CN109665949A - 一种二芳基丙烷化合物的制备方法 - Google Patents

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蒋昌盛
何皓
董海平
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Abstract

本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种二芳基丙烷化合物的制备方法，包括以下步骤：在惰性气体保护下，将硼氢化钠和Lewis酸混合于有机溶剂中，缓慢加入1,3‑二芳基丙酮，加热并搅拌，反应完全后，将反应液冷却，倒入水中并搅拌，然后经萃取、干燥、再由过滤、浓缩所得粗品经重结晶得到产品1,3‑二芳基丙烷。本发明的制备工艺具有成本低、反应条件温和易控、后处理简单，所用有机溶剂量更少，环境友好等优点，易于实现大规模工业化生产。

Description

一种二芳基丙烷化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种具有美白效果的的二芳基丙烷化合物的制备方法。
背景技术
天然产物中，有一类二芳基丙烷化合物(式I)已被发现具有减少黑色素生成的潜力，并已被研究用于皮肤增白疗法(Pat.No.:US 2005/0267047)。由于近几年在护肤品领域人们对美白产品需求量的增加，这类具有良好美白效果的化合物也已成为化工产品的热点。另外也有一部分由查耳酮衍生化得到的非天然二芳基丙烷化合物已在体外实验中被证明有一定的抗炎活性(Bioorg.Med.Chem.Lett.2017,27,1547–1550)。
人工制备二芳基丙烷化合物的方法不多。比较常用的是将相应的查耳酮经一步还原得到(Lett.In Org.Chem.2006,3,39–41)，但是这种方法产率低，可重复性差，且纯化分离困难，不适用于大规模的合成制备。
而近期比较实用的制备二芳基丙烷类化合物的方法是由尤尼根公司提供的四步反应制备方法(反应路线I,Pat.No.:WO 2012/129260)。该方法将苄基保护后的4-乙酰基间苯二酚与2,4-二甲氧基-3-甲基苯甲醛缩合得到烯酮中间体4，然后钯碳氢化还原烯烃双键并去除苄基保护基，最后用红铝(双(2-甲氧乙氧基)氢化铝钠)还原羰基得到目标化合物(I-1)。整个合成过程的前3步操作都较为简便，但最后一步用红铝的还原反应较难操控，红铝试剂对空气及湿度非常敏感，通常以甲苯溶液的形式储存及使用，造成反应体系较大并产生大量的后处理溶剂，而且红铝试剂价格昂贵，这些特点都不太适用于工业生产。
发明内容
本发明为了克服上述现有技术中二芳基丙烷类化合物制备工艺还原反应难以操控、大量使用有机溶剂、成本高、不利于工业化生产的问题，提供了一种成本低、反应条件温和易控、后处理简单，所用有机溶剂量更少，环境友好，易于工业化生产的二芳基丙烷化合物的制备方法。
为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种二芳基丙烷化合物的制备方法，包括以下步骤：
在惰性气体保护下，将硼氢化钠和Lewis酸混合于有机溶剂中，缓慢加入1,3-二芳基丙酮，加热并搅拌，反应完全后，将反应液冷却，倒入水中并搅拌，然后经萃取、干燥、再由过滤、浓缩所得粗品经重结晶得到产品1,3-二芳基丙烷。
本发明的目的在于改进二芳基丙烷化合物制备中最难操控的最后一步羰基还原反应，并首次将硼氢化钠与Lewis酸的还原体系应用于这类化合物。反应条件比现有的技术更加温和且更容易操控，后处理简单，所用的有机溶剂更少，对环境更友好，更易于工业生产。而且硼氢化钠加上Lewis酸的价格比已有技术中红铝还原剂要便宜很多，这也降低了生产成本。
作为优选，步骤中所述Lewis酸选自三氯化铝、四氯化钛、四氯化锡、氯化锌、三氟化硼、三氯化铁、三溴化铁和五氯化锑中的一种。考虑到三氯化铝在使用及处理时比较容易控制，且活性也较好，所以优先选用三氯化铝。
作为优选，步骤中所述有机溶剂选自四氢呋喃、甲苯、环己烷和二甲苯中的一种。考虑到四氢呋喃对原料和试剂的溶解性较好，且沸点适中，便于后处理，所以优先选用四氢呋喃。
作为优选，步骤中所述1,3-二芳基丙酮和硼氢化钠的摩尔比为1.0：(1.0～10.0)。该摩尔比内反应可顺利得到产品，当摩尔比大于1.0:1.0，会有大量原料反应不完全或产生大量反应中间体，使转化率降低；而当摩尔比小于1.0:10.0，容易产生较难处理的无机副产物，给纯化造成较大困难。
作为优选，步骤中所述1,3-二芳基丙酮和Lewis酸的摩尔比是1.0：(1.0～10.0)。该摩尔比内反应可顺利得到产品，当摩尔比大于1.0:1.0，会有大量原料反应不完全或产生大量反应中间体，使转化率降低；而当摩尔比小于1.0:10.0，容易产生较难处理的无机副产物，给纯化造成较大困难。
作为优选，步骤中反应温度控制在40～80℃；优先选用65℃的反应温度。该温度范围内反应可顺利得到产品，温度过低(低于40℃)会造成原料不反应或反应不完全，过高(高于80℃)则会产生较多副产物，使产率降低且较难纯化。
作为优选，步骤中所述1,3-二芳基丙烷产品具有以下结构式：
其中：R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立的为氢、烃基、芳基、芳烃基、羟基、烃氧基、芳氧基和芳烃氧基。
作为优选，所述1,3-二芳基丙烷产品为具有上述结构式的化合物的立体异构体、互变异构体或盐。
因此，本发明具有如下有益效果：本发明二芳基丙烷化合物的制备方法具有成本低、反应条件温和易控、后处理简单，所用有机溶剂量更少，环境友好等优点，易于实现大规模工业化生产。
附图说明
图1是实施例1制得的4-(3-(2,4-二甲氧基-3-甲基苯基)丙基)苯-1,3-二醇产品的NMR C13核磁共振碳谱。
图2是实施例1制得的4-(3-(2,4-二甲氧基-3-甲基苯基)丙基)苯-1,3-二醇产品的NMR H1核磁共振氢谱。
具体实施方式
下面通过具体实施例，并结合附图，对本发明的技术方案作进一步具体的说明。
在本发明中，若非特指，所有设备和原料均可从市场购得或是本行业常用的，下述实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域常规方法。
实施例1
参照反应路线II，按照以下步骤制备二芳基丙烷化合物：
在惰性气体保护下，将三氯化铝(126.4g,0.948mol)分批加入无水四氢呋喃(750mL)中，所得溶液在冰水浴冷却下，分批加入硼氢化钠(35.9g,0.948mol)，所得混合溶液在室温搅拌20分钟后再用冰水浴冷却，滴加溶于四氢呋喃(150mL)的1-(2,4-二羟基苯基)-3-(2,4-二甲氧基-3-甲基苯基)丙-1-酮(100g,0.316mol)，加完后升温至65℃并搅拌。待反应完全后，将反应液冷却至室温，然后倒入冰水中萃灭；所得混合液加入乙酸乙酯并搅拌分层，有机相先后用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后所得的粗品经重结晶得到产品4-(3-(2,4-二甲氧基-3-甲基苯基)丙基)苯-1,3-二醇(89.8g，产率93.9％)。
对本实施例制得的4-(3-(2,4-二甲氧基-3-甲基苯基)丙基)苯-1,3-二醇产品做NMR C13核磁共振碳谱分析，结果如图1所示：13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm):δ157.0,156.9,154.7,154.5,130.8,127.4,127.1,120.9,119.7,107.7,106.6,103.2,60.8,55.8,31.3,29.2,29.0,9.3；
对本实施例制得的4-(3-(2,4-二甲氧基-3-甲基苯基)丙基)苯-1,3-二醇产品做NMR H1核磁共振氢谱分析，结果如图2所示：1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ6.99–6.95(m,2H),6.60(d,J＝8.4Hz,1H),6.35–6.31(m,2H),5.40(br,1H),5.17(br,1H),3.80(s,3H),3.69(s,3H),2.63(t,J＝7.6Hz,1H),2.54(t,J＝7.6Hz,1H),2.16(s,3H),1.92–1.84(m,2H)。
实施例2
参照反应路线II，按照以下步骤制备二芳基丙烷化合物：
在惰性气体保护下，将三氯化铝(42.1g,0.316mol)分批加入无水四氢呋喃(750mL)中，所得溶液在冰水浴冷却下，分批加入硼氢化钠(11.9g,0.316mol)，所得混合溶液在室温搅拌20分钟后再用冰水浴冷却，滴加溶于四氢呋喃(150mL)的1-(2,4-二羟基苯基)-3-(2,4-二甲氧基-3-甲基苯基)丙-1-酮(100g,0.316mol)，加完后升温至40℃并搅拌。待反应完全后，将反应液冷却至室温，然后倒入冰水中萃灭；所得混合液加入乙酸乙酯并搅拌分层，有机相先后用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后所得的粗品经重结晶得到产品4-(3-(2,4-二甲氧基-3-甲基苯基)丙基)苯-1,3-二醇(31.2g，产率32.6％)。
实施例3
参照反应路线III，按照以下步骤制备二芳基丙烷化合物：
在惰性气体保护下，将三氯化铝(385.0g,2.887mol)分批加入无水四氢呋喃(750mL)中，所得溶液在冰水浴冷却下，分批加入硼氢化钠(109.2g,2.887mol)，所得混合溶液在室温搅拌20分钟后再用冰水浴冷却，滴加溶于四氢呋喃(150mL)的1-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-3-(2,3,4-三甲氧基苯基)丙-1-酮(100g,0.289mol)，加完后升温至80℃回流并搅拌。待反应完全后，将反应液冷却至室温，然后倒入冰水中萃灭；所得混合液加入乙酸乙酯并搅拌分层，有机相先后用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后所得的粗品经重结晶得到产品5-甲氧基-2-(3-(2,3,4-三甲氧基苯基)丙基)苯酚(55.1g，产率57.4％)。
实施例4
参照反应路线IV，按照以下步骤制备二芳基丙烷化合物：
在惰性气体保护下，将三氯化铝(126.4g,0.948mol)分批加入无水四氢呋喃(750mL)中，所得溶液在冰水浴冷却下，分批加入硼氢化钠(35.9g,0.948mol)，所得混合溶液在室温搅拌20分钟后再用冰水浴冷却，滴加溶于四氢呋喃(150mL)的3-(2,4-dimethoxyphenyl)-1-(2-hydroxy-4-methoxyphenyl)propan-1-one 3-(2,4-二甲氧基苯基)-1-(2-羟基-4-甲氧基苯基)丙-1-酮(100g,0.316mol)，加完后升温至65℃并搅拌。待反应完全后，将反应液冷却至室温，然后倒入冰水中萃灭；所得混合液加入乙酸乙酯并搅拌分层，有机相先后用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后所得的粗品经重结晶得到产品2-(3-(2,4-二甲氧基苯基)丙基)-5-甲氧基苯酚(91.5g，产率95.7％)。
对实施例2-4制得的产品分别采用NMR C13核磁共振碳谱和NMR H1核磁共振氢谱分析结构，所得化合物的分子式结构均与反应路线设计的结构式相对应，在此不再赘述。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何形式上的限制，在不超出权利要求所记载的技术方案的前提下还有其它的变体及改型。

Claims (8)

1.一种二芳基丙烷化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
在惰性气体保护下，将硼氢化钠和Lewis酸混合于有机溶剂中，缓慢加入1,3-二芳基丙酮，加热并搅拌，反应完全后，将反应液冷却，倒入水中并搅拌，然后经萃取、干燥、再由过滤、浓缩所得粗品经重结晶得到产品1,3-二芳基丙烷。
2.根据权利要求1所述的一种二芳基丙烷化合物的制备方法，其特征在于，步骤中，所述Lewis酸选自三氯化铝、四氯化钛、四氯化锡、氯化锌、三氟化硼、三氯化铁、三溴化铁和五氯化锑中的一种。
3.根据权利要求1所述的一种二芳基丙烷化合物的制备方法，其特征在于，步骤中，所述有机溶剂选自四氢呋喃、甲苯、环己烷和二甲苯中的一种。
4.根据权利要求1所述的一种二芳基丙烷化合物的制备方法，其特征在于，步骤中，所述1,3-二芳基丙酮和硼氢化钠的摩尔比为1.0：(1.0～10.0)。
5.根据权利要求1所述的一种二芳基丙烷化合物的制备方法，其特征在于，步骤中，所述1,3-二芳基丙酮和Lewis酸的摩尔比是1.0：(1.0～10.0)。
6.根据权利要求1所述的一种二芳基丙烷化合物的制备方法，其特征在于，步骤中，反应温度控制在40～80℃。
7.根据权利要求1所述的一种二芳基丙烷化合物的制备方法，其特征在于，步骤中，所述1,3-二芳基丙烷产品具有以下结构式：
其中：R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立的为氢、烃基、芳基、芳烃基、羟基、烃氧基、芳氧基和芳烃氧基。
8.根据权利要求7所述的一种二芳基丙烷化合物的制备方法，其特征在于，所述1,3-二芳基丙烷产品为具有上述结构式的化合物的立体异构体、互变异构体或盐。
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