CN112375057A - 一种罗沙司他中间体iv的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种罗沙司他中间体IV的制备方法，其制备包括如下步骤：步骤一、通过4‑溴邻苯二甲酸酐（化合物I）与甲基格氏试剂加成得到中间体II：步骤二、中间体II先经过硼氢化钠还原，再经酸性条件下环合生成中间体III：步骤三、中间体III和苯酚发生芳基烷基化反应得到罗沙司他中间体IV。该罗沙司他中间体IV的制备方法，原料简单易得，国内有多家供应商，成本低；提前引入甲基，而且引入甲基过程，反应条件温和，无氢化特殊反应及超低温等危险单元操作反应，更加适合工业化生产。

Description

一种罗沙司他中间体IV的制备方法

技术领域

本发明涉及药物制造技术领域，具体为一种罗沙司他中间体IV的制备方法。

背景技术

罗沙司他（Roxadustat）的化学名为N-[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉)羰基]甘氨酸，其结构式为：

罗沙司他（Roxadustat）是由美国FibroBen公司原研，目前与阿斯利康公司合作开发的口服低氧诱导因子（HIF）脯氨酸羟化酶抑制剂，主要用于慢性贫血的治疗。2018年12月17日，国家药品监督管理局(NMPA)批准1类新药罗沙司他胶囊(商品名：爱瑞卓)上市。

现在制备罗沙司他的关键技术路线主要有以下五种方法：

方法1)：原研公司公开了以下制备方法（WO2004108681A1、CN102718708A、CN102977015A）：

不足之处：工艺第六步使用溴化氧磷进行溴化，放大生产安全风险高；另外，引入甲基的第八步反应，需要使用对环境敏感的试剂正丁基锂和有毒试剂碘甲烷，不适合大规模生产。

方法2）：浙江贝达公司（WO2013013609、CN104024227）公开了以下制备方法：

不足之处在于：工艺第六步，使用了三氯氧磷进行氯化，面临含磷废液污染问题；引入甲基过程采用铃木反应，使用钯催化剂及高度易燃的气体三甲基硼烷，不利于工业放大。

方法3）：原研公司在WO2014014834、WO2014014535、CN103435546A公开了以下制备方法：

不足之处在于：（1）第二步也应用了高度易燃的气体三甲基硼烷，直接限制了工业化生产的可行性；（2）在第七步中，为引入甲基，需要钯碳氢气还原掉乙酸酯，该反应为特殊反应，对设备有着较高的要求。

方法4）：苏州明锐医药科技有限公司在CN104892509A中公开了以下制备方法：

不足之处：（1）第二步反应高达173℃，对设备有着较高的要求，且能耗高。

（2）尽管引入甲基过程没有涉及到氢化还原工序，但是需要采用双氧水氧化引入羟基，工业化生产存在安全风险。

方法5）：上海勋和医药科技有限公司CN106478503A，中间体制备方法如下：

该专利方法先引入甲基，再构建异喹啉环，很好的解决了异喹啉环引入甲基的难点，但仍存在明显不足：构建本专利罗沙司他中间体IV（第四步产物）过程中，第二步反应用到了昂贵的氧化试剂碘苯二乙酸，而且氧化反应也不利于规模化的安全生产。同时第一步反应用到了肼试剂，高能量试剂也不利于安全操作。

分析上述合成路线：罗沙司他合成过程中难点是异喹啉环上引入甲基的方式，主要有正丁基锂途径引入，贵金属催化下的铃木反应引入，胺的氢化还原途径引入。这三种方式引入都需要较苛刻的条件。因此，提供新的方式在异喹啉环上引入甲基是直接解决该问题的有效方法。尽管专利CN106478503和专利CN104892509所述条件能提前引入甲基，避开较苛刻的条件，但是两个专利描述的条件都用到了工业化存在安全风险的氧化反应，前者是双氧水，后者是碘代二乙酸。

发明内容

（一）解决的技术问题

针对现有技术的不足，本发明提供了一种罗沙司他中间体IV的制备方法，解决了，专利WO2004108681引入甲基的第八步反应，需要使用对环境敏感的试剂正丁基锂和有毒试剂碘甲烷，不适合大规模生产；专利WO2013013609引入甲基过程采用铃木反应，使用钯催化剂及高度易燃的气体三甲基硼烷，不利于工业放大；专利WO2014014834引入甲基的第七步反应，需要钯碳氢气还原掉乙酸酯，该反应为特殊反应，对设备有着较高的要求的问题；专利CN104892509虽提前引入甲基，但是第二步需要高温173度，对设备要求高，第五步采用双氧水存在安全问题。专利CN106478503虽也提前引入甲基，但是第一步需要高能量的肼试剂，第二步需要氧化剂碘苯二乙酸均存在安全问题。

（二）技术方案

为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现：一种罗沙司他中间体IV的制备方法，其制备包括如下步骤：

步骤一、化合物I（4-溴邻苯二甲酸酐）与甲基格氏试剂在催化剂作用下，一定温度下，加成得到中间体II（4-溴-2-乙酰基苯甲酸），严格控制温度有利于图2中加成异构体杂质的控制：

步骤二、中间体II（4-溴-2-乙酰基苯甲酸）在碱的作用下，经过硼氢化钠还原，再经酸性条件下环合生成中间体III[3-甲基-5-溴异苯并呋喃-1（3H）-酮]：

步骤三、中间体III [3-甲基-5-溴异苯并呋喃-1（3H）-酮]和苯酚在一定溶剂中，在催化剂作用下发生芳基烷基化反应得到罗沙司他中间体IV[3-甲基-5-苯基异苯并呋喃-1（3H）-酮]。

优选的，步骤一中，所述甲基格式试剂为甲基溴化镁和甲基氯化镁。

优选的，步骤一中，所述反应温度为-10~5℃。

优选的，步骤一中，所述化合物I（4-溴邻苯二甲酸酐）与甲基格氏试剂的摩尔投料比为：1:1.0~1.3。

优选的，步骤一中，所述催化剂是碘化亚铜，溴化亚铜，氧化亚铜中的一种。

优选的，步骤二中，所述碱为氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂中的一种。

优选的，步骤二中，所述中间体II与硼氢化钠的摩尔比为：1:1.0-1.5。

优选的，步骤三中，所述催化剂是碘化亚铜，溴化亚铜，氧化亚铜中的一种。

优选的，步骤三中，所述溶剂是甲苯，甲基异丁基酮和二氧六环中的一种。

优选的，步骤三中，所述中间体III与苯酚的摩尔比为：1:1.1~1.5。

（三）有益效果

本发明提供了一种罗沙司他中间体IV的制备方法。具备以下有益效果：

（1）、原料简单易得，国内有多家供应商，成本低；

（2）、提前引入甲基，而且引入甲基过程，反应条件温和，无氢化特殊反应及超低温等危险单元操作反应，更加适合工业化生产；

（3）、避免了危险试剂如正丁基锂，三氯氧磷、三甲基硼烷和氧化剂的使用，生产过程中，安全系数有所提高。

附图说明

图1为本发明罗沙司他中间体IV的制备图；

图2为本发明中间体II制备图；

图3为本发明4-溴-2-乙酰基苯甲酸（II）的制备图；

图4为本发明3-甲基-5-溴异苯并呋喃-1（3H）-酮（III）的制备图；

图5为本发明3-甲基-5-苯氧基异苯并呋喃-1（3H）-酮（IV）的制备图。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

下面的实施例中，如无特殊说明，则使用的方法均为常规方法。

下面的实施例中，所用材料及试剂，如无特殊说明，均可从商业途径获得。

本实施例为种罗沙司他中间体IV的制备方法，其制备包括如下步骤：

步骤一、通过4-溴邻苯二甲酸酐（化合物I）与甲基格氏试剂加成得到中间体II：步骤二、中间体II先经过硼氢化钠还原，再经酸性条件下环合生成中间体III：步骤三、中间体III和苯酚发生芳基烷基化反应得到罗沙司他中间体IV，如图1。

此外：本发明还提出如下附属技术方案：

中间体II制备过程，所述酸酐开环反应过程中所用甲基格式试剂为甲基溴化镁或甲基氯化镁，优选甲基溴化镁；

中间体II制备过程，所述酸酐开环反应过程中反应温度控制在-10~5℃，中间体 II 制备过程会产生异构体杂质，严格控制温度异构体杂质的比例约为9:1；温度偏高生成的杂质异构体也偏多；如图2。

中间体II制备过程，所述酸酐开环反应过程中4-苯氧基邻苯二甲酸酐（I）与甲基格氏试剂的摩尔投料比为：1:1.0~1.5，控制在1:1.1最佳；

中间体II制备过程，所述催化剂是碘化亚铜，溴化亚铜，氧化亚铜中的一种，优选碘化亚铜，催化剂种类也会影响异构体比例。

中间体III制备过程，所述内酯形成过程中，所述所用碱为氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，优选氢氧化钠。

中间体III制备过程，所述内酯形成过程中，所述化合物Ⅱ与硼氢化钠的摩尔比为：1:1.0~1.5，最佳为：1:1.1。

中间体IV制备过程，所述芳基烷基化过程中，所述催化剂是碘化亚铜，溴化亚铜，氧化亚铜中的一种，优选碘化亚铜。

中间体IV制备过程，所述芳基烷基化过程中，所述溶剂是甲苯，甲基异丁基酮和二氧六环中的一种，优选二氧六环。

中间体IV制备过程，所述芳基烷基化过程中，，所述中间体III与苯酚的摩尔比为：1:1.1~1.5，优选1：1.3

实施例1：中间体II（4-溴-2-乙酰基苯甲酸）的制备，如图3。

向三口瓶中加入4-溴邻苯二甲酸酐I（45.4g，200mmol）和四氢呋喃（180mL），0.1eq.碘化亚铜，搅拌溶解，冷至-10~0℃并真空切换氮气3次，氮气保护下，将甲基氯化镁四氢呋喃溶液（2.0M，110mL）缓慢滴加到反应瓶中，滴完后保温反应2-4h，反应结束后，加入1mol/L稀盐酸（440mL）淬灭反应，水相用乙酸乙酯（180mL）萃取两次，合并有机相饱和食盐水洗1次（180mL），无水硫酸钠干燥，浓缩后用石油醚乙酸乙酯混合溶剂重结晶分离得到中间体Ⅱ（39.5g，81.27%）。

MS m/z 244 [M+H]+ 1H-NMR（400Hz，CDCl3 –d6）δ1.90（s，3H），7.70-7.77（m，3H）。

实施例2：中间体III [3-甲基-5-溴异苯并呋喃-1（3H）-酮]的制备，如图4.

向三口瓶中加入5%的氢氧化钠溶液（120g）和4-溴-2-乙酰基苯甲酸Ⅱ（36.45g，150mmol），常温搅拌1h，降温至0~10℃，分批加入硼氢化钠（6.8g），加入完毕后，继续搅拌3h。反应完成后，加入二氯甲烷，用6mol/L的盐酸调pH至2，搅拌充分后静置分层，分液，水相用二氯甲烷提取两次，合并有机相，用5%的碳酸氢钠溶液洗涤至中性，纯化水洗涤一次，无水硫酸镁干燥。过滤，减压蒸馏，得到油状液体，用乙酸乙酯重结晶得到中间体III（25.88g，76.04%）。

实施例3：中间体IV[3-甲基-5-苯基异苯并呋喃-1（3H）-酮]的制备，如图5。

向反应瓶中依次加入苯酚（18.8g，200mmol）、3-甲基-5-溴异苯并呋喃-1(3H)（22.7g，100mol）、溴化亚铜（2.17g，50mmol）、碳酸钾（27.6g，0.2mol）和二氧六环（100mL）。加热至内温100℃反应10h，冷却至室温，反应液倒入2N冷盐酸水溶液（1.5L）中，并搅拌30min。过滤，滤饼用水（50mL）洗涤，真空干燥（60℃）5h，制得中间体Ⅳ（19.7g，收率82.0%）。MS m/z 241 [M+H]+。

需要说明的是，在本文中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。

尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (10)

1.一种罗沙司他中间体IV的制备方法，其特征在于其制备包括如下步骤：

步骤一、化合物I 4-溴邻苯二甲酸酐 与甲基格氏试剂在催化剂作用下，一定温度下，加成得到中间体II 4-溴-2-乙酰基苯甲酸 ：

步骤二、中间体II 4-溴-2-乙酰基苯甲酸 在碱的作用下，经过硼氢化钠还原，再经酸性条件下环合生成中间体III 3-甲基-5-溴异苯并呋喃-1（3H）-酮 ：

步骤三、中间体III 3-甲基-5-溴异苯并呋喃-1（3H）-酮 和苯酚在一定溶剂中，在催化剂作用下发生芳基烷基化反应得到罗沙司他中间体IV 3-甲基-5-苯基异苯并呋喃-1（3H）-酮 。

2.根据权利要求1所述的一种罗沙司他中间体IV的制备方法，其特征在于：步骤一中，所述甲基格式试剂为甲基溴化镁和甲基氯化镁中的一种。

3.根据权利要求1所述的一种罗沙司他中间体IV的制备方法，其特征在于：步骤一中，所述一定温度为-10~5℃。

4.根据权利要求1所述的一种罗沙司他中间体IV的制备方法，其特征在于：步骤一中，所述化合物I 4-溴邻苯二甲酸酐 与甲基格氏试剂的摩尔投料比为：1:1.0~1.3。

5.根据权利要求1所述的一种罗沙司他中间体IV的制备方法，其特征在于：步骤一中，所述催化剂是碘化亚铜，溴化亚铜和氧化亚铜中的一种。

6.根据权利要求1所述的一种罗沙司他中间体IV的制备方法，其特征在于：步骤二中，所述碱为氢氧化钠，氢氧化钾和氢氧化锂中的一种。

7.根据权利要求1所述的一种罗沙司他中间体IV的制备方法，其特征在于：步骤二中，所述中间体II与硼氢化钠的摩尔比为：1:1.0-1.5。

8.根据权利要求1所述的一种罗沙司他中间体IV的制备方法，其特征在于：步骤三中，所述催化剂是碘化亚铜，溴化亚铜和氧化亚铜中的一种。

9.根据权利要求1所述的一种罗沙司他中间体IV的制备方法，其特征在于：步骤三中，所述一定溶剂是甲苯，甲基异丁基酮和二氧六环中的一种。

10.根据权利要求1所述的一种罗沙司他中间体IV的制备方法，其特征在于：步骤三中，所述中间体III与苯酚的摩尔比为：1:1.1~1.5。

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