咯处理得到化合物VI；S3：将上述步骤得到的化合物VI加入溶剂溶解，加入金属试剂和碘甲烷，得到化合物III；S4：将上述步骤得到的化合物III加入到酸性溶液中，得到化合物II。本发明减少毒性试剂使用，降低成本，减少了操作步骤，提高操作便利性，适合大规模生产。

Description

一种2-(4-(2-取代乙基)苯基)-2-甲基丙酸的制备方法
技术领域
本发明属于医药生产技术领域，具体涉及一种2-(4-(2-取代乙基)苯基)-2-甲基丙酸的制备方法。
背景技术
比拉斯汀(英文名Bilastine)原料药及片剂是西班牙FAES制药公司研发的第二代抗组胺H1受体拮抗剂，比拉斯汀于2012年8月26日被欧盟批准用于治疗过敏性鼻膜炎和荨麻症，并且临床II期实验正在美国开展中；
Figure 869464DEST_PATH_IMAGE001
。
比拉斯汀的合成不易，难度主要在于化合物II中的季碳的构筑方法和构筑时机。针对比拉斯汀的核心结构，研究人员不断设计合成路线和合成方法以解决其工业化生产难题。
FAES公司在专利ES2151442A1中报道了以下路线：
Figure 880145DEST_PATH_IMAGE002
该路线从对溴苯乙酸甲酯出发，通过α双甲基化先构筑季碳结构，然后皂化，保护羧基，通过溴原子进行镁金属化或者锂金属化后与环氧乙烷反应得到中间体。该路线反应需要用到碘甲烷，环氧乙烷等剧毒试剂。环氧乙烷虽然工业上可以使用，但是毒性较大，使用不便，在生产中存在风险大，收率不稳定的缺点。
WO2009/102155A2和US2011/9636A1报道了从异丁酸酯出发，在低温下构建极不稳定的TMS烯醇硅醚，与对溴苯乙醇在无水无氧条件下进行贵金属催化的偶联反应，最后经过水解得到上述的结构II：
Figure 582522DEST_PATH_IMAGE003
此路线较为新颖，从含有苯乙醇结构的底物出发，通过偶联反应一步构筑季碳与羧酸结构，高效新颖。但是贵金属偶联反应催化剂价格昂贵，反应条件苛刻，放大效应强，收率低，难以纯化都限制了这条路线在实际生产中的应用。
Collier等人在Synthetic Communications的学术文章中报道了一条采用乙烯基锡试剂进行Still偶联，接着采用硼氢化氧化反应来构筑季碳对位苯乙醇结构的合成路线：
Figure 350758DEST_PATH_IMAGE004
该路线采用的有机锡试剂，硼试剂，四三苯基膦钯催化剂都价格昂贵，使用条件苛刻，并且有机锡试剂毒性强烈，硼烷二甲硫醚剧毒，臭味强烈，对环境有较大的污染，因此放大风险巨大。此路线难以进行工业化应用。
CN104326909报道了一条从二甲基苯乙酸酯出发，通过傅克反应-羰基还原来构筑关键结构的策略：
Figure 796783DEST_PATH_IMAGE005
该路线降低了原材料的成本，由于付克反应选择性较差，会产生邻位和间位异构体，增加了纯化难度，同时傅克反应的催化剂，以及羰基还原必须使用黄鸣龙反应的苛刻还原条件限制了该路线在工业领域的应用。
CN106146459A报道了一种通过Suzuki欧联反应来构筑季碳单元的策略：
Figure 724287DEST_PATH_IMAGE006
该路线成本高昂，主原料和催化剂都非常昂贵，所以不适合工业化生产。
CN103788003A报道了以下的合成策略：
Figure 597566DEST_PATH_IMAGE007
该策略虽然避免了使用环氧乙烷，但是仍需使用具有较强毒性的二溴乙烷，给生产带来风险。另外该格式反应引发需要较高温度，也有较大风险。
CN110803985B报道了以下的合成策略：
Figure 352899DEST_PATH_IMAGE008
该策略虽然避免了使用环氧乙烷，1,3,2-二噁唑噻吩-2,2-二氧化物仍然是昂贵的物料，同时，仍需使用易燃易爆的丁基锂试剂，给生产带来风险。
由以上综述可见，目前就比拉斯汀关键中间体II的合成策略都存在高风险，高成本，高毒性的缺点。
发明内容
本发明的目的在于提供一种2-(4-(2-取代乙基)苯基)-2-甲基丙酸的制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
一种2-(4-(2-取代乙基)苯基-2-甲基丙酸的合成路线图如下所示：
Figure 602615DEST_PATH_IMAGE010
，其中X为卤素，如Cl，溴，碘等；A为离去基团，如卤素、OH、OTs、OMs等离去基团；[M]为常规的无机碱性试剂，如氢氧化钠，钠氢，碳酸铯，碳酸钾等；Acid的为酸性试剂，如三氟乙酸、盐酸、硫酸、氯化氢的溶液体系。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种2-(4-(2-取代乙基)苯基)-2-甲基丙酸的制备方法，按照先后顺序包括以下步骤：
S1：将化合物IV在与含有A基团取代的卤代烷烃进行催化偶联反应得到化合物Ⅴ，反应溶剂为DMF、DMAc、DME、NMP、二氧六环中的一种，在反应的过程中加入金属催化剂和缚酸剂，所述金属催化剂为溴化镍，氯化钯，醋酸钯，醋酸铅中的一种，优选为溴化镍，所述缚酸剂为磷酸钾，碳酸钾，碳酸铯中的一种，优选为碳酸钾；
S2：将上述步骤得到的化合物Ⅴ在三苯基膦和四溴化碳的存在下，生成中间态化合物VII，接着再用四氢吡咯处理得到化合物VI，反应温度为-10℃到20℃，优选为0℃，反应溶剂可为DCM、氯仿、1,2-二氯乙烷，优选为DCM；
S3：将上述步骤得到的化合物VI加入溶剂溶解，然后加入金属试剂和碘甲烷，得到化合物III，所述金属试剂为氢氧化钠、钠氢、碳酸铯、碳酸钾中的一种，优选为氢氧化钠，溶剂为DMF、DMAc、DME、NMP、二氧六环，优选为DMF；
S4：化合物III加入到酸性溶液中，加热反应进行水解，得到化合物II。
所述IV的结构式为
Figure 384626DEST_PATH_IMAGE011
；所述化合物Ⅴ的结构式为
Figure 428805DEST_PATH_IMAGE012
；所述 化合物VI的结构式为
Figure 640475DEST_PATH_IMAGE013
；所述化合物III的结构式为
Figure 490619DEST_PATH_IMAGE014
，所 述化合物II的结构式为
Figure 64820DEST_PATH_IMAGE015
，其中A为离去基团，如卤素，OH，OTs，OMs等离去基 团。
优选的是，在制备化合物VI的过程中，形成中间态化合物VII，所述化合物VII的结 构式为
Figure 466852DEST_PATH_IMAGE016
。
本发明的技术效果和优点：该2-(4-(2-取代乙基)苯基)-2-甲基丙酸的制备方法减少毒性试剂使用，降低成本，减少了操作步骤，提高操作便利性，适合大规模生产。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：化合物Ⅴ的制备
在500 mL的三口反应瓶中依次加入0.6 mol磷酸钾127.4 g，0.02 mol溴化镍4.4g，0.02 mol 4,4-二-叔丁基联吡啶(dtbpy)5.4 g，0.06 mol 4-甲氧基吡啶6.5 mg，0.30mol对甲酰基苯硼酸45.0 mg，0.20 mol溴氯乙烷28.7 g，17.0 μL,到250 mL的乙二醇二甲醚溶剂中，氮气置换三次，然后在油浴加热至70℃，搅拌24小时，TLC（薄层色谱法）中控反应完毕，降温至室温，然后将反应液加入到饱和氯化铵溶液中，用乙酸乙酯（200 mL * 3），合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，浓缩得粗品油状物，然后用柱层析进行纯化得到化合物Ⅴ48.3 g，收率为95.5%，淡黄色的油状物。
实施例2：化合物VI的制备
在1000 mL三口瓶中加入氯乙基苯甲醛（45.0 g，0.27 mol），四溴化碳（106.2 g，0.32 mol）和300 mL二氯甲烷溶液，磁力搅拌降温至0℃左右，然后再缓慢滴加入三苯基膦（84.0 g，0.32 mol）的200 mL二氯甲烷溶液，然后反应2小时，TLC中控反应完毕，反应完毕进行浓缩，得到浓缩物，浓缩物加入到四氢吡咯(56.9 g， 0.80 mol)和300 mL水溶液，在室温下搅拌24小时，TLC中控反应完毕，反应液分别用水，稀盐酸（0.1N），氯化钠饱和溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，浓缩得到浓缩液，拌样后柱层析纯化，得到化合物VI 53.0 g，纯度为94.5%，收率为78.9%，淡黄色的固体。
实施例3：化合物III的制备
在500 mL的三口反应瓶中依次加入氢氧化钠（31.8 g，0.79 mol），化合物VI（50.0g，0.20 mol）到250 mL的DMF溶剂中，然后向反应液滴加碘甲烷（70.5 g，0.50 mol），然后在油浴加热至70℃，搅拌24小时，TLC中控反应完毕，降温至室温，然后将反应液加入到饱和氯化铵水溶液中，用乙酸乙酯（200 mL * 3）进行萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，浓缩得粗品油状物，然后用柱层析进行纯化得到化合物III，49.6 g，纯度为97.2%，收率为89.3%，淡黄色的固体。
实施例4：化合物II的制备
在500 mL的三口反应瓶中加入化合物III（45.0 mg，0.16 mol）到200 mL盐酸稀溶液（1 N）中，在油浴加热至85℃，搅拌24小时，TLC中控反应完毕，降温至室温，然后将反应液调节pH约为2~3，有大量固体析出，然后过滤，得到化合物II 32.5 g，收率为89.1%，类白色的固体。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明,任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述揭示的方法及技术内容作出些许的更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。

Claims (6)

1.一种2-(4-(2-取代乙基)苯基)-2-甲基丙酸的制备方法，其特征在于：按照先后顺序包括以下步骤：
S1：将化合物IV在与含有A基团取代的卤代烷烃进行催化偶联反应得到化合物Ⅴ，在反应的过程中加入金属催化剂和缚酸剂；
S2：将上述步骤得到的化合物Ⅴ在三苯基膦和四溴化碳的存在下，生成中间态化合物VII，接着再用四氢吡咯处理得到化合物VI，反应温度为-10℃到20℃；
S3：将上述步骤得到的化合物VI加入溶剂溶解，然后加入金属试剂和碘甲烷，得到化合物III；
S4：将上述步骤得到的化合物III在酸性条件下水解，得到化合物II；
所述IV的结构式为
Figure DEST_PATH_IMAGE001
；所述化合物Ⅴ的结构式为
Figure DEST_PATH_IMAGE002
；所述化合物VI的结构式为
Figure DEST_PATH_IMAGE003
；所述化合物III的结构式为
Figure DEST_PATH_IMAGE004
，所述化合物II的结构式为，所述化合物VII的结构式为
Figure DEST_PATH_IMAGE005
，其中A为离去基团，所述离去基团为卤素、OH、OTs、OMs离去基团。
2.根据权利要求1所述的一种2-(4-(2-取代乙基)苯基)-2-甲基丙酸的制备方法，其特征在于：在步骤S1中，反应溶剂为DMF、DMAc、DME、NMP、二氧六环中的一种。
3.根据权利要求1所述的一种2-(4-(2-取代乙基)苯基)-2-甲基丙酸的制备方法，其特征在于：在步骤S1中，所述金属催化剂为溴化镍、氯化钯、醋酸钯、醋酸铅中的一种。
4.根据权利要求1所述的一种2-(4-(2-取代乙基)苯基)-2-甲基丙酸的制备方法，其特征在于：在步骤S1中，所述缚酸剂为磷酸钾、碳酸钾、碳酸铯中的一种。
5.根据权利要求1所述的一种2-(4-(2-取代乙基)苯基)-2-甲基丙酸的制备方法，其特征在于：在步骤S3中，所述金属试剂为氢氧化钠、钠氢、碳酸铯、碳酸钾中的一种。
6.根据权利要求1所述的一种2-(4-(2-取代乙基)苯基)-2-甲基丙酸的制备方法，其特征在于：在步骤S4中，所述酸性试剂为盐酸，硫酸，三氟乙酸，甲酸，甲磺酸中的一种。
CN202110188320.4A 2021-02-19 2021-02-19 一种2-(4-(2-取代乙基)苯基)-2-甲基丙酸的制备方法 Active CN112552157B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110188320.4A CN112552157B (zh) 2021-02-19 2021-02-19 一种2-(4-(2-取代乙基)苯基)-2-甲基丙酸的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110188320.4A CN112552157B (zh) 2021-02-19 2021-02-19 一种2-(4-(2-取代乙基)苯基)-2-甲基丙酸的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN112552157A CN112552157A (zh) 2021-03-26
CN112552157B true CN112552157B (zh) 2021-05-11

Family

ID=75035924

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202110188320.4A Active CN112552157B (zh) 2021-02-19 2021-02-19 一种2-(4-(2-取代乙基)苯基)-2-甲基丙酸的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN112552157B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114031601B (zh) * 2022-01-12 2022-03-18 南京桦冠生物技术有限公司 一种盐酸兰地洛尔的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110803985A (zh) * 2019-10-10 2020-02-18 杭州励德生物科技有限公司 比拉斯汀中间体的制备方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101952273B (zh) * 2008-02-12 2014-11-12 柳韩洋行 2-甲基2’-苯基丙酸衍生物的制备方法和中间体化合物

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110803985A (zh) * 2019-10-10 2020-02-18 杭州励德生物科技有限公司 比拉斯汀中间体的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN112552157A (zh) 2021-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN112552157B (zh) 一种2-(4-(2-取代乙基)苯基)-2-甲基丙酸的制备方法
CN106316967B (zh) 西里帕格中间体及西里帕格的制备方法
CN114380879A (zh) 一种微通道反应器制备黄体酮中间体及黄体酮的方法
CN108358760B (zh) 金属化物/钯化合物催化还原体系在脱苄基反应及氘代反应中的应用
CN115368272A (zh) 一种4-氰基-2-甲氧基苯甲醛的制备方法
CN109867673B (zh) 一种合成帕布昔利布的方法
CN102775315A (zh) 一种间氨基苯乙炔的制备方法
CN114394927B (zh) 6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸的制备方法
CN103435477B (zh) 一种合成对乙氧基苯甲酸的方法
CN110803985B (zh) 比拉斯汀中间体的制备方法
CN105884807A (zh) 硼酸频那醇酯衍生物的制备方法、硫代乙酸盐化合物的制备方法
CN111100042B (zh) 一种2-甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸的制备方法
CN112375057A (zh) 一种罗沙司他中间体iv的制备方法
CN107513047A (zh) 微波辅助法合成头孢他啶侧链酸活性酯的绿色工艺
CN113105319A (zh) 一种贝派地酸的制备方法
CN102219792A (zh) 一种普拉格雷的新型制备方法
JP2021195344A (ja) ５−ブロモ−２−ハロゲン化安息香酸の製造方法
CN113045475A (zh) 一种5-溴-7-甲基吲哚的制备方法
CN108299173A (zh) 一种地佐辛关键中间体的不对称合成方法
CN113735712B (zh) 一种邻硝基苯甲醛的制备方法
CN103450182B (zh) 一种瑞他帕林的制备和纯化方法
CN112811974B (zh) 一种新型芳基化试剂合成的芳基三氟乙烯及其制备方法
CN111302930B (zh) 一种对苯丁氧基苯甲酸的制备方法
CN101851153B (zh) 烯丙位氧化制备2-(6’-甲氧基-2’-萘基)烯丙醇的方法
CN117820106A (zh) 一种1-羟基环丙烷羧酸的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant