CN109896935A - 用于制备二芳基丙烷的化合物和方法 - Google Patents

用于制备二芳基丙烷的化合物和方法 Download PDF

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Abstract

结构(I)的化合物包括其立体异构体、互变异构体和盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Y和Z如本文所定义。这类化合物可用于制备二芳基丙烷类化合物。还公开了制备结构(I)的化合物的方法，以及使用结构(I)的化合物制备二芳基丙烷类的方法。

Description

用于制备二芳基丙烷的化合物和方法
本申请是申请日为2012年3月21日、发明名称为“用于制备二芳基丙烷的化合物和方法”的第201280019762.5号中国专利申请的分案申请。
相关申请的交叉引用
本申请根据35 U.S.C.119(e)要求2011年3月24日提交的美国临时专利申请序列号61/467,286的权益，其通过引用方式以其整体并入本文。
背景
技术领域
本发明一般涉及用于制备二芳基丙烷的化合物及与此相关的的方法。
相关领域描述
迫切需要能够抑制或预防皮肤过度色素沉着的产品。黑色素是皮肤的天然色素，其是黑色素体中合成的含氮聚合物，黑色素体是存在于黑素细胞中的与膜结合的细胞器。黑色素以不同的浓度产生，这取决于皮肤类型(遗传倾向)和环境条件。黑素细胞是存在于表皮基底膜中的细胞，并且占细胞内容物的5％-10％(约1200-1500黑素细胞/cm2)。当被诸如紫外线(UV)的因素刺激时，黑素细胞更迅速分裂并产生更大量的黑色素。然后，黑色素在成熟的黑色素体中被转运至表皮内的角质形成细胞，在角质形成细胞中其变为可见的棕色皮肤。
黑色素的过度产生可导致不同类型的异常皮肤颜色，异常发色和其它皮肤疾病和疾病状态。主要有两种与皮肤色素沉着病症相关的疾病状态。包括由UV暴露和老化导致的黑色素异常增加在内的皮肤变黑；和导致老年斑、雀斑以及药物和伤口/疾病诱导的色素沉着过度的异常的皮肤色素分布(Seiberg等人(2000)J.Invest.Dermatol.115:162；Paine等人(2001)J.Invest.Dermatol.116:587)。
二芳基烷烃类是一类罕见的天然产物，其已经显示出减少黑色素产生的潜力并且已被研究用作皮肤增白疗法(参见例如，U.S.Pub.No.2005/0267047)。虽然超过179,000个天然化合物列在天然产物词典(Chapman&Hall/CRC,版本12:2January 2004年1月2日,在CD-ROM上可得)中，但仅有82个为二芳基丙烷类。已经从许多不同的天然来源中分离出二芳基丙烷类；然而，天然来源中所关注的二芳基丙烷的低丰度通常使其实验室制备成为必要。
制备二芳基丙烷的一种方法是在一步中将相应的查耳酮完全还原为二芳基丙烷(参见例如，美国专利号5,880,314；J.Chem.Soc.Perkin Trans.1(1979),(7),1661-4；和Lett.In Org.Chem.2006,3,39-41)。然而，这种方法是不稳固的，并且不适于大规模制备二芳基丙烷。例如，公开方法一般具有低产率，差再现性并且导致难以分离的化合物的混合物的缺点。目前尚未建议能成功解决这些以及其它与制备二芳基丙烷有关的困难的方法和/或化合物。
虽然在该领域已经取得了显著进步，但仍然需要制备二芳基丙烷的改进方法以及可用于制备二芳基丙烷的化合物。特别地，需要适于大规模制备高纯度二芳基丙烷的方法和化合物。本发明满足了这些需要，并且提供了其它相关优势。
概述
简而言之，本发明一般涉及具有下列结构(I)的化合物：
或其立体异构体、互变异构体或盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Y和Z的定义如下。
上述结构(I)的化合物在广泛的应用中具有实用性。例如，公开的化合物可以用于制备二芳基丙烷类化合物的方法中。这种方法导致比其它已知方法更好的纯度和更高的二芳基丙烷产率。因此，在一个实施方案中，本公开涉及制备具有下列结构(II)的二芳基丙烷的方法：
或其立体异构体、互变异构体或盐，其中R7、R8、R9和R10如下定义。制备结构(II)的化合物的方法包括还原结构(I)的化合物。所公开方法的稳健特征使得该方法比先前的方法更适于大规模制备二芳基丙烷类。
通过参照下文详述，本发明的这些和其它方面将显而易见。为此，本文列出各种参考文献，其更详细地描述某些背景信息、步骤、化合物和/或组合物，其各自由此通过引用方式以其整体并入。
详述
如上所述，本发明一般涉及用于制备二芳基丙烷类的化合物以及涉及与此相关的方法。在一个实施方案中，公开了具有下列结构(I)的化合物：
或其立体异构体、互变异构体或盐，其中：
R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、烃基、芳基或芳烃基；
R5或R6中的一个为氧代，并且R5或R6中的另一个为氢；并且
X、Y和Z各自独立地为不存在或氢，或者X和Y或Z和Y可以连接形成键，其中选择各个X、Y和Z使得满足所有化合价。
如本文所用，下列术语具有下面列出的含义。
“烃基”是指任选取代的直链或支链的无环或环状的不饱和或饱和的脂肪族烃，其含有1-10个碳原子。典型的饱和的直链烃基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基等；而饱和的支链烃基包括异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、异戊基等。典型的饱和的环状烃基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等；而不饱和的环状烃基包括环戊烯基和环己烯基等。环状烃基本文也称为“同素环碳环(homocycles或homocyclic rings)。不饱和烃基在相邻的碳原子之间包含至少一个双键或三键(分别称为“烯基”或“炔基”)。典型的直链和支链的烯基包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基等；而典型的直链和支链的炔基包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基等。
“烯丙基”是指上文定义的烃基，其包括与末端烯烃连接的亚甲基，例如-CH2CH＝CH2。
“烃氧基”是指通过氧桥连接的上文定义的烃基部分(即，任选取代的直链或支链的无环或环状的不饱和或饱和的脂肪族烃，其含有1-10个碳原子)(即，-O-烃基)，例如甲氧基、乙氧基等。
“芳基”是指任选取代的芳香性的碳环部分，例如苯基、萘基等。
“芳烃基”是指通过烃基桥连接的一个或多个上文定义的芳基部分(即，-烃基-(芳基)n，其中n是1、2或3)。芳烃基部分的非限制性实例包括苄基(-CH2-苯基，即Bn)、二苯基甲基(-CH2-(苯基)2)和三苯甲基(-C-(苯基)3)。
“杂环”(本文也称为“杂环(heterocycle ring)”)是指任选取代的5-至7-元单环或任选取代的7-至14-元多环，其中杂环是饱和的、不饱和的或芳香性的，并且其包含1-4个独立选自氮、氧和硫的杂原子，并且其中氮和硫杂原子可被任选地氧化，并且氮杂原子可以被任选地季铵化，包括其中任意上述杂环与苯环稠合的双环，以及三环(和更多环的)杂环。杂环可以通过任意杂原子或碳原子连接。杂环包括“杂芳基”，其是任选取代的5-至10-元芳香族杂环，并且具有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子，并且包含至少一个碳原子，包括单环和双环环体系。典型的杂芳基包括(但不限于)呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、吲哚基、异吲哚基、氮杂吲哚基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噁唑基、异噁唑基、苯并噁唑基、吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、噌啉基、酞嗪基和喹唑啉基。因此，除了上文列出的芳香族杂芳基外，杂环还包括(但不限于)吗啉基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、乙内酰脲基、戊内酰胺基、环氧乙烷基、环氧丙烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基等。
“任选取代的”烃基、芳基或芳烃基是指上文定义的烃基、芳基或芳烃基部分，其中脂肪族烃或杂环中的0-4个氢原子被取代基替换。当零个氢原子被取代基替换时，烃基、芳基或芳烃基部分是未取代的。当1-4个氢原子被取代基替换时，烃基、芳基或芳烃基部分是取代的。对于氧代取代基(“＝O”)，来自同一碳原子的两个氢原子被替换。当取代时，本发明上下文中的“取代基”包括氧代、卤素、羟基、烃氧基或–NRaRb，其中Ra和Rb相同或不同并且独立地为氢或上文定义的烃基部分，或者Ra和Rb与和其连接的氮一起形成上文定义的杂环。
“氧代”是指＝O(即，羰基)。
“羟基”是指–OH。
“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
在结构(I)的化合物的更具体的实施方案中，R5是氧代，R6是氢，并且结构(I)的化合物具有下列结构(IA)或(IB)之一：
在其它实施方案中，R1和R2中的每一个为烃基。例如，在某些方面中，R1和R2中的每一个为甲基并且结构(I)的化合物具有下列结构(IA-1)或(IB-1)之一：
在某些其它实施方案中，R3和R4中的每一个为芳烃基。例如，在某些实施方案中，R3和R4中的每一个为苄基并且结构(I)的化合物具有下列结构(IA-2)或(IB-2)之一：
在其它实施方案中，R3和R4中的每一个为烃基。例如，在某些方面中，R3和R4中的每一个为异丙基并且结构(I)的化合物具有下列结构(IA-3)或(IB-3)之一：
在其它实施方案中，R3和R4中的每一个为氢，并且结构(I)的化合物具有下列结构(IA-4)或(IB-4)之一：
在某些其它实施方案中，R6为氧代，R5为氢，并且结构(I)的化合物具有下列结构(IC)或(ID)之一：
在某些其它实施方案中，R1和R2中的每一个为烃基。例如，在某些方面中，R1和R2中的每一个为甲基并且结构(I)的化合物具有下列结构(IC-1)或(ID-1)之一：
在其它实施方案中，R3和R4中的每一个为芳烃基。例如，在某些实施方案中，R3和R4为苄基并且结构(I)的化合物具有下列结构(IC-2)或(ID-2)之一：
在某些其它实施方案中，R3和R4中的每一个为烃基。例如，在某些方面中，R3和R4中的每一个为异丙基并且结构(I)的化合物具有下列结构(IC-3)或(ID-3)之一：
在某些其它实施方案中，R3和R4中的每一个为氢，并且结构(I)的化合物具有下列结构(IC-4)或(ID-4)之一：
在某些其它实施方案中，R3或R4中的至少一个为烯丙基。例如，在某些实施方案中，R3和R4中的每一个为烯丙基。
在某些其它实施方案中，R3或R4中的至少一个为烃基。在某些其它实施方案中，R1或R2中的至少一个为甲基。例如，在某些实施方案中，R1和R2中的每一个为甲基。
在其它实施方案中，R3或R4中的至少一个为芳烃基。
在其它实施方案中，结构(I)的化合物具有下列结构(IA-5)、(IA-6)、(IA-7)或(IA-8)之一：
在其它实施方案中，结构(I)的化合物具有下列结构(IB-5)、(IB-6)、(IB-7)或(IB-8)之一：
在其它实施方案中，结构(I)的化合物具有下列结构(IC-5)、(IC-6)、(IC-7)或(IC-8)之一：
在其它实施方案中，结构(I)的化合物具有下列结构(ID-5)、(ID-6)、(ID-7)或(ID-8)之一：
在其它实施方案中，R3或R4中的至少一个为烯丙基。例如，在某些方面中，R3和R4中的每一个为烯丙基。在其它实施方案中，R3或R4中的至少一个为苄基。
本公开还涉及制备结构(II)的化合物的方法：
或其立体异构体、互变异构体或盐，其中：
R7、R8、R9和R10各自独立地为氢、烃基、芳基或芳烃基，
该方法包括还原结构(I)的化合物：
或其立体异构体、互变异构体或盐，其中：
R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、烃基、芳基或芳烃基；
R5或R6中的一个为氧代，并且R5或R6中的另一个为氢；和
X、Y和Z各自独立地为不存在或氢，或者X和Y或Z和Y可以连接以形成键，其中选择各个X、Y和Z使得满足所有化合价。
在公开方法的某些实施方案中，结构(I)的化合物具有下列结构(IB)或(ID)之一：
在公开方法的其它实施方案中，R1和R2中的每一个为甲基。在某些其它实施方案中，R3和R4中的每一个为氢。例如，在某些方面中，R1和R2中的每一个为甲基，R3和R4中的每一个为氢，并且结构(I)的化合物具有下列结构(IB-7)或(ID-7)之一：
在公开方法的其它实施方案中，还原包括用双(2-甲氧基乙氧基)铝氢化钠、Raney镍和氢气或锌/HCl处理结构(IB)或(ID)的化合物。
在公开方法的某些其它实施方案中，结构(IB)或(ID)的化合物已分别通过还原结构(IA)或(IC)的化合物来制备：
例如，在前述方法的一些实施方案中，R1和R2中的每一个为甲基，R3和R4中的每一个为苄基，或R3和R4中的每一个为异丙基。例如，在某些方面中，R1和R2中的每一个为甲基，R3和R4中的每一个为苄基，并且结构(I)的化合物具有下列结构(IA-5)或(IC-5)之一：
在前述方法的某些实例中，R1和R2中的每一个为甲基，R3和R4中的每一个为异丙基，并且结构(I)的化合物具有下列结构(IA-6)或(IC-6)之一：
在其它实施方案中，还原包括用钯碳和甲酸/H2(气体)或钯碳和甲酸铵处理结构(IA)或(IC)的化合物。
在公开方法的某些其它实施方案中，结构(I)的化合物已通过使结构(III)的化合物与结构(IV)的化合物反应来制备：
或其立体异构体、互变异构体或盐，其中R11或R12中的一个为氢并且R11或R12中的另一个为甲基。例如，在某些实施方案中，R11为氢并且R12为甲基。在某些其它示例性实施方案中，R11为甲基并且R12为氢。在某些实施方案中，R1和R2中的每一个为甲基，R3和R4中的每一个为苄基，或R3和R4中的每一个为异丙基。
在公开方法的其它实施方案中，结构(I)的化合物具有下列结构(IB)或(ID)之一：
例如，在前述方法的一些实施方案中，R1和R2中的每一个为甲基，R3和R4中的每一个为苄基，或R3和R4中的每一个为异丙基。在某些其它实施方案中，R1和R2中的每一个为甲基，R3和R4中的每一个为苄基，并且结构(I)的化合物具有下列结构(IA-5)或(IC-5)之一：
在前述方法的一些实施方案中，还原包括下列步骤：
(a)用钯碳和甲酸/H2(气体)或钯碳和甲酸铵处理；和
(b)用双(2-甲氧基乙氧基)铝氢化钠、Raney镍和氢气或锌/HCl处理。
在公开方法的其它实施方案中，R1和R2中的每一个为甲基，R3和R4中的每一个为异丙基，并且结构(I)的化合物具有下列结构(IA-6)或(IC-6)之一：
在前述方法的一些实施方案中，还原包括用钯碳、氢气和乙酸处理结构(IA-6)或(IC-6)的化合物。
在其它实施方案中，结构(II)的化合物具有下列结构(II-2)：
在其它实施方案中，结构(II)的化合物具有下列结构(II-1)：
在其它实施方案中，R3或R4中的至少一个为烯丙基。例如，在某些方面中，R3和R4中的每一个为烯丙基。在其它实施方案中，R3或R4中的至少一个为苄基。
1. 1,3-二芳基丙烷的制备
A.1,3-二芳基丙烷的比较制备
各种报道已经描述了1,3-二芳基丙烷的制备；然而，所报道的方法均未满足安全和成本有效地大规模制备这些化合物所需的标准。例如，美国专利号5,880,314描述了通过完全还原相应的查耳酮制备1,3-双(2,4-二羟基苯基)丙烷。用Raney镍和氢气处理小量(～6克)的查耳酮达延长的时间段(～20小时)，并获得约23％收率的纯化的1,3-二芳基丙烷。虽然通过该方法制备1,3-二芳基丙烷是可行的，但是低收率和使用氢气和Raney镍的爆炸性混合物使得该方法不适于大规模生产。
在J Braz.Chem.Soc,1999,10,347-353中也已经报道了将查耳酮一步还原为1,3-二芳基丙烷。然而，该公开的方法不适于制备结构(II)的化合物，因为其导致难以分离的化合物混合物。此外，所公开的方法缺乏批次重现性。
也已经报道了用甲酸铵/Pd-碳将查耳酮一步还原为饱和醇(Lett.InOrg.Chem.2006,3,39-41)。然而，该方法不包括完全还原为1,3-二芳基丙烷并且未能解决其它制备方法的缺点。
B.1,3-二芳基丙烷的改进制备
如上所述，已知化合物和方法不适于制备结构(II)的化合物，特别是大规模制备。本公开提供的化合物和方法解决了以前与1,3-二芳基丙烷化合物的制备有关的问题。还原新的查耳酮化合物(即，结构(I)的化合物)为相应的酮，然后完全还原酮，以高产率和纯度产生1,3-二芳基丙烷。另外，本公开的化合物和方法与使用其它已知化合物和方法时相比允许更安全的操作和更容易的试剂处理。因此，该新方法适于以不使用结构(I)的化合物时不可获得的规模(例如，试验工厂或更大的规模)安全且成本有效地生产1,3-二芳基丙烷。
本公开的方法包括通过两步还原结构(I)的化合物来制备结构(II)的化合物。在某些实施方案中，相比其它已知方法，该方法导致1,3-二芳基丙烷的产率至少增加25％。因此，在某些实施方案中，结构(I)的化合物的完全还原产生至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％的理论最大值的结构(II)的化合物。
除了增加产率，本发明的方法还提供了比使用其它方法时更高纯度的1,3-二芳基丙烷。该高纯度使得根据本公开制备的结构(II)的化合物更容易结晶，由此增加其纯度甚至更高。因此，在某些实施方案中，根据本公开的方法制备的结构(II)的化合物的纯度为至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％、至少99.9％或至少99.99％，纯度由HPLC确定。
本发明的化合物可以通过已知的有机合成技术制备，包括实施例中更详细描述的方法。然而，一般地，结构(I)和(II)的化合物可以通过下列一般反应方案(方案1)制备，其中L是适当的离去基(例如，卤素)，并且R1-R12、X、Y的值如上所定义的。
方案1
参照方案1，结构(IIIA)的化合物可以购买或根据本领域已知的方法制备。酚羟基与R3L在碱性条件(例如，碳酸钾或碳酸钠)下反应，然后与R4L在碱性条件下反应产生结构(III)的化合物。在一个具体的实例中，R3和R4各自为苄基，并且R3L和R4L各自为氯苄。在另一具体实例中，R3和R4各自为异丙基，并且R3L和R4L各自为2-溴丙烷。本领域技术人员将认识到当R3＝R4时，能在单一步骤中添加两个基团。另外，反应顺序可以颠倒，和或使用适当的保护基以获得期望的结构(III)的化合物。
以类似方式，结构(IVA)的化合物可在碱性条件下与R1L、然后与R2L反应以产生结构(IV)的化合物。在一个具体实例中，R1和R2各自为甲基，并且R1L和R2L各自为适当的甲基化试剂(例如，碘甲烷等)。此外，在某些实施方案中，其中R1＝R2，可以仅需要一个步骤，并且可以改变反应顺序和保护基方案。
结构(III)的化合物与结构(IV)的化合物在碱性条件下进行醇醛缩合，然后产生结构(I)的化合物。关于这一点，可以将各种条件用于实施所公开的方法中。例如，可以使用试剂，例如NaH、KOH、NaOH、LiOH、NaOMe、t-BuOK等来进行醇醛缩合。在某些实施方案中，可以使用在诸如甲醇的溶剂中的KOH。
可以还原结构(I)的化合物来形成结构(IB)的化合物，其中R5为氧代，并且Y和Z形成键。适当的还原条件包括本领域已知的还原α-β不饱和羰基化合物中的烯键的条件。这种条件包括但不限于在适当的催化剂(例如，钯碳)和诸如氢气、甲酸、甲酸铵、环己-1,4-二烯和其它能够供给氢原子的试剂等氢源存在下进行氢化。在某些实施方案中，转移氢化条件(例如，催化剂和氢原子供体，例如甲酸铵或甲酸)是特别有用的，因为这样的条件可以更安全，并且在某些实例中，该试剂可以比氢气更容易处理，尤其是在大规模下。在一个具体实例中，还原条件包括钯催化剂(例如，Pd/C)和甲酸铵。在其它实例中，还原条件包括钯催化剂(例如，Pd/C)和甲酸和/或氢气。转移氢化的其它示例性试剂包括(Ph3P)RhCl-EtSiH-Bz、NaBH4-吡啶、NaBH4-NiCl2-二噁烷-MeOH(参见，例如J.Chem.Res.2006,584-585)。或者，结构(ID)的化合物可以在类似条件下通过还原结构(I)的化合物来制备，其中R6是氧代，并且X和Y形成键。
结构(II)的化合物可以通过在适当条件下完全还原结构(IB)或(ID)的化合物的羰基来制备。关于这一点的还原条件包括但不限于在适当的催化剂(例如，Pd/C、Raney镍等)和氢气存在下进行氢化。其它还原条件包括用锌/HCl或(即，双(2-甲氧基乙氧基)铝氢化钠)或其它氢化物试剂处理。在一个具体实例中，还原条件包括用处理。在另一实例中，还原包括用Raney Ni/H2和Zn/HCl处理。其它还原条件是本领域技术人员公知的。
或者，结构(II)的化合物可以在结构(I)的化合物的一步还原中制备。关于这一点的适当条件包括用适当的催化剂(例如，钯碳)和氢气处理结构(I)的化合物。在某些实施方案中，除了催化剂和氢气以外，也可以使用诸如乙酸的酸。在其它实施方案中，可以使用转移氢化条件。在将结构(I)的化合物一步还原为结构(II)的化合物的某些实例中，R3或R4中的至少一个是异丙基。例如，R3和R4中的每一个可以是异丙基。
本领域技术人员将认识到方案1中所述的确切步骤和试剂的变体是可行的。另外，可在所公开的化合物的制备中使用保护基。例如，在某些实施方案中，选择R1、R2、R3或R4的值使得产生被保护的羟基。在特定实施方案中，R3和R4是可以被除去以显露游离酚的羟基保护基。可用于这一点的保护基包括可以通过氢化或在酸性、碱性或其它选择条件下被除去的保护基。例如，烃基(例如，异丙基、烯丙基等)、芳基、芳烃基(例如，苄基、三苯甲基等)是可用于本公开的上下文中的所有可用的羟基保护基。
在一个特定实施方案中，R3和R4中的一个或两个是可以通过氢化除去的保护基，例如苄基。在其它实施方案中，R3和R4中的一个或两个是异丙基。异丙基可以通过用AlCl3或其它路易斯酸处理来选择性地被除去(J.Org.Chem.1998,64,9139)。在本公开的上下文中使用异丙基作为保护基的优势包括：1)相比其它保护基，较低的分子量，所以存在较少的质量损失；当除去保护基时，2)异丙基化合物溶于甲醇；3)一步还原为1,3-二芳基丙烷是可行的，所以可以避免昂贵的双二氢铝钠还原步骤；和4)以高收率进行异丙基的选择性脱保护。可以在上述反应步骤之一期间除去保护基(例如，可以在烯键的氢化期间除去苄基)，或者可以向上述方案添加额外的步骤来除去保护基。这种额外步骤可以包括用AlCl3或其它适当的试剂处理。在本公开上下文中可用的其它保护基是本领域技术人员公知的，例如，可以参见“Greene's Protective Groups in Organic Synthesis”,第四版,Peter G.M.Wutsand Theodora W.Greene,2006年10月，其由此通过引用方式以其整体并入本文。
可以使用已知纯化技术纯化本公开的化合物。这种技术包括但不限于色谱法(例如，HPLC、柱色谱法、TLC等)、研碎、萃取、成盐、结晶化等。在某些实施方案中，可以使用结晶技术来纯化结构(I)或(II)的化合物。这种技术尤其可用在大规模中，其中其它纯化技术是不可行的。
本发明的化合物一般可以游离酸(例如，酚)或游离碱的形式使用。或者，本发明的化合物可以酸加成盐或碱加成盐的形式使用。本发明的氨基化合物的酸加成盐可以通过本领域熟知的方法制备，并且可以由有机酸和无机酸形成。适当的有机酸包括马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、琥珀酸、甲磺酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡糖酸、乳酸、扁桃酸、肉桂酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、乙醇酸、谷氨酸和苯磺酸。适当的无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和硝酸。碱加成盐包括与酚或烯醇阴离子或与其它酸性部分形成的那些盐，并且包括与有机阳离子和无机阳离子形成的盐，例如选自碱金属和碱土金属(例如，锂、钠、钾、镁、钡和钙)的那些，以及铵离子及其取代的衍生物(例如，二苄基铵、苄基铵、2-羟基乙基铵等)。因此，术语结构(I)或结构(II)的“盐”意图包括任意和所有的可接受的盐形式。
关于立体异构体，结构(I)或(II)的化合物可以具有手性中心并且可以作为外消旋体、对映异构体富集的混合物以及作为单独的对映异构体或非对映异构体出现。为了便于表示，结构(I)的化合物以反式构型描述；然而，结构(I)的化合物可以作为E或Z异构体(即，顺式或反式)存在。所有这种立体异构体形式均包括在本发明内，包括其混合物。结构(I)或(II)的化合物也可以具有轴向手性，其可以产生阻转异构体。此外，结构(I)或(II)的化合物的某些结晶形式可以作为多晶型物存在，其包括在本发明内。此外，结构(I)或(II)的化合物也可以与水或其它有机溶剂形成溶剂化物。类似地，这种溶剂化物也包括在本发明的范围内。
本公开的化合物也可以不同的互变异构体形式存在或作为互变异构体的混合物存在。互变异构体是由氢原子的形式迁移伴随着单键和相邻的双键的转换而产生的化合物。例如，化合物的烯醇和酮形式是彼此的互变异构体。本公开上下文中的互变异构体包括但不限于下列互变异构体对(IB)和(IB-T)和(ID)和(ID-T)：
本发明的典型化合物包括(但不限于)下表1中所列的化合物。
表1
典型化合物
出于示例的目的(而非限制)提供下列实施例。
实施例
本公开的某些化合物可以根据下列方案和本领域技术人员的知识制备。所有温度均为摄氏度(℃)，除非另外说明。所有合成化合物均至少以质子1H NMR、13C NMR和LC/MS表征。在反应运行期间，有机提取物经硫酸钠(Na2SO4)干燥，除非另外说明。下列缩写用于常用试剂：Na2SO4(硫酸钠)、HCl(盐酸)、NaOH(氢氧化钠)、KOH(氢氧化钾)、NaCl(氯化钠)、Pd-C(钯碳)、K2CO3(碳酸钾)、NaHCO3(碳酸氢钠)、BnCl(氯苄)、DMF(二甲基甲酰胺)和RT(室温)。
实施例1
1-(2,4-双(苄氧基)苯基)乙酮的合成
(化合物编号2)
在1h内在室温(25℃)下向2,4-二羟基苯乙酮1(1.00equiv.24kg)和碳酸钾(2.9equiv.63.3kg)的干燥DMF(235L)混合物中加入氯苄(2.5equiv.,50kg)。然后在约85-90℃下加热反应混合物～14h并保持在该温度下直到由HPLC发现反应完成。完成后，冷却反应混合物至室温(25℃)并通过硅藻土床过滤。用丙酮(3体积)洗涤硅藻土床，并将合并的滤液真空浓缩至干燥固体。将该固体溶于乙酸乙酯(5体积)中并用碳酸氢钠溶液(2x 5体积)洗涤，然后用盐水(3体积)洗涤。然后，将乙酸乙酯层用硫酸钠(75kg)干燥，过滤并蒸发浓缩至干。用己烷(100L)研磨残留物并过滤。然后，用己烷(35L)洗涤该残留物并在35-40℃下干燥至恒重，获得化合物2(40Kg)77％。MP:83.1℃；1H-NMR(CDCl3,500MHz):7.86(d,1H,J＝9Hz),7.55-7.41(m,8H),7.40-7.36(m,2H),6.65-6.63(m,1H),6.62(s,1H),5.13(s,2H),5.10(s,2H),2.57(s,3H)；13C-NMR(CDCl3,125MHz):197.762(C),169.511(C),160.106(C),136.190(C),136.019(C),132.729(CH),128.890(CH),128.724(2CH),128.568(CH),128.405(CH),128.298(CH),128.283(CH),127.635(CH),127.539(CH),121.779(C),106.325(CH),100.369(CH),70.753(CH2),70.279(CH2),32.145(CH3)。
实施例2
(E)-1-(2,4-双(苄氧基)苯基)-3-(2,4-二甲氧基-3-甲基苯基)丙-2-烯-1-酮的 合成
(化合物编号(IA-5))
将化合物2(1.00equiv.,40kg)的MeOH(360L)溶液冷却至10-15℃并用氢氧化钾(5equiv.,36kg)的MeOH(360L)溶液处理，时间为1.5h。接着，在1.5h内将2,4-二甲氧基-3-甲基苯甲醛3(1.2equiv.,25kg)加入反应混合物中，同时保持温度在10-15℃。添加完成后，加热反应混合物至60-65℃，同时搅拌，并保持在该温度下直到由HPLC发现反应完成(～20h)。完成后，将反应混合物冷却回10-15℃并用2N HCl水溶液(13.5L)淬灭至pH 2。将在该步骤中形成的固体过滤，用水洗涤并溶于乙酸中(360L)。然后，冷却该混合物至22-25℃并搅拌20min，同时形成黄色结晶固体。通过过滤收集该固体，用水洗涤并在30℃下真空干燥至恒重，获得(IA-5)(50Kg,84％.MP:125.1℃；1H-NMR(CDCl3,500MHz):7.93(d,1H,J＝16Hz),7.83(d,1H,J＝8.5Hz),7.54(d,1H,J＝16Hz),7.46-7.43(m,5H),7.42-7.40(m,1H),7.39-7.37(m,1H),7.32-7.30(m,3H),7.15(d,1H,J＝8.5Hz),6.69-6.67(m,2H),6.53(d,1H,J＝8.5Hz),5.13(s,2H),5.12(s,2H),3.87(s,3H),3.69(s,3H),2.15(s,3H)；13C-NMR(CDCl3,125MHz):190.599(C),162.977(C),160.380(C),159.365(C),159.080(C),137.633(CH),136.312(C),136.201(C),133.006(CH),128.246(CH),127.968(CH),127.576(CH),126.155(CH),125.970(CH),123.071(C),121.583(C),120.036(C),106.503(CH),100.706(CH),70.786(CH2),70.290(CH2),61.602(CH3),55.691(CH3),8.858(CH3)。
实施例3
1-(2,4-二羟基苯基)-3-(2,4-二甲氧基-3-甲基苯基)丙-1-酮的合成
(化合物编号(IB-7))
用10％Pd-C(10重量％)和甲酸(250L)处理(IA-5)(1equiv.50kg)的甲醇(250L)溶液并在23-25℃下氢化10h。通过HPLC发现反应完成后，将反应混合物通过硅藻土过滤。用乙酸乙酯(40L)洗涤硅藻土床，并将合并的滤液在35-40℃下真空浓缩至干。将残留物溶于乙酸乙酯(3体积)，用饱和碳酸氢钠溶液(20L)洗涤直至获得pH 7-7.5。然后，用水(150L)接着用盐水进一步洗涤乙酸乙酯层。然后，将乙酸乙酯层用硫酸钠(88kg)干燥，过滤并在35-45℃下真空浓缩至恒重，产生产物(25Kg,78％)。MP:171.0℃；1H-NMR(CDCl3,500MHz):12.79(s,1H),7.69(d,1H,J＝8.5Hz),7.02(d,1H,J＝8.5Hz),6.61(d,1H,J＝8.5Hz),6.38-6.34(m,2H),5.63(s,1H),3.82(s,3H),3.76(s,3H),3.20(t,2H,J＝8Hz),2.99(t,2H,J＝8Hz),2.18(s,3H)；13C-NMR(CDCl3,125MHz):204.899(C),165.218(C),162.323(C),157.592(C),157.359(C),132.425(CH),127.047(CH),125.688(C),119.917(C),113.910(C),107.561(CH),106.255(CH),103.508(CH),60.658(CH3),55.657(CH3),39.355(CH2),25.423(CH2),9.195(CH3)。
实施例4
4-(3-(2,4-二甲氧基-3-甲基苯基)丙基)苯-1,3-二醇的合成
(化合物编号(II-1))
在氮气氛下，向含THF(250L)的反应容器中添加(IB-7)(1equiv.,25kg)并同时搅拌。接着冷却反应混合物至0-5℃并在2.5h内装入(即，双(2-甲氧基乙氧基)铝氢化钠,1equiv.,120L)。然后，加热反应混合物并保持回流直到HPLC发现反应完成(～16h)。接着，冷却反应至0-5℃，用150L的浓HCl(30-36％)的水(150L)溶液淬灭并搅拌30min。然后，用水(150L)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(450L和375L)萃取两次。用碳酸氢钠水溶液(25kg在150L水中)、接着用饱和氯化钠水溶液(150L)洗涤合并的乙酸乙酯提取物。向有机层中加入活性炭(3.25Kg)并将混合物回流20分钟。通过硅藻土过滤该混合物并用乙酸乙酯(20L)洗涤。然后，用无水硫酸钠(25kg)干燥乙酸乙酯层并在真空下在40-45℃下浓缩。用甲苯(5L)在室温下研磨由此获得的粗产物4h并过滤。用甲苯(16L)洗涤该残留物并在真空下在55-60℃干燥由此获得的固体8h，产生16.9Kg的粗产物。
将来自先前阶段的粗产物(16.9Kg)溶于丙酮(4L)中同时加热至55℃。然后，将该溶液冷却至室温(24℃)并用水(60L)处理同时搅拌。在室温下继续搅拌10h，然后，使所得固体沉至底部，并仔细除去上层有机层。然后用石油醚(13L)稀释剩余混合物，在室温下搅拌另外5h，过滤然后在60℃下真空干燥12h。将来自两种这样结晶化的产物合并、干燥、磨碎并筛分，获得纯化的(II-1)(15.64Kg,93％)。MP:108.0℃；1H-NMR(CDCl3,500MHz):6.96(d,1H,J＝8.3Hz),6.85(d,1H,J＝8.3Hz),6.62(d,1H,J＝8.3Hz),6.27(d,1H,J＝2.2Hz),6.21(dd,1H,J＝2.2Hz),3.77(s,3H),3.63(s,3H),2.52-2.58(m,4H),2.10(s,3H),1.78-1.82(m,2H)；13C-NMR(CDCl3,125MHz):158.55(C),158.43(C),157.38(C),157.15(C),131.53(CH),128.95(C),128.28(CH),121.45(C),120.30(C),107.40(CH),103.60(CH),61.44(CH3),56.19(CH3),32.90(CH2),30.77(CH2),30.51(CH2),9.195(CH3)。
实施例5
2,4-双(苄氧基)苯甲醛的合成
(化合物编号5)
使用与实施例1中描述的类似的步骤，用氯苄处理化合物4，获得苄醚5。根据需要使用保护基。
实施例6
(E)-3-(2,4-双(苄氧基)苯基)-1-(2,4-二甲氧基-3-甲基苯基)丙-2-烯-1-酮的 合成
(化合物编号(IC-5))
使用与实施例2中描述的类似的方式，在碱性条件下处理化合物5和6，产生查耳酮(IC-5)。
实施例7
3-(2,4-二羟基苯基)-1-(2,4-二甲氧基-3-甲基苯基)丙-1-酮的合成
(化合物编号(ID-7))
使用与实施例3中描述的类似的方式，还原化合物(IC-5)，产生(ID-7)。
实施例8
4-(3-(2,4-二甲氧基-3-甲基苯基)丙基)苯-1,3-二醇的合成
(化合物编号(II-1))
以与实施例4中描述的类似方式制备和纯化化合物(II-1)。
实施例9
1-(2,4-二异丙氧基苯基)乙酮的合成
(化合物编号7)
在1h内在室温(25℃)下向2,4-二羟基苯乙酮1(60.8g,0.4mol)和碳酸钾(160g,1.16mol)的干燥丙酮(400ml)混合物中加入异丙基溴(123g,1mol)。然后将反应混合物回流4h并通过TLC监测。反应完成后，冷却反应混合物至室温(25℃)并通过硅藻土床过滤。用丙酮(3X100ml)洗涤硅藻土床，并将合并的滤液浓缩至干燥固体。将该固体溶于乙酸乙酯(500ml)，并依次用5％HCl(200ml)、碳酸氢钠(2x 200ml)和盐水溶液(200ml)洗涤乙酸乙酯。然后，将乙酸乙酯层经硫酸钠干燥，过滤并通过蒸发浓缩至干。用己烷(500ml)研磨残留物并过滤。用己烷(2X 200ml)洗涤所得残留物，然后在35～40℃下干燥至恒重，获得化合物7(90g,95％产率)。1H-NMR(CDCl3,500MHz):7.81(d,1H,J＝8.5Hz),6.48(dd,1H,J＝2&8.5Hz),6.41(d,1H,J＝2.0Hz),4.66–4.59(m,2H),2.59(s,3H),1.42(d,6H,J＝6.5Hz),1.36(d,6H,J＝6.5Hz)。
实施例10
(E)-1-(2,4-二异丙氧基苯基)-3-(2,4-二甲氧基-3-甲基苯基)丙-2-烯-1-酮的 合成
(化合物编号(IA-6))
将2,4-二异丙氧基苯乙酮7(47.2g,0.2mol)的甲醇(200ml)溶液冷却至10～15℃，并用氢氧化钾(56g,1mol)的MeOH(200ml)溶液处理，时间为1.5h。然后，在10～15℃下在1.5h内向反应混合物中添加2,4-二甲氧基-3-甲基苯甲醛(43.2g,0.24mol)的MeOH(200ml)溶液。添加完成后，除去冷却。然后，加热反应混合物至60～65℃，同时搅拌约20h并保持在该温度下，直到通过TLC确定反应完成。完成后，冷却反应混合物至10～15℃并用2N HCl(150ml)水溶液淬灭至pH 2。过滤在该阶段形成的固体，用水洗涤并溶于MeOH(500ml)。然后，冷却该甲醇溶液至22～25℃并搅拌20min，此时已经形成黄色结晶固体。通过过滤收集该固体，用水洗涤并在30℃下真空干燥至恒重，获得(IA-6)(70g,88％)。1H-NMR(CDCl3,500MHz):7.92(d,1H,J＝16Hz),7.75(d,1H,J＝9Hz),7.58(d,1H,J＝16Hz),7.52(d,1H,J＝9Hz),7.69(d,1H,J＝9Hz),6.54(dd,1H,J＝2&9Hz),6.46(d,1H,J＝2Hz),4.64-4.59(m,2H),3.87(s,3H),3.66(s,3H),2.17(s,3H)1.38(d,16H,J＝6Hz)。
实施例11
1-(3-(2,4-二异丙氧基苯基)丙基)-2,4-二甲氧基-3-甲基苯的合成
(化合物编号(II-2))
用10％Pd-C(10重量％)和乙酸(60ml)处理(IA-6)(60g,0.15mol)的甲醇(600ml)溶液并在23～25℃和54psi下在氢气氛下氢化10h。当通过TLC确定反应完成后，通过硅藻土过滤反应混合物，并用乙酸乙酯(250ml)洗涤硅藻土床。然后，在35～40℃下将合并的滤液真空浓缩至干。将残留物溶于乙酸乙酯(750ml)并依次用饱和碳酸氢钠溶液(250ml)洗涤至pH 7～7.5，用水(250ml)和盐水洗涤。将乙酸乙酯层经硫酸钠干燥，过滤并在35～45℃下真空浓缩至恒重，产生(II-2)(52g,90％产率)。1H-NMR(CDCl3,500MHz):7.03(d,1H,J＝8.5Hz),7.00(d,1H,J＝8.5Hz),6.60(d,1H,J＝8.5Hz),6.43(d,1H,J＝2Hz),6.40(dd,1H,J＝2&8.5Hz),4.52-4-48(m,2H),3.82(s,3H),3.72(s,3H),2.64-2.59(m,4H),2.17(s,3H),1.33(d,6H,J＝6Hz),1.32(d,6H,J＝6Hz)；13C-NMR(CDCl3,125MHz):157.304(C),156.996(C),156.830(C),156.582(C),130.004(CH),127.791(C),126.680(CH),124.267(C),119.466(C),106.151(CH),106.018(CH),102.512(CH),69.957(CH),69.731(CH),60.525(CH3),55.631(CH3),31.216(CH2),29.794(CH2),29.271(CH2),22.202(2,CH3),22.161(2,CH3),9.147(CH3)。
实施例12
4-(3-(2,4-二甲氧基-3-甲基苯基)丙基)苯-1,3-二醇的合成
(化合物编号(II-1))
在氩气氛下在0–5℃下用AlCl3处理(II-2)(38.6g,0.1mol)的无水CH2Cl2(250ml)溶液。然后，在室温下搅拌反应混合物3h直到TLC发现反应完成。然后，冷却反应至0–5℃，用饱和NH4Cl淬灭，用水(100ml)稀释并用乙酸乙酯(3X 250ml)萃取。用碳酸氢钠水溶液、然后用盐水(250L)洗涤合并的乙酸乙酯萃取物。然后，将乙酸乙酯层用干燥的硫酸钠干燥并在40～45℃下真空浓缩。将由此获得的粗产物溶于MeOH(500ml)并在活性炭(400g)中回流20分钟。通过硅藻土过滤该悬浮液并用乙酸乙酯(25L)洗涤。浓缩过滤的溶液并在MeOH中结晶化。将由此获得的固体在55-60℃下真空干燥8h，产生(II-1)(24.2g,60％产率)。MP:108.0℃；1H-NMR(CDCl3,500MHz):6.96(d,1H,J＝8.3Hz),6.85(d,1H,J＝8.3Hz),6.62(d,1H,J＝8.3Hz),6.27(d,1H,J＝2.2Hz),6.21(dd,1H,J＝2.2Hz),3.77(s,3H),3.63(s,3H),2.52-2.58(m,4H),2.10(s,3H),1.78-1.82(m,2H)；13C-NMR(CDCl3,125MHz):158.55(C),158.43(C),157.38(C),157.15(C),131.53(CH),128.95(C),128.28(CH),121.45(C),120.30(C),107.40(CH),103.60(CH),61.44(CH3),56.19(CH3),32.90(CH2),30.77(CH2),30.51(CH2),9.195(CH3)。
实施例13
2,4-二异丙氧基苯甲醛的合成
(化合物编号8)
以与实施例9所述方法相类似的方式制备化合物8。根据需要使用保护基。
实施例14
(E)-3-(2,4-二异丙氧基苯基)-1-(2,4-二甲氧基-3-甲基苯基)丙-2-烯-1-酮的 合成
(化合物编号(IC-6))
以与实施例10所述方法相类似的方式通过8和3的醇醛缩合制备化合物(IC-6)。
实施例15
1-(3-(2,4-二异丙氧基苯基)丙基)-2,4-二甲氧基-3-甲基苯的合成
(化合物编号(II-2))
以与实施例11所述方法相类似的方式由(IC-6)制备化合物(II-2)。
本说明书所提及的和/或申请数据表所列的所有上述美国专利、美国专利申请公开、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利公开均以其整体通过引用方式并入本文。
由上述内容将认识到，虽然本文出于示例性目的已经描述了本发明的具体实施方案，但是可以在不偏离本发明的精神和范围的情况下进行各种修改。因此，除了所附权利要求书外本发明不被限制。

Claims (21)

1.制备结构(II)的化合物的方法：
或其立体异构体、互变异构体或盐，其中：
R7、R8、R9和R10各自独立地为氢、烃基、芳基或芳烃基，
所述方法包括两步还原结构(IA)或(IC)的化合物：
或其立体异构体、互变异构体或盐，其中：
R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、烃基、芳基或芳烃基，
其中所述两步还原包括将化合物(IA)或(IC)分别还原至结构(IB)或(ID)的化合物的第一还原：
其中R1、R2、R3和R4如上所定义，并且其中所述第二还原包括用双(2-甲氧基乙氧基)铝氢化钠处理(IB)或(ID)以完全还原所述酮。
2.如权利要求1所述的方法，其中R1和R2中的每一个为甲基。
3.如权利要求1所述的方法，其中R3和R4中的每一个为氢。
4.如权利要求1所述的方法，其中R1和R2中的每一个为甲基，R3和R4中的每一个为氢，并且所述方法包括将下列结构(IB-7)或(ID-7)还原为所述结构(II)的化合物的步骤：
其中所述还原包括用双(2-甲氧基乙氧基)铝氢化钠处理(IB-7)或(ID-7)。
5.如权利要求1所述的方法，其中R3和R4中的每一个为苄基。
6.如权利要求1所述的方法，其中R3和R4中的每一个为异丙基。
7.如权利要求1所述的方法，其中R1和R2中的每一个为甲基，R3和R4中的每一个为苄基，并且所述结构(Ia)或(Ic)的化合物具有下列结构(IA-5)或(IC-5)之一：
8.如权利要求1所述的方法，其中R1和R2中的每一个为甲基，R3和R4中的每一个为异丙基，并且所述结构(Ia)或(Ic)的化合物具有下列结构(IA-6)或(IC-6)之一：
9.如权利要求1-8中任一权利要求所述的方法，其中所述第一还原包括用钯碳和甲酸/H2(气体)或钯碳和甲酸铵处理结构(IA)或(IC)的化合物。
10.如权利要求1-8中任一权利要求所述的方法，其中所述结构(I)的化合物已通过使结构(III)的化合物与结构(IV)的化合物反应制备：
或其立体异构体、互变异构体或盐，其中R11或R12中的一个为氢并且R11或R12中的另一个为甲基。
11.如权利要求10所述的方法，其中R11为氢并且R12为甲基。
12.如权利要求10所述的方法，其中R11为甲基并且R12为氢。
13.如权利要求10所述的方法，其中R1和R2中的每一个为甲基。
14.如权利要求10所述的方法，其中R3和R4中的每一个为苄基。
15.如权利要求10所述的方法，其中R3和R4中的每一个为异丙基。
16.如权利要求1所述的方法，其中所述两步还原包括下列步骤：
(a)用钯碳和甲酸/H2(气体)或钯碳和甲酸铵处理；以及
(b)用双(2-甲氧基乙氧基)铝氢化钠处理。
17.如权利要求1所述的方法，其中所述结构(II)的化合物具有下列结构(II-2)：
18.如权利要求1所述的方法，其中所述结构(II)的化合物具有下列结构(II-1)：
19.如权利要求1所述的方法，其中R3或R4中的至少一个为烯丙基。
20.如权利要求19所述的方法，其中R3和R4中的每一个为烯丙基。
21.如权利要求1所述的方法，其中R3或R4中的至少一个为苄基。
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