CN104844533B - 含五元芳杂环的氨基丙二醇类化合物、其制备方法及其医药用途 - Google Patents

含五元芳杂环的氨基丙二醇类化合物、其制备方法及其医药用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一类含五元芳杂环的氨基丙二醇类化合物，其制备方法，含有它们的药物组合物，其药物制剂，及其作为药物，尤其作为免疫调节药物的用途。所述的含五元芳杂环的氨基丙二醇类化合物如通式I所示。药理试验证明，本发明的氨基丙二醇类化合物可用于治疗器官移植排异反应和自身免疫性疾病如多发硬化症、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、牛皮癣、银屑病等。

Description

含五元芳杂环的氨基丙二醇类化合物、其制备方法及其医药 用途
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类含五元芳杂环的氨基丙二醇类化合物，其制备方法，含有它们的药物组合物，其药物制剂，及其作为药物，尤其作为免疫调节药物的用途。
背景技术
近年来，器官移植技术取得了令人瞩目的发展，器官移植受体人群的数量不断增加。人体接受异源器官移植后，自身免疫系统会发生排异反应，严重者可危及生命。因此患者在器官移植手术后要终生服用免疫抑制药物以保证安全。同时，自身免疫性疾病，如多发硬化症、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、牛皮癣、银屑病等，是威胁人民生活健康和生活质量的重大疾病，需要依赖免疫抑制药物进行治疗。因此，免疫抑制药物的市场规模正在逐年扩大。
传统的免疫抑制剂共包括以下几类：(1)钙调蛋白磷酸酶抑制剂，如环保菌素、他克莫司；(2)糖皮质激素，如地塞米松、氢化可的松；(3)抗代谢剂，如硫唑嘌呤、霉酚酸酯；(4)雷帕米星靶标(TOR)抑制剂，如西罗莫司；(5)单克隆抗体。但是，这些药物一般通过抑制淋巴细胞生长以减轻免疫排异反应，长期服用可能导致患者自身机体免疫力低下，诱发细菌感染、癌症、心脏病等疾病，产生严重的副作用。因此，发现具有全新作用机制、对于机体自身免疫系统影响较小的药物，是免疫性疾病治疗药物研究的主要方向。
鞘氨醇-1-磷酸受体(Sphingosine-1-Phosphate Receptor，S1P受体)属于G蛋白偶联受体家族，包括S1P1，S1P2，S1P3，S1P4和S1P5五种受体亚型，其共同的内源性配体是鞘氨醇-1-磷酸(Sphingosine-1-Phosphate,S1P)。S1P是一种两性离子形式的溶血磷脂，与相应S1P受体亚型结合后，可激活Rac、MAPK、PLC等多条细胞信号转导通路，发挥维持血管内皮屏障完整性、调节免疫、影响胚胎血管系统发育、调控心律等多项生理功能。1990年，日本Yoshitomi制药公司和京都大学Fujita等从冬虫夏草棒囊孢菌的培养基中分离得到化合物ISP-I，该化合物是S1P的结构类似物，可激动S1P受体，诱导外周循环系统中的淋巴细胞发生“归巢作用”，提高外周淋巴结、肠系膜淋巴结和派尔斑等淋巴器中淋巴细胞的数量，降低外周循环的淋巴细胞数量，抑制免疫系统的排异反应。对ISP-I进行结构修饰获得FTY720。研究表明，FTY720属于前药，在体内被鞘氨醇激酶2（Sphingosine Kinase2）催化，发生选择性磷酸化作用，生成S构型的FTY720-P，发挥S1P受体激动活性。
与环孢菌素A等传统的免疫抑制剂相比，FTY720对外周循环中淋巴细胞无明显抑制或杀伤作用，具有对机体自身免疫系统影响较小的优点。药理学研究表明：FTY720-P对S1P1，S1P3，S1P4，S1P5受体都有激动作用，其中，激动S1P1受体可引起外周淋巴细胞的“归巢作用”，对于免疫性疾病产生治疗效果。但是，FTY720-P对于S1P3，S1P4，S1P5受体的激动作用通过细胞信号级联放大在体内产生了复杂的生理生化反应，尤其是对于S1P3受体的激动作用，在临床研究过程中被发现容易诱发心动过缓、血压降低等毒副作用。因此，发现选择性S1P1受体激动剂，避免激动S1P其他受体亚型导致毒副作用，是免疫性疾病治疗药物的重要研究方向。
发明内容
本发明紧扣当前免疫抑制药物的发展趋势，设计出一类具有五元芳杂环的氨基丙二醇结构的化合物，药理试验证明，本发明化合物具有较高的体内免疫抑制活性，对S1P1受体具有较强的激动活性并具有较高的S1P1/S1P3受体选择性。该类化合物及其药用制剂可以用于治疗器官移植排异反应和自身免疫性疾病如多发硬化症、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、牛皮癣、银屑病等。
本发明一方面提供了优良疗效且毒性低的免疫调节剂，如通式(I)化合物及其立体异构体。
本发明再一方面涉及的是药物组合物，其中包括作为活性成分的通式(I)化合物和/或其立体异构体。
本发明再一方面涉及的是通式(I)化合物或含有它的药物组合物在预防和/或治疗免疫调节方面的用途。
本发明再一方面涉及的是预防和/或治疗免疫系统疾病的方法，包括将通式(I)化合物或含有它的药物组合物给药于需预防和/或治疗的宿主。
本发明涉及的化合物是如通式(I)所示的化合物、其立体异构体及其药学上可接受的盐和酯：
其中，
R1选自氢、C1～C6的烷基、C1～C6的酰基、磺酸酯基、-P(=O)(OR’)(OR’’)，其中OR’和OR’’相同或不同，R’和R’’独立选自氢、C1～C10的烷基、C1～C10的酰基；
R2选自氢、取代或非取代的C1～C6的烷基，并且取代基选自羟基、卤素、羰基、巯基、氰基、氨基、磺酸酯基；
R3选自氢、取代或非取代的C1～C6的烷氧酰基，并且取代基选自卤素、羰基、羟基、巯基、氰基、氨基、苯基；
R4选自氢、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基、C1～C6的羟基烷基、C1～C6的氨基烷基、C1～C6的烷基胺基（其中包括单烷基胺基和双烷基胺基）、C1～C6的酰基、C1～C6的酰氧基、C1～C6的酰胺基、C1～C6的烷氧羰基、C1～C6的卤代烷基、C2～C6的烯烃；
m选自0至4的整数；
n选自0至1的整数；
表示含有1～3个选自氮原子、硫原子或氧原子的五元芳杂环，所含杂原子可以相同或不同；
A表示C1～C10的烷基、C1～C10的烷氧基、C1～C4的羟基烷基、C1～C10的氨基烷基、C1～C10的烷基胺基（其中包括单烷基胺基和双烷基胺基）、C1～C10的酰基、C1～C10的酰氧基、C1～C10的酰胺基、C1～C10的烷氧羰基、C1～C10的卤代烷基、C2～C6的烯烃；
A也表示其中表示五元或六元的芳基、含有1～3个选自氮原子、硫原子或氧原子的五元或六元芳杂环，所含杂原子可以相同或不同；R5表示无取代、单取代或多取代，多取代指双取代、三取代或四取代；取代基选自羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、C1～C4的羟基烷基、C1～C4的氨基烷基、C1～C4的烷基胺基（其中包括单烷基胺基和双烷基胺基）、C1～C4的酰基、C1～C4的酰氧基、C1～C4的酰胺基、C1～C4的烷氧羰基、C1～C4的卤代烷基、C2～C6的烯烃、与苯环相连的C1～C4的烷基或与苯环相连的C1～C4的烷氧基；取代基还选自与含有1～2个氮原子、1个硫原子或1个氧原子的五元或六元杂环连接的C1～C4的烷基或烷氧基。
优选的选自
当A不是时，A优选表示正戊基；
当A是时，优选表示苯环、吡啶环、呋喃环、噻吩环；R5优选表示对位取代；取代基优选自卤素、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟甲基、氰基；
优选的五元芳基选自
优选的六元芳基选自
优选的含有1～3个选自氮原子、硫原子或氧原子的五元杂环基选自：
优选的含有1～3个选自氮原子、硫原子或氧原子的六元杂环基选自：
优选的通式(I)所示的化合物、其立体异构体及其药学上可接受的盐和酯，包括但不限定于，(IA)所示的化合物：
其中，
R1选自氢、C1～C6的烷基、C1～C6的酰基、磺酸酯基、-P(=O)(OR’)(OR’’)，其中OR’和OR’’相同或不同，R’和R’’独立选自氢、C1～C10的烷基、C1～C10的酰基；
R2选自氢、取代或非取代的C1～C6的烷基，并且取代基选自羟基、卤素、羰基、巯基、氰基、氨基、磺酸酯基；
R3选自氢、取代或非取代的C1～C6的烷氧酰基，并且取代基选自卤素、羰基、羟基、巯基、氰基、氨基、苯基；
R4选自氢、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基、C1～C6的羟基烷基、C1～C6的氨基烷基、C1～C6的烷基胺基（其中包括单烷基胺基和双烷基胺基）、C1～C6的酰基、C1～C6的酰氧基、C1～C6的酰胺基、C1～C6的烷氧羰基、C1～C6的卤代烷基、C2～C6的烯烃；
m选自0至4的整数；
n选自0至1的整数；
A表示C1～C10的烷基、C1～C10的烷氧基、C1～C4的羟基烷基、C1～C10的氨基烷基、C1～C10的烷基胺基（其中包括单烷基胺基和双烷基胺基）、C1～C10的酰基、C1～C10的酰氧基、C1～C10的酰胺基、C1～C10的烷氧羰基、C1～C10的卤代烷基、C2～C6的烯烃；
A也表示其中表示五元或六元的芳基、含有1～3个选自氮原子、硫原子或氧原子的五元或六元芳杂环，所含杂原子可以相同或不同；R5表示无取代、单取代或多取代，多取代指双取代、三取代或四取代；取代基选自羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、C1～C4的羟基烷基、C1～C4的氨基烷基、C1～C4的烷基胺基（其中包括单烷基胺基和双烷基胺基）、C1～C4的酰基、C1～C4的酰氧基、C1～C4的酰胺基、C1～C4的烷氧羰基、C1～C4的卤代烷基、C2～C6的烯烃、与苯环相连的C1～C4的烷基或与苯环相连的C1～C4的烷氧基；取代基还选自与含有1～2个氮原子、1个硫原子或1个氧原子的五元或六元杂环连接的C1～C4的烷基或烷氧基。
优选的通式(I)所示的化合物、其立体异构体及其药学上可接受的盐和酯，包括但不限定于，(IB)所示的化合物：
其中，
R1选自氢、C1～C6的烷基、C1～C6的酰基、磺酸酯基、-P(=O)(OR’)(OR’’)，其中OR’和OR’’相同或不同，R’和R’’独立选自氢、C1～C10的烷基、C1～C10的酰基；
R2选自氢、取代或非取代的C1～C6的烷基，并且取代基选自羟基、卤素、羰基、巯基、氰基、氨基、磺酸酯基；
R3选自氢、取代或非取代的C1～C6的烷氧酰基，并且取代基选自卤素、羰基、羟基、巯基、氰基、氨基、苯基；
R4选自氢、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基、C1～C6的羟基烷基、C1～C6的氨基烷基、C1～C6的烷基胺基（其中包括单烷基胺基和双烷基胺基）、C1～C6的酰基、C1～C6的酰氧基、C1～C6的酰胺基、C1～C6的烷氧羰基、C1～C6的卤代烷基、C2～C6的烯烃；
m选自0至4的整数；
n选自0至1的整数；
A表示C1～C10的烷基、C1～C10的烷氧基、C1～C4的羟基烷基、C1～C10的氨基烷基、C1～C10的烷基胺基（其中包括单烷基胺基和双烷基胺基）、C1～C10的酰基、C1～C10的酰氧基、C1～C10的酰胺基、C1～C10的烷氧羰基、C1～C10的卤代烷基、C2～C6的烯烃；
A也表示其中表示五元或六元的芳基、含有1～3个选自氮原子、硫原子或氧原子的五元或六元芳杂环，所含杂原子可以相同或不同；R5表示无取代、单取代或多取代，多取代指双取代、三取代或四取代；取代基选自羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、C1～C4的羟基烷基、C1～C4的氨基烷基、C1～C4的烷基胺基（其中包括单烷基胺基和双烷基胺基）、C1～C4的酰基、C1～C4的酰氧基、C1～C4的酰胺基、C1～C4的烷氧羰基、C1～C4的卤代烷基、C2～C6的烯烃、与苯环相连的C1～C4的烷基或与苯环相连的C1～C4的烷氧基；取代基还选自与含有1～2个氮原子、1个硫原子或1个氧原子的五元或六元杂环连接的C1～C4的烷基或烷氧基。
优选的通式(IA)所示的化合物、其立体异构体及其药学上可接受的盐和酯，包括但不限定于，如下所示的化合物：
R1选自氢或-P(=O)(OH)(OH)；
n选自0至4的整数；
X选自氧原子、硫原子；
R51，R52，R53独立的选自氢、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基、、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、环丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、环丙胺基、正丁胺基、异丁胺基、叔丁胺基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、环丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基、甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、异丙酰胺基、环丙酰胺基、正丁酰胺基、异丁酰胺基、叔丁酰胺基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基；
优选的通式(IB)所示的化合物、其立体异构体及其药学上可接受的盐和酯，包括但不限定于，如下所示的化合物：
R1选自氢或-P(=O)(OH)(OH)；
n选自0至4的整数；
R54，R55独立的选自氢、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基、、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、环丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、环丙胺基、正丁胺基、异丁胺基、叔丁胺基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、环丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基、甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、异丙酰胺基、环丙酰胺基、正丁酰胺基、异丁酰胺基、叔丁酰胺基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基；
在本发明中，术语“烷基”是指含1个或多个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，仲戊基，己基，异己基，仲己基，庚基，辛基，壬基，癸基等。
在本发明中，术语“烃基”是指不含或含1个或多个双键或叁键的烷基。所述烷基如上定义。
最优选的化合物选自
本发明还公开了通式(I)化合物的制备方法。
通式(IA)化合物的制备方法，当R1为氢原子，R2为羟基，R3为氢原子，R4为氢原子，m=1时，包括：
其中，X表示溴或氯，n、A的定义同前。
将溴代苯乙烷与乙酰氨基丙二酸二乙酯反应得化合物(II)，化合物(II)与氯乙酰氯或溴乙酰溴反应得化合物(III)，化合物(III)与脂肪酸或取代的芳香酸反应得化合物(IV)，化合物(IV)与乙酰胺反应得化合物(V)，化合物(V)经过还原反应得化合物(VI)，化合物(VI)水解得目标化合物。
溴代苯乙烷与乙酰氨基丙二酸二乙酯进行反应的温度可选60-100℃，优选80℃；反应时间可为15-20个小时，优选18小时；反应所用的溶剂可为无水甲醇、无水乙醇、无水四氢呋喃，优选无水乙醇；反应所用碱可为甲醇钠、乙醇钠、氢化钠，优选乙醇钠。
化合物(II)与氯乙酰氯或溴乙酰溴进行反应的温度可为-10℃到40℃，优选0～25℃；反应时间可为4-10小时，优选8小时；反应所用的溶剂可为无水二氯甲烷、二硫化碳，优选无水二氯甲烷；反应液中优选加入无水三氯化铝。
化合物(III)与脂肪酸或取代的芳香酸进行反应的温度可为25-100℃，优选90℃；反应时间可为1-3小时，优选2小时；反应所用的溶剂可为二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈，优选乙腈；反应液所用碱可为三乙胺、碳酸钾、碳酸钠，优选三乙胺。
化合物(IV)与乙酰胺进行反应的温度可为130-160℃，优选150℃；反应时间可为20-50个小时，优选40小时；反应所用的溶剂优选二甲苯；反应液中优选加入三氟化硼乙醚络合物。
化合物(V)进行还原反应的温度可为15-35℃，优选25℃；反应时间可为8-15个小时，优选12小时；反应所用的溶剂可为乙醇、四氢呋喃、甲醇，优选乙醇-四氢呋喃混合溶剂；反应液中优选加入磷酸氢二钾缓冲液和硼氢化钠的10%氢氧化钠溶液。
化合物(VI)进行水解反应的温度可为60-80℃，优选70℃；反应时间可为6-10个小时，优选8小时；反应所用的溶剂可为无水甲醇、无水乙醇，优选无水甲醇；反应所用碱可为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾，优选氢氧化钠；反应完全后优选加入盐酸乙醇溶液成盐。
通式(IB)化合物的制备方法，当R1为氢原子，R2为羟基，R3为氢原子，R4为氢原子，m=1，n=0时，包括：
其中，A的定义同前。
将1-溴-4-(2-溴乙基)苯与乙酰氨基丙二酸二乙酯反应得化合物(VIII)，化合物(VIII)经过还原得化合物(IX)，化合物(IX)与三甲基硅乙炔反应得化合物(X)，化合物(X)经过水解反应得化合物(XI)，化合物(XI)与芳香胺化合物反应得化合物(XII)，化合物(XII)水解得目标化合物。
1-溴-4-(2-溴乙基)苯与乙酰氨基丙二酸二乙酯进行反应的温度可为60-100℃，优选80℃；反应时间可为15-20个小时，优选18小时；反应所用的溶剂可为无水甲醇、无水乙醇、无水四氢呋喃，优选无水乙醇；反应所用碱可为甲醇钠、乙醇钠、氢化钠，优选乙醇钠。
化合物(VIII)进行还原反应的温度可为15-35℃，优选25℃；反应时间可为8-15个小时，优选12小时；反应所用的溶剂可为乙醇、四氢呋喃、甲醇，优选乙醇-四氢呋喃混合溶剂；反应液中优选加入磷酸氢二钾缓冲液和硼氢化钠的10%氢氧化钠溶液。
化合物(IX)与三甲基硅乙炔进行反应的温度可为50-90℃，优选70℃；反应时间可为12-18个小时，优选15小时；反应所用的溶剂可为乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺，优选四氢呋喃；反应液中优选加入双三苯基膦二氯化钯、碘化亚铜、三苯基膦、三乙胺；反应优选在氩气保护下进行。
化合物(X)进行水解反应的温度可为15-35℃，优选25℃；反应时间可为1-3个小时，优选2小时；反应所用的溶剂可为无水甲醇、无水乙醇、四氢呋喃，优选无水甲醇；反应所用碱可为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾，优选碳酸钾；反应优选在氩气保护下进行。
化合物(XI)与芳香胺化合物进行反应的温度可为15-35℃，优选25℃；反应时间可为8-15个小时，优选12小时；反应所用的溶剂可为乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺，优选乙腈；反应液中优选加入亚硝酸叔丁酯、叠氮三甲基硅烷、无水硫酸铜水溶液、抗坏血酸钠、三乙胺；反应优选在氩气保护下进行。
化合物(XII)进行水解反应的温度可为60-80℃，优选70℃；反应时间可为6-10个小时，优选8小时；反应所用的溶剂可为无水甲醇、无水乙醇，优选无水甲醇；反应所用碱可为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾，优选氢氧化钠；反应完全后优选加入盐酸乙醇溶液成盐。
通式(IB)化合物的制备方法，当R1为氢原子，R2为羟基，R3为氢原子，R4为氢原子，m=1，n=1时，包括：
其中，X表示溴或氯，A的定义同前。
化合物(XI)与溴苄或氯苄类化合物及叠氮化钠反应得化合物(XIV)，化合物(XIV)水解得目标化合物。
化合物(XI)与溴苄或氯苄类化合物及叠氮化钠进行反应的温度可为15-35℃，优选25℃；反应时间可为8-15个小时，优选12小时；反应所用的溶剂优选叔丁醇-水混合溶剂，反应液中优选加入无水硫酸铜、抗坏血酸钠、三乙胺；反应优选在氩气保护下进行。
化合物(XIV)进行水解反应的温度可为60-80℃，优选70℃；反应时间可为6-10个小时，优选8小时；反应所用的溶剂可为无水甲醇、无水乙醇，优选无水甲醇；反应所用碱可为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾，优选氢氧化钠；反应完全后优选加入盐酸乙醇溶液成盐。
通式(I)化合物的制备方法，当R1为-P(=O)(OH)(OH)，R2为羟基，R3为氢原子，R4为氢原子，m=1时，包括：
其中，n、A的定义同前。
化合物(VII)或(XIII)或(XV)与氯甲酸苄酯反应得化合物(XVI)，化合物(XVI)与氯磷酸二苄酯或焦磷酸四苄酯反应得化合物(XVII)，化合物(XVII)脱保护基得目标化合物。
化合物(VII)或(XIII)或(XV)与氯甲酸苄酯进行反应的温度可为15-35℃，优选25℃；反应时间可为2-6个小时，优选4小时；反应所用的溶剂优选饱和碳酸氢钠溶液-乙酸乙酯混合溶剂。
化合物(XVI)与氯磷酸二苄酯进行反应的温度可为15-35℃，优选25℃；反应时间可为8-15个小时，优选12小时；反应所用的溶剂优选无水二氯甲烷；反应所用碱可为吡啶、4-二甲氨基吡啶，优选4-二甲氨基吡啶；反应优选在氩气保护下进行。
化合物(XVI)与焦磷酸四苄酯进行反应的温度可为15-35℃，优选25℃；反应时间可为8-15个小时，优选12小时；反应所用的溶剂优选无水二氯甲烷；反应液中优选加入氧化银、四己基碘化铵；反应优选在避光、氩气保护下进行。
化合物(XVII)与氢气的脱保护反应温度可为15-35℃，优选25℃；反应时间可为6-10个小时，优选8小时；反应所用的溶剂可为无水甲醇、无水乙醇，优选无水甲醇；反应液中优选加入10%钯碳。
化合物(XVII)与三甲基碘硅烷的脱保护反应温度可为-10℃到10℃，优选0℃；反应时间可为0.5-2个小时，优选1小时；反应所用的溶剂优选无水二氯甲烷；反应优选在氩气保护下进行。
通式(I)所述的化合物，可以采用常见的分离方法进行纯化，如重结晶、柱层析、薄层分析等。
本发明同时涉及通式(I)化合物制药学上可接受的盐的形式，和/或溶剂化物。
通式(I)化合物盐的例子包括无机酸盐，例如盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐和磷酸盐，以及有机酸盐，例如醋酸盐，反丁烯二酸盐，马来酸盐，苯甲酸盐，枸橼酸盐，琥珀酸盐，苹果酸盐，甲磺酸盐，苯磺酸盐和酒石酸盐。当通式(I)化合物以盐的形式应用时，倾向于这些制药学上可以接受的盐。本发明也包括通式(I)化合物或其盐的水合物和溶剂化物。
根据本发明，通式(I)化合物可以以异构体形式存在，而且通常所述的本发明“化合物”包括该化合物的异构体。
通式(I)化合物可以存在双键的顺反异构，不对称中心具有S构型或R构型，本发明包括所有可能的立体异构体以及两种或多种异构体的混合物。如果存在顺反异构体，本发明涉及顺式形式和反式形式以及这些形式的混合物，如果需要单一异构体可根据常规方法分离或通过立体选择合成制备。
本发明再一方面还涉及以本发明化合物作为活性成份的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量%。
本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔黏膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、引道、直肠等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂（包括真溶液和胶体溶液）、乳剂（包括o/w型、w/o型和复乳）、混悬剂、注射剂（包括水针剂、粉针和输液）、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂（包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片）、胶囊剂（包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊）、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气（粉）雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。
本发明化合物可以制成普通制剂、也可制成缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；润湿剂可以是水、乙醇、异丙醇等；黏合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯糖浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
为了将给药单元制成叫胶囊剂，可以将有效成份本发明化合物与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成份本发明化合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。
为了将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调节剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调节剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
此外，如需要，也可以像药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其他添加剂。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本发明化合物药物或药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来说，本发明化合物的每天的合适剂量范围为0.001～150mg/Kg体重，优选为0.1～100mg/Kg体重，更优选为1～60mg/Kg体重，最优选为2～30mg/Kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其他治疗手段的给药方案。
本发明的化合物或组合物可以单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。
本发明的优点在于，所述化合物具有较高的体内免疫抑制活性，对S1P1受体具有较强的激动活性并具有较高的S1P1/S1P3受体选择性。该类化合物及其药用制剂可以用于治疗器官移植排异反应和自身免疫性疾病如多发硬化症、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、牛皮癣、银屑病等。此外，本发明提供的制备方法具有反应条件温和，原料丰富易得，操作及后处理简单等特点。
具体实施方式
实施例1
2-氨基-2-(4-(2-戊基噁唑-4-基)苯乙基)丙烷-1,3-二醇盐酸盐
(1)2-乙酰氨基-2-苯乙基丙二酸二乙酯的制备
金属钠(4.1g,178.3mmol)溶于250mL绝对无水乙醇中，冰浴下分批加入乙酰氨基丙二酸二乙酯(38.7g,178.3mmol)，室温搅拌2小时。冰浴下滴加2-溴苯乙烷(30g,162.1mmol)的无水乙醇溶液，80℃回流反应18小时，过滤，滤液浓缩，残余物加200ml乙酸乙酯溶解，饱和氯化铵溶液洗1次，水洗2次，饱和氯化钠溶液洗1次，无水硫酸钠干燥。浓缩，柱层析分离，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯=3:1，得白色固体23g，收率44.2%。熔点112-115℃。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.29-7.24(m,2H),7.19-1.13(m,3H),6.76(s,1H),4.24-4.17(m,4H),2.70(t,J=7.2Hz,2H),2.48(t,J=6.9Hz,3H),1.98(s,3H),1.25(t,J=6Hz,6H)
MS(ESI)m/z322.1658(M+H)+
(2)2-乙酰氨基-2-(4-(2-氯乙酰基)苯乙基)丙二酸二乙酯的制备
2-乙酰氨基-2-苯乙基丙二酸二乙酯(10g,31.2mmol)溶于300mL干燥的二氯甲烷中，加入氯乙酰氯(3.87g,34.3mmol)，冰浴下分批缓慢加入无水三氯化铝(25g,187.2mmol)，30分钟加完。室温搅拌8小时，反应液倒入200mL冰水盐酸中，搅拌2小时。分液，二氯甲烷(50mL×3)萃取水层，合并有机层，饱和碳酸氢钠溶液洗1次，水洗2次，饱和氯化钠溶液洗1次，无水硫酸钠干燥。浓缩，柱层析分离，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯=1:1，得黄色固体8g，收率66.7%。熔点78-80℃。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(d,J=8Hz,2H),7.28(d,J=8Hz,2H),6.78(s,1H),4.67(s,2H),4.27-4.18(m,4H),2.73-2.69(m,2H),2.58-2.54(m,2H),2.00(s,3H),1.26(t,J=7.2Hz,6H)
MS(ESI)m/z398.1282(M+H)+
(3)2-乙酰氨基-2-(4-(2-己酰氧基乙酰基)苯乙基)丙二酸二乙酯的制备
2-乙酰氨基-2-(4-(2-氯乙酰基)苯乙基)丙二酸二乙酯(2.4g,6mmol)溶于40mL乙腈中，加入三乙胺(1.8mL,12.6mmol)，冰浴下加入正己酸(1.6g,13.8mmol),90℃回流反应2小时，浓缩，残余物加50mL二氯甲烷溶解，10%氢氧化钠溶液洗2次，水洗2次，饱和氯化钠溶液洗1次，无水硫酸钠干燥。浓缩，柱层析分离，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯=1:1，得黄色油状物1.0g，收率35.0%。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.83(d,J=8.1Hz,2H),7.28-7.25(m,2H),6.77(s,1H),5.30(s,2H),4.33(m,4H),2.73-2.68(m,2H),2.57-2.46(m,2H),2.00(2,3H),1.74-1.71(m,2H),1.36-1.34(m,4H),1.26(t,J=7.2Hz,3H),0.99-0.91(m,3H)
MS(ESI)m/z478.2513(M+H)+
(4)2-乙酰氨基-2-(4-(2-戊基噁唑-4-基)苯乙基)丙二酸二乙酯的制备
2-乙酰氨基-2-(4-(2-己酰氧基乙酰基)苯乙基)丙二酸二乙酯1g溶于30mL二甲苯中，加入乙酰胺(0.62g,10.5mmol)，三氟化硼乙醚络合物(0.1mL,0.05mmol),150℃回流反应40小时，浓缩，残余物加40mL乙酸乙酯溶解，水洗2次，饱和氯化钠溶液洗1次，无水硫酸钠干燥。浓缩，柱层析分离，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯=1:1，得无色油状物700mg，收率72.7%。
1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.87(s,1H),7.73(d,J=6.6Hz,2H),7.26-7.21(m,2H),6.79(s,1H),4.24-4.22(m,4H),3.06(m,2H),2.70(m,2H),2.50(m,2H),2.00(s,3H),1.87(m,2H),1.39(m,4H),1.26(t,J=6.9Hz,3H),0.91(m,3H)
MS(ESI)m/z459.2621(M+H)+
(5)2-乙酰氨基-2-(4-(2-戊基噁唑-4-基)苯乙基)丙烷-1,3-二醇的制备
2-乙酰氨基-2-(4-(2-戊基噁唑-4-基)苯乙基)丙二酸二乙酯(700mg,1.5mmol)溶于15mL无水乙醇-四氢呋喃混合溶液中，依次加入磷酸氢二钾(2.8g,12.2mmol)缓冲液和硼氢化钠(340mg,9mmol)的10%氢氧化钠溶液，室温反应过夜。反应液倒入20mL饱和氯化铵溶液-乙酸乙酯混合溶液中，搅拌30分钟，分液，乙酸乙酯(10mL×3)萃取水层，合并有机层，水洗2次，饱和氯化钠洗1次，无水硫酸钠干燥。浓缩，柱层析分离，洗脱剂为二氯甲烷：甲醇=20:1，得无色油状物380mg，收率67.7%。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.03(s,1H),7.55(d,J=8.1Hz,2H),7.20(d,J=7.8Hz,2H),3.73(d,J=11.1Hz,3H),3.63(d,J=11.7Hz,2H),2.76(t,J=7.5Hz,2H),2.59-2.54(m,2H),1.98-1.92(m,5H),1.74(t,J=6.9Hz,2H),1.34-1.32(m,4H),0.87(t,J=6.6Hz,3H)
MS(ESI)m/z375.2334(M+H)+
(6)标题化合物的制备
2-乙酰氨基-2-(4-(2-戊基噁唑-4-基)苯乙基)丙烷-1,3-二醇(380mg,1mmol)溶于10mL无水甲醇中，加入氢氧化钠(45mg,1.1mmol)，70℃回流反应8小时，加入盐酸乙醇溶液调节pH值为2-3，浓缩，柱层析分离，洗脱剂为二氯甲烷：甲醇=8:1，得黄色固体295mg,收率80.0%。熔点112-115℃。
1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.26(s,1H),7.56(d,J=7.8Hz,2H),7.25(d,J=7.8Hz,2H),3.59(s,4HHHH),2.87(t,J=7.8Hz,2H),2.64-2.58(m,2H),1.90-1.84(m,2H),1.74(t,J=6.9Hz,2H),1.29-1.27(m,2H),0.82(t,J=6.9Hz,3H)
HRMS calcd.For C19H29N2O3(M+H)+333.21727,found333.21643
实施例2
2-氨基-2-(4-(1-戊基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)苯乙基)丙烷-1,3-二醇盐酸盐
(1)2-乙酰氨基-2-(4-溴苯乙基)丙二酸二乙酯的制备
金属钠(3.66g,159.1mmol)溶于250mL绝对无水乙醇中，冰浴下分批加入乙酰氨基丙二酸二乙酯(36.2g,166.7mmol)，室温搅拌2小时。冰浴下滴加1-溴-4-(2-溴乙基)苯(40g,151.5mmol)的无水乙醇溶液，80℃回流反应18小时，过滤，滤液浓缩，残余物加300ml乙酸乙酯溶解，饱和氯化铵溶液洗1次，水洗2次，饱和氯化钠溶液洗1次，无水硫酸钠干燥。浓缩，柱层析分离，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯=3:1，得黄色固体20g，收率32.8%。熔点35-38℃。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.38(d,J=8.4Hz,2H),7.02(d,J=8.1Hz,2H),6.76(s,1H),4.25-4.16(m,4H),2.69-2.63(m,2H),2.46-2.41(m,2H),1.99(s,3H),1.25(t,J=6.9Hz,6H)
MS(ESI)m/z400.0743(M+H)+
(2)2-乙酰氨基-2-(4-溴苯乙基)丙烷-1,3-二醇的制备
2-乙酰氨基-2-(4-溴苯乙基)丙二酸二乙酯(17g,42.5mmol)溶于250mL无水乙醇-四氢呋喃混合溶液中，依次加入磷酸氢二钾缓冲液(77g,339.8mmol)和硼氢化钠(9.7g,255mmol)的10%氢氧化钠溶液，室温反应过夜。反应液倒入200mL饱和氯化铵溶液-乙酸乙酯混合溶液中，搅拌30分钟，分液，乙酸乙酯(50mL×3)萃取水层，合并有机层，水洗2次，饱和氯化钠洗1次，无水硫酸钠干燥。浓缩，柱层析分离，洗脱剂为二氯甲烷：甲醇=20:1，得黄色固体10g，收率74.6%。熔点113-114℃。
1HNMR(300MHz,CD3COCD3)δ7.40(d,J=8.4Hz,2H),7.14(d,J=8.1Hz,2H),4.60(t,J=6H,2H),3.72-3.57(m,4H),2.64-2.58(m,2H),2.03-1.92(m,2H)
MS(ESI)m/z316.0533(M+H)+
(3)2-乙酰氨基-2-(4-三甲硅基乙炔基)苯乙基)丙烷-1,3-二醇的制备
2-乙酰氨基-2-(4-溴苯乙基)丙烷-1,3-二醇(10g,31.6mmol)溶于160mL四氢呋喃中，依次加入三甲基硅乙炔(7.77g,79.1mmol)，双三苯基膦二氯化钯(3.3g,4.74mmol)，碘化亚铜(0.9g,4.74mmol)，三苯基膦(1.66g,6.3mmol)，三乙胺(158.1mL,1137.6mmol)，氩气保护下70℃回流反应15小时，过滤，滤液浓缩，残余物溶于200mL乙酸乙酯中，水洗2次，饱和氯化钠溶液洗1次，无水硫酸钠干燥。柱层析分离，洗脱剂为二氯甲烷：甲醇=20:1，得黑色固体7g，收率66.7%。熔点115-117℃。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.38(d,J=8.1Hz,2H),7.13(d,J=8.1Hz,2H),5.93(s,1H),3.84(d,J=11.4Hz,2H),3.62(d,J=11.4Hz,2H),2.66-2.61(m,2H),2.00-1.92(m,5H),0.24(s,9H)
MS(ESI)m/z334.1824(M+H)+
(4)2-乙酰氨基-2-(4-乙炔基苯乙基)丙烷-1,3-二醇的制备
2-乙酰氨基-2-(4-三甲硅基乙炔基)苯乙基)丙烷-1,3-二醇(4.7g,14.1mmol)溶于60mL无水甲醇中，加入无水碳酸钾(1.5g,11.3mmol)，氩气保护下室温搅拌2小时，浓缩，残余物加二氯甲烷80mL溶解，饱和氯化铵溶液洗2次，水洗2次，饱和氯化钠溶液洗1次，无水硫酸钠干燥。浓缩，柱层析分离，洗脱剂为二氯甲烷：甲醇=20:1，得棕黄色固体3g，收率81.5%。熔点91-93℃。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.41(d,J=8.4Hz,2H),7.16(d,J=8.1Hz,2H),5.98(s,1H),3.84(d,J=11.7Hz,2H),3.63(d,J=11.4Hz,2H),3.04(s,1H),2.67-2.62(m,2H),2.00-1.93(m,5H)
MS(ESI)m/z262.1432(M+H)+
(5)2-乙酰氨基-2-(4-(1-戊基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)苯乙基)丙烷-1,3-二醇
叠氮化钠(104mg,1.6mmol)溶于10mL叔丁醇-水混合溶剂中，加入1-溴正戊烷(210mg,1.45mmol)，氩气保护下室温搅拌2小时，加入2-乙酰氨基-2-(4-乙炔基苯乙基)丙烷-1,3-二醇(380mg,1.45mmol)的四氢呋喃溶液，依次加入无水硫酸铜(116mg,0.73mmol)，抗坏血酸钠(145mg,0.73mmol)，三乙胺(1mL,7.3mmol)，氩气保护下室温反应过夜。过滤，乙酸乙酯(3mL×3)萃取，合并有机层，水洗2次，饱和氯化钠溶液洗1次，无水硫酸钠干燥。浓缩，柱层析分离，洗脱剂为二氯甲烷：甲醇=20:1，得黄色固体445mg，收率82%。熔点106-112℃。
1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.18(s,1H),7.63(d,J=7.8Hz,2H),7.21(d,J=8.1Hz,2H),5.41(s,2H),4.34(t,J=7.2Hz,2H),3.71(d,J=11.1Hz,2H),3.62(d,J=11.1Hz,2H),2.59-2.53(m,2H),1.97-1.85(m,6H),1.33-1.23(m,6H),0.84(t,J=6.6Hz,3Hz)
MS(ESI)m/z375.2174(M+H)+
(6)标题化合物的制备
按实施例1中步骤(6)方法制备，得淡黄色固体380mg,收率86.8%。熔点177-179℃。
1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.36(s,1H),7.74(d,J=7.8Hz,2H),7.33(d,J=8.1Hz),4.45(t,J=7.2Hz,2H),3.69(s,4H),2.73-2.67(m2H),2.00-1.94(m,4H),1.36(m,4H),0.94-0.89(t,J=7.2Hz,3H)
HRMS calcd.For C18H29N4O2(M+H)+333.2285,found333.2289
实施例3
2-氨基-2-[4-(1-(4-甲基苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)苯乙基]丙烷-1,3-二醇盐酸盐
(1)2-乙酰氨基-2-[4-(1-(4-甲基苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)苯乙基]丙烷-1,3-二醇
按实施例2中步骤(5)方法制备，以对甲基溴苄替代1-溴正戊烷，得淡黄色固体187mg,收率75%。熔点100-103℃。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.15(s,1H),7.63(d,J=7.6Hz,2H),7.22-7.19(m,4H),7.14(d,J=7.6Hz,2H),5.50(s,2H),3.73(d,J=11.2Hz,2H),3.64(d,J=11.2Hz,2H),2.57(t,J=8.4Hz,2H),2.27(s,3H),1.98-1.92(m,5H)
MS(ESI)m/z409.2314(M+H)+
(2)标题化合物的制备
按实施例1中步骤(6)方法制备，得棕黄色固体157mg,收率85.0%。熔点163-167℃。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.21(s,1H),7.65(d,J=8Hz,2H),7.24(d,J=8Hz,2H),7.19(d,J=7.6Hz,2H),7.13(d,J=8Hz,2H),5.51(s,2H),3.63(s,4H),2.65-2.61(m,2H),2.25(s,3H),1.92-1.88(m,2H)
HRMS calcd.For C21H27N4O2(M+H)+367.2129found367.2128
实施例4
2-氨基-2-[4-(2-(吡啶-3-基)噁唑-4-基)苯乙基]丙烷-1,3-二醇盐酸盐
(1)2-乙酰氨基-2-[4-(2-烟酰氧基乙酰基)苯乙基]丙二酸二乙酯的制备
按实施例1中步骤(3)方法制备，以烟酸替代正己酸，得白色固体1.9g,收率60.3%。熔点95-100℃。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.35(s,1H),8.84(s,1H),8.43(d,J=8.1Hz,2H),7.88(d,J=8.4Hz,2H),7.48(m,1H),7.30(d,J=8.1Hz,2H),6.79(s,1H),5.60(s,2H),4.28-4.20(m,4H),2.75-2.70(m,2H),2.59-2.54(m,2H),2.01(s,3H),1.26(t,J=7.2Hz,6Hz)
MS(ESI)m/z485.1964(M+H)+
(2)2-乙酰氨基-2-[4-(2-(吡啶-3-基)噁唑-4-基)苯乙基]丙二酸二乙酯的制备
按实施例1中步骤(4)方法制备，得无色油状物1.1g,收率61.1%。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.37(s,1H),8.73(s,1H),8.57(d,J=7.8Hz,1H),8.02(s,1H),7.72(d,J=8.1Hz,2H),7.62(s,1H),7.24(d,J=8.4Hz,2H),6.79(s,1H),4.26-4.18(m,4H),2.76-2.70(m,2H),2.56-2.50(m,2H),2.00(s,3H),1.26(t,J=7.2Hz,6H)
MS(ESI)m/z466.1984(M+H)+
(3)2-乙酰氨基-2-[4-(2-(吡啶-3-基)噁唑-4-基)苯乙基]丙烷-1,3-二醇的制备
按实施例1中步骤(5)方法制备，得白色固体780mg,收率86.8%。熔点158-162℃。
1HNMR(300MHz,CD3OD)δ9.20(s,1H),8.62(d,J=3.3Hz,1H),8.45(d,J=7.8Hz,1H),8.32(d,J=2.7Hz,1H),7.72(d,J=7.8Hz,2H),7.56(dd,J=4.8Hz,J=8.1Hz,1H),7.27(d,J=7.8Hz,2H),3.76(d,J=11.1Hz,2H),3.66(d,J=11.1Hz,2H),2.64-2.58(m,2H),2.02-1.94(m,5H)
MS(ESI)m/z382.1686(M+H)+
(4)标题化合物的制备
按实施例1中步骤(6)方法制备，得白色固体661mg,收率86.3%。熔点248-250℃。
1HNMR(300MHz,CD3OD)δ9.45(s,1H),9.10(d,J=8.4Hz,1H),8.90(d,J=5.1Hz,1H),8.51(s,1H),8.15(dd,J=8.1,5.4Hz,1H),7.80(d,J=7.8Hz,2H),7.32(d,J=8.1Hz,2H),3.67(s,4H),2.69-2.66(m,2H),1.98-1.93(m,2H)
HRMS calcd.For C19H22N3O3(M+H)+340.1656,found340.1644
实施例5
2-氨基-2-[4-(2-(4-甲基苯基)噁唑-4-基)苯乙基]丙烷-1,3-二醇盐酸盐
(1)2-乙酰氨基-2-[4-(2-(4-甲基苯甲酰氧基)乙酰基)苯乙基]丙二酸二乙酯的制备
按实施例1中步骤(3)方法制备，以对甲基苯甲酸替代正己酸，得白色固体2.54g,收率79.3%。熔点88-90℃。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.02(d,J=8.1Hz,2H),7.88(d,J=8.1Hz,2H),7.29-7.26(m,4H),6.78(s,1H),5.52(s,2H),4.26-4.19(m,4H),2.74-2.69(m,2H),2.58-2.43(m,2H),2.43(s,3H),2.00(s.3H),1.26(t,J=7.2Hz,6H)
MS(ESI)m/z498.2068(M+H)+
(2)2-乙酰氨基-2-[4-(2-(4-甲基苯基)噁唑-4-基)苯乙基]丙二酸二乙酯的制备
按实施例1中步骤(4)方法制备，得白色固体1.46g,收率60.0%。熔点119-122℃。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.001(d,J=7.2Hz,2H),7.90(s,1H),7.72(d,J=7.6Hz,2H),7.27(d,J=6.8Hz,2H),7.21(d,J=7.2Hz,2H),6.81(s,1H),4.22(m,4H),2.73-2.71(m,2H),2.54-2.52(m,2H),2.40(s,3H),1.99(s,3H),1.27(m,6H)
MS(ESI)m/z479.2436(M+H)+
(3)2-乙酰氨基-2-[4-(2-(4-甲基苯基)噁唑-4-基)苯乙基]丙烷-1,3-二醇的制备
按实施例1中步骤(5)方法制备，得白色固体1.03g,收率92.0%。熔点136-140℃。
1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.17(d,J=1.5Hz,1H),7.92(d,J=6.9Hz,2H),7.67(d,J=6.6Hz,2H),7.29-7.23(m,4H),3.74(d,J=11.1Hz,2H),3.64(d,J=11.4Hz,2H),2.62-2.56(m,2H),2.36(s,3H),2.00-1.93(m,5H)
MS(ESI)m/z395.1943(M+H)+
(4)标题化合物的制备
按实施例1中步骤(6)方法制备，得白色固体988mg,收率96.9%。熔点224-227℃。
1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.18(s,1H),7.90(d,J=8.1Hz,2H),7.70(d,J=8.1Hz,2H),7.27-7.25(m,4H),3.65(s,4H),2.68-2.62(m,2H),2.34(s,3H),1.96-1.90(m,2H)
HRMS calcd.For C21H25N2O3(M+H)+353.1860,found353.1861
实施例6
2-氨基-2-[4-(2-(4-甲氧基苯基)噁唑-4-基)苯乙基]丙烷-1,3-二醇盐酸盐
(1)2-乙酰氨基-2-[4-(2-(4-甲氧基苯甲酰氧基)乙酰基)苯乙基]丙二酸二乙酯的制备
按实施例1中步骤(3)方法制备，以对甲氧基苯甲酸替代正己酸，得白色固体2.14g,收率64.1%。熔点122-124℃。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.09(d,J=8.4Hz,2H),7.88(d,J=7.8Hz,2H),7.28(d,J=9Hz,2H),6.94(d,J=8.7Hz,2H),6.78(s,1H),5.50(s,2H),4.23-4.21(m,4H),2.74-2.69(m,2H),2.58-2.53(m,2H),2.00(s,3H),1.25(t,J=7.2Hz,6H)
MS(ESI)m/z514.2028(M+H)+
(2)2-乙酰氨基-2-[4-(2-(4-甲氧基苯基)噁唑-4-基)苯乙基]丙二酸二乙酯的制备
按实施例1中步骤(4)方法制备，得白色固体1.50g,收率72.8%。熔点115-118℃。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.05(d,J=8.4Hz,2H),7.89(s,1H),7.72(d,J=7.8Hz,2H),7.21(d,J=7.8Hz,2H),6.98(d,J=8.4Hz,2H),6.80(s,1H),4.23-4.21(m,4H),2.73-2.70(m,2H),2.55-2.52(m,2H),1.99(s,3H),1.25(t,J=6.9Hz,6H)
MS(ESI)m/z495.2507(M+H)+
(3)2-乙酰氨基-2-[4-(2-(4-甲氧基苯基)噁唑-4-基)苯乙基]丙烷-1,3-二醇的制备
按实施例1中步骤(5)方法制备，得白色固体1.06g,收率83.1%。熔点138-141℃。
1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.12(d,J=2.4Hz,1H),7.95(dd,J=1.8Hz,J=8.7Hz,2H),7.65(d,J=8.1Hz,2H),7.22(d,J=8.1Hz,2H),6.99(d,J=2.1Hz,J=8.7Hz,2H),3.80(s,3H),373(d,J=11.1Hz,2H),3.63(d,J=11.4Hz,2H),2.58-2.55(m,2H),1.96-1.91(m,5H)
MS(ESI)m/z411.1946(M+H)+
(4)标题化合物的制备
按实施例1中步骤(6)方法制备，得白色固体860mg,收率85.1%。熔点200-202℃
1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.15(s,1H),7.95(d,J=9Hz,2H),7.69(d,J=8.1Hz,2H),7.25(d,J=8.1Hz,2H),6.99(d,J=9Hz,2H),3.80(s,3H),3.64(s,4H),2.67-2.62(m,2H),1.95-1.89(m,2H)
HRMS calcd.For C21H25N2O4(M+H)+369.1809,found369.1808
实施例7
2-氨基-2-[4-(2-(呋喃-2-基)噁唑-4-基)苯乙基]丙烷-1,3-二醇盐酸盐
(1)2-乙酰氨基-2-[4-(2-(呋喃-2-甲酰氧基)乙酰基)苯乙基]丙二酸二乙酯的制备
按实施例1中步骤(3)方法制备，以糠酸替代正己酸，得白色固体2.30g,收率69.7%。熔点119-121℃。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.86(d,J=7.5Hz,2H),7.63(s,1H),7.32-7.27(m,2H),6.79(s,1H),6.55(s,1H),4.23-4.21(m,4H),2.72-2.69(m,2H),2.58-2.56(m,2H),2.00(s,3H),1.26(t,J=7.2Hz,6H)
MS(ESI)m/z474.1782(M+H)+
(2)2-乙酰氨基-2-[4-(2-(呋喃-2-基)噁唑-4-基)苯乙基]丙二酸二乙酯的制备
按实施例1中步骤(4)方法制备，得无色油状物660mg,收率30.0%。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.89(s,1H),7.70(s,2H),7.58(s,1H),7.20(d,J=6.3Hz,2H),7.07(s,1H),6.78(s,1H),6.56(s,1H),4.21(s,4H),2.713(s,2H),2.51-2.52(m,2H),1.99(s,3H),1.25(s,6H)
MS(ESI)m/z455.1971(M+H)+
(3)2-乙酰氨基-2-[4-(2-(呋喃-2-基)噁唑-4-基)苯乙基]丙烷-1,3-二醇的制备
按实施例1中步骤(5)方法制备，得白色固体288mg,收率60.8%。熔点115-118℃。
1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.20(s,1H),7.70-7.65(m,3H),7.24(d,J-7.8Hz,2H),7.11(d,J=2.7Hz,1H),6.61(t,J=1.8Hz,1H),3.74(d,J=11.4Hz,2H),3.64(d,J=11.1Hz,2H),2.62-2.57(m,2H),2.00-1.93(m,5H)
MS(ESI)m/z371.1625(M+H)+
(4)标题化合物的制备
按实施例1中步骤(6)方法制备，得淡黄色固体270mg,收率97.5%。熔点187-190℃。
1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.20(s,1H),7.69-7.67(m,3H),7.26(d,J=7.8Hz,2H),7.10(d,J=3Hz,1H),6.60(dd,J=1.8,1.5Hz,1H),3.65(s,4H),2.68-2.62(m,2H),1.95-1.90(m,2H)
HRMS calcd.For C18H21N2O4(M+H)+329.1496,found329.1503
实施例8
2-氨基-2-[4-(2-(噻吩-2-基)噁唑-4-基)苯乙基]丙烷-1,3-二醇盐酸盐
(1)2-乙酰氨基-2-[4-(2-(噻吩-2-甲酰氧基)乙酰基)苯乙基]丙二酸二乙酯的制备
按实施例1中步骤(3)方法制备，以噻吩-2甲酸替代正己酸，得黄色固体2.8g,收率81.2%。熔点139-142℃。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.91-7.86(m,3H),7.62(d,J=4.2Hz,1H),7.28(d,J=7.5Hz,1H),7.14(s,1H),6.81(s,1H),5.51(s,2H),4.23-4.21(m,4H),2.74-2.69(m,2H),2.58-2.56(m,2H),2.00(s,3H),1.26(t,J=7.2Hz,6H)
MS(ESI)m/z490.1546(M+H)+
(2)2-乙酰氨基-2-[4-(2-(噻吩-2-基)噁唑-4-基)苯乙基]丙二酸二乙酯的制备
按实施例1中步骤(4)方法制备，得黄色油状物1.23g,收率45.9%。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.86(s,1H),7.73-7.69(m,2H),7.45(d,J=3.9Hz,1H),7.29-7.13(m,4H),6.80(s,1H),4.23-4.21(m,4H),2.75-2.70(m,2H),2.55-2.49(m,2H),2.00(s,3H),1.25(t,J=7.2Hz,6H)
MS(ESI)m/z471.1600(M+H)+
(3)2-乙酰氨基-2-[4-(2-(噻吩-2-基)噁唑-4-基)苯乙基]丙烷-1,3-二醇的制备
按实施例1中步骤(5)方法制备，得淡黄色固体600mg,收率62.1%。熔点125-130℃。
1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.14(s,1H),7.70(d,J=3.3Hz,1H),7.64(d,J=7.8Hz,2H),7.57(d,J=5.1Hz,1H),7.23(d,J=7.8Hz,2H),7.14-7.11(m,1H),3.73(d,J=11.1Hz,2H),3.63(d,J=11.1Hz,2H),2.61-2.55(m,2H),1.99-1.92(m,5H)
MS(ESI)m/z387.1405(M+H)+
(4)标题化合物的制备
按实施例1中步骤(6)方法制备，得黄色固体566mg,收率95.9%。熔点212-214℃。
1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.17(s,1H),7.70-7.67(m,3H),7.58(d,J=4.2Hz,1H),7.25(d,J=8.1Hz,2H),7.13(dd,J=4.8,3.9Hz,1H),3.64(s,4H),2.67-2.61(m,2H),1.95-1.89(m,2H)
HRMS calcd.For C18H21N2O3S(M+H)+345.1267,found345.1268
实施例9
2-氨基-2-[4-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噁唑-4-基)苯乙基]丙烷-1,3-二醇盐酸盐
(1)2-乙酰氨基-2-[4-(2-(6-甲氧基烟酰氧基)乙酰基)苯乙基]丙二酸二乙酯的制备
按实施例1中步骤(3)方法制备，以6-甲氧基烟酸替代正己酸，得白色固体2.56g,收率71.1%。熔点87-90℃。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.95(s,1H),8.25-8.23(m,1H),7.87(d,J=8Hz,2H),7.30-7.27(m,2H),6.81-6.79(m,2H),5.53(s,2H),4.26-4.19(m,4H),4.02(s,3H),2.74-2.70(m,2H),2.58-2.54(m,2H),2.00(s,3H),1.26(t,J=7.2Hz,6H)
MS(ESI)m/z515.2033(M+H)+
(2)2-乙酰氨基-2-[4-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噁唑-4-基)苯乙基]丙二酸二乙酯的制备
按实施例1中步骤(4)方法制备，得白色固体1.23g,收率49.8%。熔点101-103℃。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.89(s,1H),8.29-8.27(m,1H),7.92(s,1H),7.71(d,J=8Hz,2H),7.21(d,J=8Hz,2H),6.85(d,J=8.8Hz,1H),6.78(brs,1H),4.25-4.18(m,4H),4.02(s,3H),2.75-2.71(m,2H),2.54-2.50(m,2H),2.00(s,3H),1.25(t,J=7.2Hz,6H)
MS(ESI)m/z496.2238(M+H)+
(3)2-乙酰氨基-2-[4-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噁唑-4-基)苯乙基]丙烷-1,3-二醇的制备
按实施例1中步骤(5)方法制备，得白色固体800mg,收率81.1%。熔点138-140℃。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.77(s.1H),8.22(d,J=6.8Hz,1H),8.18(s,1H),7.66(d,J=8Hz,2H),7.23(d,J=7.6Hz,2H),6.86(d,J=8.4Hz,1H),3.93(s,3H),3.74(d,J=11.2Hz,2H),3.65(d,J=11.6Hz,2H),2.63-2.56(m,2H),2.00-1.93(m,5H)
MS(ESI)m/z412.1956(M+H)+
(4)标题化合物的制备
按实施例1中步骤(6)方法制备，得白色固体700mg,收率88.9%。熔点199-201℃。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.81(s,1H),8.27-8.24(m,2H),7.72(d,J=8Hz,2H),7.27(d,J=7.6Hz,2H),6.89(d,J=8.8Hz,1H),3.94(s,3H),3.65(s,4H),2.68-2.64(m,2H),1.96-1.91(m,2H)
HRMS calcd.For C20H24N3O4(M+H)+370.1761,found370.1764
实施例10
2-氨基-2-[4-(2-(4-氟苯基)噁唑-4-基)苯乙基]丙烷-1,3-二醇盐酸盐
(1)2-乙酰氨基-2-[4-(2-(4-氟苯甲酰氧基)乙酰基)苯乙基]丙二酸二乙酯的制备
按实施例1中步骤(3)方法制备，以对氟苯甲酸替代正己酸，得白色固体1.8g,收率53.0%。熔点102-105℃。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.18-8.13(m,2H),7.88(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.4Hz,2H),7.14(t,J=9Hz,2H),6.80(s,1H),5.54(s,2H),4.27-4.19(m,4H),2.74-2.69(m,2H),2.59-2.53(m,2H),2.00(s,3H),1.26(t,J=7.2Hz,6H)
MS(ESI)m/z502.1865(M+H)+
(2)2-乙酰氨基-2-[4-(2-(4-氟苯基)噁唑-4-基)苯乙基]丙二酸二乙酯的制备
按实施例1中步骤(4)方法制备，得白色固体950mg,收率56.9%。熔点126-128℃。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.13(s,2H),7.93(s,1H),7.73(d,J=7.2Hz,2H),7.23-7.15(m,4H),6.78(s,1H),4.24-4.21(m,4H),2.75-2.70(m,2H),2.55-2.52(m,2H),2.00(s,3H),1.26(t,J=7.2Hz,6H)
MS(ESI)m/z483.1900(M+H)+
(3)2-乙酰氨基-2-[4-(2-(4-氟苯基)噁唑-4-基)苯乙基]丙烷-1,3-二醇的制备
按实施例1中步骤(5)方法制备，得白色固体650mg,收率82.8%。熔点179-181℃。
1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.20(s,1H),8.10-8.05(m,2H),7.68(d,J=8.1Hz,2H),7.25-7.18(m,4H),3.74(d,J=11.1Hz,2H),3.64(d,J=11.4Hz,2H),2.62-2.56(m,2H),2.00-1.93(m,5H)
MS(ESI)m/z399.1654(M+H)+
(4)标题化合物的制备
按实施例1中步骤(6)方法制备，得白色固体456mg,收率74.4%。熔点199-200℃
1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.23(s,1H),8.07(dd,J=5.4,3.9Hz,2H),7.72(d,J=8.1Hz,2H),7.29-7.18(m,4H),3.67(s,4H),2.70-2.64(m,2H),1.97-1.92(m,2H)HRMScalcd.For C20H22FN2O3(M+H)+357.1609,found357.1610
实施例11
2-氨基-2-[4-(2-(4-氯苯基)噁唑-4-基)苯乙基]丙烷-1,3-二醇盐酸盐
(1)2-乙酰氨基-2-[4-(2-(4-氯苯甲酰氧基)乙酰基)苯乙基]丙二酸二乙酯的制备
按实施例1中步骤(3)方法制备，以对氯苯甲酸替代正己酸，得白色固体1.86g,收率53.1%。熔点121-124℃。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.09(d,J=8.4Hz,2H),7.89(d,J=8.1Hz,2H),7.46(d,J=8.4Hz,2H),7.30(d,J=9Hz,2H),5.56(s,2H),4.26-4.23(m,4H),2.76-2.70(m,2H),2.60-2.55(m,2H),2.02(s,3H),1.27(t,J=6.9Hz,6H)
MS(ESI)m/z518.1546(M+H)+
(2)2-乙酰氨基-2-[4-(2-(4-氯苯基)噁唑-4-基)苯乙基]丙二酸二乙酯的制备
按实施例1中步骤(4)方法制备，得白色固体850mg,收率47.2%。熔点114-116℃。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.09(d,J=9Hz,2H),7.94(s,1H),7.73(d,J=7.8Hz,2H),7.46(d,J=8.7Hz,2H),7.22(d,J=8.1Hz,2H),6.78(s,1H),4.26-4.19(m,4H),2.75-2.70(m,2H),2.55-2.52(m,2H),2.00(s,3H),1.26(t,J=7.2Hz,6H)
MS(ESI)m/z499.1605(M+H)+
(3)2-乙酰氨基-2-[4-(2-(4-氯苯基)噁唑-4-基)苯乙基]丙烷-1,3-二醇的制备
按实施例1中步骤(5)方法制备，得白色固体340mg,收率48.2%。熔点184-187℃。
1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.23(s,1H),8.02(d,J=8.4Hz,2H),7.68(d,J=8.1Hz,2H),7.48(d,J=8.7Hz,2H),7.24(d,J=7.8Hz,2H),3.74(d,J=11.1Hz,2H),3.64(d,J=11.1Hz,2H),2.62-2.56(m,2H),2.00-1.93(m,5H)
MS(ESI)m/z415.1379(M+H)+
(4)标题化合物的制备
按实施例1中步骤(6)方法制备，得白色固体200mg,收率63.5%。熔点234-237℃。
1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.25(s,1H),8.03(d,J=8.4Hz,2H),7.73(d,J=8.1Hz,2H),7.49(d,J=8.7Hz,2H),7.27(d,J=8.4Hz,2H),3.65(s,4H),2.69-2.63(m,2H),1.96-1.90(m,2H)
HRMS calcd.For C20H22ClN2O3(M+H)+373.1313,found373.1316
实施例12
2-氨基-2-[4-(2-(4-三氟甲基苯基)噁唑-4-基)苯乙基]丙烷-1,3-二醇盐酸盐
(1)2-乙酰氨基-2-[4-(2-(4-三氟甲基苯甲酰氧基)乙酰基)苯乙基]丙二酸二乙酯的制备
按实施例1中步骤(3)方法制备，以对三氟甲基苯甲酸替代正己酸，得白色固体2.1g,收率56.0%。熔点124-126℃。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.27(d,J=7.5Hz,2H),7.89(d,J=8.1Hz,2H),7.75(d,J=8.1Hz,2H),7.31(d,J=7.8Hz,2H),6.79(s,1H),5.59(s,2H),4.26-4.25(m,4H),2.75-2.70(m,2H),2.60-2.55(m,2H),2.01(s,3H),1.27(t,J=7.2Hz,6H)
MS(ESI)m/z552.1760(M+H)+
(2)2-乙酰氨基-2-[4-(2-(4-三氟甲基苯基)噁唑-4-基)苯乙基]丙二酸二乙酯的制备
按实施例1中步骤(4)方法制备，得白色固体700mg,收率35.0%。熔点103-105℃。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.25(d,J=8.4Hz,2H),7.99(s,1H),7.74(d,J=7.8Hz,2H),7.23(d,J=8.1Hz,2H),6.79(s,1H),4.27-4.20(m,4H),2.76-2.72(m,2H),2.56-2.53(m,2H),2.00(s,3H),1.27(t,J=7.2Hz,6H)
MS(ESI)m/z533.1996(M+H)+
(3)2-乙酰氨基-2-[4-(2-(4-三氟甲基苯基)噁唑-4-基)苯乙基]丙烷-1,3-二醇的制备
按实施例1中步骤(5)方法制备，得白色固体480mg,收率82.3%。熔点171-173℃。
1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.30(s,1H),8.23(d,J=8.1Hz,2H),7.79(d,J=8.4Hz,2H),7.71(d,J=8.1Hz,2H),7.25(d,J=8.4Hz,2H),3.74(d,J=11.1Hz,2H),3.64(d,J=11.1Hz,2H),2.63-2.57(m,2H),2.01-1.93(m,5H)
MS(ESI)m/z449.1619(M+H)+
(4)标题化合物的制备
按实施例1中步骤(6)方法制备，得白色固体300mg,收率63.3%。熔点220-222℃。
1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.32(s,1H),8.23(d,J=8.1Hz,2H),7.79(d,J=8.4Hz,2H),7.75(d,J=8.1Hz,2H),7.28(d,J=8.1Hz,2H),3.65(s,4H),2.69-2.64(m,2H),1.96-1.91(m,2H)
HRMS calcd.For C21H22F3N2O3(M+H)+407.1577,found407.1578
实施例13
2-氨基-2-[4-(2-(4-异丙基苯基)噁唑-4-基)苯乙基]丙烷-1,3-二醇盐酸盐
(1)2-乙酰氨基-2-[4-(2-(4-异丙基苯甲酰氧基)乙酰基)苯乙基]丙二酸二乙酯的制备
按实施例1中步骤(3)方法制备，以对异丙基苯甲酸替代正己酸，得白色固体1.92g,收率53.8%。熔点121-123℃。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.06(d,J=8.4Hz,2H),7.88(d,J=8.4Hz,2H),7.33-7.30(m,4H),5.52(m,4H),3.00-2.96(m,1H),2.75-2.69(m,2H),2.58-2.53(m,2H),2.00(s,3H),1.29-0.96(m,12H)
MS(ESI)m/z526.2349(M+H)+
(2)2-乙酰氨基-2-[4-(2-(4-异丙基苯基)噁唑-4-基)苯乙基]丙二酸二乙酯的制备
按实施例1中步骤(4)方法制备，得白色固体840mg,收率45.4%。熔点83-85℃。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.04(d,J=8.4Hz,2H),7.91(s,1H),7.73(d,J=8.1Hz,2H),7.34(d,J=8.4Hz,2H),7.21(d,J=8.4Hz),6.78(s,1H),4.26-4.18(m,4H),2.99-2.95(m,1H),2.75-2.70(m,2H),2.55-2.50(m,2H),2.00(s,3H),1.30-1.23(m,12H)
MS(ESI)m/z507.2454(M+H)+
(3)2-乙酰氨基-2-[4-(2-(4-异丙基苯基)噁唑-4-基)苯乙基]丙烷-1,3-二醇的制备
按实施例1中步骤(5)方法制备，得白色固体512mg,收率73.0%。熔点167-170℃。
1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.18(s,1H),7.96(d,J=8.4Hz,2H),7.68(d,J=7.8Hz,2H),7.35(d,J=7.2Hz,2H),7.24(d,J=7.5Hz,2H),3.74(d,J=11.1Hz,2H),3.64(d,J=10.8Hz,2H),2.92-2.93(m,1H),2.62-2.57(m,2H),2.00-1.93(m,5H),1.24(d,J=6.9Hz,6H)
MS(ESI)m/z423.2230(M+H)+
(4)标题化合物的制备
按实施例1中步骤(6)方法制备，得白色固体253mg,收率50.6%。熔点235-238℃。
1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.17(s,1H),7.92(d,J=8.1Hz,2H),7.69(d,J=7.8Hz,2H),7.31(d,J=8.1Hz,2H),7.25(d,J=7.8Hz,2H),3.64(s,4H),2.92-2.87(m,1H),2.67-2.61(m,2H),1.95-1.89(m,2H),1.20(d,J=6.9Hz,6H)
HRMS calcd.For C23H29N2O3(M+H)+381.2173,found381.2169
实施例14
2-氨基-2-[4-(2-(4-羟甲基苯基)噁唑-4-基)苯乙基]丙烷-1,3-二醇盐酸盐
(1)2-乙酰氨基-2-[4-(2-(4-羟甲基苯甲酰氧基)乙酰基)苯乙基]丙二酸二乙酯的制备
按实施例1中步骤(3)方法制备，以对羟甲基苯甲酸替代正己酸，得白色固体2g,收率62.5%。熔点116-120℃。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.12(d,J=8.1Hz,2H),7.88(d,J=8.4Hz,2H),7.46(d,J=8.7Hz,2H),7.28(d,J=8.7Hz,2H),5.54(s,2H),4.26-4.19(m,4H),2.72-2.68(m,2H),2.58-2.55(m,2H),2.00(s,3H),1.26(t,J=7.5Hz,6H)
MS(ESI)m/z514.2089(M+H)+
(2)2-乙酰氨基-2-[4-(2-(4-羟甲基苯基)噁唑-4-基)苯乙基]丙二酸二乙酯的制备
按实施例1中步骤(4)方法制备，得白色固体1.78g,收率56.0%。熔点88-90℃。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.13(d,J=7.8Hz,2H),7.93(s,1H),7.73(d,J=7.2Hz,2H),7.48(d,J=7.8Hz,2H),7.21(d,J=7.5Hz,2H),6.78(s,1H),5.15(s,2H),4.25-4.11(m,4H),2.75-2.69(m,2H),2.55-2.49(m,2H),2.00(s,3H),1.26(t,J=7.5Hz,6H)
MS(ESI)m/z495.2137(M+H)+
(3)2-乙酰氨基-2-[4-(2-(4-羟甲基苯基)噁唑-4-基)苯乙基]丙烷-1,3-二醇的制备
按实施例1中步骤(5)方法制备，得白色固体780mg,收率55.7%。熔点145-148℃。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.22(s,1H),8.03(d,J=7.6Hz,2H),7.70(d,J=7.6Hz,2H),7.48(d,J=8Hz,2H),7.26(d,J=7.6Hz,2H),4.64(s,2H),3.76(d,J=11.2Hz,2H),3.66(d,J=11.2Hz,2H),2.63-2.59(m,2H),2.01-1.95(m,5H)
MS(ESI)m/z411.1909(M+H)+
(4)标题化合物的制备
按实施例1中步骤(6)方法制备，得淡黄色固体200mg,收率26.0%。熔点256-258℃。
1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.23(s,1H),8.02(d,J=8.7Hz,2H),7.73(d,J=8.4Hz,2H),7.47(d,J=8.7Hz,2H),7.28(d,J=8.1Hz,2H),4.63(s,2H),3.66(s,4H),2.69-2.64(m,2H),1.97-1.91(m,2H)
HRMS calcd.For C21H25N2O4(M+H)+369.1809,found369.1813
实施例15
2-氨基-2-[4-(2-(4-乙基苯基)噁唑-4-基)苯乙基]丙烷-1,3-二醇盐酸盐
(1)2-乙酰氨基-2-[4-(2-(4-乙基苯甲酰氧基)乙酰基)苯乙基]丙二酸二乙酯的制备
按实施例1中步骤(3)方法制备，以对乙基苯甲酸替代正己酸，得黄色固体1.95g,收率56.2%。熔点97-100℃。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.05(d,J=8.4Hz,2H),7.88(d,J=8.4Hz,2H),7.31-7.26(m,4H),6.78(s,1H),5.52(s,2H),4.27-4.19(m,4H),2.76-2.69(m,4H),2.58-2.53(m,2H),2.00(s,3H),1.29-1.24(m,9H)
MS(ESI)m/z512.2291(M+H)+
(2)2-乙酰氨基-2-[4-(2-(4-乙基苯基)噁唑-4-基)苯乙基]丙二酸二乙酯的制备
按实施例1中步骤(4)方法制备，得黄色固体1.12g,收率60.0%。熔点:79-82℃。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.08-8.03(m,2H),7.91(s,1H),7.74(d,J=7.2Hz,2H),7.31(d,J=7.6Hz,2H),7.21(d,J=7.6Hz,2H),6.78(s,1H),4.25-4.21(m,4H),2.74-2.71(m,4H),2.54-2.52(m,2H),2.00(s,3H),1.30-1.24(m,9H)
MS(ESI)m/z493.2408(M+H)+
(3)2-乙酰氨基-2-[4-(2-(4-乙基苯基)噁唑-4-基)苯乙基]丙烷-1,3-二醇的制备
按实施例1中步骤(5)方法制备，得黄色固体760mg,收率80.9%。熔点:162-164℃。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.19(s,1H),7.96(d,J=7.6Hz,2H),7.69(d,J=7.6Hz,2H),7.32(d,J=7.6Hz,2H),7.25(d,J=8Hz,2H),3.75(d,J=11.2Hz,2H),3.66(d,J=11.2Hz,2H),2.68(q,J=7.6Hz,2H),2.63-2.58(m,2H),2.00-1.94(m,2H),1.23(t,J=7.6Hz,3H)
MS(ESI)m/z409.2133(M+H)+
(4)标题化合物的制备
按实施例1中步骤(6)方法制备，得黄色固体635mg,收率84.7%。熔点:182-184℃。
1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.18(s,1H),7.92(d,J=8.1Hz,2H),7.69(d,J=7.8Hz,2H),7.30-7.24(m,4H),3.63(s,4H),2.68-2.61(m,4H),1.95-1.89(m,2H),1.19(t,J=7.5Hz,3H)
HRMS calcd.For C22H27N2O3(M+H)+367.2016,found367.2022
实施例16
2-氨基-2-[4-(2-(4-氟苄基)噁唑-4-基)苯乙基]丙烷-1,3-二醇盐酸盐
(1)2-乙酰氨基-2-[4-(2-(4-氟苯乙酰氧基)乙酰基)苯乙基]丙二酸二乙酯的制备
按实施例1中步骤(3)方法制备，以对氟苯乙酸替代正己酸，得黄色油状物4.3g,收率80.8%。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.80(d,J=8.1Hz,2H),7.39-7.28(m,2H),7.25(d,J=7.5Hz,2H),7.15-7.04(m,2H),6.78(s,1H),5.34(s,2H),4.25-4.18(m,4H),3.87(s,2H),2.73-2.68(m,2H),2.57-2.51(m,2H),1.99(s,3H),1.25(t,J=7.2Hz,6H)
MS(ESI)m/z516.2009(M+H)+
(2)2-乙酰氨基-2-[4-(2-(4-氟苄基)噁唑-4-基)苯乙基]丙二酸二乙酯的制备
按实施例1中步骤(4)方法制备，得黄色油状物2.4g,收率58.5%。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.80(s,1H),7.62(d,J=8.1Hz,2H),7.32-7.26(m,2H),7.17(d,J=7.8Hz,2H),7.13-7.08(m,2H),4.23-4.18(m,6H),2.73-2.68(m,2H),2.52-2.47(m,2H),1.99(s,3H),1.25(t,J=7.2Hz,6H)
MS(ESI)m/z496.2208(M+H)+
(3)2-乙酰氨基-2-[4-(2-(4-氟苄基)噁唑-4-基)苯乙基]丙烷-1,3-二醇的制备
按实施例1中步骤(5)方法制备，得淡黄色固体1.2g,收率60.6%。熔点:130-132℃。
1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.03(s,1H),7.54(d,J=8.4Hz,2H),7.27-7.24(m,2H),7.18(d,J=8.1Hz,2H),7.10-7.04(m,2H),4.14(s,2H),3.71(d,J=11.4Hz,2H),3.61(d,J=11.4Hz,2H),2.57-2.52(m,2H),1.96-1.90(m,5H)
MS(ESI)m/z413.1868(M+H)+
(4)标题化合物的制备
按实施例1中步骤(6)方法制备，得黄色固体660mg,收率55.9%。熔点:145-148℃。
1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.06(s,1H),7.58(d,J=8.4Hz,2H),7.28-7.20(m,4H),7.11-7.01(m,2H),4.15(s,1H),3.62(s,1H),2.64-2.58(m,2H),1.92-1.87(m,2H)
HRMS calcd.For C21H24FN2O3(M+H)+371.1765,found371.1776
实施例17
2-氨基-2-[4-(2-(4-氯苄基)噁唑-4-基)苯乙基]丙烷-1,3-二醇盐酸盐
(1)2-乙酰氨基-2-[4-(2-(4-氯苯乙酰氧基)乙酰基)苯乙基]丙二酸二乙酯的制备
按实施例1中步骤(3)方法制备，以对氯苯乙酸替代正己酸，得淡黄色固体2.48g,收率46.8%。熔点:116-118℃。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.79(d,J=8.1Hz,2H),7.30-7.24(m,6H),6.77(s,1H),5.32(s,2H),4.26-4.18(m,4H),3.79(s,2H),2.71-2.68(m,2H),2.57-2.54(m,2H),2.00(s,3H),1.25(t,J=7.2Hz,6H)
MS(ESI)m/z532.1713(M+H)+
(2)2-乙酰氨基-2-[4-(2-(4-氯苄基)噁唑-4-基)苯乙基]丙二酸二乙酯的制备
按实施例1中步骤(4)方法制备，得淡黄色固体1.28g,收率53.3%。熔点:93-95℃。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.78(s,1H),7.61(d,J=7.8Hz,2H),7.28-7.25(m,4H),7.17(d,J=8.1Hz,2H),6.77(s,1H),4.22-4.17(m,4H),4.14(s,2H),2.72-2.67(m,2H),2.51-2.46(m,2H),1.99(s,3H),1.26-1.22(m,6H)
MS(ESI)m/z513.1797(M+H)+
(3)2-乙酰氨基-2-[4-(2-(4-氯苄基)噁唑-4-基)苯乙基]丙烷-1,3-二醇的制备
按实施例1中步骤(5)方法制备，得淡黄色固体890mg,收率83.2%。熔点:120-122℃。
1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.04(s,1H),7.54(d,J=8.1Hz,2H),7.27(s,4H),7.18(d,J=7.8Hz,2H),4.08(s,2H),3.71(d,J=11.1Hz,2H),3.61(d,J=11.1Hz,2H),2.57-2.52(m,2H),1.96-1.90(m,5H)
MS(ESI)m/z429.1549(M+H)+
(4)标题化合物的制备
按实施例1中步骤(6)方法制备，得黄色固体600mg,收率67.5%。熔点:185-188℃。
1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.08(s,1H),7.58(d,J=8.4Hz,2H),7.25-7.20(m,6H),4.10(s,2H),3.62(s,2H),2.64-2.58(m,2H),1.92-1.86(m,2H)
HRMS calcd.For C21H24N2O3Cl(M+H)+384.1470,found384.1489
实施例18
2-氨基-2-[4-(2-(4-甲氧基苄基)噁唑-4-基)苯乙基]丙烷-1,3-二醇盐酸盐
(1)2-乙酰氨基-2-[4-(2-(4-甲氧基苯乙酰氧基)乙酰基)苯乙基]丙二酸二乙酯的制备
按实施例1中步骤(3)方法制备，以对甲氧基苯乙酸替代正己酸，得淡黄色固体2.60g,收率50.0%。熔点::87-91℃。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.80(d,J=8.4Hz,2H),7.28-7.24(m,4H),6.88(d,J=8.4Hz,2H),6.77(s,1H),5.31(s,2H),4.25-4.19(m,4H),3.80(s,3H),3.76(s,2H),2.71-2.68(m,2H),257-2.54(m,2H),1.99(s,3H),1.28-1.23(m,6H)
MS(ESI)m/z528.2221(M+H)+
(2)2-乙酰氨基-2-[4-(2-(4-甲氧基苄基)噁唑-4-基)苯乙基]丙二酸二乙酯的制备
按实施例1中步骤(4)方法制备，得淡黄色固体2.0g,收率80.3%。熔点::58-60℃。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.78(s,1H),7.61(d,J=7.8Hz,2H),7.26(d,J=8.1Hz,2H),7.17(d,J=8.1Hz,2H),6.86(d,J=8.4Hz,2H),6.80(s,1H),4.25-4.18(m,4H),4.16(s,2H),3.79(s,3H),2.72-2.67(m,2H),2.52-2.47(m,2H),1.99(s,3H),1.25(t,J=6.9Hz,6H)
MS(ESI)m/z509.2297(M+H)+
(3)2-乙酰氨基-2-[4-(2-(4-甲氧基苄基)噁唑-4-基)苯乙基]丙烷-1,3-二醇的制备
按实施例1中步骤(5)方法制备，得淡黄色固体1.0g,收率60.6%。熔点::127-129℃。
1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.01(s,1H),7.54(d,J=8.4Hz,2H),7.16(t,J=8.7Hz,4H),6.80(d,J=8.7Hz,2H),4.01(s,2H),3.73-3.59(m,7H),2.57-2.51(m,2H),1.96-1.86(m,5H)
MS(ESI)m/z425.2068(M+H)+
(4)标题化合物的制备
按实施例1中步骤(6)方法制备，得黄色固体783mg,收率79.3%。熔点:179-182℃。
1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.10(s,1H),7.57(d,J=8.4Hz,2H),7.22(d,J=8.1Hz,2H),7.15(d,J=8.7Hz,2H),6.8(d,J=8.7Hz,2H),4.06(s,2H),3.68(s,3H),3.61(s,4H),2.64-2.58(m,2H),1.91-1.85(m,2H)
HRMS calcd.For C22H27N2O4(M+H)+383.1965,found383.1962
实施例19
2-氨基-2-[4-(2-(4-三氟甲基苄基)噁唑-4-基)苯乙基]丙烷-1,3-二醇盐酸盐
(1)2-乙酰氨基-2-[4-(2-(4-三氟甲基苯乙酰氧基)乙酰基)苯乙基]丙二酸二乙酯的制备
按实施例1中步骤(3)方法制备，以对三氟甲基苯乙酸替代正己酸，得淡黄色固体2.30g,收率60.5%。熔点::124-126℃。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.80(d,J=8.4Hz,2H),7.61(d,J=7.8Hz,2H),7.48(d,J=7.8Hz,2H),7.26(d,J=6.6Hz,2H),6.78(s,1H),5.34(s,2H),4.26-4.18(m,4H),3.88(s,2H),2.73-2.67(m,2H),2.57-2.54(m,2H),2.00(s,3H),1.25(t,J=7.2Hz,6H)
MS(ESI)m/z566.1989(M+H)+
(2)2-乙酰氨基-2-[4-(2-(4-三氟甲基苄基)噁唑-4-基)苯乙基]丙二酸二乙酯的制备
按实施例1中步骤(4)方法制备，得淡黄色油状物900mg,收率40.2%。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.80(s,1H),7.60-7.58(m,4H),7.47(d,J=7.8Hz,2H),7.17(d,J=7.5Hz,2H),6.77(s,1H),4.22(m,6H),2.70-2.67(m,2H),2.52-2.40(m,2H),1.98(s,3H),1.24(t,J=6.6Hz,6H)
MS(ESI)m/z547.2067(M+H)+
(3)2-乙酰氨基-2-[4-(2-(4-三氟甲基苄基)噁唑-4-基)苯乙基]丙烷-1,3-二醇的制备
按实施例1中步骤(5)方法制备，得淡黄色固体500mg,收率67.6%。熔点::89-92℃。
1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.06(s,1H),7.58-7.54(m,4H),7.45(d,J=8.1Hz,2H),7.18(d,J=8.1Hz,2H),4.20(s,2H),3.71(d,J=11.1Hz,2H),3.61(d,J=11.4Hz,2H),2.52(m,2H),1.96-1.90(m,5H)
MS(ESI)m/z463.1850(M+H)+
(4)标题化合物的制备
按实施例1中步骤(6)方法制备，得黄色固体292mg,收率61.5%。熔点:100-104℃。
1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.09(s,1H),7.60-7.56(m,4H),7.45(d,J=8.4Hz,2H),7.21(d,J=7.8Hz,2H),4.21(s,2H),3.62(s,4H),2.64-2.59(m,2H),1.92-1.86(m,2H)HRMScalcd.For C22H24F3N2O3(M+H)+421.1734,found421.1739
实施例20
2-氨基-2-[4-(2-(4-氰基苯基)噁唑-4-基)苯乙基]丙烷-1,3-二醇盐酸盐
(1)2-乙酰氨基-2-[4-(2-(4-氰基苯甲酰氧基)乙酰基)苯乙基]丙二酸二乙酯的制备
按实施例1中步骤(3)方法制备，以对氰基苯甲酸代正己酸，得白色固体1.60g,收率46.4%。熔点::117-119℃。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.24(d,J=8.1Hz,2H),7.87(d,J=7.8Hz,2H),7.78(d,J=8.1Hz,2H),7.30(d,J=8.1Hz,2H),6.79(s,1H),5.59(s,2H),4.27-4.21(m,4H),2.75-2.69(m,2H),2.59-2.54(m,2H),2.01(s,3H),1.26(t,J=7.2Hz,6H)
MS(ESI)m/z509.1893(M+H)+
(2)2-乙酰氨基-2-[4-(2-(4-氰基苯基)噁唑-4-基)苯乙基]丙二酸二乙酯的制备
按实施例1中步骤(4)方法制备，得白色固体1.10g,收率70.5%。熔点::150-153℃。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.21(d,J=8.4Hz,2H),7.99(d,J=3Hz,1H),7.78-7.70(m,4H),7.26-7.21(m,2H),6.78(s,1H),4.26-4.19(m,4H),2.74-2.69(m,2H),2.54-2.52(m,2H),1.99(s,3H),1.29-1.23(m,6H)
MS(ESI)m/z490.1961(M+H)+
(3)2-乙酰氨基-2-[4-(2-(4-氰基苯基)噁唑-4-基)苯乙基]丙烷-1,3-二醇的制备
按实施例1中步骤(5)方法制备，得白色固体520mg,收率57.0%。熔点::193-195℃。
1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.30(s,1H),8.19(d,J=7.5Hz,2H),7.82(d,J=8.4Hz,2H),7.69(d,J=6.9Hz,2H),7.24(d,J=7.8Hz,2H),3.73(d,J=11.1Hz,2H),3.63(d,J=11.1Hz,2H),2.58(m,2H),1.92(m,5H)
MS(ESI)m/z406.1844(M+H)+
(4)标题化合物的制备
按实施例1中步骤(6)方法制备，得白色固体427mg,收率83.4%。熔点:218-222℃。
1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.32(s,1H),8.18(d,J=8.4Hz,2H),7.82(d,J=8.4Hz,2H),7.73(d,J=8.1Hz,2H),7.27(d,J=7.8Hz,2H),3.64(s,4H),2.68-2.62(m,2H),1.95-1.89(m,2H)
HRMS calcd.For C21H22N3O3(M+H)+364.1656,found364.1657
实施例21
2-氨基-2-[4-(2-(4-甲基苄基)噁唑-4-基)苯乙基]丙烷-1,3-二醇盐酸盐
(1)2-乙酰氨基-2-[4-(2-(4-甲基苯乙酰氧基)乙酰基)苯乙基]丙二酸二乙酯的制备
按实施例1中步骤(3)方法制备，以对甲基苯乙酸代正己酸，得黄色油状物2.20g,收率66.7%。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.80(d,J=8.4Hz,2H),7.26-7.22(m,4H),7.15(d,J=7.8Hz,2H),6.78(s,1H),5.31(s,2H),4.26-4.18(m,4H),3.77(s,2H),2.73-2.68(m,2H),2.57-2.51(m,2H),2.34(s,3H),1.99(s,3H),1.28-1.23(m,6H)
MS(ESI)m/z512.2260(M+H)+
(2)2-乙酰氨基-2-[4-(2-(4-甲基苄基)噁唑-4-基)苯乙基]丙二酸二乙酯的制备
按实施例1中步骤(4)方法制备，得黄色油状物1.30g,收率62.0%。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.77(s,1H),7.62(d,J=8.1Hz,2H),7.26-7.12(m,6H),6.79(s,1H),4.25-4.13(m,4H),4.11(s,2H),2.73-2.68(m,2H),2.52-2.47(m,2H),2.33(s,3H),1.99(s,3H),1.27-1.22(m,6H)
MS(ESI)m/z493.2332(M+H)+
(3)2-乙酰氨基-2-[4-(2-(4-甲基苄基)噁唑-4-基)苯乙基]丙烷-1,3-二醇的制备
按实施例1中步骤(5)方法制备，得白色固体700mg,收率66.0%。熔点:74-76℃。
1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.04(s,1H),7.56(d,J=8.1Hz,2H),7.20(d,J=7.8Hz,2H),7.10(dd,J=8.1Hz,J=16.8Hz,4H),4.06(s,2H),3.72(d,J=11.1Hz,2H),3.63(d,J=11.1Hz,2H),2.59-2.54(m,2H),1.98-1.88(m,5H)
MS(ESI)m/z409.2101(M+H)+
(4)标题化合物的制备
按实施例1中步骤(6)方法制备，得黄色固体580mg,收率84.7%。熔点:158-161℃。
1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.06(s,1H),7.56(d,J=7.5Hz,2H),7.21(d,J=7.5Hz,2H),7.11-7.02(m,
HRMS calcd.For C22H27N2O3(M+H)+367.2016,found367.2014
实施例22
2-氨基-2-[4-(2-(噻吩-2-甲基)噁唑-4-基)苯乙基]丙烷-1,3-二醇盐酸盐
(1)2-乙酰氨基-2-[4-(2-(噻吩-2-乙酰氧基)乙酰基)苯乙基]丙二酸二乙酯的制备
按实施例1中步骤(3)方法制备，以噻吩-2-乙酸替代正己酸，得黄色固体1.10g,收率36.7%。熔点:65-68℃。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.81(d,J=8.4Hz,2H),7.27-7.23(m,3H),7.02(d,J=2.4Hz,1H),6.99-6.96(m,1H),6.78(s,1H),5.35(s,2H),4.26-4.18(m,4H),4.04(s,2H),2.73-2.68(m,2H),2.57-2.52(m,2H),2.00(s,3H),1.25(t,J=7.2Hz,6H)
MS(ESI)m/z504.1765(M+H)+
(2)2-乙酰氨基-2-[4-(2-(噻吩-2-甲基)噁唑-4-基)苯乙基]丙二酸二乙酯的制备
按实施例1中步骤(4)方法制备，得黄色油状物500mg,收率56.8%。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.81(s,1H),7.62(d,J=8.1Hz,2H),7.22-7.16(m,3H),6.99-6.95(m,1H),6.78(s,1H),4.38(s,2H),4.25-4.17(m,4H),2.73-2.68(m,2H),2.53-2.47(m,2H),1.99(s,3H),1.27-1.23(m,6H)
MS(ESI)m/z485.1765(M+H)+
(3)2-乙酰氨基-2-[4-(2-(噻吩-2-甲基)噁唑-4-基)苯乙基]丙烷-1,3-二醇的制备
按实施例1中步骤(5)方法制备，得黄色固体380mg,收率92.0%。熔点:114-116℃。
1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.07(s,1H),7.57(d,J=8.1Hz,2H),7.24-7.19(m,3H),6.93-6.89(m,2H),4.32(s,2H),3.73(d,J=11.4Hz,2H),3.63(d,J=11.7Hz,2H),2.60-2.54(m,2H),1.98-1.92(m,5H)
MS(ESI)m/z401.1542(M+H)+
(4)标题化合物的制备
按实施例1中步骤(6)方法制备，得黄色固体315mg,收率84.0%。熔点:158-160℃。
1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.08(s,1H),7.59(d,J=7.8Hz,2H),7.23-7.20(m,3H),6.92-6.87(m,2H),4.31(s,2H),3.62(s,4H),2.64-2.59(m,2H),1.92-1.87(m,2H)
HRMS calcd.For C19H23N2O3S(M+H)+359.1424,found359.1426
实施例23
2-氨基-2-[4-(2-(4-正丙基苯基)噁唑-4-基)苯乙基]丙烷-1,3-二醇盐酸盐
(1)2-乙酰氨基-2-[4-(2-(4-正丙基苯甲酰氧基)乙酰基)苯乙基]丙二酸二乙酯的制备
按实施例1中步骤(3)方法制备，以4-正丙基苯甲酸替代正己酸，得白色固体1.00g,收率31.8%。熔点:112-115℃。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.05(d,J=8.1Hz,2H),7.88(d,J=8.1Hz,2H),7.30-7.26(m,4H),6.78(s,1H),5.53(s,2H),4.27-4.20(m,4H),2.75-2.64(m,4H),2.59-2.53(m,2H),2.00(s,3H),1.71-1.64(m,1H),1.26(t,J=7.2Hz,6H),0.95(t,J=7.2Hz,2H)
MS(ESI)m/z526.2529(M+H)+
(2)2-乙酰氨基-2-[4-(2-(4-正丙基苯基)噁唑-4-基)苯乙基]丙二酸二乙酯的制备
按实施例1中步骤(4)方法制备，得白色固体900mg,收率93.6%。熔点:46-50℃。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.06(d,J=6.6Hz,2H),7.91(s,1H),7.75(d,J=7.2Hz,2H),7.31-7.20(m,4H),6.78(s,1H),4.31-4.21(m,4H),2.72-2.65(m,4H),2.52(s,2H),2.00(s,3H),1.70-1.67(m,2H),1.26(m,6H),0.96(m,3H)
MS(ESI)m/z507.2525(M+H)+
(3)2-乙酰氨基-2-[4-(2-(4-正丙基苯基)噁唑-4-基)苯乙基]丙烷-1,3-二醇的制备
按实施例1中步骤(5)方法制备，得白色固体290mg,收率34.2%。熔点:146-149℃。
1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.17(s,1H),7.94(d,J=8.1Hz,2H),7.67(d,J=8.1Hz,2H),7.30-7.23(m,4H),3.74(d,J=11.1Hz,2H),3.64(d,J=11.4Hz,2H),2.64-2.56(m,4H),2.00-1.93(m,5H),1.63(q,J=7.2Hz,2H),0.912(t,J=7.5Hz,3H)
MS(ESI)m/z423.2321(M+H)+
(4)标题化合物的制备
按实施例1中步骤(6)方法制备，得白色固体170mg,收率59.2%。熔点:204-208℃。
1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.20(s,1H),7.94(d,J=8.1Hz,2H),7.72(d,J=7.8Hz,2H),7.31-7.26(m,4H),3.65(s,4H),2.69-2.59(m,4H),1.96-1.91(m,2H),1.64(q,J=7.2Hz,2H),0.91(t,J=7.2Hz,3H)
HRMS calcd.For C23H29N2O3(M+H)+381.2173,found381.2174
实施例24
2-氨基-2-[4-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)苯乙基]丙烷-1,3-二醇盐酸盐
(1)2-乙酰氨基-2-[4-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)苯乙基]丙烷-1,3-二醇
按实施例2中步骤(5)方法制备，以对甲氧基溴苄替代1-溴正戊烷，得淡黄色固体180mg,收率39.6%。熔点95-96℃。
1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.12(s,1H),7.61(d,J=7.8Hz,2H),7.26-7.18(m,4H),6.85(d,J=8.7Hz,2H),5.45(s,2H),3.73-3.60(m,7H),2.58-2.52(m,2H),1.97-1.90(m,5H)
MS(ESI)m/z425.2166(M+H)+
(2)标题化合物的制备
按实施例1中步骤(6)方法制备，得黄色固体300mg,收率79.6%。熔点:188-190℃。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.22(s,1H),7.72(d,J=8Hz,2H),7.74-7.29(m,4H),6.93(d,J=8.4Hz,2H),5.55(s,2H),3.78(s,3H),3.69(s,4H),2.71-2.67(m,2H),1.99-1.95(m,2H)
HRMS calcd.For C21H27N4O3(M+H)+383.20777found383.20770
实施例25
2-氨基-2-[4-(1-(4-氟苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)苯乙基]丙烷-1,3-二醇盐酸盐
(1)2-乙酰氨基-2-[4-(1-(4-氟苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)苯乙基]丙烷-1,3-二醇
按实施例2中步骤(5)方法制备，以对氟溴苄替代1-溴正戊烷，得白色固体676mg,收率71.3%。熔点70-72℃。
1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.20(s.1H),7.63(d,J=7.8Hz,2H),7.37-7.33(m,2H),7.22(d,J=8.1Hz,2H),7.05(t,J=8.7Hz,2H),5.54(s,2H),3.73(d,J-11.1Hz,2H),3.63(d,J=11.1Hz,2H),2.60-2.54(m,2H),1.98-1.92(m,2H)
MS(ESI)m/z413.1973(M+H)+
(2)标题化合物的制备
按实施例1中步骤(6)方法制备，得白色固体574mg,收率88.2%。熔点:198-200℃。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.35(s,1H),7.65(d,J=7.6Hz,2H),7.38-7.35(m,2H),7.26(d,J=8Hz,2H),7.06-7.02(m,2H),5.57(s,2H),3.62(s,4H),2.65-2.61(m,2H),1.92-1.87(m,2H)
HRMS calcd.For C20H24N4O2F(M+H)+371.18778found371.18790
实施例26
2-氨基-2-[4-(1-(4-氯苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)苯乙基]丙烷-1,3-二醇盐酸盐
(1)2-乙酰氨基-2-[4-(1-(4-氯苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)苯乙基]丙烷-1,3-二醇
按实施例2中步骤(5)方法制备，以对氯溴苄替代1-溴正戊烷，得白色固体400mg,收率67.6%。熔点110-112℃。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.21(s,1H),7.64(d,J=8Hz,2H),7.33(d,J=8.4Hz,2H),7.29(d,J=8.4Hz,2H),7.22(d,J=7.6Hz,2H),5.55(s,2H),3.73(d,J=11.2Hz,2H),3.63(d,J=11.2Hz,2H),2.59-2.55(m,2H),1.98-1.92(m,5H)
MS(ESI)m/z429.1663(M+H)+
(2)标题化合物的制备
按实施例1中步骤(6)方法制备，得白色固体244mg,收率62.1%。熔点:200-202℃。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.27(s,1H),7.68(d,J=8Hz,2H),7.36-7.30(m,2H),7.26(d,J=8Hz,2H),5.58(s,2H),3.64(s,4H),2.67-2.62(m,2H),1.94-1.90(m,2H)
HRMS calcd.For C20H24N4O2Cl(M+H)+387.15823found387.15872
实施例27
2-氨基-2-[4-(1-(4-三氟甲苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)苯乙基]丙烷-1,3-二醇盐酸盐
(1)2-乙酰氨基-2-[4-(1-(4-三氟甲苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)苯乙基]丙烷-1,3-二醇
按实施例2中步骤(5)方法制备，以对三氟甲基溴苄替代1-溴正戊烷，得白色固体519mg,收率81.3%。熔点65-67℃。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.27(s,1H),7.64(t,J=7.6Hz,4H),7.47(d,J=8Hz,2H),7.23(d,J=8Hz,2H),5.68(s,2H),3.73(d,J=11.6Hz,2H),3.63(d,J=11.2Hz,2H),2.60-2.55(m,2H),1.98-1.91(m,5H)
MS(ESI)m/z463.2056(M+H)+
(2)标题化合物的制备
按实施例1中步骤(6)方法制备，得白色固体425mg,收率84.7%。熔点:191-193℃。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.38(s,1H),7.70(d,J=8Hz,2H),7.65(d,J=8Hz,2H),7.50(d,J=8Hz,2H),7.28(d,J=8Hz,2H),5.72(s,2H),3.65(s,4H),2.68-2.64(m,2H),1.95-1.90(m,2H)
HRMS calcd.For C21H24N4O2F3(M+H)+421.18459found421.18469
实施例28
2-氨基-2-[4-(1-(4-乙基苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)苯乙基]丙烷-1,3-二醇盐酸盐
(1)2-乙酰氨基-2-[4-(1-(4-乙基苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)苯乙基]丙烷-1,3-二醇
按实施例2中步骤(5)方法制备，以对乙基溴苄替代1-溴正戊烷，得淡黄色固体336mg,收率60.8%。熔点83-85℃。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.14(s,1H),7.62(d,J=8Hz,2H),7.20(d,J=6Hz,4H),7.15(d,J=8Hz,2H),5.50(s,2H),3.71(d,J=11.2Hz,2H),3.62(d,J=11.2Hz,2H),2.59-2.53(m,4H),1.96-1.90(m,5H),1.13(t,J=7.6Hz,3H)
MS(ESI)m/z423.2355(M+H)+
(2)标题化合物的制备
按实施例1中步骤(6)方法制备，得淡黄色固体193mg,收率58.0%。熔点:214-216℃。
1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.25(s,1H),7.66(d,J=7.5Hz,2H),7.26-7.22(m,4H),7.15(d,J=7.5Hz,2H),5.53(s,2H),3.63(s,4H),2.64-2.60(m,2H),2.57-2.55(m,2H),1.92-1.88(m,2H),1.16-1.11(m,3H)
HRMS calcd.For C22H29N4O2(M+H)+381.22850found381.22849
实施例29
2-氨基-2-[4-(1-(4-异丙基苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)苯乙基]丙烷-1,3-二醇盐酸盐
(1)2-乙酰氨基-2-[4-(1-(4-异丙基苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)苯乙基]丙烷-1,3-二醇
按实施例2中步骤(5)方法制备，以对异丙基氯苄替代1-溴正戊烷，得白色固体204mg,收率32.5%。熔点：68-70℃。
1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.18(s,1H),7.65(d,J=7.8Hz,2H),7.23(m,6H),5.54(s,2H),3.74(d,J=11.7Hz,2H),3.64(d,J=10.8Hz,2H),2.86(m,1H),2.59-2.56(m,2H),1.93(m,5H),1.19(d,J=6.9Hz,6H)
MS(ESI)m/z437.2509(M+H)+
(2)标题化合物的制备
按实施例1中步骤(6)方法制备，得白色固体70mg,收率32.6%。熔点:174-176℃。
1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.20(s,1H),7.67(d,J=7.5Hz,2H),7.26-7.23(m,6H),5.53(s,2H),3.64(s,4H),2.86-2.82(m,1H),2.64-2.61(m,2H),1.94-1.88(m,2H),1.17(d,J=6.9Hz,6H)
HRMS calcd.For C23H31N4O2(M+H)+395.24415found395.24423
实施例30
2-氨基-2-[4-(1-(4-氰基苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)苯乙基]丙烷-1,3-二醇盐酸盐
(1)2-乙酰氨基-2-[4-(1-(4-氰基苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)苯乙基]丙烷-1,3-二醇
按实施例2中步骤(5)方法制备，以对氰基溴苄替代1-溴正戊烷，得白色固体200mg，收率34.5%。熔点：148-150℃。
1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.21(s,1H),7.63-7.55(m,4H),7.36(d,J=8.1Hz,2H),7.14(d,J=7.8Hz,2H),5.60(s,2H),3.64(d,J=11.1Hz,2H),3.54(d,J=11.1Hz,2H),2.51-2.45(m,2H),1.89-1.83(m,5H)
MS(ESI)m/z420.1998(M+H)+
(2)标题化合物的制备
按实施例1中步骤(6)方法制备，得白色固体60mg,收率30.3%。熔点:150-152℃。
1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.32(s,1H),7.69(d,J=7.5Hz,4H),7.44(d,J=7.8Hz,2H),7.25(d,J=7.8Hz,2H),5.68(s,2H),3.63(s,4H),2.66-2.61(m,2H),1.93-1.88(m,2H)
HRMS calcd.For C21H24N5O2(M+H)+378.19245found378.19263
实施例31
2-氨基-2-[4-(1-(4-三氟甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)苯乙基]丙烷-1,3-二醇盐酸盐
(1)2-乙酰氨基-2-[4-(1-(4-三氟甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)苯乙基]丙烷-1,3-二醇
按实施例2中步骤(5)方法制备，以对三氟甲氧基溴苄替代1-溴正戊烷，得白色固体280mg，收率42.4%。熔点：90-92℃。
1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.19(s,1H),7.57(d,J=7.8Hz,2H),7.34(d,J=7.8Hz,2H),7.18-7.14(m,4H),5.54(s,2H),3.65(d,J=11.1Hz,2H),3.55(d,J=11.4Hz,2H),2.52-2.47(m,2H),1.20-1.15(m,5H)
MS(ESI)m/z479.1857(M+H)+
(2)标题化合物的制备
按实施例1中步骤(6)方法制备，得淡黄色固体100mg,收率35.8%。熔点:202-204℃。
1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.25(s,1H),7.61(d,J=8.1Hz,2H),7.35(d,J=8.1Hz,2H),7.21-7.16(m,4H),5.56(s,2H),3.57(s,4H),2.60-2.54(m,2H),1.87-1.81(m,2H)
HRMS calcd.For C21H24N4O3F3(M+H)+437.17950found437.17935
实施例32
2-氨基-2-[4-(1-(4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)苯乙基]丙烷-1,3-二醇盐酸盐
(1)2-乙酰氨基-2-[4-(1-(4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)苯乙基]丙烷-1,3-二醇的制备
对甲基苯胺(155mg,1.45mmol)溶于10mL乙腈中，加入亚硝酸叔丁酯(225mg,2.2mmol),叠氮三甲基硅烷(200.5mg,1.74mmol),氩气保护下室温反应2小时。加入2-乙酰氨基-2-(4-乙炔基苯乙基)丙烷-1,3-二醇(380mg,1.45mmol)的四氢呋喃溶液，无水硫酸铜(116mg,0.73mmol)水溶液，抗坏血酸钠(145mg,0.73mmol)，三乙胺(1mL,7.3mmol)，氩气保护下室温反应过夜。过滤，浓缩，残余物加乙酸乙酯溶解，水洗2次，饱和氯化钠溶液洗1次，无水硫酸钠干燥。浓缩，柱层析分离，洗脱剂为二氯甲烷：甲醇=20:1，得白色固体185mg，收率32.3%。熔点190-192℃。
1HNMR(300MHz,DMSO)δ9.20(s,1H),7.84-7.82(m,4H),7.43(d,J=8.4Hz,2H),7.30(d,J=7.8Hz,2H),7.24(s,1H),4.82(brs,2H),3.59(d,J=10.8Hz,2H),3.50(d,J=10.8Hz,2H),2.65-2.50(m,2H),2.40(s,3H),1.94-1.84(m,5H)
MS(ESI)m/z395.2046(M+H)+
(2)标题化合物的制备
按实施例1中步骤(6)方法制备，得淡黄色固体163mg,收率91.0%。熔点:218-220℃。
1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.76(s,1H),7.79(d,J=7.8Hz,2H),7.71(d,J=7.8Hz,2H),7.35(d,J=8.1Hz,2H),7.30(d,J=8.1Hz,2H),3.65(s,4H),2.67-2.64(m,2H),2.38(s,3H),1.97-1.91(m,2H)
HRMS calcd.For C20H25N4O2(M+H)+353.19720found353.19724
实施例33
2-氨基-2-[4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)苯乙基]丙烷-1,3-二醇盐酸盐
(1)2-乙酰氨基-2-[4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)苯乙基]丙烷-1,3-二醇的制备
按实施例32中步骤(1)方法制备，以对甲氧基苯胺替代对甲基苯胺，得淡黄色固体250mg，收率59.3%。熔点：175-177℃。
1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.66(s,1H),7.72(d,J=8.4Hz,4H),7.25(d,J=7.2Hz,2H),7.05(d,J=8.4Hz,2H),3.80(s,3H),3.72(d,J=11.1Hz,2H),3.63(d,J=11.1Hz,2H),2.61-2.55(m,2H),1.99-1.86(m,5H)
MS(ESI)m/z411.2017(M+H)+
(2)标题化合物的制备
按实施例1中步骤(6)方法制备，得淡黄色固体144mg,收率58.3%。熔点:225-228℃。
1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.69(s,1H),7.77(d,J=7.5Hz,2H),7.72(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.1Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),3.80(s,3H),3.64(s,4H),2.68-2.63(m,2H),1.96-1.90(m,2H)
HRMS calcd.For C20H25N4O3(M+H)+369.19212found360.19220
实施例34
2-氨基-2-[4-(1-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)苯乙基]丙烷-1,3-二醇盐酸盐
(1)2-乙酰氨基-2-[4-(1-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)苯乙基]丙烷-1,3-二醇的制备
按实施例32中步骤(1)方法制备，以对氟苯胺替代对甲基苯胺，得淡黄色固体384mg，收率53.6%。熔点：198-200℃。
1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.74(s,1H),7.88-7.84(m,4H),7.74(d,J=7.8Hz,2H),7.30-7.24(m,2H),3.72(d,J=11.1Hz,2H),3.63(d,J=11.1Hz,2H),2.61-2.56(m,2H),1.99-1.92(m,5H)
MS(ESI)m/z399.1819(M+H)+
(2)标题化合物的制备
按实施例1中步骤(6)方法制备，得淡黄色固体306mg,收率81.2%。熔点:238-240℃。
1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.85(s,1H),7.90(m,2H),7.81(d,J=7.2Hz,2H),7.34-7.28(m,4H),3.67(s,4H),2.72-2.69(m,2H),1.96(m,2H)
HRMS calcd.For C19H22N4O2F(M+H)+357.17213found357.17309
实施例35
2-氨基-2-[4-(1-(4-氯苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)苯乙基]丙烷-1,3-二醇盐酸盐
(1)2-乙酰氨基-2-[4-(1-(4-氯苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)苯乙基]丙烷-1,3-二醇的制备
按实施例32中步骤(1)方法制备，以对氯苯胺替代对甲基苯胺，得淡黄色固体610mg，收率81.8%。熔点：212-214℃。
1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.81(s,1H),7.87(d,J=9Hz,2H),7.75(d,J=7.5Hz,2H),7.55(d,J=8.4Hz,2H),7.27(d,J=7.8Hz,2H),3.73(d,J=11.1Hz,2H),3.63(d,J=11.4Hz,2H),2.63-2.57(m,2H),2.00-1.92(m,5H)
MS(ESI)m/z415.1515(M+H)+
(2)标题化合物的制备
按实施例1中步骤(6)方法制备，得白色固体460mg,收率76.5%。熔点:240-242℃。
1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.87(s,1H),7.88(d,J=8.7Hz,2H),7.80(d,J=7.8Hz,2H),7.55(d,J=8.4Hz,2H),7.31(d,J=7.8Hz,2H),3.66(s,4H),2.70-2.65(m,2H),1.97-1.91(m,2H)
HRMS calcd.For C19H22N4O2Cl(M+H)+373.14258found373.14316
实施例36
2-氨基-2-[4-(1-(4-三氟甲基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)苯乙基]丙烷-1,3-二醇盐酸盐
(1)2-乙酰氨基-2-[4-(1-(4-三氟甲基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)苯乙基]丙烷-1,3-二醇的制备
按实施例32中步骤(1)方法制备，以对三氟甲基苯胺替代对甲基苯胺，得淡黄色固体550mg，收率61.9%。熔点：181-183℃。
1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.92(s,1H),8.09(d,J=8.4Hz,2H),7.85(d,J=8.4Hz,2H),7.77(d,J=8.1Hz,2H),7.27(d,J=7.2Hz,2H),3.74-3.61(m,4H),2.62-2.57(m,2H),2.00-1.86(m,5H)
MS(ESI)m/z449.1786(M+H)+
(2)标题化合物的制备
按实施例1中步骤(6)方法制备，得淡黄色固体234mg,收率43.0%。熔点:206-208℃。
1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.98(s,1H),8.11(d,J=8.4Hz,2H),7.87(d,J=8.7Hz,2H),7.83(d,J=8.1Hz,2H),7.33(d,J=7.8Hz,2H),3.67(s,4H),2.71-2.66(m,2H),1.98-1.92(m,2H)
13CNMR(400MHz,CD3OD)δ
HRMS calcd.For C20H22N4O2F3(M+H)+407.16894found407.16949
实施例37
2-氨基-2-[4-(1-(4-三氟甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)苯乙基]丙烷-1,3-二醇盐酸盐
(1)2-乙酰氨基-2-[4-(1-(4-三氟甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)苯乙基]丙烷-1,3-二醇的制备
按实施例32中步骤(1)方法制备，以对三氟甲氧基苯胺替代对甲基苯胺，得白色固体700mg，收率88.6%。熔点：178-180℃。
1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.83(s,1H),7.97(d,J=8.1Hz,2H),7.75(d,J=7.8Hz,2H),7.46(d,J=8.4Hz,2H),7.27(d,J=7.8Hz,2H),3.73(d,J=11.4Hz,2H),3.63(d,J=11.1Hz,2H),2.62-2.56(m,2H),2.00-1.92(m,5H)
MS(ESI)m/z465.1737(M+H)+
(2)标题化合物的制备
按实施例1中步骤(6)方法制备，得白色固体597mg,收率86.8%。熔点:225-228℃。
1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.86(s,1H),7.97(d,J=8.4Hz,2H),7.79(d,J=7.8Hz,2H),7.46(d,J=8.1Hz,2H),7.30(d,J=7.8Hz,2H),3.64(s,4H),2.69-2.63(m,2H),1.96-1.90(m,2H)
HRMS calcd.For C20H22N4O3F3(M+H)+423.16385found423.16412
实施例38
2-氨基-2-[4-(1-(4-乙基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)苯乙基]丙烷-1,3-二醇盐酸盐
(1)2-乙酰氨基-2-[4-(1-(4-乙基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)苯乙基]丙烷-1,3-二醇的制备
按实施例32中步骤(1)方法制备，以对乙基苯胺替代对甲基苯胺，得淡黄色固体600mg，收率86.5%。熔点：169-171℃。
1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.74(s,1H),7.75(m,4H),7.37(d,J=7.8Hz,2H),7.27(d,J=7.2Hz,2H),3.74(d,J=10.8Hz,2H),3.64(d,J=11.4Hz,2H),2.70-2.60(m,4H),1.93(m,5H),1.23(t,J=7.2Hz,3H)
MS(ESI)m/z409.2227(M+H)+
(2)标题化合物的制备
按实施例1中步骤(6)方法制备，得淡黄色固体367mg,收率62.0%。熔点:207-210℃。
1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.77(s,1H),7.79(d,J=7.8Hz,2H),7.73(d,J=8.1Hz,2H),7.37(d,J=8.1Hz,2H),7.30(d,J=7.8Hz,2H),3.65(s,4H),2.72-2.65(m,4H),1.96-1.91(m,2H),1.22(t,J=7.2Hz,3H)
HRMS calcd.For C21H27N4O2(M+H)+367.21285found367.21342
实施例39
2-氨基-2-[4-(1-(4-异丙基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)苯乙基]丙烷-1,3-二醇盐酸盐
(1)2-乙酰氨基-2-[4-(1-(4-异丙基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)苯乙基]丙烷-1,3-二醇的制备
按实施例32中步骤(1)方法制备，以对异丙基苯胺替代对甲基苯胺，得淡黄色固体640mg，收率89.1%。熔点：159-161℃。
1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.73(s,1H),7.74(d,J=7.5Hz,2H),7.39(d,J=8.1Hz,2H),7.25(d,J=7.5Hz,2H),3.72(d,J=11.4Hz,2H),3.63(d,J=11.1Hz,2H),2.96-2.89(m,1H),2.61-2.56(m,2H),1.90-1.91(m,5H),1.23(d,J=6.9Hz,6H)
MS(ESI)m/z423.2533(M+H)+
(2)标题化合物的制备
按实施例1中步骤(6)方法制备，得淡黄色固体277mg,收率44.3%。熔点:233-235℃。
1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.75(s,1H),7.77(d,J=7.8Hz,2H),7.71(d,J=7.8Hz,2H),7.36(d,J=8.1Hz,2H),7.28(d,J=7.8Hz,2H),3.64(s,4H),2.93-2.89(m,1H),2.67-2.62(m,2H),1.95-1.90(m,2H),1.20(d,J=6.6Hz,6H)
HRMS calcd.For C22H29N4O2(M+H)+381.22850found381.22913
实施例40
2-氨基-2-[4-(1-(4-正丙基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)苯乙基]丙烷-1,3-二醇盐酸盐
(1)2-乙酰氨基-2-[4-(1-(4-正丙基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)苯乙基]丙烷-1,3-二醇的制备
按实施例32中步骤(1)方法制备，以对正丙基苯胺替代对甲基苯胺，得淡黄色固体600mg，收率88.8%。熔点：144-147℃。
1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.72(s,1H),7.73(t,J=8.1Hz,4H),7.33(d,J=9Hz,2H),7.25(d,J=7.8Hz,2H),3.73(d,J=11.4Hz,2H),3.63(d,J=11.1Hz,2H),2.63-2.56(m,4H),2.00-1.92(m,5H),1.23-1.21(m,2H),0.90(t,J=7.2Hz,3H)
MS(ESI)m/z423.2512(M+H)+
(2)标题化合物的制备
按实施例1中步骤(6)方法制备，得淡黄色固体270mg,收率45.0%。熔点:208-210℃。
1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.77(s,1H),7.79(d,J=7.2Hz,2H),7.73(d,J=6.9Hz,2H),7.35(d,J=7.5Hz,2H),7.30(d,J=7.5Hz,2H),3.65(s,4H),2.69-2.60(m,4H),1.96-1.91(m,2H),1.63(q,J=6.9Hz,2H),0.91(t,J=7.2Hz,3H)
HRMS calcd.For C22H29N4O2(M+H)+381.22850found381.22891
实施例41
2-氨基-2-[4-(1-(4-氰基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)苯乙基]丙烷-1,3-二醇盐酸盐
(1)2-乙酰氨基-2-[4-(1-(4-氰基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)苯乙基]丙烷-1,3-二醇的制备
按实施例32中步骤(1)方法制备，以对氰基苯胺替代对甲基苯胺，得白色固体600mg，收率93.0%。熔点：183-185℃。
1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.95(s,1H),8.10(d,J=7.8Hz,2H),7.92(d,J=8.7Hz,2H),7.77(d,J=7.2Hz,2H),7.28(d,J=7.2Hz,2H),3.75-3.61(m,4H),2.62(m,2H),1.92(m,5H)
MS(ESI)m/z406.1997(M+H)+
(2)标题化合物的制备
按实施例1中步骤(6)方法制备，得白色固体508mg,收率84.7%。熔点:248-250℃。
1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.97(s,1H),8.09(d,J=8.4Hz,2H),7.91(d,J=8.7Hz,2H),7.81(d,J=7.5Hz,2H),7.31(d,J=7.8Hz,2H),3.65(s,4H),2.70-2.64(m,2H),1.97-1.91(m,2H)
HRMS calcd.For C20H22N5O2(M+H)+364.17680found364.17712
实施例42
2-氨基-2-[4-(2-(4-三氟甲氧基苯基)噁唑-4-基)苯乙基]丙烷-1,3-二醇盐酸盐
(1)2-乙酰氨基-2-[4-(2-(4-三氟甲氧基苯甲酰氧基)乙酰基)苯乙基]丙二酸二乙酯的制备
按实施例1中步骤(3)方法制备，以对三氟甲氧基苯甲酸替代正己酸，得白色固体2.0g,收率50.4%。熔点:122-124℃。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(d,J=8.4Hz,2H),7.88(d,J=8Hz,2H),7.31-7.28(m,4H),6.79(s,1H),5.55(s,2H),4.26-4.20(m,4H),2.74-2.70(m,2H),2.58-2.54(m,2H),2.00(s,3H),1.26(t,J=7.2Hz,6H)
MS(ESI)m/z568.1943(M+H)+
(2)2-乙酰氨基-2-[4-(2-(4-三氟甲氧基苯基)噁唑-4-基)苯乙基]丙二酸二乙酯的制备
按实施例1中步骤(4)方法制备，得白色固体1.25g,收率65.8%。熔点:88-90℃。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(d,J=8.8Hz,2H),7.95(s,1H),7.72(d,J=8Hz,2H),7.32(d,J=8.4Hz,2H),7.22(d,J=8Hz,2H),6.78(s,1H),4.26-4.20(m,4H),2.75-2.71(m,2H),2.55-2.51(m,2H),2.00(s,3H),1.26(t,J=7.2Hz,6H)
MS(ESI)m/z549.1994(M+H)+
(3)2-乙酰氨基-2-[4-(2-(4-三氟甲氧基苯基)噁唑-4-基)苯乙基]丙烷-1,3-二醇的制备
按实施例1中步骤(5)方法制备，得白色固体720mg,收率67.3%。熔点135-137℃。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.22(s,1H),8.12(d,J=8.8Hz,2H),7.67(d,J=8Hz,2H),7.37(d,J=8.4Hz,2H),7.23(d,J=8Hz,2H),3.74-3.62(m,4H),2.60-2.56(m,2H),1.99-1.90(m,5H)
MS(ESI)m/z465.1756(M+H)+
(4)标题化合物的制备
按实施例1中步骤(6)方法制备，得白色固体557mg,收率78.3%。熔点:200-202℃。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.25(s,1H),8.12(d,J=8.8Hz,2H),7.71(d,J=7.6Hz,2H),7.37(d,J=8.4Hz,2H),7.26(d,J=8Hz,2H),3.65(s,4H),2.67-2.63(m,2H),1.95-1.91(m,2H)
HRMS calcd.For C21H22N2O4F3(M+H)+423.15262found423.15237
实施例43
2-氨基-2-[4-(2-(4-三氟甲氧基苄基)噁唑-4-基)苯乙基]丙烷-1,3-二醇盐酸盐
(1)2-乙酰氨基-2-[4-(2-(4-三氟甲氧基苯乙酰氧基)乙酰基)苯乙基]丙二酸二乙酯的制备
按实施例1中步骤(3)方法制备，以对三氟甲氧基苯乙酸替代正己酸，得淡黄色固体1.2g,收率80.0%。熔点:120-122℃。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(d,J=8Hz,2H),7.38(d,J=8.4Hz,2H),7.26-7.50(m,2H),7.19(d,J=8Hz,2H),5.33(s,2H),4.26-4.18(m,4H),3.82(s,2H),2.72-2.68(m,2H),2.56-2.52(m,2H),2.00(s,3H),1.25(t,J=7.2Hz,6H)
MS(ESI)m/z582.2074(M+H)+
(2)2-乙酰氨基-2-[4-(2-(4-三氟甲氧基苄基)噁唑-4-基)苯乙基]丙二酸二乙酯的制备
按实施例1中步骤(4)方法制备，得淡黄色油状物680mg,收率57.6%。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(s,1H),7.62(d,J=8Hz,2H),7.38(d,J=8.4Hz,2H),7.18(d,J=7.6Hz,4H),6.77(s,1H),4.25-4.19(m,6H),2.72-2.68(m,2H),2.52-2.48(m,2H),2.99(s,3H),1.25(t,J=7.2Hz,6H)
MS(ESI)m/z563.2127(M+H)+
(3)2-乙酰氨基-2-[4-(2-(4-三氟甲氧基苄基)噁唑-4-基)苯乙基]丙烷-1,3-二醇的制备
按实施例1中步骤(5)方法制备，得淡黄色油状物350mg,收率66.2%。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.05(s,1H),7.56(d,J=8Hz,2H),7.36(d,J=8.4Hz,2H),7.20-7.16(m,4H),4.14(s,2H),3.71(d,J=11.2Hz,2H),3.62(d,J=11.2Hz,2H),2.58-2.53(m,2H),1.96-1.91(m,5H)
MS(ESI)m/z479.1897(M+H)+
(4)标题化合物的制备
按实施例1中步骤(6)方法制备，得黄色固体224mg,收率64.9%。熔点:212-214℃。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.07(s,1H),7.57(d,J=8Hz,2H),7.33(d,J=8.4Hz,2H),7.21(d,J=8Hz,2H),7.15(d,J=8.4Hz,2H),4.13(s,2H),3.62(s,4H),2.63-2.59(m,2H),1.91-1.87(m,2H)
HRMS calcd.For C22H24N2O4F3(M+H)+437.16827found437.16818
实施例44
2-氨基-2-[4-(2-(4-异丙基苄基)噁唑-4-基)苯乙基]丙烷-1,3-二醇盐酸盐
(1)2-乙酰氨基-2-[4-(2-(4-异丙基苯乙酰氧基)乙酰基)苯乙基]丙二酸二乙酯的制备
按实施例1中步骤(3)方法制备，以对异丙基苯乙酸替代正己酸，得淡黄色固体1.8g,收率60.0%。熔点:45-47℃。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(d,J=8Hz,2H),7.28-7.24(m,4H),7.20(d,J=8Hz,2H),5.32(s,2H),4.26-4.18(m,4H),3.79(s,2H),2.91-2.88(m,1H),2.72-2.68(m,2H),2.56-2.52(m,2H),1.99(s,3H),1.27-1.22(m,6H)
MS(ESI)m/z540.2707(M+H)+
(2)2-乙酰氨基-2-[4-(2-(4-异丙基苄基)噁唑-4-基)苯乙基]丙二酸二乙酯的制备
按实施例1中步骤(4)方法制备，得淡黄色油状物1.05g,收率61.8%。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(s,1H),7.62(d,J=8Hz,2H),7.28-7.26(m,2H),7.20-7.16(m,4H),6.77(s,1H),4.25-4.17(m,4H),4.14(s,2H),2.90-2.87(m,1H),2.72-2.68(m,2H),2.52-2.48(m,2H),1.98(s,3H),1.28-1.23(m,12H)
MS(ESI)m/z521.2769(M+H)+
(3)2-乙酰氨基-2-[4-(2-(4-异丙基苄基)噁唑-4-基)苯乙基]丙烷-1,3-二醇的制备
按实施例1中步骤(5)方法制备，得淡黄色固体660mg,收率75.6%。熔点:65-67℃。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.00(s,1H),7.54(d,J=8Hz,2H),7.19-7.10(m,6H),4.04(s,2H),3.71(d,J=11.2Hz,2H),3.62(d,J=11.2Hz,2H),2.82-2.75(m,1H),2.59-2.50(m,2H),1.98-1.90(m,5H),1.14(d,J=6.8Hz,6H)
MS(ESI)m/z437.2551(M+H)+
(4)标题化合物的制备
按实施例1中步骤(6)方法制备，得黄色固体330mg,收率51.1%。熔点:145-148℃。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.10(s,1H),7.54(d,J=8Hz,2H),7.20(d,J=8Hz,2H),7.11(d,J=8Hz,2H),7.07(d,J=8Hz,2H),4.07(s,2H),3.56(s,4H),2.75-2.71(m,1H),2.61-2.57(m,2H),1.88-1.84(m,2H),1.08(d,J=7.2Hz,6H)
HRMS calcd.For C24H31N2O3(M+H)+395.23292found195.23322
实施例45
2-氨基-2-羟甲基-4-(4-(2-戊基噁唑-4-基)苯基)丁基二氢磷酸酯
(1)2-苄氧酰氨基-2-(4-(2-戊基噁唑-4-基)苯乙基)丙烷-1,3-二醇的制备
2-氨基-2-(4-(2-戊基噁唑-4-基)苯乙基)丙烷-1,3-二醇盐酸盐(150mg,0.41mmol)溶于8mL饱和碳酸氢钠溶液-乙酸乙酯混合溶剂中，室温搅拌10分钟，加入氯甲酸苄酯(83.2mg,0.49mmol)，室温搅拌4小时。分液，乙酸乙酯(2mL×3)萃取水层，合并有机层，饱和氯化铵溶液洗1次，水洗2次，饱和氯化钠溶液洗1次，无水硫酸钠干燥。浓缩，柱层析分离，洗脱剂为二氯甲烷：甲醇=30:1，得无色油状物110mg，收率57.6%。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.77(s,1H),7.61(d,J=7.2Hz,2H),7.36(m,5H),7.18(d,J=7.2Hz,2H),5.38(s,1H),5.09(s,2H),3.90(d,J=11.4Hz,2H),3.68(d,J=11.4Hz,2H),2.81(t,J=6.9Hz,2H),2.64-2.59(m,2H),1.95-1.92(m,2H),1.81(m,2H),1.37(m,4H),0.91(m,3H)
MS(ESI)m/z467.2672(M+H)+
(2)2-苄氧酰氨基-2-羟甲基-4-(4-(2-戊基噁唑-4-基)苯基)丁基二苄氧基磷酸酯
2-苄氧酰氨基-2-(4-(2-戊基噁唑-4-基)苯乙基)丙烷-1,3-二醇(110mg,0.23mmol)溶于6mL干燥的二氯甲烷中，加入焦磷酸四苄酯(151mg,0.2mmol)，氧化银(106.7mg,0.46mmol)，四己基碘化铵(141.6mg,0.46mmol)，避光氩气保护下室温搅拌12小时。过滤，水洗2次，饱和氯化钠溶液洗1次，无水硫酸钠干燥。浓缩，柱层析分离，洗脱剂为二氯甲烷：甲醇=30:1，得无色油状物30mg，收率24.0%。
1HNMR(300MHz,CD3COCD3)δ8.18(s,1H),7.70(d,J=7.5Hz,2H),7.39-7.34(m,15H),7.26(d,J=8.1Hz,2H),6.20(brs,1H),5.10-5.06(m,6H),4.36-4.28(m,3H),3.84-3.71(m,2H),2.83-2.76(m,2H),2.66(t,J=8.4Hz,2H),2.11-2.01(m,2H),1.80(m,2H),1.39(m,4H),0.91(m,3H)
MS(ESI)m/z727.3217(M+H)+
(3)标题化合物的制备
2-苄氧酰氨基-2-羟甲基-4-(4-(2-戊基噁唑-4-基)苯基)丁基二苄氧基磷酸酯溶于mL干燥的二氯甲烷中，冰浴下加入三甲基碘硅烷()，氩气保护下反应1小时。加入甲醇分解，浓缩，残余物用少量甲醇溶解，逐滴加入10%硫代硫酸钠溶液，析出白色沉淀。过滤，甲醇洗滤饼3次，收集滤饼，得白色固体10mg，收率45.5%。熔点：228-230℃。
1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.06(S,1H),7.60(d,J=7.2Hz,2H),7.26(d,J=6.9Hz,2H),3.96(m,2H),3.67(s,2H),2.77(m,2H),2.69(m,2H),1.98(m,2H),1.75(m,2H),1.33(m,4H),0.88(m,3H)
HRMS calcd.For C19H30N2O6P(M+H)+413.18360,found413.18390
实施例46
2-氨基-2-羟甲基-4-(4-(1-戊基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)苯基)丁基二氢磷酸酯
(1)2-苄氧酰氨基-2-(4-(1-戊基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)苯乙基)丙烷-1,3-二醇
按实施例45中步骤(1)方法制备，得无色油状物40mg,收率26.0%。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.83(s,1H),7.75(d,J=7.5Hz,2H),7.35(m,5H),7.20(d,J=6Hz,2H),5.43(brs,1H),5.09(s,2H),4.42(m,2H),3.90(d,J=11.1Hz,2H),3.69(d,J=11.1Hz,2H),3.08(brs,2H),2.63(m,2H),1.96(m,4H),1.37(m,4H),0.91(t,J=6.9Hz,3H)
MS(ESI)m/z466.2605(M+H)+
(2)2-苄氧酰氨基-2-羟甲基-4-(4-(1-戊基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)苯基)丁基二苄氧基磷酸酯
按实施例45中步骤(2)方法制备，得无色油状物10mg,收率15.6%。
1HNMR(300MHz,CD3COCD3)δ8.28(s,1H),7.78(d,J=8.1Hz,2H),7.38-7.28(m,15H),7.22(d,J=7.8Hz,2H),6.21(brs,1H),5.10-5.05(m,6H),4.45-4.25(m,5H),3.85-3.70(m,2H),2.66(t,J=8.4Hz,2H),2.04-1.92(m,4H),1.38-1.30(m,4H),0.88(t,J=6.9Hz,3H)
MS(ESI)m/z726.3203(M+H)+
(3)标题化合物的制备
按实施例45中步骤(3)方法制备，得白色固体4mg,收率70.2%。熔点：245-247℃。
1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.23(s,1H),7.69(d,J=8.1Hz,2H),7.28(d,J=8.4Hz,2H),4.38(t,J=7.2Hz,2H),3.95(d,J=5.4Hz,2H),3.66(s,2H),空，1.93-1.91(m,4H),1.31-1.23(m,4H),0.87(t,J=6.9Hz,3H
HRMS calcd.For C18H30N4O5P(M+H)+413.19483,found413.19406
实施例47
2-氨基-2-羟甲基-4-[4-(2-(4-甲基苯基)噁唑-4-基)苯基]丁基二氢磷酸酯
(1)2-苄氧酰氨基-2-[4-(2-(4-甲基苯基)噁唑-4-基)苯乙基]丙烷-1,3-二醇的制备
按实施例45中步骤(1)方法制备，得白色固体100mg,收率79.4%。熔点：74-76℃。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.09(d,J=8.4Hz,2H),7.91(s,1H),7.76(d,J=8.4Hz,2H),7.36(m,5H),7.31(d,J=7.8Hz,2H),7.24(d,J=8.4Hz,2H),5.34(brs,1H),5.10(s,2H),3.92(d,J=11.4Hz,2H),3.69(d,J=11.4Hz,2H),2.68-2.62(m,2H),2.43(s,3H),1.97-1.91(m,2H)
MS(ESI)m/z487.2301(M+H)+
(2)2-氨基-2-羟甲基-4-[4-(2-(4-甲基苯基)噁唑-4-基)苯基]丁基二苄氧基磷酸酯
按实施例45中步骤(2)方法制备，得无色油状物30mg,收率19.1%。
1HNMR(300MHz,CD3COCD3)δ8.37(s,1H),7.99(d,J=8.1Hz,2H),7.79(d,J=8.1Hz,2H),7.39-7.28(m,17H),7.25(d,J=8.1Hz,2H),6.20(brs,1H),5.10-5.04(m,6H),4.37-4.27(m,3H),3.84-3.71(m,2H),2.68(t,J=8.7Hz,2H),2.40(s,3H),2.06-2.03(m,2H)
MS(ESI)m/z747.2913(M+H)+
(3)标题化合物的制备
按实施例45中步骤(3)方法制备，得白色固体10mg,收率62.5%。熔点：246-248℃。
1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.20(s,1H),7.93(d,J=7.8Hz,2H),7.71(d,J=7.5Hz,2H),7.29(d,J=7.8Hz,4H),3.97(m,2H),3.66(s,2H),2.68(m,2H),2.37(s,3H),1.98(m,2H)
HRMS calcd.For C21H26N2O6P(M+H)+433.15230,found433.15192
实施例48
2-氨基-2-羟甲基-4-[4-(2-(4-甲氧基苯基)噁唑-4-基)苯基]丁基二氢磷酸酯
(1)2-苄氧酰氨基-2-[4-(2-(4-甲氧基苯基)噁唑-4-基)苯乙基]丙烷-1,3-二醇的制备
按实施例45中步骤(1)方法制备，得无色油状物102mg,收率80.0%。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.18(d,J=8.4Hz,2H),7.89(s,1H),7.76(d,J=7.5Hz,2H),7.36(m,5H),7.26-7.22(m,2H),7.02(d,J=8.4Hz,2H),5.36(brs,1H),5.09(s,2H),3.93-3.89(m,5H),3.69(d,J=11.4Hz,2H),2.67-2.62(m,2H),1.97-1.91(m,2H)
MS(ESI)m/z503.2092(M+H)+
(2)2-苄氧酰氨基-2-羟甲基-4-[4-(2-(4-甲氧基苯基)噁唑-4-基)苯基]丁基二苄氧基磷酸酯
按实施例45中步骤(2)方法制备，得无色油状物36mg,收率23.8%。
1HNMR(300MHz,CD3COCD3)δ8.34(s,1H),8.05(d,J=8.7Hz,2H),7.79(d,J=8.1Hz,2H),7.39-29(m,15H),7.25(d,J=8.7Hz,2H),7.10(d,J=8.7Hz,2H),6.20(brs,1H),5.10-5.06(m,6H),4.40-4.25(m,3H),3.89(s,3H),3.83-3.70(m,2H),2.68(t,J=8.4Hz,2H),2.12-2.04(m,2H)
MS(ESI)m/z763.2659(M+H)+
(3)标题化合物的制备
按实施例45中步骤(3)方法制备，得白色固体10mg,收率47.6%。熔点：238-240℃。
1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.15(s,1H),7.96(d,J=8.1Hz,2H),7.68(d,J=8.4Hz,2H),7.27(d,J=9.3Hz,2H),7.00(d,J=8.1Hz,2H),3.94(m,2H),3.80(s,3H),3.66(s,2H),2.65(m,2H),1.94(m,2H)
HRMS calcd.For C21H26N2O7P(M+H)+449.14721,found449.14761
实施例49
2-氨基-2-羟甲基-4-[4-(2-(呋喃-2-基)噁唑-4-基)苯基]丁基二氢磷酸酯
(1)2-苄氧酰氨基-2-[4-(2-(呋喃-2-基)噁唑-4-基)苯乙基]丙烷-1,3-二醇的制备
按实施例45中步骤(1)方法制备，得无色油状物80mg,收率79.2%。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.86(s,1H),7.69(d,J=7.2Hz,2H),7.57(s,1H),7.34(m,5H),7.19(d,J=7.5Hz,2H),7.05(s,1H),6.54(s,1H),5.32(brs,1H),5.07(s,2H),3.90(d,J=10.8Hz,2H),3.67(d,J=10.8Hz,2H),2.64-2.59(m,2H),1.94-1.89(m,2H)
MS(ESI)m/z463.1935(M+H)+
(2)2-苄氧酰氨基-2-羟甲基-4-[4-(2-(呋喃-2-基)噁唑-4-基)苯基]丁基二苄氧基磷酸酯
按实施例45中步骤(2)方法制备，得无色油状物25mg,收率19.2%。
1HNMR(300MHz,CD3COCD3)δ8.39(s,1H),7.80-7.77(m,3H),7.40-7.35(m,15H),7.26(d,J=7.5Hz,2H),7.16(s,1H),6.71(s,1H),6.21(brs,1H),5.11-5.01(m,6H),4.40-4.29(m,3H),3.82-3.75(m,2H),2.69(t,J=8.1Hz,2H),2.13-2.06(m,2H)
MS(ESI)m/z723.2545(M+H)+
(3)标题化合物的制备
按实施例45中步骤(3)方法制备，得白色固体10mg,收率71.4%。熔点：
235-237℃。
1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.24(s,1H),7.72(m,3H),7.30(d,J=8.1Hz,2H),7.13(s,1H),6.62(s,1H),3.98(m,2H),3.69(s,2H),2.68(m,2H),1.97(m,2H)
HRMS calcd.For C18H22N2O7P(M+H)+409.11591,found409.11523
实施例50
2-氨基-2-羟甲基-4-[4-(2-(噻吩-2-基)噁唑-4-基)苯基]丁基二氢磷酸酯
(1)2-苄氧酰氨基-2-[4-(2-(噻吩-2-基)噁唑-4-基)苯乙基]丙烷-1,3-二醇的制备
按实施例45中步骤(1)方法制备，得无色油状物115mg,收率81.1%。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.84(s,1H),7.74(d,J=3.6Hz,1H),7.69(d,J=7.8Hz,2H),7.45(d,J=4.8Hz,1H),7.36-7.31(m,5H),7.21(d,J=8.1Hz,2H),7.13(t,J=4.2Hz,1H),5.35(brs,1H),5.09(s,2H),3.91(d,J=11.1Hz,2H),3.68(d,J=11.4Hz,2H),2.66-2.60(m,2H),1.96-1.90(m,2H)
MS(ESI)m/z479.1680(M+H)+
(2)2-苄氧酰氨基-2-羟甲基-4-[4-(2-(噻吩-2-基)噁唑-4-基)苯基]丁基二苄氧基磷酸酯
按实施例45中步骤(2)方法制备，得无色油状物30mg,收率16.9%。
1HNMR(300MHz,CD3COCD3)δ8.37(s,1H),7.79-7.76(m,3H),7.72(d,J=5.1Hz,1H),7.40-7.27(m,15H),7.25-7.22(m,3H),6.21(brs,1H),5.18-5.07(m,6H),4.41-4.26(m,3H),3.82-3.68(m,2H),2.69(t,J=8.7Hz,2H),2.16-2.05(m,2H)
MS(ESI)m/z739.2269(M+H)+
(3)标题化合物的制备
按实施例45中步骤(3)方法制备，得白色固体10mg,收率58.5%。熔点：240-242℃。
1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.18(s,1H),7.71-7.68(m,3H),7.59(d,J=4.5Hz,1H),7.28(d,J=8.1Hz,2H),7.14(m,1H),3.96(m,2H),3.67(m,2H),2.70-2.67(m,2H),1.97-1.95(m,2H)
HRMS calcd.For C18H22N2O6PS(M+H)+425.09307,found425.09265
实施例51
2-氨基-2-羟甲基-4-[4-(2-(4-氟苯基)噁唑-4-基)苯基]丁基二氢磷酸酯
(1)2-苄氧酰氨基-2-[4-(2-(4-氟苯基)噁唑-4-基)苯乙基]丙烷-1,3-二醇的制备
按实施例45中步骤(1)方法制备，得白色固体80mg,收率50.0%。熔点：125-130℃。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.22-8.17(m,2H),7.93(s,1H),7.75(d,J=8.1Hz,2H),7.36(m,5H),7.26-7.22(m,2H),7.17(d,J=8.4Hz,2H),5.34(brs,1H),5.10(s,2H),3.92(d,J=11.4Hz,2H),3.70(d,J=11.4Hz,2H),2.68-2.62(m,2H),1.97-1.91(m,2H)
MS(ESI)m/z491.1920(M+H)+
(2)2-苄氧酰氨基-2-羟甲基-4-[4-(2-(4-氟苯基)噁唑-4-基)苯基]丁基二苄氧基磷酸酯
按实施例45中步骤(2)方法制备，得无色油状物30mg,收率28.6%。
1HNMR(300MHz,CD3COCD3)δ8.41(s,1H),8.18-8.14(m,2H),7.79(d,J=8.1Hz,2H),7.39-7.30(m,17H),7.25(d,J=8.1Hz,2H),5.10-5.06(m,6H),4.40-4.25(m,3H),3.84-3.71(m,2H),3.57-3.49(m,1H),2.68(t,J=8.4Hz,2H),2.16-2.04(m,2H)
MS(ESI)m/z751.2469(M+H)+
(3)标题化合物的制备
按实施例45中步骤(3)方法制备，得白色固体15mg,收率88.2%。熔点：246-249℃。
1HNMR(300MHz,DMSO)δ8.65(s,1H),8.07(m,2H),7.77(d,J=7.8Hz,2H),7.42-7.36(m,2H),7.30(d,J=7.5Hz,2H),3.86(m,2H),3.55(s,2H),2.64(m,2H),1.85(m,2H)
HRMS calcd.For C20H23FN2O6P(M+H)+437.1272,found437.1267
实施例52
2-氨基-2-羟甲基-4-[4-(2-(4-氯苯基)噁唑-4-基)苯基]丁基二氢磷酸酯
(1)2-苄氧酰氨基-2-[4-(2-(4-氯苯基)噁唑-4-基)苯乙基]丙烷-1,3-二醇的制备
按实施例45中步骤(1)方法制备，得白色固体80mg,收率58.8%。熔点：128-131℃。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.08(d,J=8.4Hz,2H),7.93(s,1H),7.72(d,J=7.8Hz,2H),7.46(d,J=8.7Hz,2H),7.36(m,7H),7.26-7.22(m,2H),5.32(brs,1H),5.10(s,2H),3.93(d,J=11.4Hz,2H),3.70(d,J=11.4Hz,2H),2.68-2.62(m,2H),1.97-1.91(m,2H)
MS(ESI)m/z507.1623(M+H)+
(2)2-苄氧酰氨基-2-羟甲基-4-[4-(2-(4-氯苯基)噁唑-4-基)苯基]丁基二苄氧基磷酸酯
按实施例45中步骤(2)方法制备，得无色油状物30mg,收率14.5%。
1HNMR(300MHz,CD3COCD3)δ8.43(s,1H),8.11(d,J=8.7Hz,2H),7.79(d,J=8.1Hz,2H),7.60(d,J=8.7Hz,2H),7.39-7.34(m,15H),7.26(d,J=8.1Hz,2H),6.19(brs,1H),5.10-5.06(m,6H),4.36-4.28(m,3H),3.85-3.74(m,2H),2.68(t,J=8.1Hz,2H),2.12-2.03(m,2H)
MS(ESI)m/z767.2187(M+H)+
(3)标题化合物的制备
按实施例45中步骤(3)方法制备，得白色固体10mg,收率58.8%。熔点：249-252℃。
1HNMR(300MHz,DMSO)δ8.69(s,1H),8.03(d,J=7.8Hz,2H),7.78(d,J=7.5Hz,2H),7.62(d,J=8.1Hz,2H),7.29(d,J=8.1Hz,2H),3.92(m,2H),3.55(s,2H),2.65(m,2H),1.85(m,2H)
HRMS calcd.For C20H23ClN2O6P(M+H)+453.0977,found453.0975
实施例53
2-氨基-2-羟甲基-4-[4-(2-(4-三氟甲基苯基)噁唑-4-基)苯基]丁基二氢磷酸酯
(1)2-苄氧酰氨基-2-[4-(2-(4-三氟甲基苯基)噁唑-4-基)苯乙基]丙烷-1,3-二醇的制备
按实施例45中步骤(1)方法制备，得白色固体85mg,收率34.7%。熔点：133-134℃。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.24(d,J=7.8Hz,2H),7.96(s,1H),7.75-7.72(m,4H),7.36-7.35(m,5H),7.25-7.22(m,2H),5.33(brs,1H),5.09(s,2H),3.92(d,J=11.7Hz,2H),3.69(d,J=11.7Hz,2H),2.76(brs,2H),2.68-2.62(m,2H),1.97-1.91(m,2H)
MS(ESI)m/z541.1889(M+H)+
(2)2-苄氧酰氨基-2-羟甲基-4-[4-(2-(4-三氟甲基苯基)噁唑-4-基)苯基]丁基二苄氧基磷酸酯
按实施例45中步骤(2)方法制备，得无色油状物10mg,收率7.8%。
1HNMR(300MHz,CD3COCD3)δ8.51(s,1H),8.32(d,J=7.8Hz,2H),7.91(d,J=8.1Hz,2H),7.82(d,J=8.1Hz,2H),7.41-7.30(m,15H),7.27(d,J=7.5Hz,2H),6.20(brs,1H),4.39-4.25(m,3H),3.83-3.70(m,2H),2.69(t,J=8.1Hz,2H),2.13-2.00(m,2H)
MS(ESI)m/z801.2474(M+H)+
(3)标题化合物的制备
按实施例45中步骤(3)方法制备，得白色固体5mg,收率83.3%。熔点：247-249℃。
1HNMR(300MHz,DMSO)δ8.77(s,1H),8.24(d,J=7.2Hz,2H),7.93(d,J=7.8Hz,2H),7.81(d,J=7.5Hz,2H),7.31(d,J=7.5Hz,2H),3.94(m,2H),3.56(s,2H),2.64(m,2H),1.86(m,2H)
HRMS calcd.For C21H23F3N2O6P(M+H)+487.1240,found487.1238
实施例54
2-氨基-2-羟甲基-4-[4-(2-(4-异丙基苯基)噁唑-4-基)苯基]丁基二氢磷酸酯
(1)2-苄氧酰氨基-2-[4-(2-(4-异丙基苯基)噁唑-4-基)苯乙基]丙烷-1,3-二醇的制备
按实施例45中步骤(1)方法制备，得白色固体80mg,收率41.0%。熔点：133-135℃。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.07(d,J=8.4Hz,2H),7.90(s,1H),7.74(d,J=7.8Hz,2H),7.36-7.33(m,7H),7.26-7.22(m,2H),5.33(brs,1H),5.10(s,2H),3.92(d,J=11.4Hz,2H),3.69(d,J=11.4Hz,2H),3.00-2.95(m,1H),2.68-2.62(m,2H),1.97-1.91(m,2H),1.30-1.26(m,6H)
MS(ESI)m/z515.2512(M+H)+
(2)2-苄氧酰氨基-2-羟甲基-4-[4-(2-(4-异丙基苯基)噁唑-4-基)苯基]丁基二苄氧基磷酸酯
按实施例45中步骤(2)方法制备，得无色油状物44mg,收率35.8%。
1HNMR(300MHz,CD3COCD3)δ8.39(s,1H),8.04(d,J=8.4Hz,2H),7.81(d,J=8.1Hz,2H),7.46-7.25(m,19H),6.20(brs,1H),5.11-5.07(m,6H),4.41-4.26(m,2H),3.85-3.72(m,2H),3.06-2.99(m,1H),2.69(t,J=8.1Hz,2H),2.16-2.04(m,2H),1.29(d,J=6.9Hz,6H)
MS(ESI)m/z775.3048(M+H)+
(3)标题化合物的制备
按实施例45中步骤(3)方法制备，得白色固体10mg,收率38.5%。熔点：236-239℃。
1HNMR(300MHz,DMSO)δ8.20(s,1H),7.96(d,J=8.1Hz,2H),7.71(d,J=7.5Hz,2H),7.35(d,J=7.8Hz,2H),7.29(d,J=8.1Hz,2H),3.96(m,2H),3.67(s,2H),2.93(m,1H),2.70-2.67(m,2H),1.97(m,2H),1.25-1.23(m,6H)
HRMS calcd.For C23H30N2O6P(M+H)+461.1836,found461.1835
实施例55
2-氨基-2-羟甲基-4-[4-(2-(4-乙基苯基)噁唑-4-基)苯基]丁基二氢磷酸酯
(1)2-苄氧酰氨基-2-[4-(2-(4-乙基苯基)噁唑-4-基)苯乙基]丙烷-1,3-二醇的制备
按实施例45中步骤(1)方法制备，得无色油状物80mg,收率59.3%。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(d,J=8Hz,2H),7.89(s,1H),7.72(d,J=7.6Hz,2H),7.36-7.34(m,5H),7.31(d,J=8Hz,2H),7.21(d,J=7.6Hz,2H),5.34(brs,1H),5.09(s,2H),3.91(d,J=11.2Hz,2H),3.68(d,J=11.6Hz,2H),2.72-2.70(m,2H),2.66-2.62(m,2H),1.96-1.93(m,2H),1.28(t,J=7.6Hz,3H)
MS(ESI)m/z501.2359(M+H)+
(2)2-苄氧酰氨基-2-羟甲基-4-[4-(2-(4-乙基苯基)噁唑-4-基)苯基]丁基二苄氧基磷酸酯
按实施例45中步骤(2)方法制备，得无色油状物40mg,收率33.1%。
1HNMR(300MHz,CD3COCD3)δ8.39(s,1H),8.04(d,J=7.8Hz,2H),7.81(d,J=8.1Hz,2H),7.43-7.30(m,17H),7.27(d,J=7.8Hz,2H),6.21(brs,1H),5.11-5.07(m,6H),4.41-4.26(m,3H),3.87-3.72(m,2H),2.77-2.67(m,4H),2.12-2.03(m,2H),1.25(t,J=7.5Hz,3H)
MS(ESI)m/z761.2920(M+H)+
(3)标题化合物的制备
按实施例45中步骤(3)方法制备，得白色固体15mg,收率68.2%。熔点：235-238℃。
1HNMR(300MHz,DMSO)δ8.62(s,1H),7.95(d,J=8.4Hz,2H),7.78(d,J=8.1Hz,2H),7.39(d,J=8.1Hz,2H),7.30(d,J=7.8Hz,2H),3.86(m,2H),3.55(s,2H),2.71-2.69(m,2H),1.86(m,2H),1.21(t,J=7.5Hz,3H),0.90-0.86(m,2H)
HRMS calcd.For C22H28N2O6P(M+H)+447.1679,found447.1681
实施例56
2-氨基-2-羟甲基-4-[4-(2-(4-氟苄基)噁唑-4-基)苯基]丁基二氢磷酸酯
(1)2-苄氧酰氨基-2-[4-(2-(4-氟苄基)噁唑-4-基)苯乙基]丙烷-1,3-二醇的制备
按实施例45中步骤(1)方法制备，得无色油状物110mg,收率64.3%。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.78(s,1H),7.62(d,J=7.8Hz,2H),7.35(m,5H),7.29(d,J=8.1Hz,2H),7.18(d,J=7.8Hz,2H),7.13-7.05(m,2H),5.33(brs,1H),5.08(s,2H),4.23(s,2H),3.90(d,J=11.4Hz,2H),3.68(d,J=11.4Hz,2H),2.65-2.59(m,2H),1.94-1.89(m,2H)
MS(ESI)m/z505.2109(M+H)+
(2)2-苄氧酰氨基-2-羟甲基-4-[4-(2-(4-氟苄基)噁唑-4-基)苯基]丁基二苄氧基磷酸酯
按实施例45中步骤(2)方法制备，得无色油状物40mg,收率23.8%。
1HNMR(300MHz,CD3COCD3)δ8.23(s,1H),7.68(d,J=7.8Hz,2H),7.45-7.28(m,17H),7.22-7.13(m,4H),6.23(brs,1H),5.10-5.05(m,6H),4.39-4.28(m,3H),4.23(s,2H),3.86-3.69(m,2H),2.66(t,J=9Hz,2H),2.11-2.00(m,2H)
MS(ESI)m/z764.2701(M+H)+
(3)标题化合物的制备
按实施例45中步骤(3)方法制备，得白色固体10mg,收率43.5%。熔点：225-228℃。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.07(s,1H),7.59(d,J=8.0Hz,2H),7.31-7.7.23(m,4H),7.12-7.04(m,2H),4.16(s,2H),3.96-3.93(m,2H),3.66(s,2H),2.69-2.62(m,2H),1.96-1.93(m,2H)
HRMS calcd.For C21H25N2O6FP(M+H)+450.1410,found450.1412
实施例57
2-氨基-2-羟甲基-4-[4-(2-(4-氯苄基)噁唑-4-基)苯基]丁基二氢磷酸酯
(1)2-苄氧酰氨基-2-[4-(2-(4-氯苄基)噁唑-4-基)苯乙基]丙烷-1,3-二醇的制备
按实施例45中步骤(1)方法制备，得无色油状物100mg,收率80.0%。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.79(s,1H),7.62(d,J=7.8Hz,2H),7.35(m,5H),7.29(m,4H),7.19(d,J=6.9Hz,2H),5.33(brs,1H),5.09(s,2H),4.16(s,2H),3.91(d,J=11.4Hz,2H),3.68(d,J=11.4Hz,2H),3.16(brs,2H),2.62-2.60(m,2H),1.92-1.89(m,2H)
MS(ESI)m/z521.1851(M+H)+
(2)2-苄氧酰氨基-2-羟甲基-4-[4-(2-(4-氯苄基)噁唑-4-基)苯基]丁基二苄氧基磷酸酯
按实施例45中步骤(2)方法制备，得无色油状物40mg,收率27.0%。
1HNMR(300MHz,CD3COCD3)δ8.23(s,1H),7.70(d,J=7.5Hz,2H),7.40-7.34(m,19H),7.22(d,J=7.8Hz,2H),6.19(brs,1H),5.10-5.06(m,6H),4.39-4.25(m,3H),4.20(s,2H),3.84-3.71(m,2H),2.66(t,J=8.4Hz,2H),2.14-1.94(m,2H)
MS(ESI)m/z781.2474(M+H)+
(3)标题化合物的制备
按实施例45中步骤(3)方法制备，得白色固体10mg,收率43.5%。熔点：220-222℃。
1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.09(s,1H),7.61(d,J=7.8Hz,2H),7.28-7.24(m,6H),4.12(s,2H),3.95(m,2H),3.66(s,2H),2.68-2.65(m,2H),1.96-1.94(m,2H)
HRMS calcd.For C21H25N2O6ClP(M+H)+467.11333,found467.11319
实施例58
2-氨基-2-羟甲基-4-[4-(2-(4-甲氧基苄基)噁唑-4-基)苯基]丁基二氢磷酸酯
(1)2-苄氧酰氨基-2-[4-(2-(4-甲氧基苄基)噁唑-4-基)苯乙基]丙烷-1,3-二醇的制备
按实施例45中步骤(1)方法制备，得无色油状物70mg,收率50.0%。
1HNMR(300MHz,CD3COCD3)δ8.20(s,1H),7.70(d,J=8.4Hz,2H),7.39-7.34(m,5H),7.30-7.22(m,4H),6.91(d,J=8.7Hz,2H),6.03(brs,1H),5.07(s,2H),4.18(brs,2H),4.11(s,2H),3.86-3.70(m,7H),2.71-2.65(m,2H),2.06-2.02(m,2H)
MS(ESI)m/z517.2313(M+H)+
(2)2-苄氧酰氨基-2-羟甲基-4-[4-(2-(4-甲氧基苄基)噁唑-4-基)苯基]丁基二苄氧基磷酸酯
按实施例45中步骤(2)方法制备，得无色油状物30mg,收率29.7%。
1HNMR(300MHz,CD3COCD3)δ8.22(s,1H),7.70(d,J=7.8Hz,2H),7.39-7.28(m,17H),7.21(d,J=7.5Hz,2H),6.90(d,J=8.4Hz,2H),6.19(brs,1H),4.36-4.28(m,3H),4.13(s,2H),3.81-3.73(m,5H),2.66(t,J=8.4Hz,2H),2.10-2.00(m,2H)
MS(ESI)m/z777.2921(M+H)+
(3)标题化合物的制备
按实施例45中步骤(3)方法制备，得白色固体10mg,收率55.6%。熔点：223-225℃。
1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.06(s,1H),7.60(d,J=7.8Hz,2H),7.25(d,J=7.8Hz,2H),7.18(d,J=8.1Hz,2H),6.83(d,J=8.4Hz,2H),4.04(s,2H),3.95(m,2H),3.71(s,3H),3.66(s,2H),2.64(m,2H),1.95(m,2H)
HRMS calcd.For C22H28N2O7P(M+H)+463.16286,found463.16180
实施例59
2-氨基-2-羟甲基-4-[4-(2-(4-三氟甲基苄基)噁唑-4-基)苯基]丁基二氢磷酸酯
(1)2-苄氧酰氨基-2-[4-(2-(4-三氟甲基苄基)噁唑-4-基)苯乙基]丙烷-1,3-二醇的制备
按实施例45中步骤(1)方法制备，得无色油状物100mg,收率82.0%。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.80(s,1H),7.63-7.58(m,4H),7.46(d,J=8.1Hz,2H),7.35(m,5H),7.19(d,J=8.1Hz,2H),5.33(brs,1H),5.09(s,2H),4.24(s,2H),3.91(d,J=11.4Hz,2H),3.68(d,J=11.4Hz,2H),2.65-2.60(m,2H),1.95-1.90(m,2H)
MS(ESI)m/z555.2123(M+H)+
(2)2-苄氧酰氨基-2-羟甲基-4-[4-(2-(4-三氟甲基苄基)噁唑-4-基)苯基]丁基二苄氧基磷酸酯
按实施例45中步骤(2)方法制备，得无色油状物20mg,收率14.0%。
1HNMR(300MHz,CD3COCD3)δ8.25(s,1H),7.70-7.69(m,4H),7.63(d,J=8.1Hz,2H),7.39-7.34(m,15H),7.22(d,J=7.5Hz,2H),6.17(brs,1H),5.10-5.06(m,6H),4.32-4.28(m,5H),3.79-3.70(m,2H),2.66(t,J=8.7Hz,2H),2.05(m,2H)
MS(ESI)m/z815.2784(M+H)+
(3)标题化合物的制备
按实施例45中步骤(3)方法制备，得白色固体10mg,收率41.7%。熔点：213-215℃。
1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.10(s,1H),7.59(m,4H),7.48(m,2H),7.24(d,J=7.5Hz,2H),4.22(s,2H),3.94(m,2H),3.65(s,2H),2.64(m,2H),1.93(m,2H)
HRMS calcd.For C22H25N2O6F3P(M+H)+501.13968,found501.14041
实施例60
2-氨基-2-羟甲基-4-[4-(2-(4-氰基苯基)噁唑-4-基)苯基]丁基二氢磷酸酯
(1)2-苄氧酰氨基-2-[4-(2-(4-氰基苯基)噁唑-4-基)苯乙基]丙烷-1,3-二醇的制备
按实施例45中步骤(1)方法制备，得无色油状物100mg,收率80.6%。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.23(d,J=8.4Hz,2H),7.99(s,1H),7.79-7.71(m,4H),7.37(m,5H),7.26-7.23(m,2H),5.34(brs,1H),5.10(s,2H),3.93(d,J=11.4Hz,2H),3.71(d,J=11.4Hz,2H),2.69-2.63(m,2H),1,98-1.93(m,2H)
MS(ESI)m/z498.2067(M+H)+
(2)2-苄氧酰氨基-2-羟甲基-4-[4-(2-(4-氰基苯基)噁唑-4-基)苯基]丁基二苄氧基磷酸酯
按实施例45中步骤(2)方法制备，得无色油状物30mg,收率28.3%。
1HNMR(300MHz,CD3COCD3)δ8.54(s,1H),8.30(d,J=8.4Hz,2H),7.99(d,J=8.1Hz,2H),7.83(d,J=7.5Hz,2H),7.40-7.35(m,15H),7.28(d,J=7.5Hz,2H),6.21(brs,1H),5.11-5.07(m,6H),4.41-4.29(m,3H),3.94-3.73(m,2H),2.70(t,J=8.4Hz,2H),2.17-2.06(m,2H)
MS(ESI)m/z758.2699(M+H)+
(3)标题化合物的制备
按实施例45中步骤(3)方法制备，得白色固体10mg,收率58.8%。熔点：260-263℃。
1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.28(s,1H),8.12(d,J=7.8Hz,2H),7.95(d,J=8.1Hz,2H),7.73(d,J=7.2Hz,2H),7.28(d,J=7.5Hz,2H),3.94(m,2H),3.66(s,2H),2.66(m,2H),1.94(m,2H)
HRMS calcd.For C21H23N3O6P(M+H)+444.13190,found444.13123
实施例61
2-氨基-2-羟甲基-4-[4-(2-(4-甲基苄基)噁唑-4-基)苯基]丁基二氢磷酸酯
(1)2-苄氧酰氨基-2-[4-(2-(4-甲基苄基)噁唑-4-基)苯乙基]丙烷-1,3-二醇的制备
按实施例45中步骤(1)方法制备，得白色固体100mg,收率74.1%。熔点：140-142℃。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.77(s,1H),7.62(d,J=7.8Hz,2H),7.35(m,5H),7.29-7.24(m,2H),7.22-7.20(m,2H),7.17-7.13(m,2H),5.33(brs,1H),5.08(s,2H),4.15(s,2H),3.90(d,J=11.4Hz,2H),3.68(d,J=11.4Hz,2H),2.65-2.59(m,2H),2.33(s,3H),1.94-1.89(m,2H)
MS(ESI)m/z501.2473(M+H)+
(2)2-苄氧酰氨基-2-羟甲基-4-[4-(2-(4-甲基苄基)噁唑-4-基)苯基]丁基二苄氧基磷酸酯
按实施例45中步骤(2)方法制备，得无色油状物28mg,收率18.4%。
1HNMR(300MHz,CD3COCD3)δ8.20(s,1H),7.70(d,J=8.1Hz,2H),7.39-7.31(m,15H),7.26-7.20(m,4H),7.15(d,J=7.8Hz,2H),6.18(brs,1H),5.10-5.06(m,6H),4.36-4.28(m,3H),4.12(s,2H),3.80-3.70(m,2H),2.66(t,J=8.7Hz,2H),2.30(s,3H),2.05-2.00(m,2H)
MS(ESI)m/z761.3058(M+H)+
(3)标题化合物的制备
按实施例45中步骤(3)方法制备，得白色固体10mg,收率40.0%。熔点：221-223℃。
1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.06(s,1H),7.60(d,J=7.8Hz,2H),7.24(d,J=7.8Hz,2H),7.13(d,J=8.1Hz,2H),7.08(d,J=8.4Hz,2H),4.06(s,2H),3.94(m,2H),3.66(s,2H),2.67-2.64(m,2H),2.25(s,3H),1.95(m,2H)
HRMS calcd.For C22H28N2O6P(M+H)+447.16795,found447.16690
实施例62
2-氨基-2-羟甲基-4-[4-(2-(4-正丙基苯基)噁唑-4-基)苯基]丁基二氢磷酸酯
(1)2-苄氧酰氨基-2-[4-(2-(4-正丙基苯基)噁唑-4-基)苯乙基]丙烷-1,3-二醇的制备
按实施例45中步骤(1)方法制备，得白色固体100mg,收率75.0%。熔点：113-115℃。
1HNMR(300MHz,CD3COCD3)δ8.40(s,1H),8.05(d,J=7.2Hz,2H),7.83(d,J=7.2Hz,2H),7.41-7.39(m,7H),7.30(d,J=6.9Hz,2H),6.05(brs,1H),5.10(s,2H),4.20(brs,2H),3.87-3.84(m,2H),3.76-3.73(m,2H),2.72-2.70(m,4H),2.07-2.06(m,2H),1.75-1.70(m,2H),1.00-0.96(m,3H)
MS(ESI)m/z515.2603(M+H)+
(2)2-苄氧酰氨基-2-羟甲基-4-[4-(2-(4-正丙基苯基)噁唑-4-基)苯基]丁基二苄氧基磷酸酯
按实施例45中步骤(2)方法制备，得无色油状物28mg,收率19.0%。
1HNMR(300MHz,CD3COCD3)δ8.39(s,1H),8.03(d,J=7.5Hz,2H),7.81(d,J=7.8Hz,2H),7.41-7.35(m,17H),7.26(d,J=8.7Hz,2H),6.21(brs,1H),5.11-5.08(m,6H),4.35-4.31(m,3H),3.80-3.68(m,2H),2.69(t,J=7.2Hz,4H),2.06-2.05(m,2H),1.73-1.68(m,2H),0.96(t,J=7.5Hz,3H)
MS(ESI)m/z774.3102(M+H)+
(3)标题化合物的制备
按实施例45中步骤(3)方法制备，得白色固体10mg,收率62.5%。熔点：235-237℃。
1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.20(s,1H),7.94(d,J=7.5Hz,2H),7.70(d,J=7.5Hz,2H),7.28(d,J=7.2Hz,4H),3.95(m,2H),3.66(s,2H),2.63-2.61(m,4H),1.97(m,2H),1.65-1.62(m,2H),0.91(t,J=6.9Hz,3H)
HRMS calcd.For C23H30N2O6P(M+H)+461.18360,found461.18231
药理实验
本发明化合物的部分药理学试验及结果如下：
实验例1本发明化合物对S1P1和S1P3受体的激动活性
实验方法：通过IP-One Tb检测试剂盒(Cisbio公司)，对本发明化合物进行体外S1P1和S1P3受体的激动活性研究。
在384孔板上接种细胞(S1P1CHO-K1Gαqi5stable cell line，S1P3CHO-K1Gαqi5stable cell line)，37℃培养过夜。加入不同浓度的待测化合物，37℃孵育30min后加入Anti-IP1-Tb和IP1-d2，室温孵育1小时，检测665nm和620nm的吸光度值，计算得到化合物的EC50。(参考文献：Ballatore,C.;Soper,J.H.;Piscitelli,F.;James,M.;Huang,L.;Atasoylu,O.;Huryn,D.M.;Trojanowski,J.Q.;Lee,V.M.;Brunden,K.R.;Smith,A.B.,Cyclopentane-1,3-dione:a novel isostere for the carboxylic acid functionalgroup.Application to the design of potent thromboxane(A2)receptorantagonists.Journal of Medicinal Chemistry2011,54(19),6969-83.)
表1本发明化合物对S1P1和S1P3受体的激动活性
化合物编号 对应实施例 S1P<sub>1</sub>(nM) S1P<sub>3</sub>(nM)
FTY720-P 阳性对照药 56 239
KRP-203-P 阳性对照药 117 ﹥5000
SYL1201-P 实施例45 64.1 1544
SYL1202-P 实施例46 93.9 1945
SYL1205-P 实施例47 12.8 1020
SYL1206-P 实施例48 7.6 1113
SYL1207-P 实施例49 69.5 ﹥5000
SYL1208-P 实施例50 48.9 869
SYL1210-P 实施例51 16.3 245
SYL1211-P 实施例52 9.1 569
SYL1212-P 实施例53 10.9 356
SYL1213-P 实施例54 22.2 237
SYL1215-P 实施例55 25.4 416
SYL1216-P 实施例56 54.5 828
SYL1217-P 实施例57 17.8 970
SYL1218-P 实施例58 25.8 899.2
SYL1219-P 实施例59 343 1391
SYL1220-P 实施例60 147.6 2973
SYL1221-P 实施例61 108.2 ﹥5000
SYL1223-P 实施例62 42.4 844
由表1可见，本发明化合物对S1P1受体具有较强的激动活性，其对S1P1/S1P3受体的选择性高于阳性对照药FTY720-P。
实验例2本发明化合物体内淋巴细胞降低活性
实验方法：选用雄性SD大鼠，体重200～220g。设定空白对照组、阳性对照组(FTY720)以及试验药物组，用双蒸水将药物溶解至浓度为2.5mg/mL。大鼠尾部取血10μL，测定给药前大鼠淋巴细胞数量。所有动物称重后，阳性药组和试验药物组大鼠灌胃给药，药物剂量为10mg/kg；正常对照组大鼠灌胃相应体积的双蒸水。尾部取血10μL，使用血液淋巴计数器(MEK-7222K HematologyAnalyzer)测定大鼠给药后淋巴细胞数量，测定时间点为给药后1小时、给药后4小时、给药后8小时、给药后12小时和给药后24小时，计算各时间点大鼠淋巴细胞数量的变化。
表2本发明化合物体内淋巴细胞降低活性
上述实验结果显示，本发明所述化合物具有较高的体内免疫抑制活性，该类化合物及其药用制剂可以用于治疗器官移植排异反应和自身免疫性疾病如多发硬化症、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、牛皮癣、银屑病等。

Claims (12)

1.通式(I)的化合物、其立体异构体、及其药学上可接受的盐：
其中，
R1选自氢、C1～C6的烷基、C1～C6的酰基、、-P(＝O)(OR’)(OR”)，其中OR’和OR”相同或不同，R’和R”独立选自氢、C1～C10的烷基、C1～C10的酰基；
R2选自氢、取代或非取代的C1～C6的烷基，并且取代基选自羟基、卤素、羰基、巯基、氰基、氨基、；
R3选自氢、取代或非取代的C1～C6的烷氧酰基，并且取代基选自卤素、羟基、巯基、氰基、氨基、苯基；
R4选自氢、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基、C1～C6的羟基烷基、C1～C6的氨基烷基、C1～C6的烷基胺基(其中包括单烷基胺基和双烷基胺基)、C1～C6的酰基、C1～C6的酰氧基、C1～C6的酰胺基、C1～C6的烷氧羰基、C1～C6的卤代烷基、C2～C6的烯烃；
m选自0至4的整数；
n选自0至1的整数；
表示含有1～3个选自氮原子、氧原子的五元芳杂环，所含杂原子可以相同或不同；
A表示其中表示五元或六元的芳基、含有1～3个选自氮原子、硫原子或氧原子的五元或六元芳杂环，所含杂原子可以相同或不同；R5表示无取代、单取代或多取代，多取代指双取代、三取代或四取代；取代基选自羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、C1～C4的羟基烷基、C1～C4的氨基烷基、C1～C4的烷基胺基(其中包括单烷基胺基和双烷基胺基)、C1～C4的酰基、C1～C4的酰氧基、C1～C4的酰胺基、C1～C4的烷氧羰基、C1～C4的卤代烷基、C2～C6的烯烃。
2.根据权利要求1的化合物、其立体异构体及其药学上可接受的盐，其特征在于，如通式IA
其中，
R1选自氢、C1～C6的烷基、C1～C6的酰基、-P(＝O)(OR’)(OR”)，其中OR’和OR”相同或不同，R’和R”独立选自氢、C1～C10的烷基、C1～C10的酰基；
R2选自氢、取代或非取代的C1～C6的烷基，并且取代基选自羟基、卤素、羰基、巯基、氰基、氨基；
R3选自氢、取代或非取代的C1～C6的烷氧酰基，并且取代基选自卤素、羟基、巯基、氰基、氨基、苯基；
R4选自氢、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基、C1～C6的羟基烷基、C1～C6的氨基烷基、C1～C6的烷基胺基(其中包括单烷基胺基和双烷基胺基)、C1～C6的酰基、C1～C6的酰氧基、C1～C6的酰胺基、C1～C6的烷氧羰基、C1～C6的卤代烷基、C2～C6的烯烃；
m选自0至4的整数；
n选自0至1的整数；
A表示其中表示五元或六元的芳基、含有1～3个选自氮原子、硫原子或氧原子的五元或六元芳杂环，所含杂原子可以相同或不同；R5表示无取代、单取代或多取代，多取代指双取代、三取代或四取代；取代基选自羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、C1～C4的羟基烷基、C1～C4的氨基烷基、C1～C4的烷基胺基(其中包括单烷基胺基和双烷基胺基)、C1～C4的酰基、C1～C4的酰氧基、C1～C4的酰胺基、C1～C4的烷氧羰基、C1～C4的卤代烷基、C2～C6的烯烃。
3.根据权利要求1的化合物、其立体异构体及其药学上可接受的盐，其特征在于，如通式IB
其中，
R1选自氢、C1～C6的烷基、C1～C6的酰基、-P(＝O)(OR’)(OR”)，其中OR’和OR”相同或不同，R’和R”独立选自氢、C1～C10的烷基、C1～C10的酰基；
R2选自氢、取代或非取代的C1～C6的烷基，并且取代基选自羟基、卤素、羰基、巯基、氰基、氨基；
R3选自氢、取代或非取代的C1～C6的烷氧酰基，并且取代基选自卤素、羟基、巯基、氰基、氨基、苯基；
R4选自氢、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基、C1～C6的羟基烷基、C1～C6的氨基烷基、C1～C6的烷基胺基(其中包括单烷基胺基和双烷基胺基)、C1～C6的酰基、C1～C6的酰氧基、C1～C6的酰胺基、C1～C6的烷氧羰基、C1～C6的卤代烷基、C2～C6的烯烃；
m选自0至4的整数；
n选自0至1的整数；
A表示其中表示五元或六元的芳基、含有1～3个选自氮原子、硫原子或氧原子的五元或六元芳杂环，所含杂原子可以相同或不同；R5表示无取代、单取代或多取代，多取代指双取代、三取代或四取代；取代基选自羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、C1～C4的羟基烷基、C1～C4的氨基烷基、C1～C4的烷基胺基(其中包括单烷基胺基和双烷基胺基)、C1～C4的酰基、C1～C4的酰氧基、C1～C4的酰胺基、C1～C4的烷氧羰基、C1～C4的卤代烷基、C2～C6的烯烃。
4.根据权利要求2的化合物、其立体异构体及其药学上可接受的盐，其特征在于，如以下通式所示：
R1选自氢或-P(＝O)(OH)(OH)；
R51选自氢、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基、、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、环丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、环丙胺基、正丁胺基、异丁胺基、叔丁胺基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、环丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基、甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、异丙酰胺基、环丙酰胺基、正丁酰胺基、异丁酰胺基、叔丁酰胺基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基；
R1选自氢或-P(＝O)(OH)(OH)；
R52选自氢、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基、、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、环丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、环丙胺基、正丁胺基、异丁胺基、叔丁胺基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、环丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基、甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、异丙酰胺基、环丙酰胺基、正丁酰胺基、异丁酰胺基、叔丁酰胺基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基；
R1选自氢或-P(＝O)(OH)(OH)；
X选自氧原子、硫原子；
R1选自氢或-P(＝O)(OH)(OH)；
R53选自氢、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基、、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、环丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、环丙胺基、正丁胺基、异丁胺基、叔丁胺基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、环丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基、甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、异丙酰胺基、环丙酰胺基、正丁酰胺基、异丁酰胺基、叔丁酰胺基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基；
R1选自氢或-P(＝O)(OH)(OH)；
X选自氧原子、硫原子。
5.根据权利要求3的化合物、其立体异构体及其药学上可接受的盐，其特征在于，如以下通式所示：
R1选自氢或-P(＝O)(OH)(OH)；
R54选自氢、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基、、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、环丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、环丙胺基、正丁胺基、异丁胺基、叔丁胺基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、环丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基、甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、异丙酰胺基、环丙酰胺基、正丁酰胺基、异丁酰胺基、叔丁酰胺基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基；
R1选自氢或-P(＝O)(OH)(OH)；
R55选自氢、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基、、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、环丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、环丙胺基、正丁胺基、异丁胺基、叔丁胺基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、环丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基、甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、异丙酰胺基、环丙酰胺基、正丁酰胺基、异丁酰胺基、叔丁酰胺基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基。
6.如下所示的任一化合物、其立体异构体及其药学上可接受的盐，其特征在于，
所述的化合物选自如下群组：
。
7.权利要求2的通式(IA)化合物的制备方法，当R1为氢原子，R2为羟基，R3为氢原子，R4为氢原子，m＝1时，包括如下步骤：
其中，X表示溴或氯，n、A的定义同权利要求2。
8.权利要求3的通式(IB)化合物的制备方法，当R1为氢原子，R2为羟基，R3为氢原子，R4为氢原子，m＝1，n＝0时，包括如下步骤：
通式(IB)化合物的制备方法，当R1为氢原子，R2为羟基，R3为氢原子，R4为氢原子，m＝1，n＝1时，包括如下步骤：
其中，X表示溴或氯，A的定义同权利要求3。
9.权利要求1的通式(I)化合物的制备方法，当R1为-P(＝O)(OH)(OH)，R2为羟基，R3为氢原子，R4为氢原子，m＝1时，包括如下步骤：
其中，n、A的定义同权利要求1。
10.一种药物组合物，其中含有权利要求1-6中任一项的化合物、其立体异构体及其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
11.权利要求1-6中任一项的的化合物用于制备治疗器官移植排异反应和自身免疫性疾病的药物的用途。
12.权利要求11的用途，其中自身免疫性疾病包括多发硬化症、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、牛皮癣、银屑病。
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