CN102260177A - 丙二醇类衍生物、其制备方法和其药物组合物与用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一类新的如通式(I)所示的丙二醇类衍生物、其制备方法，含有它们的药物组合物，及其作为药物，尤其作为免疫调节药物的用途。这类具有优良疗效且毒性低的化合物，可用于免疫紊乱、免疫抑制方面；并且可用于治疗和/或免疫力低下、器官移植后排斥反应以及自身免疫疾病。

Description

丙二醇类衍生物、其制备方法和其药物组合物与用途

技术领域

本发明涉及一类新的免疫调节剂，其制备方法，含有它们的药物组合物，及其作为药物，尤其作为预防和治疗由T淋巴细胞介导的疾病的免疫调节药物的用途，属于医药技术领域。

背景技术

机体的免疫反应是抗体排除外来物质如细菌，病毒和移植物等的重要防御机制，也是防止自身细胞变异而致病的重要自稳机制。通过影响机体免疫功能，达到预防和治疗疾病的手段称为免疫治疗或免疫疗法。

免疫调节是指在免疫反应中，各种免疫细胞及其亚群间，细胞与各种细胞因子间存在着的刺激与抑制，或正相与负相两方面作用构成的相互制约的调节网络，完成对抗原的识别与反应。

免疫调节剂是指作用于免疫反应的不同环节，发挥其调节作用，使机体的免疫反应处于所需要的范围之内，达到预防或治疗疾病的目的。用药物促进低下的免疫功能恢复正常或防止免疫功能降低，达到防治目的，称免疫增强治疗。用药物抑制与免疫有关细胞的增殖和功能，减低机体免疫反应的疗法，称为免疫抑制治疗。所使用的药物分别称为免疫增强剂和免疫抑制剂，总称免疫调节剂。

免疫抑制剂在临床上主要用于器官移植后的排斥反应以及自身免疫病。但是，目前临床使用的免疫抑制剂也有较多的不良反应。

糖皮质激素的副作用为股骨头坏死、自内障、浮肿、妇女多毛症、高血糖、高血脂、高血压、伤口治愈不良、肌病、骨质疏松、消化性溃疡、人格改变及肥胖；环孢菌素的副作用为腹泻、牙龈增生、头痛、溶血性尿毒性综合征、妇女多毛症、高血钾、高血脂、高血压、高尿酸、低血镁、恶心、肾毒性、胰腺炎、麻痹、搔痒、震颤及静脉血栓；他克莫司的副作用为心脏肥大、低胆固醇、腹泻、头痛、高血糖、高血钾、高血压、低血镁、肾毒性、神经毒性、恶心、搔痒及震颤；硫唑嘌呤的副作用为癌症、肝毒性、白细胞减少症、恶心、胰腺炎及呕吐；麦考酚酸酯的副作用为腹泻、浮肿、头痛、高血压、骨髓抑制、恶心、肾毒性及震颤；雷帕米星的副作用为口腔溃疡、关节痛、深静脉血栓、水肿、头痛、高血脂、高血压、间质性肺疾病及凡科尼综合征(全血细胞减少症)等。

综上所述，研究开发高效低毒副作用的免疫调节药物是十分必要的。

1990年，日本的Fujita等人从冬虫夏草棒囊孢菌的培养基中分离得到化合物ISP-I，发现此分子具有较高的免疫抑制活性。化合物ISP-I曾经作为抗真菌剂也分别从两种真菌Myrioccocum albomyces和Mycelia sterilia的培养基中分离得到，分别称为Myriocin和Thermozymocidin。大鼠异源淋巴腺效应引发的淋巴细胞增殖实验(MLR)和大鼠体内同源效应细胞毒素T淋巴细胞的产生实验(CTL)表明，ISP-I的活性比环孢菌素高10-100倍。

在对ISP-I的结构改造的研究中，Fujita等人又发现FTY720具有比较理想的免疫抑制活性，目前已有很多FTY720的衍生物在文献中被报道，文献见TetsuroFujita等人，生物有机与药物化学快报(Bioorganic & Medicinal ChemistryLetters)，5，847(1995)；Tetsuro Fujita等人，生物有机与药物化学快报(Bioorganic& Medicinal Chemistry Letters)，5，1857(1995)；Ryoji Hirose等人，生物有机与药物化学快报(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters)，6，2647(1996)；MasatoshiKiuchi等人，生物有机与药物化学快报(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters)，8，101(1998)；Tetsuro Fujita等人，药物化学杂志(J.Med.Chem.)，39，4451(1996)；Masatoshi Kiuchi等人，药物化学杂志(J.Med.Chem.)，43，2946(2000)。但是所有上述文献报道的FTY720衍生物均不同于本发明中所涉及的化合物。

发明内容

本发明经过长期研究已发现后面详述的新的FTY720衍生物具有优良的免疫调节活性，特别是在免疫抑制活性方面表现出优良的药用性质。本发明在以上发现的基础上得以完成。

本发明一个方面提供了优良疗效且毒性低的免疫调节剂，如通式(I)化合物及其立体异构体。

本发明再一个方面涉及的是药物组合物，其中包括作为活性成分的通式(I)化合物和/或其立体异构体。

本发明再一方面涉及的是通式(I)化合物或含有它的药物组合物在预防和/或治疗免疫调节方面的用途。

本发明再一方面涉及的是预防和/或治疗免疫系统疾病的方法，其包括将通式(I)化合物或含有它的药物组合物给药于需预防和/或治疗的宿主。

本发明涉及的化合物是如通式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐和酯

如通式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐和酯

通式(I)

其中

R选自氢、C1-6烷基、C1-6酰基、磺酸酯基、-P(＝O)(OR’)(OR”)，其中OR’和OR”相同或者不同，R’和R”独立的选自氢、C1-6烷基、C1-6酰基；

优选的R选自氢、-P(＝O)(OR’)(OR”)，其中OR’和OR”相同或者不同，R’和R”独立的选自氢、C1-4烷基；C1-4酯基；

最优选的R选自氢；

R¹选自氢、取代或非取代的C1-6烷基，并且取代基选自卤素、羰基、羟基、7巯基、氰基、氨基、磺酸酯基；

优选的R¹选自氢、取代或非取代的C1-4烷基，并且取代基选自卤素、羟基、巯基、氨基、磺酸酯基；

最优选的R¹选自取代的甲基，并且取代基选自羟基、磺酸酯基；

R³选自氢、取代或非取代的C1-8烷氧酰基，并且取代基选自卤素、羰基、羟基、巯基、氰基、氨基、苯基；

R³选自氢、取代或非取代的C1-4烷氧酰基，并且取代基选自卤素、羰基、羟基、巯基、氰基、氨基、苯基；

更优选R³选自氢、苄氧羰酰；

m为0至4的整数；优选0至2的整数，更优选为0或1；

A选自取代或非取代的苯环；取代基选自氢，卤素，氨基，巯基，硝基、C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4酰基，C1-4烷硫基；

优选的A选自取代或非取代的苯环；取代基选自氢，卤素，氨基，巯基，硝基、C1-2烷基，C1-2烷氧基，C1-2酰基，C1-2烷硫基；

最优选的A选自苯环；

R²为氢，卤素，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6酰基，C1-6酰氧基，C1-6烷硫基，氨基，C1-6烷氨基、其中包括单烷氨基和双烷氨基，C1-6酰胺基，C1-6卤代烷基，巯基，C1-6的烷硫基，C2-4的烯烃；

优选为氢，卤素，氨基，巯基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4酰基，C1-4烷硫基；

最优选的R²选自氢；

n为0至6的整数，优选0至4的整数，更优选为1、2、或3；

B环苯环，芳杂环，饱和或者不饱和的脂肪环，饱和或者不饱和脂肪杂环；其中，饱和或者不饱和脂肪环可以为四元环，五元环，六元环，七元环或者八元环；饱和或者不饱和脂肪杂环可以为四元环，五元环，六元环，七元环或者八元环，并且可以含有1个，2个或者3个杂原子，所含杂原子可以相同或者不同，所述的杂原子选自N，O，S；

优选的B环为苯环、饱和脂肪环，不饱和脂肪杂环；优选的饱和脂肪环为五元环，六元环；优选的不饱和脂肪杂环可以为五元环，六元环；优选的杂原子为1个或者2个杂原子，优选的杂原子为N，O；

最优选的B选自苯环、环己基、二氢吡喃环；

当n为0时，A和B环稠合形成

萘环、苯并饱和或不饱和脂肪环、苯并饱和或者不饱和脂肪杂环；其中，饱和或者不饱和脂肪环可以为四元环，五元环，六元环，七元环或者八元环；饱和或者不饱和脂肪杂环可以为四元环，五元环，六元环，七元环或者八元环，并且可以含有1个，2个或者3个杂原子，所含杂原子可以相同或者不同，所述的杂原子选自N，O，S；

优选的为萘环，苯并饱和脂肪环，苯并不饱和脂肪杂环；优选的饱和脂肪环为五元环，六元环；优选的不饱和脂肪杂环可以为五元环，六元环；优选的杂原子为1个或者2个杂原子，优选的杂原子为N，O；

更优选为萘环、苯并环己基、苯并二氢吡喃环；

X选自杂原子，所述的杂原子选自N，O，S；C0-8的烷基、C2-8烯烃、苯基、芳杂环所述芳杂环为五元环，六元环，并且可以含有1个，2个或者3个杂原子，所含杂原子可以相同或者不同，所述的杂原子选自N，O，S；

优选的X C0-7的烷基、C2-7烯烃、苯基、芳杂环所述芳杂环为五元环，六元环，并且可以含有1个或2个杂原子，所含杂原子可以相同或者不同，所述的杂原子选自N，O；

更优选X选自C0-6的烷基、C2-6烯烃、苯基、噁唑；

Y选自氢、C1-6的烷基、羟基、C1-6的烷氧基、卤素、C1-6的酰基、巯基、氰基、羧基、硝基或氨基；

更优选的Y选自氢、C1-4的烷基、羟基、C1-4的烷氧基；

最优选的Y选自氢、C1-2的烷基、羟基、C1-2的烷氧基；

当X选自C0的烷基时，表示X缺失，即Y直接和B环相连；

但不包括如下化合物：

根据本发明，优选的通式(I)所示的化合物包括，但不限定于通式(IA)所示的化合物：

R选自氢、-P(＝O)(OR’)(OR”)，其中OR’和OR”相同或者不同，R’和R”独立的选自氢、C1-6烷基；C1-6酰基；

优选的R选自氢、-P(＝O)(OR’)(OR”)，其中OR’和OR”相同或者不同，R’和R”独立的选自氢、C1-4烷基；C1-4酯基；

最优选的R选自氢；

R¹选自氢、取代或非取代的C1-6烷基，并且取代基选自卤素、羰基、羟基、巯基、氰基、氨基；

优选的R¹选自氢、取代或非取代的C1-4烷基，并且取代基选自卤素、羟基、巯基、氨基；

最优选的R¹选自取代的甲基，并且取代基选自羟基；

m为0至4的整数，优选0至2的整数，更优选为0或1；

n为0至6的整数，优选0至4的整数，更优选为1、2、或3；

当n为0时，A和B环稠合为萘环

X选自C0-8的烷基、C2-8烯烃、苯基、芳杂环所述芳杂环为五元环，六元环，并且可以含有1个，2个或者3个杂原子，所含杂原子可以相同或者不同，所述的杂原子选自N，O，S；

优选的X C0-7的烷基、C2-7烯烃、苯基、芳杂环所述芳杂环为五元环，六元环，并且可以含有1个或2个杂原子，所含杂原子可以相同或者不同，所述的杂原子选自N，O；

更优选X选自C0-6的烷基、C2-6烯烃、苯基、噁唑；

Y选自氢、C1-6的烷基、羟基、C1-6的烷氧基、卤素、C1-6的酰基、巯基、氰基、羧基、硝基或氨基；

更优选的Y选自氢、C1-4的烷基、羟基、C1-4的烷氧基；

最优选的Y选自氢、C1-2的烷基、羟基、C1-2的烷氧基；

当X选自C0的烷基时，表示X缺失，即Y直接和苯环相连。

根据本发明，优选的通式(IA)所示的化合物包括，但不限定于通式(IA1)所示的化合物：

N＝0

R选自氢、-P(＝O)(OR’)(OR”)，其中OR’和OR”相同或者不同，R’和R”独立的选自氢、C1-6烷基；C1-6酰基；

优选的R选自氢、-P(＝O)(OR’)(OR”)，其中OR’和OR”相同或者不同，R’和R”独立的选自氢、C1-4烷基；C1-4酯基；

最优选的R选自氢；

R¹选自氢、取代或非取代的C1-6烷基，并且取代基选自卤素、羰基、羟基、巯基、氰基、氨基；

优选的R¹选自氢、取代或非取代的C1-4烷基，并且取代基选自卤素、羟基、巯基、氨基；

最优选的R¹选自取代的甲基，并且取代基选自羟基；

X选自C0-8的烷基，

优选的X C0-6的烷基，

更优选X选自C0-4的烷基；

Y选自氢、C1-6的烷基、羟基、C1-6的烷氧基；

更优选的Y选自氢、C1-4的烷基、羟基、C1-4的烷氧基；

最优选的Y选自氢、C1-2的烷基、C1-2的烷氧基。

根据本发明，优选的通式(IA)所示的化合物包括，但不限定于通式(IA2)所示的化合物：

n＝1

R选自氢、-P(＝O)(OR’)(OR”)，其中OR’和OR”相同或者不同，R’和R”独立的选自氢、C1-6烷基；C1-6酰基；

优选的R选自氢、-P(＝O)(OR’)(OR”)，其中OR’和OR”相同或者不同，R’和R”独立的选自氢、C1-4烷基；C1-4酯基；

最优选的R选自氢；

R¹选自氢、取代或非取代的C1-6烷基，并且取代基选自卤素、羰基、羟基、巯基、氰基、氨基；

优选的R¹选自氢、取代或非取代的C1-4烷基，并且取代基选自卤素、羟基、巯基、氨基；

最优选的R¹选自取代的甲基，并且取代基选自羟基；

X选自C0-8的烷基；

优选的X C0-6的烷基，

更优选X选自C0-4的烷基；

Y选自氢、C1-6的烷基、羟基、C1-6的烷氧基；

更优选的Y选自氢、C1-4的烷基、羟基、C1-4的烷氧基；

最优选的Y选自氢、C1-2的烷基、C1-2的烷氧基。

根据本发明，优选的通式(IA2)所示的化合物包括，但不限定于通式(IA2a)所示的化合物：

R选自氢、-P(＝O)(OR’)(OR”)，其中OR’和OR”相同或者不同，R’和R”独立的选自氢、C1-6烷基；C1-6酰基；

优选的R选自氢、-P(＝O)(OR’)(OR”)，其中OR’和OR”相同或者不同，R’和R”独立的选自氢、C1-4烷基；C1-4酯基；

最优选的R选自氢；

R¹选自氢、取代或非取代的C1-6烷基，并且取代基选自卤素、羰基、羟基、巯基、氰基、氨基；

优选的R¹选自氢、取代或非取代的C1-4烷基，并且取代基选自卤素、羟基、巯基、氨基；

最优选的R¹选自取代的甲基，并且取代基选自羟基；

Y选自氢、C1-6的烷基、羟基、C1-6的烷氧基；

更优选的Y选自氢、C1-4的烷基、羟基、C1-4的烷氧基；

最优选的Y选自氢、C1-2的烷基、C1-2的烷氧基。

根据本发明，优选的通式(IA)所示的化合物包括，但不限定于通式(IA4)所示的化合物：

R选自氢、-P(＝O)(OR’)(OR”)，其中OR’和OR”相同或者不同，R’和R”独立的选自氢、C1-6烷基；C1-6酯基；

优选的R选自氢、-P(＝O)(OR’)(OR”)，其中OR’和OR”相同或者不同，R’和R”独立的选自氢、C1-4烷基；C1-4酯基；

最优选的R选自氢；

R¹选自氢、取代或非取代的C1-6烷基，并且取代基选自卤素、羰基、羟基、巯基、氰基、氨基；

优选的R¹选自氢、取代或非取代的C1-4烷基，并且取代基选自卤素、羟基、巯基、氨基；

最优选的R¹选自取代的甲基，并且取代基选自羟基；

X选自C0-8的烷基，

优选的X C0-6的烷基，

更优选X选自C0-4的烷基；

Y选自氢、C1-6的烷基、羟基、C1-6的烷氧基；

更优选的Y选自氢、C1-4的烷基、羟基、C1-4的烷氧基；

最优选的Y选自氢、C1-2的烷基、C1-2的烷氧基。

根据本发明，优选的通式(IA)所示的化合物包括，但不限定于通式(IA4)所示的化合物：

n＝3

R选自氢、-P(＝O)(OR’)(OR”)，其中OR’和OR”相同或者不同，R’和R”独立的选自氢、C1-6烷基；C1-6酯基；

优选的R选自氢、-P(＝O)(OR’)(OR”)，其中OR’和OR”相同或者不同，R’和R”独立的选自氢、C1-4烷基；C1-4酯基；

最优选的R选自氢；

R¹选自氢、取代或非取代的C1-6烷基，并且取代基选自卤素、羰基、羟基、巯基、氰基、氨基；

优选的R¹选自氢、取代或非取代的C1-4烷基，并且取代基选自卤素、羟基、巯基、氨基；

最优选的R¹选自取代的甲基，并且取代基选自羟基；

X选自C0-8的烷基，

优选的X C0-6的烷基，

更优选X选自C0-4的烷基；

Y选自氢、C1-6的烷基、羟基、C1-6的烷氧基；

更优选的Y选自氢、C1-4的烷基、羟基、C1-4的烷氧基；

最优选的Y选自氢、C1-2的烷基、C1-2的烷氧基。

根据本发明，优选的通式(IA)所示的化合物包括，但不限定于通式(IA5)所示的化合物：

n＝4

R选自氢、-P(＝O)(OR’)(OR”)，其中OR’和OR”相同或者不同，R’和R”独立的选自氢、C1-6烷基；C1-6酯基；

优选的R选自氢、-P(＝O)(OR’)(OR”)，其中OR’和OR”相同或者不同，R’和R”独立的选自氢、C1-4烷基；C1-4酯基；

最优选的R选自氢；

R¹选自氢、取代或非取代的C1-6烷基，并且取代基选自卤素、羰基、羟基、巯基、氰基、氨基；

优选的R¹选自氢、取代或非取代的C1-4烷基，并且取代基选自卤素、羟基、巯基、氨基；

最优选的R¹选自取代的甲基，并且取代基选自羟基；

X选自C0-8的烷基，

优选的X C0-6的烷基，

更优选X选自C0-4的烷基；

Y选自氢、C1-6的烷基、羟基、C1-6的烷氧基；

更优选的Y选自氢、C1-4的烷基、羟基、C1-4的烷氧基；

最优选的Y选自氢、C1-2的烷基、C1-2的烷氧基。

但不包括如下化合物：

根据本发明，优选的通式(I)所示的化合物包括，但不限定于通式(IB)所示的化合物：

R选自氢、-P(＝O)(OR’)(OR”)，其中OR’和OR”相同或者不同，R’和R”独立的选自氢、C1-6烷基；C1-6酯基；

优选的R选自氢、-P(＝O)(OR’)(OR”)，其中OR’和OR”相同或者不同，R’和R”独立的选自氢、C1-4烷基；C1-4酯基；

最优选的R选自氢；

R¹选自氢、取代或非取代的C1-6烷基，并且取代基选自卤素、羰基、羟基、巯基、氰基、氨基；

优选的R¹选自氢、取代或非取代的C1-4烷基，并且取代基选自卤素、羟基、巯基、氨基；

最优选的R¹选自取代的甲基，并且取代基选自羟基；

m为0至4的整数，优选0至2的整数，更优选为0或1；

n为0至6的整数，优选0至4的整数，更优选为1、2、或3；

当n为0时，苯环和二氢吡喃环环稠合；

X选自C0-8的烷基、C2-8烯烃、苯基、芳杂环所述芳杂环为五元环，六元环，并且可以含有1个，2个或者3个杂原子，所含杂原子可以相同或者不同，所述的杂原子选自N，O，S；

优选的X C0-7的烷基、C2-7烯烃、苯基、芳杂环所述芳杂环为五元环，六元环，并且可以含有1个或2个杂原子，所含杂原子可以相同或者不同，所述的杂原子选自N，O；

更优选X选自C0-6的烷基、C2-6烯烃、苯基、噁唑；

Y选自氢、C1-6的烷基、羟基、C1-6的烷氧基、卤素、C1-6的酰基、巯基、氰基、羧基、硝基或氨基；

更优选的Y选自氢、C1-4的烷基、羟基、C1-4的烷氧基；

最优选的Y选自氢、C1-2的烷基、羟基、C1-2的烷氧基；

当X选自C0的烷基时，表示X缺失，即Y直接和二氢吡喃环相连。

根据本发明，优选的通式(IB)所示的化合物包括，但不限定于通式(IB1)所示的化合物：

R选自氢、-P(＝O)(OR’)(OR”)，其中OR’和OR”相同或者不同，R’和R”独立的选自氢、C1-6烷基；C1-6酯基；

优选的R选自氢、-P(＝O)(OR’)(OR”)，其中OR’和OR”相同或者不同，R’和R”独立的选自氢、C1-4烷基；C1-4酯基；

最优选的R选自氢；

R¹选自氢、取代或非取代的C1-6烷基，并且取代基选自卤素、羰基、羟基、巯基、氰基、氨基；

优选的R¹选自氢、取代或非取代的C1-4烷基，并且取代基选自卤素、羟基、巯基、氨基；

最优选的R¹选自取代的甲基，并且取代基选自羟基；

m为0至4的整数，优选0至2的整数，更优选为0或1；

X选自C0-8的烷基、C2-8烯烃、苯基、芳杂环所述芳杂环为五元环，六元环，并且可以含有1个，2个或者3个杂原子，所含杂原子可以相同或者不同，所述的杂原子选自N，O，S；

优选的X C0-7的烷基、C2-7烯烃、苯基、芳杂环所述芳杂环为五元环，六元环，并且可以含有1个或2个杂原子，所含杂原子可以相同或者不同，所述的杂原子选自N，O；

更优选X选自C0-6的烷基、C2-6烯烃、苯基、噁唑；

Y选自氢、C1-6的烷基、羟基、C1-6的烷氧基、卤素、C1-6的酰基、巯基、氰基、羧基、硝基或氨基；

更优选的Y选自氢、C1-4的烷基、羟基、C1-4的烷氧基；

最优选的Y选自氢、C1-2的烷基、羟基、C1-2的烷氧基；

当X选自C0的烷基时，表示X缺失，即Y直接和二氢吡喃环相连。

在本发明中，术语“烷基”是指含1个或多个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基，乙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，仲戊基，己基，异己基，仲己基，庚基，辛基，壬基，癸基等。

在本发明中，术语“烃基”是指不含或者含1个或多个双键或叁键的烷基。所述烷基如上定义。

本发明同时涉及通式(1)化合物制药学上可接受的盐的形式，和/或溶剂化物。

通式(1)化合物盐的例子包括无机酸盐，例如盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐和磷酸盐，以及有机酸盐，例如醋酸盐，反丁烯二酸盐，马来酸盐，苯甲酸盐，枸橼酸盐，琥珀酸盐，苹果酸盐，甲磺酸盐，苯磺酸盐和酒石酸盐。当通式(1)化合物以盐的形式应用时，倾向于这些制药学上可以接受的盐。本发明也包括通式I化合物或其盐的水合物和溶剂化物。

根据本发明，同时(I)化合物可以以异构体的形式存在，而且通常所述的本发明“化合物”包括该化合物的异构体。

通式(I)化合物可以存在双键的顺反异构，不对称中心具有S构型或R构型，本发明包括所有可能的立体异构体以及两种或多种异构体的混合物。如果存在顺/反异构体，本发明涉及顺式形式和反式形式以及这些形式的混合物，如果需要单一异构体可根据常规方法分离或通过立体选择合成制备。

本发明的化合物可以通过以下方法制备(如方法A原理图所示)，例如

方法A

A-1：X＝OH的合成路线

A-2：X＝H的合成路线

A-3：羟基酯化的合成路线

A-4：磷酸化的合成路线

在以上反应原理图中，Z¹，Z²为有机合成化学中常用的离去基团，可以相同或者不同，例如分别为卤素原子(如氯，溴，碘等)。Ac为乙酰基，Et为乙基。其他的符号如前述定义。

步骤1为傅克酰化反应。通式(A-Ⅲ)化合物可以通过通式(A-I)化合物与通式(A-Ⅱ)反应物在任何合适的溶剂中(例如二氯甲烷，二硫化碳)在Lewis酸催化下制备。反应所需的Lewis为任何合适的酸，例如三氯化铝。

步骤2为缩合反应。通式(A-Ⅳ)化合物可以通过通式(A-Ⅲ)化合物与乙酰胺基丙二酸二乙酯在任何合适的溶剂中(例如乙醇，四氢呋喃)反应制备。反应所需的碱为任何合适的碱，例如醇钠，钠氢。

步骤3为还原反应。通式(A-Ⅴ)化合物可以通过通式(A-Ⅳ)化合物在任何合适的溶剂中(例如乙醇，水)在还原剂的作用下制备。反应所需的还原剂包括，例如金属还原剂：四氢铝锂，硼氢化钠，硼氢化锂，或者二硼烷。

步骤4为水解反应。通式(A-Ⅵ)化合物可以通过通式(A-Ⅴ)化合物在任何合适的溶剂中(例如甲醇，乙醇)水解制备。此反应可以为酸催化或者碱催化的水解反应。反应所需的酸和碱为有机合成反应中常用的酸和碱。

步骤5为还原反应。通式(A-Ⅶ)化合物可以通过通式(A-Ⅳ)化合物在任何合适的溶剂中(例如二氯甲烷)于任何合适的催化剂中在还原剂的作用下制备。反应所需的还原剂，例如三乙基硅烷。反应所需的催化剂可以为Lewis酸例如四氯化钛等。

步骤6为还原反应。反应条件同步骤3。通式(A-Ⅷ)化合物可以通过通式(A-Ⅶ)化合物在任何合适的溶剂中(例如乙醇，水)在还原剂的作用下制备。

步骤7为水解反应。反应条件同步骤4。通式(A-Ⅸ)化合物可以通过通式(A-Ⅷ)化合物在任何合适的溶剂中(例如甲醇，乙醇)水解制备。

步骤8为酰化反应。通式(A-Ⅹ)化合物可以通过通式(A-Ⅸ)化合物与Cbz-Cl在任何合适的溶剂中(例如乙酸乙酯，水)在碱的催化下制备。反应所需的碱为任何合适的碱，例如碳酸氢钠，氢氧化钠，氢氧化钾等。

步骤9为酯化反应。通式(A-Ⅺ)化合物可以通过通式(A-Ⅹ)化合物与醋酐或者乙酰氯在任何合适的溶剂中在碱的催化下制备。反应所需的碱为任何合适的碱，例如三乙胺，吡啶等。

步骤10为还原反应。通式(A-Ⅻ)化合物可以通过通式(A-Ⅺ)化合物在任何合适的溶剂中(例如甲醇，乙醇等)在催化剂的作用下氢化制备。反应所需的催化剂为任何合适的氢化还原催化剂，例如钯碳。

步骤11为酯化反应。通式(A-Ⅷ)化合物可以通过通式(A-Ⅹ)化合物与磷酸化试剂TBPP在任何合适的溶剂中(例如二氯甲烷等)在催化剂的作用下制备。反应所需的催化剂为任何合适的催化剂，例如氧化银，Hex₄NI等。

步骤12为还原反应。反应条件同步骤10。通式(A-ⅪⅤ)化合物可以通过通式(A-Ⅷ)化合物在任何合适的溶剂中(例如甲醇，乙醇等)在催化剂的作用下氢化制备。反应所需的催化剂为任何合适的氢化还原催化剂，例如钯碳。

本发明的化合物也可以通过以下方法制备(如方法B原理图所示)，例如

方法B

在以上反应原理图中，Z³为有机合成化学中常用的离去基团，例如为卤素原子(如氯，溴，碘等)或者磺酰基团。P¹和P²为氨基保护基团，例如乙酰基，苯甲酰基等。P³为有机合成中常用的羟基保护基团，例如乙酰基，苯甲酰基等。R³为氢原子，含有1至6个碳原子的烷基，含有2至6个碳原子的烯烃，含有2至6个碳原子的炔烃或者取代的苯基。R⁴为R¹，烷烃氧羰基，烯烃氧羰基，炔烃氧羰基，苯基氧羰基或者羰基。X¹和X²为官能团，可以不同，可以分别为例如羧基氯乙酰基等。其他的符号如前述定义。

步骤1为羟基替换为一个离去基团的转换反应。通式(B-Ⅱ)化合物可以通过通式(B-Ⅰ)化合物方应制备。任何合适的试剂都可以使用，例如甲磺酰氯，对甲苯磺酰氯，或者三氟甲磺酰氯。反应在任何合适的溶剂中例如卤代烃或者醚中于合适的碱(例如三乙胺，吡啶等)的催化下完成。反应所得的磺酸酯可以转化为卤素，此反应可以在任何合适的溶剂中(例如丙酮)与任何合适的试剂(例如碘化钠或者碘化钾)反应。

步骤2为缩合反应。通式(B-Ⅳ)化合物可以通过通式(B-Ⅱ)化合物与通式(B-Ⅲ)化合物在任何合适的溶剂中(例如乙醇，四氢呋喃)在碱性条件下反应制备。反应所需的碱为任何合适的碱，例如醇钠，钠氢。

步骤3为还原反应。通式(B-Ⅴ)化合物可以通过通式(B-Ⅳ)化合物在任何合适的溶剂中在还原剂的作用下制备。当R⁴为烷烃氧羰基，烯烃氧羰基，炔烃氧羰基，苯基氧羰基或者羰基时，R⁴可以被还原为羟甲基同时生成二醇化合物。此反应可以在任何合适的溶剂中(例如二乙醚或者四氢呋喃)中进行。反应所需的还原剂包括，例如金属还原剂：四氢铝锂，硼氢化钠，硼氢化锂，或者二硼烷。

步骤4为羟基保护反应。通式(B-Ⅵ)化合物可以通过通式(B-Ⅴ)化合物与任何合适的羟基保护化合物反应制备。此反应可以在任何合适的溶剂(例如二氯乙烷或者氯仿)中与羟基保护化合物(例如醋酸酐，酰氯等)在任何合适的碱(例如三乙胺，吡啶等)的催化下进行。

步骤5为缩合反应。通式(B-Ⅷ)化合物可以通过通式(B-Ⅵ)化合物与通式(B-Ⅶ)化合物在任何合适的溶剂中反应制备。同时所生成的化合物可以进一步环合生成所需化合物。

步骤6为脱保护反应。通式(B-Ⅸ)化合物可以通过通式(B-Ⅷ)化合物在任何合适的溶剂(例如甲醇，乙醇等)中脱保护制备。此反应可以在任何合适的反应试剂的作用下进行。

2-位的氨基可以使用本领域的常规反应，例如酰化，引入R³基团。

1-位或3-位的羟基使用本领域的常规反应，例如酰化反应等，引入取代基、例如甲磺酰。

1，3-丙二醇单甲磺酸酯脱去羟基形成1-丙醇，例如在无水THF和LiAlH₄存在的条件下。

本发明再一方面还涉及以本发明化合物作为活性成份的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量％。

本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。

给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。

本发明化合物可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。

为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。

还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。

为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。

为将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。

此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。

为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。

本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲，本发明化合物的每天的合适剂量范围为0.001-150mg/Kg体重，优选为0.1-100mg/Kg体重，更优选为1-60mg/Kg体重，最优选为2-30mg/Kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。

本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。

具体实施方式

制备例

制备例1

此实施例证明了

2-乙酰胺基-2-[2-(4-(7-噁唑-10-苯基)苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯的制备

(9-1)苯甲酰甲基正苯丁酸酯的制备

将4-苯丁酸(12.2g，74mmol)溶于40mL乙腈中，加入氯乙酰基苯(5g，32.5mmol)和三乙胺(6.9g，68.2mmol)，加热回流4h，减压蒸除溶剂，残余物用CH₂Cl₂提取，水洗至中性，无水NaSO₄干燥，过滤，浓缩，得黄色油状物9g，产物未经分离纯化直接投下一步。

(9-2)2-正苯丙基-4-苯基噁唑的制备

将原料苯甲酰甲基正苯丁酸酯(9.2g，33mmol)溶于90mL二甲苯中，加入乙酰胺(9.7g，165mmol)和47％的BF₃乙醚溶液3.2mL，加热回流40h，减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯提取，蒸馏水洗三次，饱和盐水洗一次，无水NaSO₄干燥，过滤，浓缩得黄色糖浆状物，硅胶柱层析分离纯化得黄色油状物5.5g。

¹HNMR(MERCURY300MHz，CDCl₃)δ7.81(s，1H，ArH)7.72(d，J＝7.2Hz，2H，2ArH)7.39(t，J＝7.5Hz，2H，2ArH)7.29(t，J＝7.8Hz，2H，2ArH)7.22-7.16(m，3H，3ArH)2.84(t，J＝7.5Hz，2H，CH₂)2.73(t，J＝7.5Hz，2H，CH₂)2.20-2.09(m，2H，CH₂)

ESI(m/z)264(M+H⁺)

(9-3)4-氯乙酰基-(2-正苯丙基-4-苯基)噁唑的制备

冰浴冷却下(0℃)，将原料2-正苯丙基-4-苯基噁唑(5.3g，20.1mmol)溶于100mL干燥的CH₂Cl₂中，加入氯乙酰氯(2.4g，21.1mmol)，然后分次缓慢加入AlCl₃(5.7g，42.3mmol)，待AlCl₃全部加入后，自然升至室温继续搅拌2h，点板发现原料点消失，将反应液倒入冰水盐酸中分解，分出有机层，水层用CH₂Cl₂提取三次，合并有机层，水洗至中性，无水NaSO₄干燥，过滤，浓缩，得黄色固体7.24g，产物未经分离纯化直接投下一步。

¹HNMR(MERCURY300MHz，CDCl₃)δ7.89(d，J＝8.1Hz，2H，2ArH)7.81(s，1H，ArH)7.71(dd，J＝8.4Hz，1.5Hz，2H，2ArH)7.42-7.28(m，5H，5ArH)4.66(s，2H，CH₂)2.88-2.78(m，4H，2CH₂)2.23-2.13(m，2H，CH₂)

ESI(m/z)340(M+H⁺)

(9-4)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(7-噁唑-10-苯基)苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯的制备

室温，将NaH(0.9g，25.6mmol)加入到70mL干燥的THF中，30min后，加入乙酰氨基丙二酸二乙酯(5.8g，26.6mmol)，继续搅拌5h，滴加原料4-氯乙酰基-(2-苯正丙基-4-苯基)噁唑(7.2g，21.3mmol)的THF溶液，加热回流12h，减压蒸出溶剂，残余物用乙酸乙酯提取，水洗至中性，无水NaSO₄干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析分离纯化得淡黄色固体8g。

¹HNMR(MERCURY300MHz，CDCl₃)δ7.90(d，J＝8.1Hz，2H，2ArH)7.82(s，1H，ArH)7.72(d，J＝7.5Hz，2H，2ArH)7.40(t，J＝7.5Hz，2H，2ArH)7.31(d，J＝8.1Hz，3H，3ArH)7.11(brs，1H，NH)4.30-4.24(m，6H，3CH₂)2.88-2.76(m，4H，2CH₂)2.18-2.14(m，2H，CH₂)1.97(s，3H，CH₃)1.24(t，J＝7.5Hz，6H，2CH₃)

ESI(m/z)521(M+H⁺)543(M+Na⁺)

制备例2

此实施例证明了

2-氨基-2-[2-(4-(6-噁唑-9-苯基)苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐的制备。

(10-1)苯甲酰甲基正苯丙酸酯的制备

将3-苯丙酸(11.1g，74mmol)溶于40mL乙腈中，加入氯乙酰基苯(5g，32.5mmol)和三乙胺(6.9g，68.2mmol)，加热回流4h，减压蒸除溶剂，残余物用CH₂Cl₂提取，水洗至中性，无水NaSO₄干燥，过滤，浓缩，得黄色油状物8.5g，产物未经分离纯化直接投下一步。

¹HNMR(MERCURY300MHz，CDCl₃)δ7.91(dd，J＝8.7Hz，1.5Hz，2H，2ArH)7.61(t，J＝7.2Hz，1H，ArH)7.48(t，J＝7.5Hz，2H，2ArH)7.33-7.18(m，5H，5ArH)5.34(s，2H，CH₂)3.04(t，J＝7.5Hz，2H，CH₂)2.82(t，J＝7.5Hz，2H，CH₂)

ESI(m/z)291(M+Na⁺)

(10-2)2-苯乙基-4-苯基噁唑的制备

将原料苯甲酰甲基正苯丙酸酯(8.3g，31.4mmol)溶于90mL二甲苯中，加入乙酰胺(9.3g，157.2mmol)和47％的BF₃乙醚溶液3.1mL，加热回流40h，减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯提取，蒸馏水洗三次，饱和盐水洗一次，无水NaSO₄干燥，过滤，浓缩得黄色糖浆状物，硅胶柱层析分离纯化得黄色固体4.6g。

¹HNMR(MERCURY300MHz，CDCl₃)δ7.82(s，1H，ArH)7.72(dd，J＝8.4Hz，1.5Hz，2H，2ArH)7.40(t，J＝7.5Hz，2H，2ArH)7.33-7.19(m，5H，5ArH)3.14(s，4H，2CH₂)

ESI(m/z)250(M+H⁺)

(10-3)4-氯乙酰基-(2-苯乙基-4-苯基)噁唑的制备

冰浴冷却下(0℃)，将原料2-苯乙基-4-苯基噁唑(4.4g，17.7mmol)溶于50mL干燥的CH₂Cl₂中，加入氯乙酰氯(2.1g，18.6mmol)，然后分次缓慢加入AlCl₃(4.9g，37.2mmol)，待AlCl₃全部加入后，自然升至室温继续搅拌2h，点板发现原料点消失，将反应液倒入冰水盐酸中分解，分出有机层，水层用CH₂Cl₂提取三次，合并有机层，水洗至中性，无水NaSO₄干燥，过滤，浓缩，得淡黄色固体6g，产物未经分离纯化直接投下一步。

¹HNMR(MERCURY300MHz，CDCl₃)δ7.89(d，J＝8.1Hz，2H，2ArH)7.81(s，1H，ArH)7.70(d，J＝6.9Hz，2H，2ArH)7.42-7.28(m，5H，5ArH)4.68(s，2H，CH₂)3.26-3.12(m，4H，2CH₂)

ESI(m/z)326(M+H⁺)358(M+Na⁺)

(10-4)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(6-噁唑-9-苯基)苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯的制备

室温，将NaH(0.8g，22.1mmol)加入到100mL干燥的THF中，30min后，加入乙酰氨基丙二酸二乙酯(5.0g，23mmol)，继续搅拌5h，滴加原料4-氯乙酰基-(2-苯乙基-4-苯基)噁唑(6g，18.4mmol)的THF溶液，加热回流12h，减压蒸出溶剂，残余物用乙酸乙酯提取，水洗至中性，无水NaSO₄干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析分离纯化得淡黄色固体5.6g。

¹HNMR(MERCURY300MHz，CDCl₃)δ7.89(d，J＝7.8Hz，2H，2ArH)7.81(s，1H，ArH)7.71(d，J＝6.9Hz，2H，2ArH)7.40(t，J＝7.5Hz，2H，2ArH)7.33(d，J＝7.8Hz，3H，3ArH)7.10(brs，1H，NH)4.29-4.23(m，6H，3CH₂)3.21-3.14(m，4H，2CH₂)1.96(s，3H，CH₃)1.24(t，J＝7.2，6H，2CH₃)

ESI(m/z)507(M+H⁺)529(M+Na⁺)

制备例3

此实施例证明了

2-氨基-2-[2-(4-(4-(4-正丁醇醋酸酯)苯乙基)苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐的制备。

(11-1)4-联苄-4-氧-丁酸的制备

冰浴冷却下(0℃)，将原料二苯乙烷(19.7g，108.8mmol)溶于500mL干燥的CH₂Cl₂中，加入研磨过的琥珀酸酐(10.8g，108.8mmol)，然后分次缓慢加入AlCl₃(31.9g，240.5mmol)，待AlCl₃全部加入后，继续搅拌1h，点板发现原料点消失，加入16mL浓盐酸和50mL水分解，蒸干溶剂，有白色固体析出，抽滤，滤饼用32mL(1∶3)稀释的盐酸洗，然后用4mL水洗。滤饼加入到茄形瓶中，加入13gNa₂CO₃和81mL水煮沸30min，冷却，浓盐酸调PH值至刚果红试纸变色，抽滤得白色固体20g。

¹HNMR(MERCURY300MHz，CDCl₃)δ7.89(d，J＝7.8Hz，2H，2ArH)7.30-7.14(m，7H，7ArH)3.29(t，J＝5.7Hz，2H，CH₂)2.96-2.92(m，4H，2CH₂)2.80(t，J＝5.7Hz，2H，CH₂)

(11-2)4-联苄-4-氧-丁酸乙酯的制备

将原料4-联苄-4-氧-丁酸(13g，46.1mmol)溶于300mL无水乙醇中，加入5mL浓硫酸，加热回流2h，减压蒸除多余的乙醇，残余物用乙酸乙酯提取，水洗至中性，硅胶柱层析分离纯化得白色固体12g。

¹HNMR(MERCURY300MHz，CDCl₃)δ7.90(d，J＝8.1Hz，2H，2ArH)7.30-7.13(m，7H，7ArH)4.16(q，J＝7.2Hz，2H，CH₂)3.29(t，J＝6.6Hz，2H，CH₂)3.02-2.91(m，4H，2CH₂)2.74(t，J＝6.6Hz，2H，CH₂)1.26(t，J＝7.2Hz，3H，CH₃)ESI(m/z)311(M+H⁺)333(M+Na⁺)

(11-3)4-联苄丁酸乙酯的制备

室温，N₂保护下，将原料4-联苄-4-氧-丁酸乙酯(10.2g，32.7mmol)溶于52.3mLCH₂Cl₂中滴加到Et₃SiH(14.5g，124.3mmol)的149mL CH₂Cl₂溶液中，用针管吸取TiCl₄(23.6g，124.3mmol)滴加到反应液中，继续搅拌过夜，倒入冰水盐酸中分解，分出有机层，水层用CH₂Cl₂提取三次，合并有机层，水洗至中性，无水NaSO₄干燥，过滤，浓缩，产物未经分离纯化直接投下一步。

¹HNMR(MERCURY300MHz，CDCl₃)δ7.30-7.17(m，5H，5ArH)7.10(brs，4H，4ArH)4.12(q，J＝6.9Hz，2H，CH₂)2.89(s，4H，2CH₂)2.62(t，J＝7.5Hz，2H，CH₂)2.31(t，J＝7.5Hz，2H，CH₂)1.99-1.89(m，2H，CH₂)1.25(t，J＝6.9Hz，3H，CH₃)

ESI(m/z)297(M+H⁺)319(M+Na⁺)

(11-4)4-联苄丁醇的制备

冰浴冷却下(0℃)，将NaBH₄(0.46g，12mmol)溶于24mL干燥的THF中，2.5h内滴加I₂(1.28g，5mmol)的THF(30mL)溶液，然后滴加原料4-联苄丁酸乙酯(2.96g，10mmol)的THF(6mL)溶液，加热回流4h，冰浴冷却下滴加2NHCl分解，水层用CH₂Cl₂提取三次，3NNaOH洗，饱和氯化钠洗，干燥浓缩，硅胶柱层析分离纯化得无色油状物1.78g。

(11-5)4-联苄丁醇醋酸酯的制备

将原料4-联苄丁醇(0.68g，2.7mmol)溶于2mL吡啶中，滴加醋酸酐1.5mL，室温继续搅拌4h，反应结束，倒入水中，水层用乙酸乙酯提取三次，合并有机层，2NHCl，饱和NaHCO₃，饱和氯化钠洗，干燥，浓缩，得无色油状物0.71g。

¹HNMR(MERCURY300MHz，CDCl₃)δ7.30-7.13(m，5H，5ArH)7.07(brs，4H，4ArH)4.07(t，J＝6.3Hz，2H，CH₂)2.86(s，4H，2CH₂)2.61(t，J＝6.9Hz，2H，CH₂)2.04(s，3H，CH₃)1.67-1.64(m，4H，2CH₂)

ESI(m/z)319(M+Na⁺)

(11-6)4-氯乙酰基-(4-联苄)丁醇醋酸酯的制备

冰浴冷却下(0℃)，将原料4-联苄丁醇醋酸酯(4.8g，17.2mmol)溶于100mL干燥的CH₂Cl₂中，加入氯乙酰氯(1.9g，17.2mmol)，然后分次缓慢加入AlCl₃(4.8g，36.1mmol)，待AlCl₃全部加入后，自然升至室温继续搅拌1h，点板发现原料点消失，将反应液倒入冰水盐酸中分解，分出有机层，水层用CH₂Cl₂提取三次，合并有机层，水洗至中性，无水NaSO₄干燥，过滤，浓缩，得黄色糖浆状物5.4g，产物未经分离纯化直接投下一步。

(11-7)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-正丁醇醋酸酯)苯乙基)苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯的制备

室温，将NaH(0.5g，20.4mmol)加入到100mL干燥的THF中，30min后，加入乙酰氨基丙二酸二乙酯(4.6g，21.2mmol)，继续搅拌5h，滴加原料4-氯乙酰基-(4-联苄)丁醇醋酸酯(6.3g，17mmol)的THF溶液，加热回流12h，减压蒸出溶剂，残余物用乙酸乙酯提取，水洗至中性，无水NaSO₄干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析分离纯化得淡黄色固体4.6g。

¹HNMR(MERCURY300MHz，CDCl₃)δ7.87(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)7.25(d，J＝8.7Hz，2H，2ArH)7.10(d，J＝9.7Hz，4H，4ArH)4.35-4.23(m，6H，3CH₂)4.08(brs，2H，CH₂)2.96-2.88(m，4H，2CH₂)2.61(brs，2H，CH₂)2.04(s，3H，CH₃)1.97(s，3H，CH₃)1.66(brs，4H，2CH₂)1.24(t，J＝6.6Hz，6H，2CH₃)

ESI(m/z)554(M+H⁺)576(M+Na⁺)

制备例4

此实施例证明了

2-氨基-2-[2-(4-(4-丁基-环己基甲基)-苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐的制备。

(12-1)(4-丁基-环己基)-苯甲酮的制备

将4-正丁基环己甲酸(0.5g，2.7mmol)溶于5mL苯中，室温下加入0.1mLPCl₃，加热至50-60℃继续搅拌3h，自然冷却至室温，冰浴冷却下(0℃)，加入AlCl₃(0.4g，3.0mmol)，自然升至室温继续搅拌3h，减压蒸除多余的苯，残余物倒入冰水盐酸中分解，分出有机层，水层用CH₂Cl₂提取三次，合并有机层，水洗至中性，无水NaSO₄干燥，过滤，浓缩，得淡黄色固体0.66g。

¹HNMR(MERCURY300MHz，CDCl₃)δ7.94(dd，J＝7.2Hz，1.5Hz，2H，2ArH)7.54(t，J＝7.5Hz，1H，ArH)7.45(t，J＝7.5Hz，2H，2ArH)3.21(tt，J＝11.7Hz，3.0Hz，1H，CH)1.90(t，J＝11.1Hz，4H，2CH₂)1.57-1.43(m，2H，CH₂)1.28-1.23(m，7H，3CH₂，1CH)1.10-0.97(m，2H，CH₂)0.89(t，J＝6.6Hz，3H，CH₃)

ESI(m/z)245(M+H⁺)267(M+Na⁺)

(12-2)(4-丁基-环己基甲基)-苯的制备

将原料(4-丁基-环己基)-苯甲酮(6.6g，27.2mmol)溶于125mL分子筛干燥过的THF中，冰浴冷却下(0℃)，加入AlCl₃(10.2g，76.1mmol)和NaBH₄(5.3g，138.7mmol)，加热至回流反应4h，冰浴冷却下，缓慢加入100mL冰水分解，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取三次，合并有机层，水洗至中性，无水NaSO₄干燥，过滤，得无色油状物6.2g。

¹HNMR(MERCURY300MHz，CDCl₃)δ7.36-7.11(m，5H，5ArH)2.47(d，J＝7.2Hz，2H，CH₂)2.04-0.85(m，19H，2CH，，7CH₂，1CH₃)EI(m/z)230(M)

(12-3)(4-丁基-环己基甲基)-a-氯代苯乙酮的制备

冰浴冷却下(0℃)，将原料(4-丁基-环己基甲基)-苯(6.6g，28.7mmol)溶于100mL干燥的CH₂Cl₂中，加入氯乙酰氯(3.2g，28.7mmol)，然后分次缓慢加入AlCl₃(4.2g，31.6mmol)，待AlCl₃全部加入后，自然升至室温继续搅拌1h，点板发现原料点消失，将反应液倒入冰水盐酸中分解，分出有机层，水层用CH₂Cl₂提取三次，合并有机层，水洗至中性，无水NaSO₄干燥，过滤，浓缩，得黄色糖浆状物8g，产物未经分离纯化直接投下一步。

(12-4)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-丁基-环己基甲基)-苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯的制备

室温，将NaH(0.8g，32.4mmol)加入到150mL干燥的THF中，30min后，加入乙酰氨基丙二酸二乙酯(7.4g，33.8mmol)，继续搅拌5h，滴加原料(4-丁基-环己基甲基)-a-氯代苯乙酮(8.3g，27mmol)的THF溶液，加热回流12h，减压蒸出溶剂，残余物用乙酸乙酯提取，水洗至中性，无水NaSO₄干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析分离纯化得淡黄色糖浆状物7g。

¹HNMR(MERCURY300MHz，CDCl₃)δ7.87(d，J＝8.1Hz，2H，2ArH)7.22(d，J＝8.1Hz，2H，2ArH)7.11(brs，1H，NH)4.30-4.24(m，6H，3CH₂)2.53(d，J＝6.6Hz，2H，CH₂)1.96(s，3H，CH₃)1.72-1.60(m，4H，2CH₂)1.26-1.14(m，14H，2CH，3CH₂，2CH₃)0.99-0.79(m，7H，2CH₂，1CH₃)

ESI(m/z)488(M+H⁺)510(M+Na⁺)

实施例1

此实施例证明了

2-氨基-2-[2-(4-(4-(4-正丁基)苯甲基)苯基)乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐(化合物编号Syl908)的制备。

2-叔丁氧羰酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-正丁基)苯甲基)苯基)乙基]-1，3-丙二醇的制备

2-氨基-2-[2-(4-(4-(4-正丁基)苯甲基)苯基)乙基]-1，3-丙二醇单甲磺酸酯的制备

2-氨基-2-[2-(4-(4-(4-正丁基)苯甲基)苯基)乙基]-1-丙醇的制备

(1-1)4-正丁基二苯甲酮的制备

冰浴冷却下(0℃)，将原料正丁基苯(11.8g，88mmol)溶于40mL干燥的CH₂Cl₂中，加入苯甲酰氯(13.6g，97mmol)，然后分次缓慢加入AlCl₃(14.1g，105.7mmol)，待AlCl₃全部加入后，维持0℃继续搅拌1h，点板发现原料点消失，将反应液倒入冰水盐酸中分解，分出有机层，水层用CH₂Cl₂提取三次，合并有机层，水洗至中性，无水NaSO₄干燥，过滤，浓缩，得黄色糖浆状物20.5g。

¹HNMR(MERCURY300CDCl₃)δ7.71-7.69(m，4H，ArH)7.56-7.51(m，1H，ArH)7.46-7.40(m，2H，ArH)7.26-7.21(m，2H，ArH)2.65(t，J＝7.5Hz，2H，CH₂)1.65-1.55(m，2H，CH₂)1.38-1.30(m，2H，CH₂)0.90(t，J＝7.2Hz，3H，CH₃)

ESI(m/z)239(M+H)⁺261(M+Na)⁺

(1-2)4-正丁基二苯甲烷的制备

将原料4-正丁基二苯甲酮(19.4g，81.6mmol)溶于375mL分子筛干燥过的THF中，冰浴冷却下(0℃)，加入AlCl₃(30.5g，228.5mmol)和NaBH₄(15.8g，416.2mmol)，加热至回流反应3h，冰浴冷却下，缓慢加入冰水分解，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取三次，合并有机层，水洗至中性，无水NaSO₄干燥，过滤，浓缩得粗品淡黄色油状物17.3g。

¹HNMR(MERCURY300 CD₃COCD₃)δ7.29-7.07(m，9H，ArH)3.92(s，2H，CH₂)2.55(t，J＝7.5Hz，2H，CH₂)1.60-1.50(m，2H，CH₂)1.40-1.26(m，2H，CH₂)0.89(t，J＝7.5Hz，3H，CH₃)

EI(m/z)224(M)

(1-3)4-(4-正丁基)苯甲基-a-氯代苯乙酮的制备

冰浴冷却下(0℃)，将原料4-正丁基二苯甲烷(18g，80.5mmol)溶于50mL干燥的CH₂Cl₂中，加入氯乙酰氯(9.1g，80.5mmol)，然后分次缓慢加入AlCl₃(10.8g，80.5mmol)，待AlCl₃全部加入后，自然升至室温继续搅拌3h，点板发现原料点消失，将反应液倒入冰水盐酸中分解，分出有机层，水层用CH₂Cl₂提取三次，合并有机层，水洗至中性，无水NaSO₄干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析分离纯化得橙色糖浆状物4.6g。

¹HNMR(MERCURY300 CD₃Cl₃)δ7.90-7.86(m，2H，ArH)7.31(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)7.13-7.06(m，4H，ArH)4.67(s，2H，CH₂)4.00(s，2H，CH₂)2.58(t，J＝7.5Hz，2H，CH₂)1.63-1.52(m，2H，CH₂)1.40-1.31(m，2H，CH₂)0.92(t，J＝6.6Hz，3H，CH₃)

ESI(m/z)301(M+H)⁺323(M+Na)⁺

(1-4)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-正丁基)苯甲基)苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯的制备

室温，将金属钠(0.4g，16.7mmol)加入到16mL绝对乙醇中，待金属钠全部溶解后，加入乙酰氨基丙二酸二乙酯(4.6g，21.3mmol)，继续搅拌30min，滴加原料4-(4-正丁基)苯甲基-a-氯代苯乙酮(4.6g，15.2mmol)的THF溶液，继续反应4h，减压蒸出溶剂，残余物用乙酸乙酯提取，水洗至中性，无水NaSO₄干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析分离纯化得淡黄色油状物2.9g。

¹HNMR(MERCURY300 CD₃Cl₃)δ7.87(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)7.27(d，J＝8.7Hz，2H，ArH)7.11-7.04(q，4H，ArH)4.29-4.22(q，4H，2CH₂)3.98(s，2H，CH₂)2.57(t，J＝7.5Hz，2H，CH₂)1.95(s，2H，CH₃)1.59-1.52(m，2H，CH₂)1.37-1.27(m，2H，CH₂)1.23(t，J＝7.2Hz，6H，2CH₃)0.91(t，J＝7.2Hz，3H，CH₃)

ESI(m/z)482(M+H)⁺504(M+Na)⁺

(1-5)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-正丁基)苯甲基)苯基)-2-羟基-乙基]-1，3-丙二醇的制备

室温搅拌下，将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-正丁基)苯甲基)苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(0.5g，1.0mmol)溶于7mL95％的乙醇中，将K₂HPO₄(1.8g，7.9mmol)溶于1.8mL蒸馏水中加入到反应液，然后加入NaBH₄(0.2g，5.1mmol)的10％NaOH水溶液1.3mL，继续搅拌6h，减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯提取，水洗至中性，无水NaSO₄干燥，过滤，浓缩，乙酸乙酯重结晶得白色粉末状固体0.34g。

¹HNMR(MERCURY300 CD₃Cl₃)δ7.48-7.23(m，8H，ArH)7.15(s，1H，NH)5.01(d，J＝10.8Hz，1H，CH)4.09(s，2H，CH₂)3.93-3.58(m，4H，2CH₂)2.77-2.71(m，2H，CH₂)2.46(d，J＝15.3Hz，1H，CH2)2.16(s，2H，CH₃)2.00-1.95(m，1H，CH₂)1.77-1.72(m，2H，CH₂)1.56-1.49(m，2H，CH₂)1.28-1.07(m，3H，CH₃)

ESI(m/z)400(M+H)⁺422(M+Na)⁺

(1-6)2-氨基-2-[2-(4-(4-(4-正丁基)苯甲基)苯基)-2-羟基-乙基]-1，

3-丙二醇的制备

将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-正丁基)苯甲基)苯基)-2-羟基-乙基]-1，3-丙二醇(0.15g，0.34mmol)溶于10mL甲醇中，加入固体NaOH(0.023g，0.4mmol)，加热回流2h，过滤除去不溶性杂质，滤液浓缩，异丙醇重结晶得白色粉末状固体0.1g。

¹HNMR(MERCURY300 CD₃OD)δ7.22(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)7.09(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)6.99(s，4H，ArH)4.88(dd，J＝10.5Hz，3Hz，1H，CH)3.83(s，2H，CH₂)3.57(d，J＝1.5Hz，2H，CH₂)3.46(d，J＝0.9Hz，2H，CH₂)2.49(t，J＝7.5Hz，2H，CH₂)1.95-1.62(m，2H，CH₂)1.55-1.45(m，2H，CH₂)1.33-1.21(m，2H，CH₂)0.86(t，J＝7.2Hz，3H，CH₃)¹³CNMR(400MHz，CD₃OD)δ144.56，142.12，141.64，139.95，129.84，129.72，129.42，126.83，71.38，66.71，65.30，58.47，43.54，42.10，36.20，35.02，23.32，14.26

ESI(m/z)358(M+H⁺)HRMS calcd.for C₂₂H₃₂NO₃(M+H⁺)358.2382，found 358.2386

(1-7)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-正丁基)苯甲基)苯基)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯的制备

室温，N₂保护下，将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-正丁基)苯甲基)苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(2.0g，4.2mmol)溶于7mL CH₂Cl₂中滴加到Et₃SiH(1.8g，15.8mmol)的19mL CH₂Cl₂溶液中，用针管吸取TiCl₄(3.0g，15.8mmol)滴加到反应液中，继续搅拌过夜，倒入冰水盐酸中分解，分出有机层，水层用CH₂Cl₂提取三次，合并有机层，水洗至中性，无水NaSO₄干燥，过滤，浓缩，得粗品黄色油状物2.4g，产物未经分离纯化直接投下一步。

(1-8)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-正丁基)苯甲基)苯基)乙基]-1，3-丙二醇的制备

室温搅拌下，将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-正丁基)苯甲基)苯基)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(2.4g，5.1mmol)溶于36mL95％的乙醇中，将K₂HPO₄(9.2g，40.2mmol)溶于9.2mL蒸馏水中加入到反应液，然后加入NaBH₄(1.0g，26.1mmol)的10％NaOH水溶液6.7mL，继续搅拌6h，减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯提取，水洗至中性，无水NaSO₄干燥，过滤，浓缩，乙酸乙酯重结晶得白色粉末状固体0.8g。

¹HNMR(MERCURY300 CDCl₃)δ7.11(s，4H，ArH)7.07(s，4H，ArH)5.76(s，1H，NH)4.04-3.49(m，6H，3CH₂)2.65-2.54(m，4H，2CH₂)1.93(s，3H，CH₃)2.11-1.89(m，2H，CH₂)1.55(brs，2H，CH₂)1.37-1.30(m，2H，CH₂)0.91(t，J＝7.5Hz，3H，CH₃)ESI(m/z)384(M+H)⁺

(1-9)2-氨基-2-[2-(4-(4-(4-正丁基)苯甲基)苯基)乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐的制备

将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-正丁基)苯甲基)苯基)乙基]-1，3-丙二醇(0.8g，2.1mmol)溶于10mL甲醇中，加入固体NaOH(0.087g，2.2mmol)，加热回流2h，过滤除去不溶性杂质，加入乙醇盐酸调PH值至3-4，浓缩，异丙醇重结晶得白色粉末状固体0.68g。

¹HNMR(MERCURY300 CD₃OD)δ7.19-6.96(m，8H，ArH)3.93-3.62(m，6H，3CH₂)2.59-2.47(m，4H，2CH₂)2.90-1.84(m，2H，CH₂)1.55-1.46(m，2H，CH₂)1.34-1.24(m，2H，CH₂)0.86(t，J＝7.2Hz，3H，CH₃)

¹³CNMR(400MHz，CD₃OD)δ141.91，140.96，140.21，139.56，130.06，129.59，129.30，129.16，62.59，61.97，42.01，36.20，35.02，29.68，23.29，15.04

ESI(m/z)342(M+H⁺)HRMS calcd.for C₂₂H₃₂NO₂(M+H⁺)342.2433，found 342.2432

2-叔丁氧羰酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-正丁基)苯甲基)苯基)乙基]-1，3-丙二醇的制备

室温搅拌下，将原料2-氨基-2-[2-(4-(4-(4-正丁基)苯甲基)苯基)乙基]-1，3-丙二醇(1.5g，4.0mmol)和Boc₂O(1.3g，6.0mmol)溶于甲醇中，加入KHCO₃(0.96g，9.6mmol)，继续搅拌10h，反应液减压浓缩，残余物用乙酸乙酯萃取，饱和盐水洗，无水NaSO₄干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析分离纯化得粘稠状固体1.0g。

¹HNMR(MERCURY 300CDCl₃)δ7.09-7.07(m，8H，ArH)4.99(brs，1H，NH)3.90-3.86(m，4H，2CH₂)3.64(d，J＝11.4Hz，2H，CH₂)2.61-2.53(m，4H，2CH₂)1.90-1.83(m，2H，CH₂)1.62-1.30(m，4H，2CH₂)1.44(s，9H，3CH₃)0.91(t，J＝7.5Hz，3H，CH₃)

2-氨基-2-[2-(4-(4-(4-正丁基)苯甲基)苯基)乙基]-1，3-丙二醇单甲磺酸酯的制备

冰浴冷却下，将原料2-叔丁氧羰酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-正丁基)苯甲基)苯基)乙基]-1，3-丙二醇(0.8g，1.8mmol)和吡啶(10mL)溶于50mL二氯甲烷中，滴加甲磺酰氯(0.21g，1.8mmol)的二氯甲烷溶液，保持0℃反应。反应结束后倒入冰水中，萃取分液，有机相用1N盐酸，饱和碳酸氢钠，饱和盐水洗，无水NaSO₄干燥，过滤浓缩，得粗品。

¹HNMR(MERCURY 300 CDCl₃)δ7.13-7.08(m，8H，ArH)5.88(brs，1H，NH)4.28-3.90(m，6H，3CH₂)3.11(s，3H，CH₃)2.67(t，J＝7.8Hz，2H，CH₂)2.57(t，J＝7.8Hz，2H，CH₂)2.03-1.95(m，2H，CH₂)1.62-1.52(m，2H，CH₂)1.45-1.30(m，2H，CH₂)0.91(t，J＝7.5Hz，3H，CH₃)

2-氨基-2-[2-(4-(4-(4-正丁基)苯甲基)苯基)乙基]-1-丙醇的制备

室温搅拌下，将原料2-氨基-2-[2-(4-(4-(4-正丁基)苯甲基)苯基)乙基]-1，3-丙二醇单甲磺酸酯(0.06g，0.14mmol)溶于无水THF中，加入LiAlH₄(0.03g，0.78mmol)，继续搅拌5h，反应结束后，缓慢加入少量乙醇分解，减压蒸除溶剂，残余物硅胶柱层析分离纯化得白色固体40mg。

¹HNMR(MERCURY 300 CDCl₃)δ7.26-7.06(m，8H，ArH)4.85(brs，1H，NH)4.18(d，J＝8.4Hz，1H，CH₂)4.06(d，J＝8.1Hz，1H，CH₂)3.99(s，2H，CH₂)2.63-2.55(m，4H，2CH₂)1.92-1.88(m，2H，CH₂)1.60-1.55(m，2H，CH₂)1.41(s，3H，CH₃)1.38-1.25(m，2H，CH₂)0.92(t，J＝7.5Hz，3H，CH₃)

实施例2

此实施例证明了

2-氨基-2-[2-4-(4-(4-正丙基)苯乙基)苯基)乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐(化合物编号Syl908)的制备。

(2-1)4-苯乙酰基正苯丙烷的制备

冰浴冷却下(0℃)，将原料正丙基苯(17.5g，145.5mmol)溶于200mL干燥的CH₂Cl₂中，加入苯乙酰氯(160mmol)，然后分次缓慢加入AlCl₃(21.4g，160mmol)，待AlCl₃全部加入后，维持0℃继续搅拌1h，点板发现原料点消失，将反应液倒入冰水盐酸中分解，分出有机层，水层用CH₂Cl₂提取三次，合并有机层，水洗至中性，无水NaSO₄干燥，过滤，浓缩，得白色固体33.6g。

¹HNMR(MERCURY300 CD₃Cl₃)δ7.95-7.91(m，2H，ArH)7.35-7.24(m，7H，ArH)4.26(s，2H，CH₂)2.63(t，J＝7.5Hz，2H，CH₂)1.69-1.62(m，2H，CH₂)0.94(t，J＝7.2Hz，3H，CH₃)

ESI(m/z)239(M+H)⁺261(M+Na)⁺

(2-2)4-苯乙基正苯丙烷的制备

将原料4-苯乙酰基正苯丙烷(31.2g，131.1mmol)加入到500mL中压氢化瓶中，加入150mL乙酸乙酯作为溶剂，加入高氯酸3mL，10％Pd/C2.68g，中压氢化20h，滤除钯炭，水洗至中性，无水NaSO₄干燥，过滤，浓缩，得无色油状物28g。

¹HNMR(MERCURY300 CD₃COCD₃)δ7.28-7.06(m，9H，ArH)2.87(t，J＝5.7Hz，2H，2CH₂)2.53(t，J＝7.5Hz，2H，CH₂)1.66-1.53(m，2H，CH₂)0.90(t，J＝7.2Hz，3H，CH₃)EI(m/z)224(M)

(2-3)4-(4-正丙基)苯乙基-a-氯代苯乙酮的制备

冰浴冷却下(0℃)，将原料4-苯乙基正苯丙烷(23.1g，103mmol)溶于50mL干燥的CH₂Cl₂中，加入氯乙酰氯(11.7g，103mmol)，然后分次缓慢加入AlCl₃(13.8g，103mmol)，待AlCl₃全部加入后，自然升至室温继续搅拌3h，点板发现原料点消失，将反应液倒入冰水盐酸中分解，分出有机层，水层用CH₂Cl₂提取三次，合并有机层，水洗至中性，无水NaSO₄干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析分离纯化得淡黄色固体5.4g。

¹HNMR(MERCURY300 CD₃COCD₃)δ7.27-7.91(m，2H，ArH)7.41-7.38(m，2H，ArH)7.15-7.07(m，4H，ArH)4.98(s，2H，CH₂)3.03-2.91(m，4H，2CH₂)2.53(t，J＝7.2Hz，2H，CH₂)1.63-1.55(m，2H，CH₂)0.89(t，J＝7.5Hz，3H，CH₃)

ESI(m/z)301(M+H)⁺323(M+Na)⁺

(2-4)2-乙酰胺基-2-[2-4-(4-(4-正丙基)苯乙基)苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯的制备

室温，将金属钠(0.45g，19.3mmol)加入到70mL绝对乙醇中，待金属钠全部溶解后，加入乙酰氨基丙二酸二乙酯(5.3g，24.6mmol)，继续搅拌30min，滴加原料4-(4-正丙基)苯乙基-a-氯代苯乙酮(5.3g，17.5mmol)的THF溶液，继续反应4h，减压蒸出溶剂，残余物用乙酸乙酯提取，水洗至中性，无水NaSO₄干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析分离纯化得淡黄色固体2.8g。

¹HNMR(MERCURY300 CDCl₃)δ7.88-7.85(m，2H，ArH)7.26-7.23(m，2H，ArH)7.11-7.04(m，4H，ArH)4.30-4.23(m，6H，3CH₂)2.98-2.86(m，4H，2CH₂)2.55(t，J＝7.5Hz，2H，CH₂)2.04(s，3H，CH₃)1.66-1.58(m，2H，CH₂)1.26-1.22(m，6H，2CH₃)0.93(t，J＝7.2Hz，3H，CH₃)

ESI(m/z)482(M+H)⁺504(M+Na)⁺

(2-5)2-乙酰胺基-2-[2-4-(4-(4-正丙基)苯乙基)苯基)-2-羟基-乙基]-1，3-丙二醇的制备

室温搅拌下，将原料2-乙酰胺基-2-[2-4-(4-(4-正丙基)苯乙基)苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(0.5g，1.0mmol)溶于3.5mL95％的乙醇中，将K₂HPO₄(1.8g，7.9mmol)溶于1.8mL蒸馏水中加入到反应液，然后加入NaBH₄(0.2g，5.1mmol)的10％NaOH水溶液1.3mL，继续搅拌6h，减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯提取，水洗至中性，无水NaSO₄干燥，过滤，浓缩，乙酸乙酯重结晶得白色粉末状固体0.36g。

¹HNMR(MERCURY300 CDCl₃)δ7.27(d，J＝7.8Hz，2H，ArH)7.18(d，J＝7.8Hz，2H，ArH)7.09(s，4H，ArH)6.97(s，1H，NH)4.89(d，J＝10.5Hz，1H，CH)3.81-3.45(m，4H，2CH₂)2.90-2.84(m，4H，2CH₂)2.56(t，J＝7.5Hz，2H，CH₂)2.37(d，J＝15.3Hz，1H，CH₂)2.04(s，3H，CH₃)1.83(dd，J＝15.3Hz，10.8Hz，1H，CH₂)1.69-1.56(m，2H，CH₂)0.93(t，J＝7.2Hz，3H，CH₃)

ESI(m/z)400(M+H)⁺422(M+Na)⁺

(2-6)2-氨基-2-[2-4-(4-(4-正丙基)苯乙基)苯基)-2-羟基-乙基]-1，3-丙二醇的制备

将原料2-乙酰胺基-2-[2-4-(4-(4-正丙基)苯乙基)苯基)-2-羟基-乙基]-1，3-丙二醇(0.56g，1.4mmol)溶于10mL甲醇中，加入固体NaOH(0.057g，1.5mmol)，加热回流2h，过滤除去不溶性杂质，滤液浓缩，异丙醇重结晶得白色粉末状固体0.48g。

¹HNMR(MERCURY300 CD₃OD)δ7.21(d，J＝7.8Hz，2H，ArH)7.06(d，J＝8.1Hz，2H，ArH)6.98(s，4H，ArH)4.88(dd，J＝9.9Hz，2.7Hz，1H，CH)3.51(dd，J＝15.6Hz，10.8Hz，2H，CH₂)3.43(s，2H，CH₂)2.80-2.77(q，4H，2CH₂)2.47(t，J＝7.2Hz，2H，CH₂)1.75-1.51(m，4H，2CH₂)0.85(t，J＝7.5Hz，3H，CH₃)

¹³CNMR(500MHz，DMSO)δ145.14，140.29，140.11，139.48，128.86，128.53，126.05，70.30，67.57，64.40，57.10，43.60，37.53，24.80，14.32

ESI(m/z)358(M+H⁺)HRMS calcd.for C₂₂H₃₂NO₃(M+H⁺)358.2382，found 358.2380

(2-7)2-乙酰胺基-2-[2-4-(4-(4-正丙基)苯乙基)苯基)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯的制备

室温，N₂保护下，将原料2-乙酰胺基-2-[2-4-(4-(4-正丙基)苯乙基)苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(0.95g，2mmol)溶于3mL CH₂Cl₂中滴加到Et₃SiH(0.9g，7.5mmol)的9mL CH₂Cl₂溶液中，用针管吸取TiCl₄(1.4g，7.5mmol)滴加到反应液中，继续搅拌过夜，倒入冰水盐酸中分解，分出有机层，水层用CH₂Cl₂提取三次，合并有机层，水洗至中性，无水NaSO₄干燥，过滤，浓缩，得粗品淡黄色油状物1.2g。

¹HNMR(MERCURY300 CDCl₃)δ7.30-7.04(m，8H，ArH)6.75(s，1H，NH)4.32-4.11(m，4H，2CH₂)2.89-2.77(m，4H，2CH₂)2.73-2.38(m，6H，3CH₂)2.05(s，3H，CH₃)1.66-1.59(m，2H，CH₂)1.38-1.21(m，6H，2CH₃)0.93(t，J＝7.5Hz，3H，CH₃)

ESI(m/z)468(M+H)⁺490(M+Na)⁺

(2-8)2-乙酰胺基-2-[2-4-(4-(4-正丙基)苯乙基)苯基)乙基]-1，3-丙二醇的制备

室温搅拌下，将原料2-乙酰胺基-2-[2-4-(4-(4-正丙基)苯乙基)苯基)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(1.4g，3mmol)溶于21mL95％的乙醇中，将K₂HPO₄(5.4g，23.7mmol)溶于5.4mL蒸馏水中加入到反应液，然后加入NaBH₄(0.6g，15.4mmol)的10％NaOH水溶液4mL，继续搅拌6h，减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯提取，水洗至中性，无水NaSO₄干燥，过滤，浓缩，乙酸乙酯重结晶得白色粉末状固体0.36g。

¹HNMR(MERCURY300 CDCl₃)δ7.12(s，4H，ArH)7.09(s，4H，ArH)5.82(s，1H，NH)3.86(d，J＝11.7Hz，2H，CH₂)3.62(d，J＝11.4Hz，2H，CH₂)2.86(s，4H，2CH₂)2.63(t，J＝7.8Hz，2H，CH₂)1.55(t，J＝7.2Hz，2H，CH₂)1.97(s，3H，CH₃)1.98-1.94(m，2H，CH₂)1.66-1.59(m，2H，CH₂)0.93(t，J＝7.2Hz，3H，CH₃)

ESI(m/z)384(M+H)⁺406(M+Na)⁺

(2-9)2-氨基-2-[2-4-(4-(4-正丙基)苯乙基)苯基)乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐的制备

将原料2-乙酰胺基-2-[2-4-(4-(4-正丙基)苯乙基)苯基)乙基]-1，3-丙二醇(0.36g，0.9mmol)溶于10mL甲醇中，加入固体NaOH(0.04g，1.0mmol)，加热回流2h，过滤除去不溶性杂质，加入乙醇盐酸调PH值至3-4，浓缩，异丙醇重结晶得白色粉末状固体0.27g。

¹HNMR(MERCURY300 CD₃OD)δ7.08-7.01(q，4H，ArH)6.98(s，4H，ArH)3.62(s，4H，2CH₂)2.77(s，4H，2CH₂)2.59-2.53(m，2H，CH₂)2.47(t，J＝7.8Hz，2H，CH₂)1.90-1.84(m，2H，CH₂)1.58-1.48(m，2H，CH₂)0.86(t，J＝7.5Hz，3H，CH₃)

¹³CNMR(400MHz，CD₃OD)δ141.16，140.25，139.75，129.77，129.38，129.35，129.15，62.54，62.06，38.76，38.67，34.72，29.69，25.81，14.06

ESI(m/z)342(M+H⁺)HRMS calcd.for C₂₂H₃₂NO₂(M+H⁺)342.2433，found 342.2430

实施例3

此实施例证明了

2-氨基-2-[2-(4-(4-(4-乙基)正苯丙基)苯基)乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐(化合物编号Syl909)的制备。

(3-1)1-(4-乙基-苯基)-3-苯基-丙基-1-酮的制备

冰浴冷却下(0℃)，将原料乙基苯70mL作为溶剂，加入苯丙酰氯(166.5mmol)，然后分次缓慢加入AlCl₃(22.2g，166.5mmol)，待AlCl₃全部加入后，自然升至室温继续搅拌3h，点板发现原料点消失，将反应液倒入冰水盐酸中分解，分出有机层，水层用CH₂Cl₂提取三次，合并有机层，水洗至中性，无水NaSO₄干燥，过滤，浓缩，得淡黄色油状物。

¹HNMR(MERCURY300 CDCl₃)δ7.91-7.87(m，2H，ArH)7.32-7.20(m，7H，ArH)3.30-3.25(m，2H，CH₂)3.06(t，J＝8.4Hz，2H，CH₂)2.73-2.66(q，2H，CH₂)1.27-1.22(m，3H，CH₃)

ESI(m/z)239(M+H)⁺261(M+Na)⁺

(3-2)4-正苯丙基苯乙烷的制备

将原料1-(4-乙基-苯基)-3-苯基-丙基-1-酮(13.7g，57.8mmol)溶于265mL分子筛干燥过的THF中，冰浴冷却下(0℃)，加入AlCl₃(21.6g，161.8mmol)和NaBH₄(11.4g，294.7mmol)，加热至回流反应3h，冰浴冷却下，缓慢加入冰水分解，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取三次，合并有机层，水洗至中性，无水NaSO₄干燥，过滤，浓缩得粗品淡黄色油状物12.2g。

¹HNMR(MERCURY300 CDCl₃)δ7.29-7.10(m，9H，ArH)2.67-2.57(m，6H，3CH₂)1.99-1.89(m，2H，CH₂)1.22(t，J＝7.5Hz，3H，CH₃)

ESI(m/z)225(M+H)⁺247(M+Na)⁺

(3-3)4-(4-乙基)正苯丙基-a-氯代苯乙酮的制备

冰浴冷却下(0℃)，将原料4-正苯丙基苯乙烷(22.3g，99.6mmol)溶于100mL干燥的CH₂Cl₂中，加入氯乙酰氯(11.2g，99.6mmol)，然后分次缓慢加入AlCl₃(13.3g，99.6mmol)，待AlCl₃全部加入后，自然升至室温继续搅拌2h，点板发现原料点消失，将反应液倒入冰水盐酸中分解，分出有机层，水层用CH₂Cl₂提取三次，合并有机层，水洗至中性，无水NaSO₄干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析分离纯化得白色固体7.1g。

¹HNMR(MERCURY300 CDCl₃)δ7.88(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)7.30(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)7.11(dd，J＝12.3Hz，8.4Hz，4H，ArH)4.69(s，2H，CH₂)2.71(t，J＝7.5Hz，2H，CH₂)2.66-2.58(m，4H，2CH₂)2.01-1.91(m，2H，CH₂)1.22(t，J＝7.5Hz，3H，CH₃)ESI(m/z)301(M+H)⁺323(M+Na)⁺

(3-4)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-乙基)正苯丙基)苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯的制备

室温，将金属钠(0.56g，24.3mmol)加入到90mL绝对乙醇中，待金属钠全部溶解后，加入乙酰氨基丙二酸二乙酯(6.7g，30.9mmol)，继续搅拌30min，滴加原料4-(4-乙基)正苯丙基-a-氯代苯乙酮(6.6g，22.1mmol)的THF溶液，继续反应4h，减压蒸出溶剂，残余物用乙酸乙酯提取，水洗至中性，无水NaSO₄干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析分离纯化得淡黄色固体4.0g。

¹HNMR(MERCURY300 CDCl₃)δ7.88(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)7.27(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)7.14-7.07(m，4H，ArH)4.30-4.23(m，6H，3CH₂)2.69(t，J＝7.2Hz，2H，CH₂)2.66-2.58(m，4H，2CH₂)1.96(s，3H，CH₃)2.00-1.89(m，2H，CH₂)1.29-1.18(m，9H，3CH₃)

ESI(m/z)482(M+H)⁺504(M+Na)⁺

(3-5)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-乙基)正苯丙基)苯基)-2-羟基-乙基]-1，3-丙二醇的制备

室温搅拌下，将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-乙基)正苯丙基)苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(1.5g，3.1mmol)溶于23mL95％的乙醇中，将K₂HPO₄(5.8g，25.4mmol)溶于5.8mL蒸馏水中加入到反应液，然后加入NaBH₄(0.6g，15.8mmol)的10％NaOH水溶液4.5mL，继续搅拌6h，减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯提取，水洗至中性，无水NaSO₄干燥，过滤，浓缩，乙酸乙酯重结晶得白色粉末状固体0.86g。

¹HNMR(MERCURY300 CDCl₃)δ7.26-7.07(m，8H，ArH)6.98(s，1H，NH)4.87(d，J＝9.9Hz，1H，CH)3.79-3.43(m，4H，2CH₂)2.65-2.55(m，6H，3CH₂)2.34(d，J＝14.7Hz，1H，CH₂)2.02(s，3H，CH₃)1.98-1.87(m，2H，CH₂)1.81(dd，J＝15Hz，6.9Hz，1H，CH)1.22(t，J＝7.5Hz，3H，CH₃)

ESI(m/z)400(M+H)⁺422(M+Na)⁺

(3-6)2-氨基-2-[2-(4-(4-(4-乙基)正苯丙基)苯基)-2-羟基-乙基]-1，3-丙二醇的制备

将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-乙基)正苯丙基)苯基)-2-羟基-乙基]-1，3-丙二醇(0.43g，1.1mmol)溶于10mL甲醇中，加入固体NaOH(0.044g，1.1mmol)，加热回流2h，过滤除去不溶性杂质，滤液浓缩，异丙醇重结晶得白色粉末状固体0.3g。

¹HNMR(MERCURY300 CD₃OD)δ7.23(d，J＝8.1Hz，2H，ArH)7.08(d，J＝8.1Hz，2H，ArH)7.01(dd，J＝5.7Hz，2.7Hz，4H，ArH)4.88(dd，J＝10.2Hz，3.3Hz，1H，CH)3.51(dd，J＝15.9Hz，11.1Hz，2H，CH₂)3.43(s，2H，CH₂)2.80-2.48(m，6H，3CH₂)1.89-1.59(m，4H，2CH₂)1.146(t，J＝6.9Hz，3H，CH₃)

¹³CNMR(500MHz，CD₃OD)δ144.58，142.78，142.56，140.71，129.38，129.31，128.74，126.82，126.74，71.61，67.89，66.60，57.22，44.64，36.05，35.94，34.62，29.44，16.26

ESI(m/z)358(M+H⁺)HRMS calcd.for C₂₂H₃₂NO₃(M+H⁺)358.2382，found 358.2387

(3-7)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-乙基)正苯丙基)苯基)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯的制备

室温，N₂保护下，将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-乙基)正苯丙基)苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(2.4g，5mmol)溶于8mL CH₂Cl₂中滴加到Et₃SiH(2.2g，19mmol)的23mL CH₂Cl₂溶液中，用针管吸取TiCl₄(3.6g，19mmol)滴加到反应液中，继续搅拌过夜，倒入冰水盐酸中分解，分出有机层，水层用CH₂Cl₂提取三次，合并有机层，水洗至中性，无水NaSO₄干燥，过滤，浓缩，得粗品淡黄色油状物2.1g。

¹HNMR(MERCURY300 CDCl₃)δ7.27-7.03(m，8H，ArH)6.76(s，1H，NH)4.29-4.11(m，4H，2CH₂)2.87-2.57(m，8H，4CH₂)2.44(d，J＝6.9Hz，2H，CH₂)1.99(s，3H，CH₃)2.10-1.91(m，2H，CH₂)1.31-1.17(m，9H，3CH₃)

ESI(m/z)468(M+H)⁺490(M+Na)⁺

(3-8)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-乙基)正苯丙基)苯基)乙基]-1，3-丙二醇的制备

室温搅拌下，将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-乙基)正苯丙基)苯基)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(3.1g，6.7mmol)溶于47mL95％的乙醇中，将K₂HPO₄(12.1g，52.9mmol)溶于12.1mL蒸馏水中加入到反应液，然后加入NaBH₄(1.3g，34.3mmol)的10％NaOH水溶液8.8mL，继续搅拌6h，减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯提取，水洗至中性，无水NaSO₄干燥，过滤，浓缩，乙酸乙酯重结晶得白色粉末状固体1.15g。

¹HNMR(MERCURY300 CDCl₃)δ7.25(s，4H，ArH)7.11(s，4H，ArH)5.82(s，1H，NH)3.86(d，J＝11.1Hz，2H，CH₂)3.74(s，2H，2OH)3.62(d，J＝11.1Hz，2H，CH₂)2.65-2.58(q，8H，4CH₂)1.94(s，3H，CH₃)2.06-1.86(m，2H，CH₂)1.67-1.60(m，2H，CH₂)1.31-1.19(m，3H，CH₃)

ESI(m/z)384(M+H)⁺406(M+Na)⁺

(3-9)2-氨基-2-[2-(4-(4-(4-乙基)正苯丙基)苯基)乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐的制备

将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-乙基)正苯丙基)苯基)乙基]-1，3-丙二醇(1.15g，3.0mmol)溶于10mL甲醇中，加入固体NaOH(0.124g，3.1mmol)，加热回流2h，过滤除去不溶性杂质，加入乙醇盐酸调PH值至3-4，浓缩，异丙醇重结晶得白色粘稠状固体0.75g。

¹HNMR(MERCURY300 CD₃OD)δ7.10-7.01(m，8H，ArH)3.62(s，4H，2CH₂)2.60-2.48(m，8H，4CH₂)1.91-1.81(m，4H，2CH₂)1.14(t，J＝7.5Hz，3H，CH₃)

¹³CNMR(400MHz，CD₃OD)δ142.80，141.58，140.71，139.68，129.67，129.38，129.23，128.74，62.53，62.05，35.98，35.97，34.74，34.67，29.69，29.45，16.28

ESI(m/z)342(M+H⁺)HRMS calcd.for C₂₂H₃₂NO₂(M+H⁺)342.2433，found 342.2433

实施例4

此实施例证明了

2-氨基-2-[2-(4-(4-(4-甲基)正苯丁基)苯基)乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐(化合物编号Syl914)

2-氨基-2-[2-(4-(4-(2-甲基)正苯丁基)苯基)乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐(化合物编号Syl915)的制备。

(4-1)1-(4-甲基-苯基)-4-苯基-丁基-1-醇的制备

将镁屑(0.13g，5.2mmol)加入到20mL无水乙醚中，加入一小粒碘，滴入溴代正丙苯(1.13g，5.2mmol)的无水乙醚溶液的1/3量，加热引发反应，可见碘的颜色退去，此时加入剩余的溴代正丙苯的无水乙醚溶液，加热回流0.5h，直到绝大部分镁屑溶解，此时溶液由灰白色转为灰黑色；冰浴冷却(0℃)下，滴加对甲基苯甲醛(0.62g，5.2mmol)的无水乙醚溶液，室温搅拌1h，加热回流3h。反应结束，冰浴冷却(0℃)下加入饱和氯化铵溶液，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取，合并有机层，水洗至中性，无水NaSO₄干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析分离纯化的淡黄色油状物0.2g。

¹HNMR(MERCURY300 CDCl₃)δ7.28-7.13(m，9H，ArH)4.64(t，J＝5.7Hz，1H，CH)2.62(t，J＝6.9Hz，2H，CH₂)2.33(s，3H，CH₃)1.85-1.57(m，4H，CH₂)

ESI(m/z)263(M+Na)⁺

(4-2)4-正苯丁基苯甲烷的制备

将原料1-(4-甲基-苯基)-4-苯基-丁基-1-醇(0.46g，1.9mmol)加入到250mL中压氢化瓶中，加入30mL无水甲醇作为溶剂，加入浓盐酸0.4mL，10％Pd/C0.074g，中压氢化20h，滤除钯炭，减压蒸除甲醇，残余物用乙酸乙酯提取，水洗至中性，无水NaSO₄干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析分离纯化得无色油状物0.36g。

¹HNMR(MERCURY300 CDCl₃)δ7.28-7.03(m，9H，ArH)2.64-2.56(m，4H，2CH₂)2.30(s，3H，CH₃)1.66-1.62(m，4H，CH₂)

EI(m/z)224(M)

(4-3)4-(4-甲基)正苯丁基-a-氯代苯乙酮的制备

冰浴冷却下(0℃)，将原料4-正苯丁基苯甲烷(15g，66.9mmol)溶于100mL干燥的CH₂Cl₂中，加入氯乙酰氯(7.9g，70.3mmol)，然后分次缓慢加入AlCl₃(9.4g，70.3mmol)，待AlCl₃全部加入后，自然升至室温继续搅拌2h，点板发现原料点消失，将反应液倒入冰水盐酸中分解，分出有机层，水层用CH₂Cl₂提取三次，合并有机层，水洗至中性，无水NaSO₄干燥，过滤，浓缩，得黄色油状物18.32g。

¹HNMR(MERCURY300 CDCl₃)δ7.87(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)7.28(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)7.06(dd，J＝12.9Hz，8.1Hz，4H，ArH)4.68(s，2H，CH₂)2.69(t，J＝7.2Hz，2H，CH₂)2.59(t，J＝7.2Hz，2H，CH₂)2.31(s，3H，CH₃)1.69-1.62(m，4H，2CH₂)

ESI(m/z)301(M+H)⁺323(M+Na)⁺

(4-4)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-甲基)正苯丁基)苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(A)和2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-甲基)正苯丁基)苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(B)的制备

化合物A                    化合物B

室温，将金属钠(1.68g，73.2mmol)加入到150mL绝对乙醇中，待金属钠全部溶解后，加入乙酰氨基丙二酸二乙酯(15.9g，73.2mmol)，继续搅拌30min，滴加(4-3)之反应产物(18.3g，60.9mmol)的THF溶液，继续反应4h，减压蒸出溶剂，残余物用乙酸乙酯提取，水洗至中性，无水NaSO₄干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析分离纯化得化合物A3.94g，化合物B2.56g。

化合物A：¹HNMR(MERCURY300 CDCl₃)δ7.87(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)7.24(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)7.09(dd，J＝12.6Hz，4.8Hz，4H，ArH)7.02(s，1H，NH)4.30-4.23(q，6H，3CH₂)2.67(t，J＝6.9Hz，2H，CH₂)2.59(t，J＝7.5Hz，2H，CH₂)2.31(s，3H，CH₃)1.96(s，3H，CH₃)1.64(t，J＝3.9Hz，2H，CH₂)1.24(t，J＝6.9Hz，6H，2CH₃)

ESI(m/z)482(M+H)⁺504(M+Na)⁺

化合物B：¹HNMR(MERCURY300 CDCl₃)δ7.52-7.08(m，8H，ArH)4.27(dd，J＝14.1Hz，7.2Hz，4H，2CH₂)4.19(d，J＝5.1Hz，2H，CH₂)2.64-2.55(m，4H，2CH₂)2.42(s，3H，CH₃)1.98(s，3H，CH₃)1.67-1.54(m，4H，2CH₂)1.25(t，J＝6.9Hz，6H，2CH₃)

ESI(m/z)482(M+H)⁺504(M+Na)⁺

(4-5)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-甲基)正苯丁基)苯基)-2-羟基-乙基]-1，3-丙二醇的制备

室温搅拌下，将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-甲基)正苯丁基)苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(0.8g，1.7mmol)溶于12mL95％的乙醇中，将K₂HPO₄(3.0g，13.1mmol)溶于3mL蒸馏水中加入到反应液，然后加入NaBH₄(0.3g，8.5mmol)的10％NaOH水溶液2.2mL，继续搅拌6h，减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯提取，水洗至中性，无水NaSO₄干燥，过滤，浓缩，乙酸乙酯重结晶得白色粉末状固体0.52g。

¹HNMR(MERCURY300 CDCl₃)δ7.24(d，J＝7.8Hz，2H，ArH)7.15(d，J＝7.8Hz，2H，ArH)7.06(brs，4H，ArH)6.97(s，1H，NH)4.87(d，J＝11.1Hz，1H，CH)3.80-3.43(m，4H，2CH₂)2.60(d，J＝6.6Hz，4H，2CH₂)2.31(s，3H，CH₃)2.38-2.31(m，1H，CH₂)2.03(s，3H，CH₃)1.85-1.77(m，1H，CH₂)1.63(brs，4H，2CH₂)

ESI(m/z)400(M+H)⁺422(M+Na)⁺

(4-6)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-甲基)正苯丁基)苯基)-2-羟基-乙基]-1，3-丙二醇的制备

室温搅拌下，将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-甲基)正苯丁基)苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(1.0g，2.1mmol)溶于15mL95％的乙醇中，将K₂HPO₄(3.7g，16.4mmol)溶于3.7mL蒸馏水中加入到反应液，然后加入NaBH₄(0.4g，10.6mmol)的10％NaOH水溶液2.7mL，继续搅拌6h，减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯提取，水洗至中性，无水NaSO₄干燥，过滤，浓缩，乙酸乙酯重结晶得白色粉末状固体0.59g。

¹HNMR(MERCURY300 CDCl₃)δ7.29-7.01(m，8H，ArH)5.16(d，J＝10.5Hz，1H，CH)3.78-3.40(m，4H，2CH₂)2.67-2.58(m，4H，2CH₂)2.31(s，3H，CH₃)2.38-2.31(m，1H，CH₂)2.04(s，3H，CH₃)1.85-1.77(m，1H，CH₂)1.63(brs，4H，2CH₂)

ESI(m/z)400(M+H)⁺422(M+Na)⁺

(4-7)2-氨基-2-[2-(4-(4-(4-甲基)正苯丁基)苯基)-2-羟基-乙基]-1，3-丙二醇的制备

将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-甲基)正苯丁基)苯基)-2-羟基-乙基]-1，3-丙二醇(0.18g，0.45mmol)溶于5mL甲醇中，加入固体NaOH(0.019g，0.46mmol)，加热回流2h，过滤除去不溶性杂质，滤液浓缩，异丙醇重结晶得白色粉末状固体0.15g。

¹HNMR(MERCURY300 CD₃OD)δ7.15(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)6.99(d，J＝8.1Hz，2H，ArH)6.94-6.87(q，4H，ArH)4.81(brs，1H，CH)3.49-3.38(m，4H，2CH₂)2.48-2.44(m，4H，2CH₂)2.15(s，3H，CH₃)1.77-1.48(m，2H，CH₂)1.47(t，J＝3.3Hz，4H，2CH₂)

¹³CNMR(400MHz，CD₃OD)δ144.47，142.75，140.63，136.05，129.83，129.33，129.26，126.76，71.60，67.83，66.55，57.20，44.59，36.34，36.25，32.24，21.03

ESI(m/z)358(M+H⁺)380(M+Na⁺)HRMS calcd.for C₂₂H₃₂NO₃(M+H⁺)358.2376，found 358.2376

(4-8)2-氨基-2-[2-(4-(4-(2-甲基)正苯丁基)苯基)-2-羟基-乙基]-1，3-丙二醇的制备

将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-甲基)正苯丁基)苯基)-2-羟基-乙基]-1，3-丙二醇(0.58g，1.5mmol)溶于5mL甲醇中，加入固体NaOH(0.061g，1.5mmol)，加热回流2h，过滤除去不溶性杂质，滤液浓缩，异丙醇重结晶得白色粉末状固体0.4g。

¹HNMR(MERCURY300 CD₃OD)δ7.19-7.04(m，6H，ArH)6.99(d，J＝7.8Hz，1H，ArH)6.92(d，J＝7.5Hz，1H，ArH)5.26(dd，J＝9.3Hz，6.9Hz，1H，CH)4.15(d，J＝9.9Hz，1H，CH₂)3.78(d，J＝9.9Hz，1H，CH₂)3.64-3.55(q，2H，CH₂)2.55-2.54(m，4H，2CH₂)2.42(dd，J＝13.8Hz，6.9Hz，1H，CH)2.23(s，3H，CH₃)1.71(dd，J＝13.8Hz，9.3Hz，1H，CH)1.55(brs，4H，2CH₂)

¹³CNMR(400MHz，CD₃OD)δ143.79，141.70，140.24，132.77，131.39，129.39，129.27，128.59，126.67，125.28，78.81，74.33，65.79，65.61，42.25，36.69，36.41，32.26，32.23，18.87

ESI(m/z)358(M+H⁺)HRMS calcd.for C₂₂H₃₂NO₃(M+H⁺)358.2376，found 358.2380

(4-9)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-甲基)正苯丁基)苯基)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯的制备

室温，N₂保护下，将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-甲基)正苯丁基)苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(1.7g，3.7mmol)溶于6mL CH₂Cl₂中滴加到Et₃SiH(1.6g，13.9mmol)的17mL CH₂Cl₂溶液中，用针管吸取TiCl₄(2.6g，13.9mmol)滴加到反应液中，继续搅拌过夜，倒入冰水盐酸中分解，分出有机层，水层用CH₂Cl₂提取三次，合并有机层，水洗至中性，无水NaSO₄干燥，过滤，浓缩，得粗品淡黄色油状物，产物未经分离纯化直接投下一步。

(4-10)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-甲基)正苯丁基)苯基)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯的制备

室温，N₂保护下，将原料原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-甲基)正苯丁基)苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(2.9g，6.1mmol)溶于10mL CH₂Cl₂中滴加到Et₃SiH(2.7g，23.2mmol)的28mL CH₂Cl₂溶液中，用针管吸取TiCl₄(4.4g，23.2mmol)滴加到反应液中，继续搅拌过夜，倒入冰水盐酸中分解，分出有机层，水层用CH₂Cl₂提取三次，合并有机层，水洗至中性，无水NaSO₄干燥，过滤，浓缩，得粗品淡黄色油状物，产物未经分离纯化直接投下一步。

(4-11)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-甲基)正苯丁基)苯基)乙基]-1，3-丙二醇的制备

室温搅拌下，将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-甲基)正苯丁基)苯基)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(1.71g，3.7mmol)溶于26mL95％的乙醇中，将K₂HPO₄(6.6g，28.9mmol)溶于6.6mL蒸馏水中加入到反应液，然后加入NaBH₄(0.7g，18.8mmol)的10％NaOH水溶液4.8mL，继续搅拌6h，减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯提取，水洗至中性，无水NaSO₄干燥，过滤，浓缩，乙酸乙酯重结晶得白色粉末状固体0.51g。

¹HNMR(MERCURY300 CDCl₃)δ7.09(s，4H，ArH)7.05(s，4H，ArH)5.89(s，1H，NH)3.96(s，2H，2OH)3.85(d，J＝11.4Hz，2H，CH₂)3.61(d，J＝11.4Hz，2H，CH₂)2.63-2.58(m，6H，3CH₂)2.30(s，3H，CH₃)1.97(s，3H，CH₃)2.06-1.92(m，2H，CH₂)1.62(brs，4H，2CH₂)

ESI(m/z)384(M+H)⁺406(M+Na)⁺

(4-12)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-甲基)正苯丁基)苯基)乙基]-1，3-丙二醇的制备

室温搅拌下，将原料(2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-甲基)正苯丁基)苯基)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯4.63g，9.9mmol)溶于69mL95％的乙醇中，将K₂HPO₄(17.8g，78.2mmol)溶于17.8mL蒸馏水中加入到反应液，然后加入NaBH₄(1.93g，50.8mmol)的10％NaOH水溶液13mL，继续搅拌6h，减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯提取，水洗至中性，无水NaSO₄干燥，过滤，浓缩，得淡黄色糖浆状物2.7g。

¹HNMR(MERCURY300 CDCl₃)δ7.28-6.89(m，8H，ArH)5.94(s，1H，NH)3.88(d，J＝10.5Hz，2H，CH₂)3.64(d，J＝9.9Hz，2H，CH₂)2.62-2.55(m，6H，3CH₂)2.26(s，3H，CH₃)2.04(s，3H，CH₃)1.87(t，J＝7.2Hz，2H，CH₂)1.63(brs，4H，2CH₂)ESI(m/z)384(M+H)⁺406(M+Na)⁺

(4-13)2-氨基-2-[2-(4-(4-(4-甲基)正苯丁基)苯基)乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐的制备

将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-甲基)正苯丁基)苯基)乙基]-1，3-丙二醇(1.5g，4.0mmol)溶于15mL甲醇中，加入固体NaOH(0.166g，4.1mmol)，加热回流2h，过滤除去不溶性杂质，加入乙醇盐酸调PH值至3-4，浓缩，异丙醇重结晶得灰白色固体0.3g。

¹HNMR(MERCURY300 CD₃OD)δ7.05-6.90(m，8H，ArH)3.60(s，4H，2CH₂)2.57-2.47(m，6H，3CH₂)2.21(s，3H，CH₃)1.87-1.82(m，2H，CH₂)1.50(brs，4H，2CH₂)¹³CNMR(400MHz，CD₃OD)δ141.68，140.61，139.62，136.04，129.83，129.57，129.25，129.19，62.51，62.05，36.23，34.72，32.24，29.66，25.24，21.03

ESI(m/z)342(M+H⁺)HRMS calcd.for C₂₂H₃₂NO₂(M+H⁺)342.2427，found 342.2420

(4-14)2-氨基-2-[2-(4-(4-(2-甲基)正苯丁基)苯基)乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐的制备

将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-甲基)正苯丁基)苯基)乙基]-1，3-丙二醇(2.7g，7.1mmol)溶于25mL甲醇中，加入固体NaOH(0.293g，7.3mmol)，加热回流2h，过滤除去不溶性杂质，加入乙醇盐酸调PH值至3-4，浓缩，异丙醇重结晶得黄色糖浆状物0.6g。

¹HNMR(MERCURY300 CD₃OD)δ7.16-6.79(m，8H，ArH)3.63(s，4H，2CH₂)2.56-2.47(m，6H，3CH₂)2.19(s，3H，CH₃)1.80-1.74(m，2H，CH₂)1.52(brs，4H，2CH₂)

¹³CNMR(400MHz，CD₃OD)δ143.78，141.60，140.18，134.02，131.27，129.92，129.37，129.26，127.44，126.66，62.50，62.05，36.73，36.28，33.53，32.28，27.55，25.24，18.81

ESI(m/z)342(M+H⁺)HRMS calcd.for C₂₂H₃₂NO₂(M+H⁺)342.2427，found 342.2429

实施例5

此实施例证明了

2-氨基-2-[2-(4-(4-(4-异丙基)正苯丁基)苯基)乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐(化合物编号Syl912)的制备。

(5-1)1-(4-异丙基-苯基)-4-苯基-丁基-1-醇的制备

将镁屑(3.5g，142.4mmol)加入到30mL无水乙醚中，加入一小粒碘，滴入溴代正丙苯(28.9g，142.4mmol)的无水乙醚溶液的1/3量，加热引发反应，可见碘的颜色退去，此时加入剩余的溴代正丙苯的无水乙醚溶液，加热回流0.5h，直到绝大部分镁屑溶解，此时溶液由灰白色转为灰黑色；冰浴冷却(0℃)下，滴加对甲基苯异丙醛(17.6g，118.7mmol)的无水乙醚溶液，室温搅拌1h，加热回流3h。反应结束，冰浴冷却(0℃)下加入饱和氯化铵溶液，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取，合并有机层，水洗至中性，无水NaSO₄干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析分离纯化得淡黄色油状物14.7g。

¹HNMR(MERCURY300 CDCl₃)δ7.28-7.13(m，9H，ArH)4.64(dd，J＝7.5Hz，4.8Hz，1H，CH)2.91-2.84(m，1H，CH)2.62(t，J＝7.5Hz，2H，CH₂)1.86-1.60(m，4H，2CH₂)1.25(d，J＝0.3Hz，3H，CH₃)1.23(d，J＝0.6Hz，3H，CH₃)ESI(m/z)291(M+Na)⁺

(5-2)4-正苯丁基苯异丙烷的制备

将原料1-(4-异丙基-苯基)-4-苯基-丁基-1-醇(12.9g，48.1mmol)加入到250mL中压氢化瓶中，加入160mL无水甲醇作为溶剂，加入浓盐酸4.5mL，10％Pd/C1.76g，中压氢化20h，滤除钯炭，减压蒸除甲醇，残余物用乙酸乙酯提取，水洗至中性，无水NaSO₄干燥，过滤，浓缩，得无色油状物12.7g。

¹HNMR(MERCURY300 CDCl₃)δ7.31-7.07(m，9H，ArH)2.91-2.82(m，1H，CH)2.65-2.57(m，4H，2CH₂)1.70-1.65(m，4H，2CH₂)1.26-1.19(m，6H，2CH₃)EI(m/z)252(M)

(5-3)4-(4-异丙基)正苯丁基-a-氯代苯乙酮的制备

冰浴冷却下(0℃)，将原料4-正苯丁基苯异丙烷(11.5g，45.5mmol)溶于100mL干燥的CH₂Cl₂中，加入氯乙酰氯(5.4g，47.7mmol)，然后分次缓慢加入AlCl₃(6.4g，47.7mmol)，待AlCl₃全部加入后，自然升至室温继续搅拌4h，点板发现原料点消失，将反应液倒入冰水盐酸中分解，分出有机层，水层用CH₂Cl₂提取三次，合并有机层，水洗至中性，无水NaSO₄干燥，过滤，浓缩，得黄色油状物14g，产物未经分离纯化直接投下一步。

(5-4)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-异丙基)正苯丁基)苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯的制备

室温，将金属钠(1.1g，47.2mmol)加入到90mL绝对乙醇中，待金属钠全部溶解后，加入乙酰氨基丙二酸二乙酯(10.3g，47.2mmol)，继续搅拌30min，滴加原料4-(4-异丙基)正苯丁基-a-氯代苯乙酮(12.9g，39.3mmol)的THF溶液，继续反应4h，减压蒸出溶剂，残余物用乙酸乙酯提取，水洗至中性，无水NaSO₄干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析分离纯化得淡黄色固体4.0g。

¹HNMR(MERCURY300 CDCl₃)δ7.87(d，J＝6Hz，2H，ArH)7.24(d，J＝6Hz，2H，ArH)7.13(d，J＝6Hz，1H，ArH)7.08(t，J＝8.4Hz，2H，ArH)4.29-4.23(q，6H，3CH₂)2.88-2.85(m，1H，CH)2.68(t，J＝4.8Hz，2H，CH₂)2.59(t，J＝5.4Hz，2H，CH₂)1.96(s，3H，CH₃)1.67-1.63(m，4H，2CH₂)1.23(t，J＝5.1Hz，12H，4CH₃)

ESI(m/z)510(M+H)⁺532(M+Na)⁺

(5-5)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-异丙基)正苯丁基)苯基)-2-羟基-乙基]-1，3-丙二醇的制备

室温搅拌下，将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-异丙基)正苯丁基)苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(1.0g，2.0mmol)溶于14mL95％的乙醇中，将K₂HPO₄(3.5g，15.5mmol)溶于3.5mL蒸馏水中加入到反应液，然后加入NaBH₄(0.4g，10.1mmol)的10％NaOH水溶液2.6mL，继续搅拌6h，减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯提取，水洗至中性，无水NaSO₄干燥，过滤，浓缩，乙酸乙酯重结晶得白色粉末状固体0.13g。

¹HNMR(MERCURY300 CDCl₃)δ7.26-7.07(m，8H，ArH)7.00(s，1H，NH)4.87(d，J＝9.9Hz，1H，CH)3.79-3.43(m，4H，2CH₂)2.91-2.82(m，1H，CH)2.60(d，J＝6.6Hz，4H，2CH₂)2.34(d，J＝15Hz，1H，CH₂)2.03(s，3H，CH₃)1.81(dd，J＝14.7Hz，10.5Hz，1H，CH₂)1.64(brs，4H，2CH₂)1.23(d，J＝6.6Hz，6H，2CH₃)ESI(m/z)428(M+H)⁺450(M+Na)⁺

(5-6)2-氨基-2-[2-(4-(4-(4-异丙基)正苯丁基)苯基)-2-羟基-乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐的制备

将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-异丙基)正苯丁基)苯基)-2-羟基-乙基]-1，3-丙二醇(0.13g，0.3mmol)溶于5mL甲醇中，加入固体NaOH(0.013g，0.31mmol)，加热回流2h，过滤除去不溶性杂质，加入乙醇盐酸调PH值至3-4，浓缩，异丙醇重结晶得白色固体0.068g。

¹HNMR(MERCURY300 CD₃OD)δ7.27(d，J＝7.8Hz，1H，ArH)7.19(d，J＝7.8Hz，1H，ArH)7.11(d，J＝6.6Hz，2H，ArH)7.05-6.97(q，J＝8.1Hz，4H，ArH)5.05(t，J＝7.5Hz，1H，CH)4.13-3.63(m，4H，2CH₂)2.80-2.76(m，1H，CH)2.57-2.52(m，4H，2CH₂)2.42-2.35(q，1H，CH₂)1.96-1.79(m，1H，CH₂)1.55(brs，4H，2CH₂)1.16(d，J＝7.2Hz，6H，2CH₃)

ESI(m/z)386(M+H⁺)HRMS calcd.for C₂₄H₃₆NO₃(M+H⁺)386.2695，found 386.2691

(5-7)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-异丙基)正苯丁基)苯基)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯的制备

室温，N₂保护下，将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-异丙基)正苯丁基)苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(2.1g，4.1mmol)溶于7mL CH₂Cl₂中滴加到Et₃SiH(1.8g，15.5mmol)的20mL CH₂Cl₂溶液中，用针管吸取TiCl₄(2.9g，15.5mmol)滴加到反应液中，继续搅拌过夜，倒入冰水盐酸中分解，分出有机层，水层用CH₂Cl₂提取三次，合并有机层，水洗至中性，无水NaSO₄干燥，过滤，浓缩，得粗品淡黄色油状物，产物未经分离纯化直接投下一步。

(5-8)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-异丙基)正苯丁基)苯基)乙基]-1，3-丙二醇的制备

室温搅拌下，将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-异丙基)正苯丁基)苯基)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(2.6g，5.1mmol)溶于36mL95％的乙醇中，将K₂HPO₄(9.3g，40.6mmol)溶于9.3mL蒸馏水中加入到反应液，然后加入NaBH₄(1.0g，26.3mmol)的10％NaOH水溶液6.8mL，继续搅拌6h，减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯提取，水洗至中性，无水NaSO₄干燥，过滤，浓缩，乙酸乙酯重结晶得白色粉末状固体0.3g。

¹HNMR(MERCURY300 CDCl₃)δ7.25(s，4H，ArH)7.14-7.06(q，4H，ArH)5.77(s，1H，NH)3.87(d，J＝11.4Hz，2H，CH₂)3.68(s，2H，2OH)3.62(d，J＝11.7Hz，2H，CH₂)2.91-2.82(m，1H，CH)2.65-2.59(m，6H，3CH₂)1.93(s，3H，CH₃)1.98-1.95(m，2H，CH₂)1.63(brs，4H，2CH₂)1.23(d，J＝7.2Hz，6H，2CH₃)

ESI(m/z)412(M+H)⁺434(M+Na)⁺

(5-9)2-氨基-2-[2-(4-(4-(4-异丙基)正苯丁基)苯基)乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐的制备

将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-异丙基)正苯丁基)苯基)乙基]-1，3-丙二醇(0.3g，0.73mmol)溶于5mL甲醇中，加入固体NaOH(0.03g，0.75mmol)，加热回流2h，过滤除去不溶性杂质，加入乙醇盐酸调PH值至3-4，浓缩，异丙醇重结晶得白色固体0.114g。

¹HNMR(MERCURY300 CD₃OD)δ7.08-6.97(m，8H，ArH)3.62(s，4H，2CH₂)2.80-2.76(m，1H，CH)2.59-2.51(m，6H，3CH₂)1.90-1.84(m，2H，CH₂)1.54(brs，4H，2CH₂)1.16(d，J＝6.9Hz，6H，2CH₃)

¹³CNMR(400MHz，CD₃OD)δ147.34，141.78，141.10，139.58，129.63，129.32，129.17，127.20，62.53，62.04，36.28，34.99，34.75，32.29，29.67，24.53

ESI(m/z)370(M+H⁺)HRMS calcd.for C₂₄H₃₆NO₂(M+H⁺)370.2746，found 370.2743

实施例6

此实施例证明了

2-氨基-2-[2-(6-正己基萘)乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐(化合物编号Syl918)

2-氨基-2-[2-(5-正己基萘)乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐(化合物编号Syl917)

2-苄氧羰酰胺基-2-[2-(6-正己基萘)乙基]-1，3-丙二醇的制备

2-苄氧羰酰胺基-2-[2-(6-正己基萘)乙基]-1，3-丙二醇单乙酸酯的制备

2-氨基-2-[2-(6-正己基萘)乙基]-1，3-丙二醇单乙酸酯的制备

(6-1)2-正己酰基萘的制备

冰浴冷却下(0℃)，将原料萘(4.6g，36.3mmol)加入到70mL干燥的CH₂Cl₂中，加入正己酰氯(39.9mmol)，然后分次缓慢加入AlCl₃(5.3g，39.9mmol)，待AlCl₃全部加入后，自然升至室温继续搅拌3h，点板发现原料点消失，将反应液倒入冰水盐酸中分解，分出有机层，水层用CH₂Cl₂提取三次，合并有机层，水洗至中性，无水NaSO₄干燥，过滤，浓缩，无水乙醇重结晶得白色针状结晶7.5g。

¹HNMR(MERCURY300 CDCl₃)δ8.47(s，1H，ArH)8.04(d，J＝8.7Hz，1H，ArH)7.97(d，J＝7.5Hz，1H，ArH)7.88(dd，J＝8.4Hz，4.8Hz，2H，ArH)7.62-7.52(m，2H，ArH)3.09(t，J＝7.5Hz，2H，CH₂)1.82-1.75(m，2H，CH₂)1.43-1.38(m，4H，2CH₂)0.93(t，J＝6.9Hz，3H，CH₃)

ESI(m/z)227(M+H)⁺249(M+Na)⁺

(6-2)2-正己基萘(C)和3-正己基苯并环己烷(D)的制备

化合物C        化合物D

将原料2-正己酰基萘(18.7g，82.7mmol)加入到500mL中压氢化瓶中，加入200mL乙酸乙酯作为溶剂，加入高氯酸1.9mL，10％Pd/C1.7g，中压氢化20h，滤除钯炭，减压蒸除甲醇，残余物用乙酸乙酯提取，水洗至中性，无水NaSO₄干燥，过滤，浓缩，得淡黄色油状物17.3g，硅胶柱层析分离纯化得化合物C和D。

化合物C：¹HNMR(MERCURY300 CDCl₃)δ7.80-7.74(q，3H，ArH)7.60(s，1H，ArH)7.46-7.37(m，2H，ArH)7.33(d，J＝8.1Hz，1H，ArH)2.76(t，J＝7.5Hz，2H，CH₂)1.74-1.64(m，2H，CH₂)1.36(brs，6H，3CH₂)0.88(t，J＝6.6Hz，3H，CH₃)EI(m/z)212(M)

化合物D：¹HNMR(MERCURY300 CDCl₃)δ7.05-6.87(m，4H，ArH)2.73(brs，4H，2CH₂)2.51(t，J＝7.2Hz，1H，CH)2.42-2.34(m，1H，CH₂)1.76(brs，2H，CH₂)1.59-1.52(m，1H，CH₂)1.29(brs，8H，4CH₂)0.88(brs，3H，CH₃)

EI(m/z)216(M)

(6-3)6-正己基-a-氯代萘乙酮(E)和5-正己基-a-氯代萘乙酮(F)的制备

化合物E            化合物F

冰浴冷却下(0℃)，将原料2-正己基萘(18.5g，86.9mmol)溶于100mL干燥的CH₂Cl₂中，加入氯乙酰氯(9.8g，86.9mmol)，然后分次缓慢加入AlCl₃(11.6g，86.9mmol)，待AlCl₃全部加入后，自然升至室温继续搅拌4h，点板发现原料点消失，将反应液倒入冰水盐酸中分解，分出有机层，水层用CH₂Cl₂提取三次，合并有机层，水洗至中性，无水NaSO₄干燥，过滤，浓缩，得粗品黄色油状物21.9g，硅胶柱层析分离得化合物E和F。

化合物E：¹HNMR(MERCURY300 CDCl₃)δ8.43(s，1H，ArH)8.02-7.73(m，3H，ArH)7.65(s，1H，ArH)7.50-7.41(q，1H，ArH)4.79(s，2H，CH₂)3.09(t，J＝7.8Hz，2H，CH₂)1.73-1.68(m，2H，CH₂)1.32(brs，6H，3CH₂)0.88(t，J＝6.3Hz，3H，CH₃)

ESI(m/z)289(M+H)⁺311(M+Na)⁺

化合物F：¹HNMR(MERCURY300 CDCl₃)δ8.55(d，J＝7.8Hz，1H，ArH)7.83-7.81(m，2H，ArH)7.70(s，1H，ArH)7.58-7.50(m，2H，ArH)4.78(s，2H，CH₂)2.80(t，J＝7.5Hz，2H，CH₂)1.74-1.66(m，2H，CH₂)1.33(brs，6H，3CH₂)0.89(t，J＝6.3Hz，3H，CH₃)ESI(m/z)289(M+H)⁺311(M+Na)⁺

(6-4)2-乙酰胺基-2-[2-(6-正己基萘)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯的制备

室温，将金属钠(1.4g，61.8mmol)加入到90mL绝对乙醇中，待金属钠全部溶解后，加入乙酰氨基丙二酸二乙酯(13.9g，64.4mmol)，继续搅拌30min，滴加原料6-正己基-a-氯代萘乙酮(14.9g，51.5mmol)的THF溶液，继续反应4h，减压蒸出溶剂，残余物用乙酸乙酯提取，水洗至中性，无水NaSO₄干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析分离纯化得淡黄色油状物3.4g。

¹HNMR(MERCURY300 CDCl₃)δ8.48(s，1H，ArH)7.99-7.73(m，3H，ArH)7.63(s，1H，ArH)7.42(d，J＝8.1Hz，1H，ArH)7.15(s，1H，NH)4.39-4.25(m，6H，3CH₂)2.79(t，J＝7.2Hz，2H，CH₂)1.97(s，3H，CH₃)1.73-1.67(m，2H，CH₂)1.32-1.23(m，12H，3CH₂，2CH₃)0.96(t，J＝4.5Hz，3H，CH₃)

ESI(m/z)470(M+H)⁺492(M+Na)⁺

(6-5)2-乙酰胺基-2-[2-(5-正己基萘)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯的制备

室温，将金属钠(1.4g，61.8mmol)加入到90mL绝对乙醇中，待金属钠全部溶解后，加入乙酰氨基丙二酸二乙酯(13.9g，64.4mmol)，继续搅拌30min，滴加原料5-正己基-a-氯代萘乙酮(14.9g，51.5mmol)的THF溶液，继续反应4h，减压蒸出溶剂，残余物用乙酸乙酯提取，水洗至中性，无水NaSO₄干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析分离纯化得淡黄色油状物2.4g。

¹HNMR(MERCURY300 CDCl₃)δ8.63(d，J＝9.0Hz，1H，ArH)7.84-7.78(m，2H，ArH)7.50(t，J＝4.5Hz，1H，ArH)7.30-7.08(m，2H，ArH)7.02(s，1H，NH)4.37-4.30(m，6H，3CH₂)2.82-2.59(m，2H，CH₂)2.00(s，3H，CH₃)1.67(brs，2H，CH₂)1.33-1.25(m，12H，3CH₂，2CH₃)0.89(brs，3H，CH₃)

ESI(m/z)470(M+H)⁺492(M+Na)⁺

(6-6)2-乙酰胺基-2-[2-(6-正己基萘)-2-羟基-乙基]-1，3-丙二醇的制备

室温搅拌下，将原料2-乙酰胺基-2-[2-(6-正己基萘)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(0.92g，1.9mmol)溶于14mL95％的乙醇中，将K₂HPO₄(3.5g，15.4mmol)溶于3.5mL蒸馏水中加入到反应液，然后加入NaBH₄(0.4g，10mmol)的10％NaOH水溶液2.6mL，继续搅拌6h，减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯提取，水洗至中性，无水NaSO₄干燥，过滤，浓缩，乙酸乙酯重结晶得白色粉末状固体0.5g。

¹HNMR(MERCURY300 CDCl₃)δ7.73-7.69(m，3H，ArH)7.55(s，1H，ArH)7.38-7.30(q，2H，ArH)6.99(s，1H，NH)5.32(s，1H，OH)4.96(d，J＝7.5Hz，1H，CH)4.35(s，1H，OH)3.76-3.43(m，4H，2CH₂)2.73(t，J＝5.7Hz，2H，CH₂)2.34(d，J＝11.4Hz，1H，CH₂)1.97(s，3H，CH₃)1.85(dd，J＝11.4Hz，7.8Hz，1H，CH₂)1.71-1.63(m，2H，CH₂)1.37-1.30(m，6H，3CH₂)0.90-0.86(m，3H，CH₃)

ESI(m/z)370(M-OH)⁺410(M+Na)⁺

(6-7)2-氨基-2-[2-(6-正己基萘)-2-羟基-乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐的制备

将原料2-乙酰胺基-2-[2-(6-正己基萘)-2-羟基-乙基]-1，3-丙二醇(0.9g，2.3mmol)溶于10mL甲醇中，加入固体NaOH(0.094g，2.4mmol)，加热回流2h，过滤除去不溶性杂质，加入乙醇盐酸调PH值至3-4，浓缩，异丙醇重结晶得白色固体0.447g。

¹HNMR(MERCURY300 CD₃OD)δ7.74-7.68(m，3H，ArH)7.55(s，1H，ArH)7.43(d，J＝9.6Hz，1H，ArH)7.29(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)5.12(d，J＝8.7Hz，1H，CH)3.89-3.58(m，4H，2CH₂)2.71(t，J＝7.2Hz，2H，CH₂)2.07-1.87(m，2H，CH₂)1.73-1.62(m，2H，CH₂)1.28(brs，6H，3CH₂)0.83(t，J＝6.6Hz，3H，CH₃)

¹³CNMR(400MHz，CD₃OD)δ142.86，141.74，134.74，133.28，128.84，128.75，127.16，125.00，124.83，124.02，71.17，63.88，62.26，61.80，40.89，37.02，32.88，32.54，30.06，23.67，14.39

ESI(m/z)346(M+H⁺)HRMS calcd.for C₂₁H₃₂NO₃(M+H⁺)346.2382，found 346.2382

(6-8)2-乙酰胺基-2-[2-(6-正己基萘)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯的制备

室温，N₂保护下，将原料2-乙酰胺基-2-[2-(6-正己基萘)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(2.5g，5.3mmol)溶于9mL CH₂Cl₂中滴加到Et₃SiH(2.4g，20.2mmol)的24mL CH₂Cl₂溶液中，用针管吸取TiCl₄(3.8g，20.2mmol)滴加到反应液中，继续搅拌过夜，倒入冰水盐酸中分解，分出有机层，水层用CH₂Cl₂提取三次，合并有机层，水洗至中性，无水NaSO₄干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析分离纯化得淡黄色油状物0.8g。

¹HNMR(MERCURY300 CDCl₃)δ7.67(d，J＝7.8Hz，2H，ArH)7.54(s，2H，ArH)7.31-7.22(m，2H，ArH)6.79(s，1H，NH)4.25-4.14(m，4H，2CH₂)2.80-2.71(m，4H，2CH₂)2.65-2.60(m，2H，CH₂)1.97(s，3H，CH₃)1.70-1.65(m，2H，CH₂)1.31-1.20(m，12H，3CH₂，2CH₃)0.87(t，J＝7.2Hz，3H，CH₃)

ESI(m/z)456(M+H)⁺478(M+Na)⁺

(6-9)2-乙酰胺基-2-[2-(6-正己基萘)乙基]-1，3-丙二醇的制备

室温搅拌下，将原料2-乙酰胺基-2-[2-(6-正己基萘)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(1.92g，4.2mmol)溶于30mL95％的乙醇中，将K₂HPO₄(7.6g，33.2mmol)溶于7.6mL蒸馏水中加入到反应液，然后加入NaBH₄(0.82g，21.6mmol)的10％NaOH水溶液5.5mL，继续搅拌6h，减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯提取，水洗至中性，无水NaSO₄干燥，过滤，浓缩，乙酸乙酯重结晶得白色粉末状固体1.12g。

¹HNMR(MERCURY300 CDCl₃)δ7.69(t，J＝8.4Hz，2H，ArH)7.57(d，J＝9.3Hz，2H，ArH)7.31(d，J＝8.7Hz，2H，ArH)5.87(s，1H，NH)3.91(d，J＝10.2Hz，2H，CH₂)3.72(s，2H，2OH)3.65(d，J＝12.3Hz，2H，CH₂)2.83-2.72(m，4H，2CH₂)2.08-1.94(m，2H，CH₂)1.93(s，3H，CH₃)1.66(t，J＝6.6Hz，2H，CH₂)1.31(brs，6H，3CH₂，)0.87(brs，3H，CH₃)

ESI(m/z)372(M+H)⁺394(M+Na)⁺

(6-10)2-氨基-2-[2-(6-正己基萘)乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐的制备

将原料2-乙酰胺基-2-[2-(6-正己基萘)乙基]-1，3-丙二醇(0.97g，2.6mmol)溶于10mL甲醇中，加入固体NaOH(0.108g，2.7mmol)，加热回流2h，过滤除去不溶性杂质，加入乙醇盐酸调PH值至3-4，浓缩，异丙醇重结晶得白色固体0.58g。

¹HNMR(MERCURY300 CD₃OD)δ7.65(t，J＝7.8Hz，2H，ArH)7.58(s，1H，ArH)7.51(s，1H，ArH)7.31-7.24(m，2H，ArH)3.67(s，4H，2CH₂)2.79-2.66(m，4H，2CH₂)2.02-1.96(m，2H，CH₂)1.89-1.83(m，2H，CH₂)1.28(brs，6H，3CH₂，)0.85-0.81(m，3H，CH₃)

¹³CNMR(400MHz，CD₃OD)δ141.14，139.00，133.86，133.65，128.73，128.58，128.36，127.93，127.10，127.08，62.56，62.12，37.00，34.56，32.89，32.56，30.20，30.07，23.67，14.40

ESI(m/z)330(M+H⁺)HRMS calcd.for C₂₁H₃₂NO₂(M+H⁺)330.2427，found 330.2424

(6-11)2-乙酰胺基-2-[2-(5-正己基萘)-2-羟基-乙基]-1，3-丙二醇的制备

室温搅拌下，将原料2-乙酰胺基-2-[2-(5-正己基萘)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(0.92g，1.9mmol)溶于14mL95％的乙醇中，将K₂HPO₄(3.5g，15.4mmol)溶于3.5mL蒸馏水中加入到反应液，然后加入NaBH₄(0.4g，10mmol)的10％NaOH水溶液2.6mL，继续搅拌6h，减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯提取，水洗至中性，无水NaSO₄干燥，过滤，浓缩，乙酸乙酯重结晶得白色粉末状固体0.3g。

¹HNMR(MERCURY300 CDCl₃)δ7.80-7.73(m，3H，ArH)7.64(d，J＝7.2Hz，1H，ArH)7.43-7.34(q，2H，ArH)7.18(s，1H，NH)5.75(d，J＝10.2Hz，1H，CH)3.90-3.49(m，4H，2CH₂)2.78(t，J＝7.8Hz，2H，CH₂)2.57(d，J＝15.6Hz，1H，CH₂)2.09(s，3H，CH₃)1.83(dd，J＝15Hz，10.5Hz，1H，CH₂)1.68(brs，2H，CH₂)1.33(brs，6H，3CH₂)0.89(brs，3H，CH₃)ESI(m/z)370(M-OH)⁺410(M+Na)⁺

(6-12)2-氨基-2-[2-(5-正己基萘)-2-羟基-乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐的制备

将原料2-乙酰胺基-2-[2-(5-正己基萘)-2-羟基-乙基]-1，3-丙二醇(0.3g，0.7mmol)溶于5mL甲醇中，加入固体NaOH(0.031g，0.76mmol)，加热回流2h，过滤除去不溶性杂质，加入乙醇盐酸调PH值至3-4，浓缩，异丙醇重结晶得白色固体0.162g。

¹HNMR(MERCURY300 CD₃OD)δ7.95(s，1H，ArH)7.71(d，J＝8.7Hz，1H，ArH)7.65(d，J＝8.7Hz，2H，ArH)7.34(t，J＝7.2Hz，1H，ArH)7.27(d，J＝9.6Hz，1H，ArH)5.79(d，J＝9.9Hz，1H，CH)3.78-3.49(m，4H，2CH₂)2.74(t，J＝7.5Hz，2H，CH₂)2.00-1.64(m，4H，2CH₂)1.29(brs，6H，3CH₂)0.84(t，J＝6.6Hz，3H，CH₃)

¹³CNMR(400MHz，CD₃OD)δ142.20，141.70，133.70，131.50，129.67，128.26，127.89，125.64，123.51，122.87，68.36，67.13，65.50，58.51，42.84，37.45，32.92，32.62，30.11，23.72，14.43

ESI(m/z)346(M+H⁺)HRMS calcd.for C₂₁H₃₂NO₃(M+H⁺)346.2382，found 346.2384

(6-13)2-乙酰胺基-2-[2-(5-正己基萘)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯的制备

室温，N₂保护下，将原料2-乙酰胺基-2-[2-(5-正己基萘)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(2.5g，5.3mmol)溶于9mL CH₂Cl₂中滴加到Et₃SiH(2.4g，20.2mmol)的24mL CH₂Cl₂溶液中，用针管吸取TiCl₄(3.8g，20.2mmol)滴加到反应液中，继续搅拌过夜，倒入冰水盐酸中分解，分出有机层，水层用CH₂Cl₂提取三次，合并有机层，水洗至中性，无水NaSO₄干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析分离纯化得淡黄色油状物0.9g。

¹HNMR(MERCURY300 CDCl₃)δ7.75(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)7.66(m，2H，ArH)7.33-7.23(m，3H，ArH)6.91(s，1H，NH)4.31-4.10(m，4H，2CH₂)2.95-2.91(m，2H，CH₂)2.85-2.74(m，4H，2CH₂)2.07(s，3H，CH₃)1.72-1.65(m，2H，CH₂)1.33-1.25(m，6H，3CH₂)1.22(t，J＝7.2Hz，6H，2CH₃)0.88(t，J＝6.9Hz，3H，CH₃)

ESI(m/z)456(M+H)⁺478(M+Na)⁺

(6-14)2-乙酰胺基-2-[2-(5-正己基萘)乙基]-1，3-丙二醇的制备

室温搅拌下，将原料2-乙酰胺基-2-[2-(5-正己基萘)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(2.5g，5.6mmol)溶于40mL95％的乙醇中，将K₂HPO₄(10.2g，44.7mmol)溶于10.2mL蒸馏水中加入到反应液，然后加入NaBH₄(1.1g，29mmol)的10％NaOH水溶液7.5mL，继续搅拌6h，减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯提取，水洗至中性，无水NaSO₄干燥，过滤，浓缩，乙酸乙酯重结晶得白色粉末状固体0.4g。

¹HNMR(MERCURY300 CDCl₃)δ7.81-7.66(m，3H，ArH)7.35-7.30(m，3H，ArH)5.93(s，1H，NH)3.96(d，J＝11.4Hz，2H，CH₂)3.65(d，J＝11.7Hz，2H，CH₂)3.10(t，J＝8.1Hz，2H，CH₂)2.80(t，J＝7.5Hz，2H，CH₂)2.08(t，J＝8.4Hz，2H，CH₂)1.98(s，3H，CH₃)1.76-1.68(m，2H，CH₂)1.33-1.25(m，6H，3CH_2，)0.89(brs，3H，CH₃)

ESI(m/z)372(M+H)⁺394(M+Na)⁺

(6-15)2-氨基-2-[2-(5-正己基萘)乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐的制备

将原料2-乙酰胺基-2-[2-(5-正己基萘)乙基]-1，3-丙二醇(0.39g，1.0mmol)溶于10mL甲醇中，加入固体NaOH(0.043g，1.1mmol)，加热回流2h，过滤除去不溶性杂质，加入乙醇盐酸调PH值至3-4，浓缩，异丙醇重结晶得白色固体0.254g。

¹HNMR(MERCURY300 CD₃OD)δ7.86(s，1H，ArH)7.71(d，J＝8.7Hz，1H，ArH)7.63-7.60(m，1H，ArH)7.28-7.23(m，3H，ArH)3.75(s，4H，2CH₂)3.11-3.05(m，2H，CH₂)2.75(t，J＝7.5Hz，2H，CH₂)2.05-1.99(m，2H，CH₂)1.69-1.62(m，2H，CH₂)1.29(brs，6H，3CH_2，)0.84(t，J＝6.6Hz，3H，CH₃)

¹³CNMR(400MHz，CD₃OD)δ141.91，137.85，133.94，133.10，129.76，128.04，127.82，127.05，125.78，123.18，62.61，62.19，37.50，33.84，32.94，32.78，30.25，27.46，23.71，14.43

ESI(m/z)330(M+H⁺)HRMS calcd.for C₂₁H₃₂NO₂(M+H⁺)330.2427，found 330.2428

2-苄氧羰酰胺基-2-[2-(6-正己基萘)乙基]-1，3-丙二醇的制备

室温搅拌下，将原料2-氨基-2-[2-(6-正己基萘)乙基]-1，3-丙二醇(0.1g，0.3mmol)加入到10mL乙酸乙酯中，然后加入10mL饱和NaHCO₃，Cbz-Cl 0.06mL，室温继续搅拌4h，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，无水NaSO₄干燥，过滤，浓缩，得白色固体0.12g。

¹HNMR(MERCURY 300 CDCl₃)δ7.69(d，J＝8.1Hz，1H，ArH)7.67(d，J＝8.1Hz，1H，ArH)7.55(s，2H，ArH)7.40-7.31(m，7H，ArH)5.08(s，2H，CH₂)3.95(d，J＝11.7Hz，2H，CH₂)3.71(d，J＝11.4Hz，2H，CH₂)2.78-2.71(m，4H，2CH₂)2.02-1.96(m，2H，CH₂)1.68-1.65(m，2H，CH₂)1.31(brs，6H，3CH₂)0.88(t，J＝6.3Hz，3H，CH₃)

ESI(m/z)464(M+H⁺)

2-苄氧羰酰胺基-2-[2-(6-正己基萘)乙基]-1，3-丙二醇单乙酸酯的制备

冰浴冷却下，将原料2-苄氧羰酰胺基-2-[2-(6-正己基萘)乙基]-1，3-丙二醇(0.13g，0.28mmol)溶于吡啶(2mL)中，滴加醋酐1.0mL，自然升至室温继续搅拌过夜。反应结束后倒入冰水中，萃取分液，有机相用1N盐酸，饱和碳酸氢钠，饱和盐水洗，无水NaSO₄干燥，过滤浓缩，得粗品。

¹HNMR(MERCURY 300 CDCl₃)δ7.68(dd，J＝8.1Hz，2.1Hz，2H，ArH)7.54(d，J＝7.5Hz，2H，ArH)7.36-7.22(m，7H，ArH)5.09(s，2H，CH₂)3.95(d，J＝11.7Hz，2H，CH₂)3.71(d，J＝11.4Hz，2H，CH₂)2.77-2.72(m，4H，2CH₂)2.24-2.18(m，2H，CH₂)2.07(s，3H，CH₃)1.70-1.63(m，2H，CH₂)1.32(brs，6H，3CH₂)0.88(t，J＝6.6Hz，3H，CH₃)

ESI(m/z)506(M+H⁺)

2-氨基-2-[2-(6-正己基萘)乙基]-1，3-丙二醇单乙酸酯的制备

将原料2-苄氧羰酰胺基-2-[2-(6-正己基萘)乙基]-1，3-丙二醇单乙酸酯(0.1g，0.2mmol)溶于10mL无水甲醇中，加入10％的Pd/C 0.1g。室温搅拌12h，减压浓缩，硅胶柱层析分离纯化得白色固体50mg。

¹HNMR(MERCURY 300 CD₃OD)δ7.63(d，J＝7.8Hz，2H，ArH)7.52(d，J＝12.3Hz，2H，ArH)7.24(t，J＝6.6Hz，2H，ArH)4.28(d，J＝8.7Hz，1H，CH₂)4.10(d，J＝8.4Hz，1H，CH₂)3.48(dd，J＝15.9Hz，11.4Hz，2H，CH₂)2.71-2.66(m，4H，2CH₂)1.96(s，3H，CH₃)1.90-1.80(m，2H，CH₂)1.70-1.60(m，2H，CH₂)1.23(brs，6H，3CH₂)0.84(t，J＝6.6Hz，3H，CH₃)

ESI(m/z)372(M+H⁺)HRMS calcd.for C₂₃H₃₄NO₃(M+H⁺)372.2533，found 372.2516

实施例7

此实施例证明了

2-氨基-2-[2-(6-正己基-5，6二氢苯并吡喃)乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐(化合物编号Syl999)的制备。

(7-1)2-正己基-4-二氢色原酮的制备

将正庚醛(13.8g，121mmol)溶于100mL甲苯中，室温搅拌下滴加吡咯烷(8.6g，121mmol)，然后加入邻羟基苯乙酮(16.4g，121mmol)，加热回流12h，用10％的NaOH水溶液吸取残余的邻羟基苯乙酮，然后水洗至中性，无水NaSO₄干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析分离纯化得淡黄色油状物25.43g。

¹HNMR(MERCURY300CDCl₃)δ7.87(dd，J＝7.5Hz，1.5Hz，1H，ArH)7.49-7.44(m，1H，ArH)7.02-6.95(m，2H，ArH)4.48-4.39(m，1H，CH)2.69(d，J＝7.8Hz，2H，CH₂)1.94-1.25(m，10H，

5CH₂)0.90(t，J＝6.6Hz，3H，CH₃)

ESI(m/z)233(M+H)⁺

(7-2)2-正己基-2，3-二氢苯并吡喃的制备

将原料2-正己基-4-二氢色原酮(8.2g，35.3mmol)溶于150mL分子筛干燥过的THF中，冰浴冷却下(0℃)，加入AlCl₃(13.2g，98.8mmol)和NaBH₄(6.8g，180mmol)，加热至回流反应3h，冰浴冷却下，缓慢加入冰水分解，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取三次，合并有机层，水洗至中性，无水NaSO₄干燥，过滤，浓缩硅胶柱层析分离纯化得无色油状物6.3g。

¹HNMR(MERCURY300 CDCl₃)δ7.09-7.02(m，2H，ArH)6.80(t，J＝8.4Hz，2H，ArH)4.01-3.93(m，1H，CH)2.89-2.69(m，2H，CH₂)1.79-1.10(m，11H，6CH₂)0.89(t，J＝6.9Hz，3H，CH₃)

EI(m/z)218(M)

(7-3)6-正己基-5，6-二氢-a-氯代苯并吡喃乙酮的制备

冰浴冷却下(0℃)，将原料2-正己基-2，3-二氢苯并吡喃(6.3g，28.7mmol)溶于150mL干燥的CH₂Cl₂中，加入氯乙酰氯(3.2g，28.7mmol)，然后分次缓慢加入AlCl₃(3.8g，28.7mmol)，待AlCl₃全部加入后，自然升至室温继续搅拌2h，点板发现原料点消失，将反应液倒入冰水盐酸中分解，分出有机层，水层用CH₂Cl₂提取三次，合并有机层，水洗至中性，无水NaSO₄干燥，过滤，浓缩，得淡黄色固体7.57g。

¹HNMR(MERCURY300 CDCl₃)δ7.72-7.69(m，2H，ArH)6.85(d，J＝8.7Hz，1H，ArH)4.64(s，2H，CH₂)4.11-4.06(m，1H，CH)2.93-2.77(m，2H，CH₂)2.07-1.19(m，12H，6CH₂)0.90(t，J＝6.9Hz，3H，CH₃)

ESI(m/z)295(M+H)⁺317(M+Na)⁺

(7-4)2-乙酰胺基-2-[2-(6-正己基-5，6二氢苯并吡喃)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯的制备

室温，将NaH(1.1g，30.9mmol)加入到150mL干燥的THF中，30min后，加入乙酰氨基丙二酸二乙酯(7.0g，32.2mmol)，继续搅拌5h，滴加原料6-正己基-5，6-二氢-a-氯代苯并吡喃乙酮(7.6g，25.8mmol)的THF溶液，加热回流12h，减压蒸出溶剂，残余物用乙酸乙酯提取，水洗至中性，无水NaSO₄干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析分离纯化得黄色糖浆状物5g。

¹HNMR(MERCURY300 CDCl₃)δ7.72-7.70(m，2H，ArH)7.09(s，1H，NH)6.81(d，J＝9.0Hz，1H，ArH)4.29-4.22(q，4H，2CH₂)4.18(s，2H，CH₂)4.13-4.04(m，1H，CH)2.84-2.79(m，2H，CH₂)2.00(brs，1H，CH₂)1.96(s，3H，CH₃)1.74-1.28(m，11H，6CH₂)1.24(t，J＝6.9Hz，6H，2CH₃)0.89(t，J＝6.9Hz，3H，CH₃)

ESI(m/z)476(M+H)⁺498(M+Na)⁺

(7-5)2-乙酰胺基-2-[2-(6-正己基-5，6二氢苯并吡喃)-2-羟基-乙基]-1，3-丙二醇的制备

室温搅拌下，将原料2-乙酰胺基-2-[2-(6-正己基-5，6二氢苯并吡喃)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(1.0g，2.2mmol)溶于15mL95％的乙醇中，将K₂HPO₄(3.9g，17.3mmol)溶于3.9mL蒸馏水中加入到反应液，然后加入NaBH₄(0.4g，11.2mmol)的10％NaOH水溶液2.9mL，继续搅拌6h，减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯提取，水洗至中性，无水NaSO₄干燥，过滤，浓缩，乙酸乙酯重结晶得白色粉末状固体0.475g。

¹HNMR(MERCURY300 CDCl₃)δ7.01(brs，2H，ArH)7.06(s，1H，NH)6.77(d，J＝8.7Hz，1H，ArH)4.79(d，J＝10.2Hz，1H，CH)3.94-3.92(m，1H，CH)3.78-3.42(m，4H，2CH₂)2.81-2.69(m，2H，CH₂)2.31(d，J＝15.3Hz，1H，CH₂)2.03(s，3H，CH₃)2.01-1.30(m，13H，7CH₂)0.89(t，J＝6.9Hz，3H，CH₃)

ESI(m/z)376(M+H)⁺416(M+Na)⁺

(7-6)2-氨基-2-[2-(6-正己基-5，6二氢苯并吡喃)-2-羟基-乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐的制备

将原料2-乙酰胺基-2-[2-(6-正己基-5，6二氢苯并吡喃)-2-羟基-乙基]-1，3-丙二醇(0.46g，1.2mmol)溶于20mL甲醇中，加入固体NaOH(0.049g，1.3mmol)，加热回流2h，过滤除去不溶性杂质，加入乙醇盐酸调PH值至3-4，浓缩，异丙醇重结晶得白色固体0.455g。

¹HNMR(MERCURY300 CD₃OD)δ7.06(brs，2H，ArH)7.04(s，1H，NH)6.66(d，J＝9.3Hz，1H，ArH)4.73(dd，J＝9.3Hz，6.3Hz，1H，CH)3.88(brs，1H，CH)4.12-3.72(m，4H，2CH₂)2.78-2.65(m，2H，CH₂)2.48(dd，J＝13.5Hz，6.0Hz，1H，CH₂)1.98-1.93(m，1H，CH₂)1.85(dd，J＝13.2Hz，9.9Hz，1H，CH₂)1.66-1.27(m，11H，6CH₂)0.85(t，J＝6.9Hz，3H，CH₃)

¹³CNMR(400MHz，CD₃OD)δ156.25，132.43，128.66，126.18，123.37，117.60，82.32，77.38，74.26，66.24，64.65，43.30，36.50，32.99，30.44，28.56，26.37，25.80，23.67，14.41

ESI(m/z)334(M+H⁺)356(M+Na⁺)HRMS calcd.for C₂₀H₃₂NO₃(M+H⁺)334.2382，found 334.2383

(7-7)2-乙酰胺基-2-[2-(6-正己基-5，6二氢苯并吡喃)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯的制备

室温，N₂保护下，将原料2-乙酰胺基-2-[2-(6-正己基-5，6二氢苯并吡喃)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(2.7g，5.7mmol)溶于9mL CH₂Cl₂中滴加到Et₃SiH(2.5g，21.6mmol)的26mL CH₂Cl₂溶液中，用针管吸取TiCl₄(4.1g，21.6mmol)滴加到反应液中，继续搅拌过夜，倒入冰水盐酸中分解，分出有机层，水层用CH₂Cl₂提取三次，合并有机层，水洗至中性，无水NaSO₄干燥，过滤，浓缩，产物未经分离纯化直接投下一步。

(7-8)2-乙酰胺基-2-[2-(6-正己基-5，6二氢苯并吡喃)乙基]-1，3-丙二醇的制备

室温搅拌下，将原料2-乙酰胺基-2-[2-(6-正己基-5，6二氢苯并吡喃)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(4.0g，8.7mmol)溶于6lmL95％的乙醇中，将K₂HPO₄(15.6g，68.5mmol)溶于15.6mL蒸馏水中加入到反应液，然后加入NaBH₄(1.7g，44.4mmol)的10％NaOH水溶液11.4mL，继续搅拌6h，减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯提取，水洗至中性，无水NaSO₄干燥，过滤，浓缩，乙酸乙酯重结晶得白色粉末状固体1.2g。

¹HNMR(MERCURY300CDCl₃)δ6.91(s，1H，NH)6.84(d，J＝8.1Hz，1H，ArH)6.68-6.55(m，1H，ArH)6.03-5.99(m，1H，ArH)3.92-3.60(m，4H，2CH₂)3.48(s，1H，CH)2.79-2.43(m，5H，3CH₂)1.97(s，3H，CH₃)2.04-1.27(m，13H，7CH₂)0.90(t，J＝4.5Hz，3H，CH₃)

ESI(m/z)378(M+H)⁺400(M+Na)⁺

(7-9)2-氨基-2-[2-(6-正己基-5，6二氢苯并吡喃)乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐的制备

将原料2-乙酰胺基-2-[2-(6-正己基-5，6二氢苯并吡喃)乙基]-1，3-丙二醇(0.86g，2.2mmol)溶于20mL甲醇中，加入固体NaOH(0.094g，2.3mmol)，加热回流2h，过滤除去不溶性杂质，加入乙醇盐酸调PH值至3-4，浓缩，硅胶柱层析分离纯化得白色固体0.4g。

¹HNMR(MERCURY300 CD₃OD)δ6.83(s，1H，NH)6.76(t，J＝7.2Hz，1H，ArH)6.57(d，J＝7.8Hz，1H，ArH)6.45(d，J＝8.1Hz，1H，ArH)3.62(s，1H，CH)3.58(s，4H，2CH₂)2.78-2.19(m，5H，3CH₂)1.90-1.25(m，13H，7CH₂)0.86(t，J＝6.6Hz，3H，CH₃)ESI(m/z)336(M+H⁺)HRMS calcd.for C₂₀H₃₄NO₃(M+H⁺)336.2538，found 336.2536

实施例8

此实施例证明了

2-氨基-2-[2-(4-(2-甲基噁唑)-苄基苯)乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐(化合物编号Syl936)

2-氨基-2-[2-(4-(2-乙基噁唑)-苄基苯)乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐(化合物编号Syl937)的制备。

(8-1)4-苄基-a-氯代苯乙酮的制备

冰浴冷却下(0℃)，将二苯甲烷(15g，89.2mmol)溶于200mL干燥的CH₂Cl₂中，加入氯乙酰氯(10g，89.2mmol)，然后分次缓慢加入AlCl₃(12.5g，93.6mmol)，待AlCl₃全部加入后，自然升至室温继续搅拌2h，点板发现原料点消失，将反应液倒入冰水盐酸中分解，分出有机层，水层用CH₂Cl₂提取三次，合并有机层，水洗至中性，无水NaSO₄干燥，过滤，浓缩，得黄色糖浆状物22g，产物未经分离纯化直接投下一步。

(8-2)2-乙酰胺基-2-[2-(4-苄基苯)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯的制备

室温，将NaH(3.7g，107.9mmol)加入到300mL干燥的THF中，30min后，加入乙酰氨基丙二酸二乙酯(24.4g，112.4mmol)，继续搅拌5h，滴加原料4-苄基-a-氯代苯乙酮(22g，89.9mmol)的THF溶液，加热回流12h，减压蒸出溶剂，残余物用乙酸乙酯提取，水洗至中性，无水NaSO₄干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析分离纯化得淡黄色固体22.1g。

¹HNMR(MERCURY300MHz，CDCl₃)δ7.88(d，J＝7.8Hz，2H，2ArH)7.32-7.21(m，5H，5ArH)7.16(d，J＝7.2Hz，2H，2ArH)7.09(brs，1H，NH)4.29-4.23(m，6H，3CH₂)4.02(s，2H，CH₂)1.96(s，3H，CH₃)1.23(t，J＝7.5Hz，6H，2CH₃)

ESI(m/z)426(M+H⁺)448(M+Na⁺)

(8-3)2-乙酰胺基-2-[2-(4-苄基苯)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯的制备

室温，N₂保护下，将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-苄基苯)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(10.8g，25.4mmol)溶于41mL CH₂Cl₂中滴加到Et₃SiH(11.2g，96.6mmol)的116mL CH₂Cl₂溶液中，用针管吸取TiCl₄(18.3g，96.6mmol)滴加到反应液中，继续搅拌过夜，倒入冰水盐酸中分解，分出有机层，水层用CH₂Cl₂提取三次，合并有机层，水洗至中性，无水NaSO₄干燥，过滤，浓缩，得黄色油状物16.7，产物未经分离纯化直接投下一步。

¹HNMR(MERCURY300MHz，CDCl₃)δ7.29-7.15(m，5H，5ArH)7.09(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)7.05(d，J＝8.7Hz，2H，2ArH)6.73(brs，1H，NH)4.22-4.11(m，4H，2CH₂)3.92(s，2H，CH₂)2.66(dd，J＝10.5Hz，7.2Hz，2H，1CH₂)2.45(dd，J＝9.0Hz，6.0Hz，2H，1CH₂)1.94(s，3H，CH₃)1.22(t，J＝7.2Hz，6H，2CH₃)

ESI(m/z)411(M+H⁺)434(M+Na⁺)

(8-4)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-氯乙酰基)-苄基苯)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯的制备

冰浴冷却下(0℃)，将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-苄基苯)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(16.2g，39.4mmol)溶于300mL干燥的CH₂Cl₂中，加入氯乙酰氯(4.5g，39.4mmol)，然后分次缓慢加入AlCl₃(26.3g，197mmol)，待AlCl₃全部加入后，自然升至室温继续搅拌4h，点板发现原料点消失，将反应液倒入冰水盐酸中分解，分出有机层，水层用CH₂Cl₂提取三次，合并有机层，水洗至中性，无水NaSO₄干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析分离纯化得黄色糖浆状物3g。

¹HNMR(MERCURY300MHz，CDCl₃)δ7.87(d，J＝8.1Hz，2H，2ArH)7.29(d，J＝8.1Hz，2H，2ArH)7.07(s，4H，4ArH)6.74(brs，1H，NH)4.67(s，2H，CH₂)4.23-4.15(m，4H，2CH₂)3.99(s，2H，CH₂)2.66(dd，J＝11.1Hz，7.5Hz，2H，1CH₂)2.45(dd，J＝9.3Hz，5.1Hz，2H，1CH₂)2.04(s，3H，CH₃)1.23(t，J＝6.9Hz，6H，2CH₃)

ESI(m/z)488(M+H⁺)510(M+Na⁺)

(8-5)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-乙酰甲基醋酸酯)-苄基苯)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯的制备

将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-氯乙酰基)-苄基苯)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(1.1g，2.3mmol)溶于12mL乙腈中，加入乙酸(0.3g，5.2mmol)和三乙胺(0.5g，4.8mmol)，加热回流4h，减压蒸除溶剂，残余物用CH₂Cl₂提取，水洗至中性，无水NaSO₄干燥，过滤，浓缩，产物未经分离纯化直接投下一步。

¹HNMR(MERCURY300MHz，CDCl₃)δ7.83(d，J＝7.5Hz，2H，2ArH)7.28(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)7.07(s，4H，4ArH)6.75(brs，1H，NH)5.30(s，2H，CH₂)4.20-4.18(m，4H，2CH₂)3.98(s，2H，CH₂)2.67(dd，J＝9.0Hz，7.2Hz，2H，1CH₂)2.44(dd，J＝8.4Hz，7.5Hz，2H，1CH₂)2.29(s，3H，CH₃)1.99(s，3H，CH₃)1.22(t，J＝7.2Hz，6H，2CH₃)ESI(m/z)512(M+H⁺)534(M+Na⁺)

(8-6)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(2-甲基噁唑)-苄基苯)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯的制备

将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-乙酰甲基醋酸酯)-苄基苯)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(1.2g，2.4mmol)溶于24mL二甲苯中，加入乙酰胺(0.7g，12.1mmol)和47％的BF₃乙醚溶液0.23mL，加热回流40h，减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯提取，蒸馏水洗三次，饱和盐水洗一次，无水NaSO₄干燥，过滤，浓缩得黄色糖浆状物，硅胶柱层析分离纯化得淡黄色固体0.82g。

¹HNMR(MERCURY300MHz，CDCl₃)δ7.76(s，1H，1ArH)7.61(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)7.20(d，J＝8.1Hz，2H，2ArH)7.10(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)7.06(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)6.73(brs，1H，NH)4.22-4.11(m，4H，2CH₂)3.93(s，2H，CH₂)2.67(dd，J＝10.5Hz，7.2Hz，2H，1CH₂)2.51(s，3H，CH₃)2.44(dd，J＝9.0Hz，6.6Hz，2H，1CH₂)1.95(s，3H，CH₃)1.22(t，J＝7.2Hz，6H，2CH₃)

ESI(m/z)493(M+H⁺)515(M+Na⁺)

(8-7)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(2-甲基噁唑)-苄基苯)乙基]-1，3-丙二醇的制备

室温搅拌下，将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(2-甲基噁唑)-苄基苯)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(0.7g，1.4mmol)溶于12mL95％的乙醇中，将K₂HPO₄(3.0g，13.1mmol)溶于3mL蒸馏水中加入到反应液，然后加入NaBH₄(0.3g，8.5mmol)的10％NaOH水溶液2.2mL，继续搅拌6h，减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯提取，水洗至中性，无水NaSO₄干燥，过滤，浓缩，乙酸乙酯重结晶得白色粉末状固体0.32g。

¹HNMR(MERCURY300MHz，CDCl₃)δ7.76(s，1H，1ArH)7.62(d，J＝8.1Hz，2H，2ArH)7.20(d，J＝8.1Hz，2H，2ArH)7.12(s，4H，4ArH)5.79(brs，1H，NH)3.95(s，2H，CH₂)3.85(d，J＝11.7Hz，2H，1CH₂)3.61(d，J＝11.7Hz，2H，1CH₂)2.62(dd，J＝8.7Hz，8.1Hz，2H，1CH₂)2.52(s，3H，CH₃)1.97-1.91(m，5H，1CH₂，1CH₃)

ESI(m/z)409(M+H⁺)

(8-8)2-氨基-2-[2-(4-(2-甲基噁唑)-苄基苯)乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐的制备

将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(2-甲基噁唑)-苄基苯)乙基]-1，3-丙二醇(0.3g，0.7mmol)溶于10mL甲醇中，加入固体NaOH(0.031g，0.8mmol)，加热回流2h，过滤除去不溶性杂质，加入乙醇盐酸调PH值至3-4，浓缩，异丙醇重结晶得白色固体0.28g。

¹HNMR(MERCURY300MHz，CD₃OD)δ8.04(s，1H，1ArH)7.56(d，J＝7.5Hz，2H，2ArH)7.17(d，J＝8.1Hz，2H，2ArH)7.11(s，4H，4ArH)3.89(s，2H，CH₂)3.64(s，4H，2CH₂)2.59-2.52(m，2H，1CH₂)2.44(s，3H，CH₃)1.91-1.86(m，2H，1CH₂)

¹³CNMR(400MHz，CD₃OD)δ163.89，142.91，141.59，140.37，140.23，135.22，130.25，130.08，129.93，129.44，126.50，62.50，62.06，34.70，29.67，13.54

ESI(m/z)367(M+H⁺)HRMS calcd.for C₂₂H₂₇N₂O₃(M+H⁺)367.2016，found 367.2014

(8-9)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-乙酰甲基正丙酸酯)-苄基苯)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯的制备

将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-氯乙酰基)-苄基苯)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(1.1g，2.2mmol)溶于11mL乙腈中，加入丙酸(0.4g，5.1mmol)和三乙胺(0.5g，4.7mmol)，加热回流4h，减压蒸除溶剂，残余物用CH₂Cl₂提取，水洗至中性，无水NaSO₄干燥，过滤，浓缩，产物未经分离纯化直接投下一步。

¹HNMR(MERCURY300MHz，CDCl₃)δ7.83(d，J＝6.6Hz，2H，2ArH)7.28(d，J＝6.9Hz，2H，2ArH)7.08(s，4H，4ArH)6.76(brs，1H，NH)5.31(s，2H，CH₂)4.21-4.18(m，4H，2CH₂)3.99(s，2H，CH₂)2.67(dd，J＝8.4Hz，6.9Hz，2H，1CH₂)2.55-2.42(m，4H，2CH₂)2.00(s，3H，CH₃)1.23-1.19(m，9H，3CH₃)

ESI(m/z)526(M+H⁺)548(M+Na⁺)

(8-10)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(2-乙基噁唑)-苄基苯)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯的制备

将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-乙酰甲基正丙酸酯)-苄基苯)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(1.1g，2.2mmol)溶于22mL二甲苯中，加入乙酰胺(0.6g，10.9mmol)和47％的BF₃乙醚溶液0.21mL，加热回流40h，减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯提取，蒸馏水洗三次，饱和盐水洗一次，无水NaSO₄干燥，过滤，浓缩得黄色糖浆状物，硅胶柱层析分离纯化得淡黄色固体0.78g。

¹HNMR(MERCURY300MHz，CDCl₃)δ7.78(s，1H，1ArH)7.64(d，J＝8.1Hz，2H，2ArH)7.20(d，J＝8.1Hz，2H，2ArH)7.10(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)7.06(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)6.73(brs，1H，NH)4.22-4.11(m，4H，2CH₂)3.98(s，2H，CH₂)2.90(q，J＝7.5Hz，2H，CH₂)2.67(dd，J＝8.4Hz，7.5Hz，2H，1CH₂)2.44(dd，J＝9.6Hz，6.9Hz，2H，1CH₂)1.95(s，3H，CH₃)1.38(t，J＝7.8Hz，3H，1CH₃)1.22(t，J＝7.2Hz，6H，2CH₃)

ESI(m/z)507(M+H⁺)529(M+Na⁺)

(8-11)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(2-乙基噁唑)-苄基苯)乙基]-1，3-丙二醇的制备

室温搅拌下，将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(2-乙基噁唑)-苄基苯)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(0.8g，1.5mmol)溶于11mL95％的乙醇中，将K₂HPO₄(2.8g，12.2mmol)溶于2.8mL蒸馏水中加入到反应液，然后加入NaBH₄(0.3g，7.9mmol)的10％NaOH水溶液2mL，继续搅拌6h，减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯提取，水洗至中性，无水NaSO₄干燥，过滤，浓缩，乙酸乙酯重结晶得白色粉末状固体0.3g。

¹HNMR(MERCURY300MHz，CDCl₃)δ7.77(s，1H，1ArH)7.63(d，J＝8.1Hz，2H，2ArH)7.20(d，J＝7.8Hz，2H，2ArH)7.11(s，4H，4ArH)5.83(brs，1H，NH)3.94(s，2H，CH₂)3.85(d，J＝11.4Hz，2H，1CH₂)3.60(d，J＝11.4Hz，2H，1CH₂)2.87(q，J＝7.5Hz，2H，CH₂)2.62(dd，J＝8.4Hz，8.1Hz，2H，1CH₂)1.97-1.91(m，5H，1CH₂，1CH₃)1.37(t，J＝7.5Hz，3H，CH₃)ESI(m/z)423(M+H⁺)

(8-12)2-氨基-2-[2-(4-(2-乙基噁唑)-苄基苯)乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐的制备

将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(2-乙基噁唑)-苄基苯)乙基]-1，3-丙二醇(0.28g，0.66mmol)溶于10mL甲醇中，加入固体NaOH(0.027g，0.68mmol)，加热回流2h，过滤除去不溶性杂质，加入乙醇盐酸调PH值至3-4，浓缩，异丙醇重结晶得白色固体0.21g。

¹HNMR(MERCURY300MHz，CD₃OD)δ8.03(s，1H，1ArH)7.56(d，J＝8.1Hz，2H，2ArH)7.16(d，J＝8.1Hz，2H，2ArH)7.12(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)7.07(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)3.88(s，2H，CH₂)3.62(s，4H，2CH₂)2.78(q，J＝7.5Hz，2H，CH₂)2.61-2.55(m，2H，1CH₂)1.90-1.84(m，2H，1CH₂)1.29(t，J＝7.5Hz，3H，CH₃)

¹³CNMR(400MHz，CD₃OD)δ168.04，142.88，141.51，140.38，140.23，135.04，130.23，130.09，129.45，126.57，62.51，62.06，42.11，34.70，29.67，22.42，11.59

ESI(m/z)381(M+H⁺)HRMS calcd.for C₂₃H₂₉N₂O₃(M+H⁺)381.2172，found 397.2178

药理实验

一、实验目的

观察S1P1受体激动剂对实验大鼠静脉血淋巴细胞数量的影响。

二、实验材料

药品的配制：准确称取10mg上述药品置于研钵中，量取5‰的4mL羧甲基纤维素钠(CMC-Na)，在研钵中研制成均匀混悬液(若不易溶解，可加入1滴吐温-80)，给药量10mg/Kg，给药体积0.4mL/100g，灌胃。样品编号如下

(2)2-氨基-2-[2-(4-(4-(4-正丁基)苯甲基)苯基)乙基]-1，3-丙二醇及其盐

(4)2-氨基-2-[2-4-(4-(4-正丙基)苯乙基)苯基)乙基]-1，3-丙二醇及其盐

(6)2-氨基-2-[2-(4-(4-(4-乙基)正苯丙基)苯基)乙基]-1，3-丙二醇及其盐

(8)2-氨基-2-[2-(4-(4-(4-甲基)正苯丁基)苯基)乙基]-1，3-丙二醇及其盐

(10)2-氨基-2-[2-(4-(4-(2-甲基)正苯丁基)苯基)乙基]-1，3-丙二醇及其盐

(12)2-氨基-2-[2-(4-(4-(4-异丙基)正苯丁基)苯基)乙基]-1，3-丙二醇及其盐

(14)2-氨基-2-[2-(6-正己基萘)乙基]-1，3-丙二醇及其盐

(16)2-氨基-2-[2-(5-正己基萘)乙基]-1，3-丙二醇及其盐

(19)2-氨基-2-[2-(6-正己基-5，6二氢苯并吡喃)乙基]-1，3-丙二醇及其盐

(20)2-氨基-2-[2-(4-(2-甲基噁唑)-苄基苯)乙基]-1，3-丙二醇及其盐

(21)2-氨基-2-[2-(4-(2-乙基噁唑)-苄基苯)乙基]-1，3-丙二醇及其盐

实验动物：SD大鼠，雄性，清洁级，由北京维通利华实验动物技术有限公司提供，合格证号SCXK(京)2006-0009；Wista大鼠，雄性，清洁级，由中国医学科学院实验动物研究所繁育场提供，合格证号：SCXK(京)2005-0013。以上动物均每个给药组3只。

仪器设备：日本光电五分类自动血球计数仪，型号：7222K，由北京协和建昊医药技术开发有限公司提供有偿服务。稀释液，DH-640，由上海东湖生物医学有限公司提供，批号：081225。

三、实验方法

实验动物进入洁净环境稳定24小时后，于尾部静脉取血10μL，迅速稀释于2mL稀释液中，采用自动血球计数仪计数淋巴细胞数量。取血后灌胃(p.o.)给予实验动物配制好的样品。给药后1h、2h、4h、8h、12h和24h再次取血10μL，并进行淋巴细胞计数。24h时间点完毕后，动物脱颈椎处死。结果如表1，表2所示。

S1P1受体激动剂对SD大鼠心率的影响实验

1.实验动物：SD大鼠，购自维通利华。体重200-240g，雄性。测定组每组用3只SD大鼠。设正常SD大鼠为Control组，随给药组平行测定，重复3组。阳性药FTY720重复三组。

2.实验仪器：智能无创血压测定计-鼠仪(日本Softron)

3.实验方法：

3.1配药：用CMC将药物溶解为2.5mg/ml。

3.2实验步骤：

(1)给药前测定大鼠正常心率，重复测定3次；

(2)给药：SD大鼠称重后，灌胃给药(10mg/kg)；

(3)测定SD大鼠给药后心率，测定时间点为给药后0.5小时、给药后1小时、给药后3小时、给药后6小时、给药后8小时和给药后24小时。重复测定3次。

4.实验结果

每种药物平行用3只SD大鼠进行试验，将其测定心率平均后得出表内数据。心率delta％为(给药后最低心率值-给药前心率值)/给药前心率，可反映药物对SD大鼠心率的影响程度。具体结果见表1。

2-氨基-2-[2-4-(4-(4-正丙基)苯乙基)苯基)乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐的制备。(化合物编号Syl908)

2-氨基-2-[2-(4-(4-(4-甲基)正苯丁基)苯基)乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐化合物编号Syl914)

2-氨基-2-[2-(4-(4-(2-甲基)正苯丁基)苯基)乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐的制备。(化合物编号Syl915)

2-氨基-2-[2-(6-正己基-5，6二氢苯并吡喃)乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐的制备。(化合物编号Syl999)

表1.S1P1受体激动剂对SD大鼠心率的影响

注：剔除数据：由于水瓶泄露导致动物体温过低时测得的数据，非正常检测状态，因此剔除。

Claims (14)

1.如通式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐和酯

其中

R选自氢、C1-6烷基、C1-6酰基、磺酸酯基、-P(＝O)(OR’)(OR”)，其中OR’和OR”相同或者不同，R’和R”独立的选自氢、C1-6烷基、C1-6酰基；

R¹选自氢、取代或非取代的C1-6烷基，并且取代基选自卤素、羰基、羟基、巯基、氰基、氨基、磺酸酯基；

R³选自氢、取代或非取代的C1-8烷氧酰基，并且取代基选自卤素、羰基、羟基、巯基、氰基、氨基、苯基；

m为0至4的整数；

A选自取代或非取代的苯环；取代基选自氢，卤素，氨基，巯基，硝基、C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4酰基，C1-4烷硫基；

R²为氢，卤素，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6酰基，C1-6酰氧基，C1-6烷硫基，氨基，C1-6烷氨基、其中包括单烷氨基和双烷氨基，C1-6酰胺基，C1-6卤代烷基，巯基，C1-6的烷硫基，C2-4的烯烃；

n为0至6的整数；

B环苯环，芳杂环，饱和或者不饱和的脂肪环，饱和或者不饱和脂肪杂环；其中，饱和或者不饱和脂肪环可以为四元环，五元环，六元环，七元环或者八元环；饱和或者不饱和脂肪杂环可以为四元环，五元环，六元环，七元环或者八元环，并且可以含有1个，2个或者3个杂原子，所含杂原子可以相同或者不同，所述的杂原子选自N，O，S；

当n为0时，A和B环稠合形成

萘环、苯并饱和或不饱和脂肪环、苯并饱和或者不饱和脂肪杂环；其中，饱和或者不饱和脂肪环可以为四元环，五元环，六元环，七元环或者八元环；饱和或者不饱和脂肪杂环可以为四元环，五元环，六元环，七元环或者八元环，并且可以含有1个，2个或者3个杂原子，所含杂原子可以相同或者不同，所述的杂原子选自N，O，S；

X选自杂原子，所述的杂原子选自N，O，S；C0-8的烷基、C2-8烯烃、苯基、芳杂环所述芳杂环为五元环，六元环，并且可以含有1个，2个或者3个杂原子，所含杂原子可以相同或者不同，所述的杂原子选自N，O，S；

Y选自氢、C1-6的烷基、羟基、C1-6的烷氧基、卤素、C1-6的酰基、巯基、氰基、羧基、硝基或氨基；

当X选自C0的烷基时，表示X缺失，即Y直接和B环相连；

但不包括如下化合物：

2.根据权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐和酯，其特在在于，所述的化合物如通式(IA)所示：

R选自氢、-P(＝O)(OR’)(OR”)，其中OR’和OR”相同或者不同，R’和R”独立的选自氢、C1-6烷基；C1-6酰基；

R¹选自氢、取代或非取代的C1-6烷基，并且取代基选自卤素、羰基、羟基、巯基、氰基、氨基；

m为0至4的整数；

n为0至6的整数；

当n为0时，A和B环稠合为萘环

X选自C0-8的烷基、C2-8烯烃、苯基、芳杂环所述芳杂环为五元环，六元环，并且可以含有1个，2个或者3个杂原子，所含杂原子可以相同或者不同，所述的杂原子选自N，O，S；

Y选自氢、C1-6的烷基、羟基、C1-6的烷氧基、卤素、C1-6的酰基、巯基、氰基、羧基、硝基或氨基；

当X选自C0的烷基时，表示X缺失，即Y直接和苯环相连。

3.根据权利要求2的化合物及其药学上可接受的盐和酯，其特在在于，所述的化合物如通式(IA1)所示

R选自氢、-P(＝O)(OR’)(OR”)，其中OR’和OR”相同或者不同，R’和R”独立的选自氢、C1-6烷基；C1-6酰基；

R¹选自氢、取代或非取代的C1-6烷基，并且取代基选自卤素、羰基、羟基、巯基、氰基、氨基；

X选自C0-8的烷基，

Y选自氢、C1-6的烷基、羟基、C1-6的烷氧基。

4.根据权利要求2的化合物及其药学上可接受的盐和酯，其特在在于，所述的化合物如通式(IA2)所示

R选自氢、-P(＝O)(OR’)(OR”)，其中OR’和OR”相同或者不同，R’和R”独立的选自氢、C1-6烷基；C1-6酰基；

R¹选自氢、取代或非取代的C1-6烷基，并且取代基选自卤素、羰基、羟基、巯基、氰基、氨基；

X选自C0-8的烷基；

Y选自氢、C1-6的烷基、羟基、C1-6的烷氧基。

5.根据权利要求4的化合物及其药学上可接受的盐和酯，其特在在于，所述的化合物如通式(IA2a)所示

R选自氢、-P(＝O)(OR’)(OR”)，其中OR’和OR”相同或者不同，R’和R”独立的选自氢、C1-6烷基；C1-6酰基；

R¹选自氢、取代或非取代的C1-6烷基，并且取代基选自卤素、羰基、羟基、巯基、氰基、氨基；

Y选自氢、C1-6的烷基、羟基、C1-6的烷氧基。

6.根据权利要求2的化合物及其药学上可接受的盐和酯，其特在在于，所述的化合物如通式(IA3)所示

R选自氢、-P(＝O)(OR’)(OR”)，其中OR’和OR”相同或者不同，R’和R”独立的选自氢、C1-6烷基；C1-6酰基；

R¹选自氢、取代或非取代的C1-6烷基，并且取代基选自卤素、羰基、羟基、巯基、氰基、氨基；

X选自C0-8的烷基；

Y选自氢、C1-6的烷基、羟基、C1-6的烷氧基。

7.根据权利要求2的化合物及其药学上可接受的盐和酯，其特在在于，所述的化合物如通式(IA4)所示

R选自氢、-P(＝O)(OR’)(OR”)，其中OR’和OR”相同或者不同，R’和R”独立的选自氢、C1-6烷基；C1-6酰基；

R¹选自氢、取代或非取代的C1-6烷基，并且取代基选自卤素、羰基、羟基、巯基、氰基、氨基；

X选自C0-8的烷基；

Y选自氢、C1-6的烷基、羟基、C1-6的烷氧基。

8.根据权利要求2的化合物及其药学上可接受的盐和酯，其特在在于，所述的化合物如通式(IA5)所示

R选自氢、-P(＝O)(OR’)(OR”)，其中OR’和OR”相同或者不同，R’和R”独立的选自氢、C1-6烷基；C1-6酰基；

R¹选自氢、取代或非取代的C1-6烷基，并且取代基选自卤素、羰基、羟基、巯基、氰基、氨基；

X选自C0-8的烷基；

Y选自氢、C1-6的烷基、羟基、C1-6的烷氧基。

但不包括如下化合物：

9.根据权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐和酯，其特在在于，所述的化合物如通式(IB)所示

R选自氢、-P(＝O)(OR’)(OR”)，其中OR’和OR”相同或者不同，R’和R”独立的选自氢、C1-6烷基；C1-6酰基；

R¹选自氢、取代或非取代的C1-6烷基，并且取代基选自卤素、羰基、羟基、巯基、氰基、氨基；

m为0至4的整数；

n为0至6的整数；

当n为0时，苯环和二氢吡喃环环稠合；

X选自C0-8的烷基、C2-8烯烃、苯基、芳杂环所述芳杂环为五元环，六元环，并且可以含有1个，2个或者3个杂原子，所含杂原子可以相同或者不同，所述的杂原子选自N，O，S；

Y选自氢、C1-6的烷基、羟基、C1-6的烷氧基、卤素、C1-6的酰基、巯基、氰基、羧基、硝基或氨基；

当X选自C0的烷基时，表示X缺失，即Y直接和二氢吡喃环相连。

10.根据权利要求9的化合物及其药学上可接受的盐和酯，其特在在于，所述的化合物如通式(IB1)所示

R选自氢、-P(＝O)(OR’)(OR”)，其中OR’和OR”相同或者不同，R’和R”独立的选自氢、C1-6烷基；C1-6酰基；

R¹选自氢、取代或非取代的C1-6烷基，并且取代基选自卤素、羰基、羟基、巯基、氰基、氨基；

m为0至4的整数；

X选自C0-8的烷基、C2-8烯烃、苯基、芳杂环所述芳杂环为五元环，六元环，并且可以含有1个，2个或者3个杂原子，所含杂原子可以相同或者不同，所述的杂原子选自N，O，S；

Y选自氢、C1-6的烷基、羟基、C1-6的烷氧基、卤素、C1-6的酰基、巯基、氰基、羧基、硝基或氨基；

当X选自C0的烷基时，表示X缺失，即Y直接和二氢吡喃环相连。

11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其特征在于，所述的化合物选自如下组群：

2-氨基-2-[2-(6-正己基萘)乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐；

2-氨基-2-[2-(5-正己基萘)乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐；

2-苄氧羰酰胺基-2-[2-(6-正己基萘)乙基]-1，3-丙二醇；

2-苄氧羰酰胺基-2-[2-(6-正己基萘)乙基]-1，3-丙二醇单乙酸酯；

2-氨基-2-[2-(6-正己基萘)乙基]-1，3-丙二醇单乙酸酯；

2-氨基-2-[2-(4-(4-(4-正丁基)苯甲基)苯基)乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐；

2-叔丁氧羰酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-正丁基)苯甲基)苯基)乙基]-1，3-丙二醇；

2-氨基-2-[2-(4-(4-(4-正丁基)苯甲基)苯基)乙基]-1，3-丙二醇单甲磺酸酯；

2-氨基-2-[2-(4-(4-(4-正丁基)苯甲基)苯基)乙基]-1-丙醇；

2-氨基-2-[2-(4-(2-甲基噁唑)-苄基苯)乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐；

2-氨基-2-[2-(4-(2-乙基噁唑)-苄基苯)乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐；

2-氨基-2-[2-4-(4-(4-正丙基)苯乙基)苯基)乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐；

2-氨基-2-[2-(4-(4-(4-乙基)正苯丙基)苯基)乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐；

2-氨基-2-[2-(4-(4-(4-异丙基)正苯丁基)苯基)乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐；

2-氨基-2-[2-(6-正己基-5，6二氢苯并吡喃)乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐。

12.一种药物组合物，其特在在于，含有权利要求1-11中任一项所述的化合物及其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体。

13.权利要求1-11中任一项所述的化合物在制备免疫调节剂中的应用。

14.权利要求1-11中任一项所述的化合物在制备治疗免疫紊乱、免疫力低下免疫抑制、器官移植后排斥反应和/或自身免疫疾病药物中的应用。