CN106478503A - Roxadustat中间体的制备方法 - Google Patents

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CN106478503A CN201610871187.1A CN201610871187A CN106478503A CN 106478503 A CN106478503 A CN 106478503A CN 201610871187 A CN201610871187 A CN 201610871187A CN 106478503 A CN106478503 A CN 106478503A
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郑永勇
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周峰
黄美花
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Abstract

本发明提供了Roxadustat中间体VI的一种制备方法，包括如下步骤：以3‑甲基‑5‑溴异苯并呋喃‑1(3H)‑酮(I)为起始原料，与苯酚反应制得中间体II，II再经开环取代反应制得III，III经取代反应制得关键中间体V；V经碱缩合、脱保护芳构化制得目标中间体VI。本发明所述的Roxadustat中间体VI的制备方法，具有原料易得、工艺简单、操作方便、反应收率高、原子利用率高和易于工业化生产的优点。反应通式如下。

Description

Roxadustat中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及用于治疗慢性贫血药物Roxadustat中间体的一种制备方法。
背景技术
Roxadustat由美国FibroGen公司原研，目前与阿斯利康公司合作开发的口服缺氧诱导因子(HIF)脯氨酰羟化酶抑制剂，化学名为N-[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉基)羰基]甘氨酸，本品可用于慢性贫血的治疗，目前在美国FDA处于3期临床研究阶段。
现有技术用于制备Roxadustat的方法主要有：
1)原研FibroGen公司化合物专利合成路线(CN102977015B，申请日：20040604)，如下面的方案所示：
2)浙江贝达公布了以下合成方法(CN104024227B，申请日：20120723)对原研化合物专利方法进行了改进：
3)原研FibroGen公司对合成方法进行了改进，公布了以下合成路线(CN103435546A，申请日：20130715)：
4)苏州明锐公司公布了以下合成方法(CN104892509A，申请日：20150604)：
对上述合成路线进行分析，上述合成方法都有一定的缺陷：
方法1)和2)主要缺陷在于，需要大量的实验步骤进行异喹啉环上1-位甲基的引入，且引入过程通常需要贵金属催化和超低温方法，制备成本高，且不易规模化生产；
方法3)对上述2种方法进行了改进，通过胺的还原实现异喹啉环上1-位甲基的引入，但上述甲基引入过程需多次进行保护、脱保护反应，反应步骤冗长，且脱保护需使用钯碳加氢获得。制备过程相对繁琐，需要使用特殊加氢设备，制备成本高。
方法4)异喹啉环采用氨基酸关环方法方法获得，该方法中酚羟基引入苯基过程中，容易生成氨基取代产物副产物，给终产物原料药的质量带来纯化困难。且异喹啉环上4-位羟基的引入采用双氧水氧化方法，工业化生产过程中具有较大的安全隐患。
上述公开方法的难点在于关键中间体4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉羧酸(酯)(VI)的制备：
发明内容
本发明的目的在于公开一种原料易得、工艺简洁、经济环保、安全可工业化生产的Roxadustat中间体VI的制备方法，以克服现有技术存在的缺陷。
为实现上述发明目的，本发明采用了以下技术方案：
制备Roxadustat中间体4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉羧酸(酯)(VI)的方法，其特征在于，包括如下步骤：以V为起始原料，在溶剂中，经碱缩合、脱保护芳构化制得中间体VI；
所述V如下所示：
所述的碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾；
所述溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺；
本发明另一方面涉及V的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：在溶剂中，将式III化合物与式IV化合物在碱性条件及碘化物催化下反应：
其中R1为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基；
R2为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基；
R3为对甲苯磺酰基、2，4-二甲氧基苄基；
X为Cl、Br；
所述溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮；
所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯；
所述碘化物为碘化钾、碘化钠；
另一方面，本发明涉及一种制备式III化合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：在溶剂中，式II化合物在酸催化剂及卤化剂存在下，经开环生成酰卤，酰卤与醇接触获得式III化合物：
所述溶剂为甲苯、二甲苯、二氯甲烷；
所述酸催化剂为硼酸三甲酯、三氟化硼、硼酸；
所述卤化剂为二氯亚砜、三氯化磷、三溴化磷；
所述醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇；
式II化合物制备方法如下：
在溶剂和缚酸剂的存在下，式I化合物和苯酚反应制得式II化合物；
所述溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜；
所述缚酸剂为碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠。
与现有技术相比，本技术具有以下优势：
本发明所述的4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉羧酸(酯)(VI)的制备方法，具有原料易得、工艺简单、操作方便、反应收率高、原子利用率高和易于工业化生产的优点。
具体实施方式：
实施例1
3-甲基-5-溴异苯并呋喃-1(3H)-酮(I)的制备
3L反应瓶中，依次加入2-羟基-5-溴苯乙酮(215g，1mol)、肼基甲酸乙酯(104g，1mol)和无水乙醇(1.5L)。加热至回流搅拌反应5h，冷至室温，固体析出。过滤，滤饼无水乙醇(0.3L)洗，真空干燥(50℃)5h，制得中间体3(247.1g，收率82.1％)。
3L反应瓶中，中间体3(245g，0.8mol)溶解于二氯甲烷(2L)中，室温下，10min内分批加入碘苯二乙酯(386g，1.2mol)，加完后，室温搅拌反应4h。反应液经水(1L)萃取，有机层减压浓缩至干，得中间体5粗品，不经纯化，直接投入下一步。
3L反应瓶中，中间体5溶解于无水乙醇(2L)中，分批加入硼氢化钠(38g，1mol)，加完后，加热至内温60℃反应3h。反应完毕后，浓缩溶剂至干，剩余物中加二氯甲烷(1L)/水(0.6L)萃取，有机层干燥、浓缩后，经乙酸乙酯(0.5L)重结晶，真空干燥(50℃)5h，得式I化合物(130g，二步收率70.2％)。MS m/z228[M+H]+。
实施例2
3-甲基-5-苯氧基异苯并呋喃-1(3H)-酮(II)的制备
2L反应瓶中，依次加入苯酚(188g，2mol)、3-甲基-5-溴异苯并呋喃-1(3H)-酮(I，227g，1mol)、溴化亚铜(21.7g，0.5mol)、乙酰丙酮(10g，0.1mol)、碳酸钾(276g，2mol)和N，N-二甲基甲酰胺(1L)。加热至内温120℃反应10h，冷至室温，反应液倒入2N冷盐酸水溶液(1.5L)中，并搅拌30min。过滤，滤饼水(0.5L)洗，真空干燥(60℃)5h，制得式II化合物(197g，收率82％)。MS m/z 241[M+H]+。
实施例3
3-甲基-5-苯氧基异苯并呋喃-1(3H)-酮(II)的制备
2L反应瓶中，依次加入苯酚(188g，2mol)、3-甲基-5-溴异苯并呋喃-1(3H)-酮(I，227g，1mol)、氯化亚铜(49.5g，0.5mol)、乙酰丙酮(10g，0.1mol)、碳酸铯(652g，2mol)和N-甲基吡咯烷酮(1L)。加热至内温120℃反应10h，冷至室温，反应液倒入2N冷盐酸水溶液(1.5L)中，并搅拌30min。过滤，滤饼水(0.5L)洗，真空干燥(60℃)5h，制得式II化合物(194g，收率80.8％)。
实施例4
3-甲基-5-苯氧基异苯并呋喃-1(3H)-酮(II)的制备
2L反应瓶中，依次加入苯酚(188g，2mol)、3-甲基-5-溴异苯并呋喃-1(3H)-酮(I，227g，1mol)、溴化亚铜(21.7g，0.5mol)、四甲基庚二酮(18.4g，0.1mol)、碳酸钠(212g，2mol)和二甲亚砜(1L)。加热至内温120℃反应10h，冷至室温，反应液倒入2N冷盐酸水溶液(1.5L)中，并搅拌30min。过滤，滤饼水(0.5L)洗，真空干燥(60℃)5h，制得式II化合物(203g，收率84.6％)。
实施例5
2-(1-氯乙基)-4-苯氧基苯甲酸甲酯(III)的制备
2L反应瓶中，加入甲苯(1L)、3-甲基-5-苯氧基异苯并呋喃-1(3H)-酮(II，200g，0.83mol)、硼酸三甲酯(8.7g，83mmol)和二氯亚砜(119g，1mol)。反应液升温至回流反应5h。减压浓缩溶剂至干。室温下，滴加甲醇(500mL)，加完后升温至回流反应3h。减压浓缩溶剂至干，剩余物中加二氯甲烷(1L)/水(0.5L)萃取，有机层干燥、浓缩后得式III化合物粗品，直接用于下一步反应。
实施例6
2-(1-氯乙基)-4-苯氧基苯甲酸乙酯(III)的制备
2L反应瓶中，加入二甲苯(1L)、3-甲基-5-苯氧基异苯并呋喃-1(3H)-酮(II，200g，0.83mol)、硼酸(5.1g，83mmol)和二氯亚砜(119g，1mol)。反应液升温至回流反应3h。减压浓缩溶剂至干。室温下，滴加乙醇(500mL)，加完后升温至回流反应3h。减压浓缩溶剂至干，剩余物中加二氯甲烷(1L)/水(0.5L)萃取，有机层干燥、浓缩后得式III化合物粗品，直接用于下一步反应。
实施例7
2-(1-氯乙基)-4-苯氧基苯甲酸丙酯(III)的制备
2L反应瓶中，加入二氯甲烷(1L)、3-甲基-5-苯氧基异苯并呋喃-1(3H)-酮(II，200g，0.83mol)、三氟化硼乙醚(12g，83mmol)和二氯亚砜(119g，1mol)。反应液升温至回流反应7h。减压浓缩溶剂至于。室温下，滴加正丙醇(500mL)，加完后升温至回流反应3h。减压浓缩溶剂至干，剩余物中加二氯甲烷(1L)/水(0.5L)萃取，有机层干燥、浓缩后得式III化合物粗品，直接用于下一步反应。
实施例8
2-(1-溴乙基)-4-苯氧基苯甲酸异丙酯(III)的制备
2L反应瓶中，加入甲苯(1L)、3-甲基-5-苯氧基异苯并呋喃-1(3H)-酮(II，200g，0.83mol)、三溴化硼(250g，1mol)。反应液升温至回流反应3h。减压浓缩溶剂至干。冰浴下，滴加异丙醇(500mL)，加完后升温至回流反应3h。减压浓缩溶剂至干，剩余物中加二氯甲烷(1L)/冰水(0.5L)萃取，有机层干燥、浓缩后得式III化合物粗品，直接用于下一步反应。
实施例9
2-(1-(N-甲氧基羰基甲基-(甲苯-4-磺酰基)-氨基)乙基)-4-苯氧基-苯甲酸甲酯(V)的制备
2L反应瓶中，依次加入2-(1-氯乙基)-4-苯氧基苯甲酸甲酯(III，实施例5)、对甲苯磺酰甘氨酸甲酯(202g，0.83mol)、碘化钠(12.5g，83mmol)、碳酸钾(172g，1.24mol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.8L)，加热至50℃反应5h。反应液冷至室温，加水(1L)/乙酸乙酯(1L)萃取，有机层再饱和食盐水(0.5L)洗，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得淡黄色固体，该固体经乙醇(0.3L)重结晶，得目标产物V(311g，二步收率75％)。MS m/z 498[M+H]+。
实施例10
2-(1-(N-乙氧基羰基甲基-(甲苯-4-磺酰基)-氨基)乙基)-4-苯氧基-苯甲酸乙酯(V)的制备
2L反应瓶中，依次加入2-(1-氯乙基)-4-苯氧基苯甲酸乙酯(III，实施例6)、对甲苯磺酰甘氨酸乙酯(213g，0.83mol)、碘化钾(13.8g，83mmol)、碳酸铯(404g，1.24mol)和二甲亚砜(0.8L)，加热至50℃反应5h。反应液冷至室温，加水(1.5L)/乙酸乙酯(2L)萃取，有机层再饱和食盐水(0.8L)洗，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得淡黄色固体，该固体经乙醇(0.4L)重结晶，得目标产物V(306g，二步收率70％)。
实施例11
2-(1-(N-甲酸甲基-(甲苯-4-磺酰基)-氨基)乙基)-4-苯氧基-苯甲酸异丙酯(V)的制备
2L反应瓶中，依次加入2-(1-溴乙基)-4-苯氧基苯甲酸异丙酯(III，实施例8)、对甲苯磺酰甘氨酸(190g，0.83mol)、碘化钾(13.8g，83mmol)、碳酸钠(131g，1.24mol)和N-甲基吡咯烷酮(0.8L)，加热至50℃反应5h。反应液冷至室温，加水(1L)/乙酸乙酯(1.5L)萃取，有机层再饱和食盐水(0.8L)洗，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得淡黄色固体，该固体经乙醇(0.5L)重结晶，得目标产物V(324g，二步收率76％)。
实施例12
2-(1-(N-丙氧基羰基甲基-(2，4-二甲氧基苄基)-氨基)乙基)-4-苯氧基-苯甲酸丙酯(V)的制备
2L反应瓶中，依次加入2-(1-氯乙基)-4-苯氧基苯甲酸丙酯(III，实施例7)、(2，4-二甲氧基苄基)甘氨酸丙酯(201g，0.83mol)、碘化钾(13.8g，83mmol)、碳酸钾(172g，1.24mol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.8L)，加热至30℃反应5h。加水(1L)/乙酸乙酯(1.5L)萃取，有机层再饱和食盐水(0.8L)洗，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得淡黄色固体，该固体经乙酸乙酯(0.4L)重结晶，得目标产物V(318g，二步收率73％)。MS m/z 526[M+H]+。
实施例13
2-(1-(N-异丙氧基羰基甲基-(甲苯-4-磺酰基)-氨基)乙基)-4-苯氧基-苯甲酸甲酯(V)的制备
2L反应瓶中，依次加入2-(1-氯乙基)-4-苯氧基苯甲酸甲酯(III，实施例5)、对甲苯磺酰甘氨酸异丙酯(206g，0.83mol)、碘化钠(12.5g，83mmol)、碳酸钾(172g，1.24mol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.8L)，加热至50℃反应5h。反应液冷至室温，加水(1L)/乙酸乙酯(1L)萃取，有机层再饱和食盐水(0.5L)洗，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得淡黄色固体，该固体经乙醇(0.3L)重结晶，得目标产物V(313g，二步收率75％)。MS m/z 526[M+H]+。
实施例14
2-(1-(N-烯丙氧基羰基甲基-(甲苯-4-磺酰基)-氨基)乙基)-4-苯氧基-苯甲酸甲酯(V)的制备
2L反应瓶中，依次加入2-(1-氯乙基)-4-苯氧基苯甲酸甲酯(III，实施例5)、对甲苯磺酰甘氨酸烯丙酯(202g，0.83mol)、碘化钠(12.5g，83mmol)、碳酸钾(172g，1.24mol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.8L)，加热至50℃反应5h。反应液冷至室温，加水(1L)/乙酸乙酯(1L)萃取，有机层再饱和食盐水(0.5L)洗，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得淡黄色固体，该固体经乙醇(0.3L)重结晶，得目标产物V(314g，二步收率75％)。MS m/z 524[M+H]+。
实施例15
4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉羧酸甲酯(VI)的制备
2L反应瓶中，依次加入2-(1-(N-甲氧基羰基甲基-(甲苯-4-磺酰基)-氨基)乙基)-4-苯氧基-苯甲酸甲酯(V，300g，0.6mol)、甲醇(1.5L)，搅拌下，分5批加入甲醇钠(65g，1.2mol)。加热至40℃反应5h。浓缩溶剂至干，加水(1L)/冰乙酸(0.5L)淬灭，室温搅拌1h。过滤、水洗(0.5L)，真空干燥(55℃)得产物VI(149g，收率80％)，HPLC：99.5％，MS m/z 310[M+H]+。1H NMR(400Hz，DMSO-d6)δ3.14(s，3H)，3.93(s，3H)，7.19(m，3H)，7.38-7.41(m，4H)，8.25-8.27(d，J＝8.0Hz，1H)，12.05(br，1H)。
实施例16
4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉羧酸乙酯(VI)的制备
2L反应瓶中，依次加入2-(1-(N-乙氧基羰基甲基-(甲苯-4-磺酰基)-氨基)乙基)-4-苯氧基-苯甲酸乙酯(V，300g，0.57mol)、乙醇(1.5L)，搅拌下，分5批加入乙醇钠(77.6g，1.14mol)。加热至40℃反应5h。浓缩溶剂至干，加水(1L)/冰乙酸(0.5L)淬灭，室温搅拌1h。过滤、水洗(0.5L)，真空干燥(55℃)得产物VI(151g，收率82％)，HPLC：99.4％，MS m/z 324[M+H]+。1H NMR(400Hz，DMSO-d6)δ1.25-1.27(t，J＝4.0Hz，3H)，3.16(s，3H)，4.25-4.28(q，J＝4.0Hz，2H)，7.17(m，3H)，7.39-7.41(m，4H)，8.26-8.28(d，J＝8.0Hz，1H)，12.06(br，1H)。
实施例17
4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉羧酸(VI)的制备
2L反应瓶中，依次加入2-(1-(N-甲酸甲基-(甲苯-4-磺酰基)-氨基)乙基)-4-苯氧基-苯甲酸异丙酯(V，300g，0.59mol)、N，N-二甲基甲酰胺(0.9L)，搅拌下，加入叔丁醇钾(113g，1.17mol)。加热至40℃反应3h。降至室温，加水(1.2L)，3N稀盐酸调pH值至约2-3，室温搅拌1h。过滤、水洗(0.5L)，真空干燥(55℃)得产物VI(130g，收率75％)，HPLC：99.3％，MSm/z 296[M+H]+。1H NMR(400Hz，DMSO-d6)δ3.15(s，3H)，7.19(m，3H)，7.37-7.41(m，4H)，8.25-8.27(d，J＝8.0Hz，1H)，12.03(br，1H)，12.12(br，1H)。
实施例18
4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉羧酸丙酯(VI)的制备
2L反应瓶中，依次加入2-(1-(N-丙氧基羰基甲基-(2，4-二甲氧基苄基)-氨基)乙基)-4-苯氧基-苯甲酸丙酯(V，300g，0.57mol)、四氢呋喃(1.5L)，搅拌下，加入叔丁醇钾(129g，1.15mol)。室温搅拌反应3h，2N稀盐酸溶液(0.6L)淬灭反应，反应液加乙酸乙酯(1L)/水(1L)萃取，有机层无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩。所得浓缩剩余物溶于二氯甲烷(1L)，加入二氯亚砜(137g，1.15mol)，室温搅拌反应12h。浓缩溶剂至干，加入乙酸乙酯(1.5L)/水(1L)萃取，有机层无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩。剩余物无水乙醇(0.6L)重结晶，得产物VI(139g，收率78％)，HPLC：99.6％，MS m/z 338[M+H]+。1H NMR(400Hz，DMSO-d6)δ0.91-0.93(t，J＝4.0Hz，3H)，1.95(m，2H)，3.15(s，3H)，4.23-4.25(t，J＝4.0Hz，2H)，7.18(m，3H)，7.38-7.41(m，4H)，8.26-8.28(d，J＝8.0Hz，1H)，12.05(br，1H)。
实施例19
4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉羧酸异丙酯(VI)的制备
2L反应瓶中，依次加入2-(1-(N-异丙氧基羰基甲基-(甲苯-4-磺酰基)-氨基)乙基)-4-苯氧基-苯甲酸甲酯(V，302g，0.6mol)、甲醇(1.5L)，搅拌下，分5批加入甲醇钠(65g，1.2mol)。加热至40℃反应5h。浓缩溶剂至干，加水(1L)/冰乙酸(0.5L)淬灭，室温搅拌1h。过滤、水洗(0.5L)，真空干燥(55℃)得产物VI(151g，收率80％)，HPLC：99.6％，MS m/z 338[M+H]+。1H NMR(400Hz，DMSO-d6)δ1.32(d，J＝4.0Hz，6H)，3.17(s，3H)，5.27(m，1H)，7.20(m，3H)，7.39-7.41(m，4H)，8.25-8.28(d，J＝8.0Hz，1H)，12.00(br，1H)。
实施例20
4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉羧酸烯丙酯(VI)的制备
2L反应瓶中，依次加入2-(1-(N-烯丙氧基羰基甲基-(甲苯-4-磺酰基)-氨基)乙基)-4-苯氧基-苯甲酸甲酯(V，302g，0.6mol)、甲醇(1.5L)，搅拌下，分5批加入甲醇钠(65g，1.2mol)。加热至40℃反应5h。浓缩溶剂至干，加水(1L)/冰乙酸(0.5L)淬灭，室温搅拌1h。过滤、水洗(0.5L)，真空干燥(55℃)得产物VI(154g，收率81％)，HPLC：99.7％，MS m/z336[M+H]+。1H NMR(400Hz，DMSO-d6)δ3.14(s，3H)，4.86-4.88(d，J＝8.0Hz，2H)，5.29(m，2H)，6.02(m，1H)，7.22(m，3H)，7.39-7.43(m，4H)，8.25-8.27(d，J＝8.0Hz，1H)，12.03(br，1H)。

Claims (8)

1.一种式V所示化合物的用途，用于制备Roxadustat中间体4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉羧酸(酯)(VI)，其特征在于，以V为起始原料，在溶剂中，经碱缩合、脱保护芳构化制得中间体VI；
所述式V化合物如下所示：
其中
R1为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基；
R2为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基；
R3为对甲苯磺酰基、2，4-二甲氧基苄基。
所述反应式如下：
2.制备式V化合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：在溶剂中，将式III化合物与式IV化合物在碱性条件及碘化物催化下反应：
其中
X为Cl、Br。
3.制备式III化合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：在溶剂中，式II化合物在酸催化剂及卤化剂存在下，经开环生成酰卤，酰卤与醇接触获得式III化合物：
4.制备式II化合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：在溶剂和缚酸剂的存在下，式I化合物和苯酚反应制得式II化合物：
5.权利要求1所述的方法，其中所述条件为在合适溶剂体系下，经碱缩合、脱保护芳构化制得中间体VI；
所述的碱选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾；
所述溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺。
6.权利要求2所述的方法，其中所述条件为合适溶剂体系中，在经碱性条件下经碘化物催化；
所述溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮；
所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯；
所述碘化物选自碘化钾、碘化钠。
7.权利要求3所述的方法，其中所述条件为合适溶剂体系中，在酸催化剂及卤化剂存在下，经开环生成酰卤，酰卤与醇接触获得式III化合物：
所述溶剂选自甲苯、二甲苯、二氯甲烷；
所述酸催化剂选自硼酸三甲酯、三氟化硼、硼酸；
所述卤化剂选自二氯亚砜、三氯化磷、三溴化磷；
所述醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇。
8.权利要求4所述的方法，其中所述条件为溶剂和缚酸剂的存在下反应：
所述溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜；
所述缚酸剂选自碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠。
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