JP2811783B2 - シクロヘキサン誘導体 - Google Patents
シクロヘキサン誘導体Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
- C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
- C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 この発明は新規シクロヘキサン誘導体に関する。さら
に詳細には、この発明は血管新生阻害作用を有し、従っ
て血管新生阻害剤として有用な新規シクロヘキサン誘導
体およびその塩、その製造法ならびにそれを含有する血
液新生阻害剤に関する。
に詳細には、この発明は血管新生阻害作用を有し、従っ
て血管新生阻害剤として有用な新規シクロヘキサン誘導
体およびその塩、その製造法ならびにそれを含有する血
液新生阻害剤に関する。
従来の技術およびこの発明の解決しようとする問題点 血管新生阻害剤としては種々のものが知られている
が、この発明者等は新しいタイプの血管新生阻害剤の開
発を企図した。
が、この発明者等は新しいタイプの血管新生阻害剤の開
発を企図した。
発明の構成 この発明のシクロヘキサン誘導体は下記式によって示
すことができる。
すことができる。
[式中、R1はハロメチル基;またはアミノ基、低級アル
コキシ基もしくはアシルアミノ基を有していてもよいア
リールチオメチル基、 R2は低級アルコキシ基、 R4は水素、低級アルキルカルバモイル基、低級アルキル
カルバモイルオキシ(低級)アルキルカルバモイル基、
モルホリニルカルボニル基またはモルホリニルカルバモ
イル基を意味する]。
コキシ基もしくはアシルアミノ基を有していてもよいア
リールチオメチル基、 R2は低級アルコキシ基、 R4は水素、低級アルキルカルバモイル基、低級アルキル
カルバモイルオキシ(低級)アルキルカルバモイル基、
モルホリニルカルボニル基またはモルホリニルカルバモ
イル基を意味する]。
この発明の目的化合物(I)は、例えば下記製造法に
よって製造することができる。
よって製造することができる。
(式中、R2、R3およびR4はそれぞれ前と同じ意味であ
り、 Xはハロゲン;またはアミノ基、低級アルコキシ基もし
くはアシルアミノ基を有していてもよいアリールチオ
基、 R5はアシルアミノ基を意味する]。
り、 Xはハロゲン;またはアミノ基、低級アルコキシ基もし
くはアシルアミノ基を有していてもよいアリールチオ
基、 R5はアシルアミノ基を意味する]。
原料化合(II)は、例えばジャーナル・オブ・ザ・ア
メリカン・ケミカル・ソサイエティー(Journal of the
American Chemical Society)第94巻、2549頁、(1972
年)に記載された常法または後述の実施例に説明する方
法またはこれと同様の方法で製造することができる。
メリカン・ケミカル・ソサイエティー(Journal of the
American Chemical Society)第94巻、2549頁、(1972
年)に記載された常法または後述の実施例に説明する方
法またはこれと同様の方法で製造することができる。
この明細書の以上および以下の記載における種々の定
義の好適な例および説明を以下詳細に述べる。
義の好適な例および説明を以下詳細に述べる。
「低級」とは、特に指示がなければ、炭素原子1個な
いし6個を意味するものとする。
いし6個を意味するものとする。
「ハロメチル基」および「ハロゲン」の好適な「ハロ
ゲン原子」としては、塩基、臭素、沃素、フッ素が挙げ
られる。
ゲン原子」としては、塩基、臭素、沃素、フッ素が挙げ
られる。
好適な「低級アルコキシ基」としては、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソ
ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げら
れる。
トキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソ
ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げら
れる。
「アシル基」および「アシルアミノ基」の好適な「ア
シル基」としては、例えばモルホリニルカルボニル等の
N,O−含有6員複素環カルボニル基のような複素環カル
ボニル基、例えばモルホリニルカルバモイル等のN,O−
含有6員複素環カルバモイル基のような複素環カルバモ
イル基、例えばメチルカルバモイル、エチルカルバモイ
ル、プロピルカルバモイル等の低級アルキルカルバモイ
ル基、例えばメチルカルバモイルオキシプロピルカルバ
モイル等の低級アルキルカルバモイルオキシ(低級)ア
ルキルカルバモイル基、例えばメタンスルホニル、エタ
ンスルホニル、プロパンスルホニル等の低級アルカンス
ルホニル基等が挙げられる。
シル基」としては、例えばモルホリニルカルボニル等の
N,O−含有6員複素環カルボニル基のような複素環カル
ボニル基、例えばモルホリニルカルバモイル等のN,O−
含有6員複素環カルバモイル基のような複素環カルバモ
イル基、例えばメチルカルバモイル、エチルカルバモイ
ル、プロピルカルバモイル等の低級アルキルカルバモイ
ル基、例えばメチルカルバモイルオキシプロピルカルバ
モイル等の低級アルキルカルバモイルオキシ(低級)ア
ルキルカルバモイル基、例えばメタンスルホニル、エタ
ンスルホニル、プロパンスルホニル等の低級アルカンス
ルホニル基等が挙げられる。
「アリールチオ基」および「アリールチオメチル基」
の好適な「アリールチオ基」としては、フェニルチオ、
トリルチオ等が挙げられる。
の好適な「アリールチオ基」としては、フェニルチオ、
トリルチオ等が挙げられる。
化合物(I)、(I a)および(I b)の好適な塩は、
例えば塩酸塩等の無機酸塩または有機酸塩である。
例えば塩酸塩等の無機酸塩または有機酸塩である。
前に反応式で説明した製造法を以下さらに詳細に説明
する。
する。
製造法1 化合物(I a)またはその塩は、化合物(II)を化合
物(III)またはその塩と反応させることにより製造す
ることができる。化合物(III)の塩は例えばピリジン
塩等の無機塩基または有機塩基との塩である。
物(III)またはその塩と反応させることにより製造す
ることができる。化合物(III)の塩は例えばピリジン
塩等の無機塩基または有機塩基との塩である。
この反応は通常、メタノール、エタノール、プロパノ
ール、テトラヒドロフラン、クロロホルム等のような反
応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
ール、テトラヒドロフラン、クロロホルム等のような反
応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
反応温度は特に限定されず、加熱下ないし冷却下に反
応を行うことができる。
応を行うことができる。
製造法2 化合物(I c)は化合物(I b)またはその塩をアシル
化剤と反応させることにり製造することができる。
化剤と反応させることにり製造することができる。
この反応に使用されるアシル化剤としては、有機酸、
すなわちR6−OH(IV)(式中R6はアシル基を意味す
る)、およびその反応性誘導体が挙げられる。
すなわちR6−OH(IV)(式中R6はアシル基を意味す
る)、およびその反応性誘導体が挙げられる。
化合物(IV)の好適な反応性誘導体としては、例えば
酸塩化物、酸臭化物等の酸ハロゲン化物、酸アジド、酸
無水物、活性化アミド、活性化エステル、イソシアネー
ト等のような常用のものが挙げられる。
酸塩化物、酸臭化物等の酸ハロゲン化物、酸アジド、酸
無水物、活性化アミド、活性化エステル、イソシアネー
ト等のような常用のものが挙げられる。
アシル化剤として遊離酸を使用する場合には、常用の
縮合剤の存在下にアシル化反応を行うのが好ましい。
縮合剤の存在下にアシル化反応を行うのが好ましい。
反応は有機塩基または無機塩基の存在下に行うのが好
ましい。
ましい。
この反応は通常、メタノール、エタノール、プロパノ
ール、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジクロロメ
タン等のような反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行わ
れる。
ール、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジクロロメ
タン等のような反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行わ
れる。
反応温度は特に限定されず、加熱下ないし冷却下に反
応を行うことができる。
応を行うことができる。
上記製造法の目的化合物は常法に従って単離、精製
し、所望の塩に変化させることができる。
し、所望の塩に変化させることができる。
目的化合物(I)または医薬として許容されるその塩
は血管新生阻害剤として有用であり、従って固形ガン、
慢性関節リウマチ、糖尿病性網膜症、幹せん等の治療に
使用することができる。
は血管新生阻害剤として有用であり、従って固形ガン、
慢性関節リウマチ、糖尿病性網膜症、幹せん等の治療に
使用することができる。
目的化合物(I)の血管新生阻害作用を説明するため
に以下に試験結果を示す。
に以下に試験結果を示す。
内皮細胞増殖におよぼす化合物(I)の試験 ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)をこの試験に使用し
た。
た。
予じめヒト由来フィブロネクチンを塗布した96孔微量
滴定板にHUVEC(各孔当り細胞数2×103個)を分注し、
15%FBS(ウシ胎児血清)、100%μg/mlECGS(内皮細胞
増殖補体)およびヘパリン10μg/mlを含むMCDB151[GIB
CO]培地で、試験化合物の存在下5%CO2を含む空気中3
7℃で5日間インキュベートした。培養後、HUVECの増殖
率をMIT法(キャンサー・トリートメント・リポーツ(C
acer Treatment Reports)第71巻1141〜1149頁(1987
年)]に従って測定した。
滴定板にHUVEC(各孔当り細胞数2×103個)を分注し、
15%FBS(ウシ胎児血清)、100%μg/mlECGS(内皮細胞
増殖補体)およびヘパリン10μg/mlを含むMCDB151[GIB
CO]培地で、試験化合物の存在下5%CO2を含む空気中3
7℃で5日間インキュベートした。培養後、HUVECの増殖
率をMIT法(キャンサー・トリートメント・リポーツ(C
acer Treatment Reports)第71巻1141〜1149頁(1987
年)]に従って測定した。
試験化合物はヒト臍帯内皮細胞の増殖を抑制した。
試験化合物のIC50値(内皮細胞生育に対する試験化合
物の50%抑制投与量)をグラフにから決定して下記表に
示した。
物の50%抑制投与量)をグラフにから決定して下記表に
示した。
目的化合物(I)または医薬として許容されるその塩
は、カプセル、錠剤、顆粒、粉剤、口内錠、舌下錠およ
び溶液のような医薬組成物の形として人を含む哺乳動物
に脈管形成抑制薬として経口投与または非経口投与する
ことができる。
は、カプセル、錠剤、顆粒、粉剤、口内錠、舌下錠およ
び溶液のような医薬組成物の形として人を含む哺乳動物
に脈管形成抑制薬として経口投与または非経口投与する
ことができる。
医薬として許容される担体としては、例えばしょ糖、
スターチ、マンニット、ソルビット、乳糖、グルコー
ス、セルロース、タルク、燐酸カルシウム、炭酸カルシ
ウム等の賦形剤、例えばセルロース、メチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレン
グリコール、しょ糖、スターチ等の結合剤、例えばスタ
ーチ、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチル
セルロースのカルシウム塩、ヒドロキシプロピル−スタ
ーチ、カルボキシメチル−スターチナトリウム、炭酸水
素ナトリウム、燐酸カルシウム、クエン酸カルシウム等
の崩壊剤、例えばステアリン酸マグネシウム、エアロジ
ル、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム等の滑剤、例えば
クエン酸、メントール、グリシン、オレンジ粉等の芳香
剤、例えば安息香酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウ
ム、メチルパラバン、プロピルパラバン等の保存剤、例
えばクエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸等の安定剤、
例えばメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ステ
アリン酸アルミニウム等の懸濁剤、例えば界面活性剤等
の分散剤、例えば水のような水性希釈剤、例えばゴマ油
等の油剤、例えばカカオ油、ポリエチレングリコール、
白灯油等のベースワックスのような医薬用として常用さ
れる種々の有機もしくは無機担体物質が挙げられる。
スターチ、マンニット、ソルビット、乳糖、グルコー
ス、セルロース、タルク、燐酸カルシウム、炭酸カルシ
ウム等の賦形剤、例えばセルロース、メチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレン
グリコール、しょ糖、スターチ等の結合剤、例えばスタ
ーチ、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチル
セルロースのカルシウム塩、ヒドロキシプロピル−スタ
ーチ、カルボキシメチル−スターチナトリウム、炭酸水
素ナトリウム、燐酸カルシウム、クエン酸カルシウム等
の崩壊剤、例えばステアリン酸マグネシウム、エアロジ
ル、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム等の滑剤、例えば
クエン酸、メントール、グリシン、オレンジ粉等の芳香
剤、例えば安息香酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウ
ム、メチルパラバン、プロピルパラバン等の保存剤、例
えばクエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸等の安定剤、
例えばメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ステ
アリン酸アルミニウム等の懸濁剤、例えば界面活性剤等
の分散剤、例えば水のような水性希釈剤、例えばゴマ油
等の油剤、例えばカカオ油、ポリエチレングリコール、
白灯油等のベースワックスのような医薬用として常用さ
れる種々の有機もしくは無機担体物質が挙げられる。
目的化合物(I)の投与量は疾患の種類、患者の体重
および/または年齢およびさらに投与経路の種類のよう
な種々の要因によって変化する。
および/または年齢およびさらに投与経路の種類のよう
な種々の要因によって変化する。
目的化合物(I)またはその塩の好ましい投与量は通
常、注射の場合には0.01−10mg/kg/1日、経口投与の場
合には0.5−50mg/kg/1日の投与範囲から選択される。
常、注射の場合には0.01−10mg/kg/1日、経口投与の場
合には0.5−50mg/kg/1日の投与範囲から選択される。
以下この発明を実施例に従って説明する。
実施例1 (1)6−ヒドロキシ5−メトキシ−4−[2−メチル
−3−(3−メチル−2−ブテニル)オキシラニル]−
1−オキサスピロ[2,5]オクタン(9.2g)とピリジン
(10.3g)とのジクロロメタン(92ml)中混合物に、ク
ロロギ酸4−ニトロフェニル(13.1g)を常温で少量ず
つ分割して加える。3時間撹拌後、5−メトキシ−4−
[2−メチル−3−(3−メチル−2−ブテニル)オキ
シラニル]−6−(4−ニトロフェノキシカルボニルオ
キシ)−1−オキサスピロ[2,5]オクタンが反応混合
物中に製造される。この混合物にモルホリン(28.4g)
を一挙に加える。溶液を常温で8時間撹拌し、次いでジ
エチルエーテル(300ml)で希釈する。溶液を食塩水、1
N塩酸水溶液、1N水酸化ナトリウム水溶液および食塩水
で順次洗浄する。触媒を乾燥し、減圧下に留去して、5
−メトキシ−4−[2−メチル−3−(3−メチル−2
−ブテニル)オキシラニル]−6−モルホリノカルボニ
ルオキシ−1−オキサスピロ[2,5]オクタン(13.1g)
を油状物として得る。
−3−(3−メチル−2−ブテニル)オキシラニル]−
1−オキサスピロ[2,5]オクタン(9.2g)とピリジン
(10.3g)とのジクロロメタン(92ml)中混合物に、ク
ロロギ酸4−ニトロフェニル(13.1g)を常温で少量ず
つ分割して加える。3時間撹拌後、5−メトキシ−4−
[2−メチル−3−(3−メチル−2−ブテニル)オキ
シラニル]−6−(4−ニトロフェノキシカルボニルオ
キシ)−1−オキサスピロ[2,5]オクタンが反応混合
物中に製造される。この混合物にモルホリン(28.4g)
を一挙に加える。溶液を常温で8時間撹拌し、次いでジ
エチルエーテル(300ml)で希釈する。溶液を食塩水、1
N塩酸水溶液、1N水酸化ナトリウム水溶液および食塩水
で順次洗浄する。触媒を乾燥し、減圧下に留去して、5
−メトキシ−4−[2−メチル−3−(3−メチル−2
−ブテニル)オキシラニル]−6−モルホリノカルボニ
ルオキシ−1−オキサスピロ[2,5]オクタン(13.1g)
を油状物として得る。
IR(CHCl3):1690,1430,1205cm-1 NMR(CDCL3,δ):1.05−1.17(1H,m),1.20(3H,s),1.
57(3H,s),1.73(3H,s),1.79−2.46(6H,m),2.54(1
H,d,J=4Hz),2.60(1H,t,J=6Hz),3.00(1H,d,J=4H
z),3.47(3H,s),3.36−3.58および3.58−3.75(9H,
m),5.22(1H,m),5.58(1H,m) (2)5−メトキシ−4−[2−メチル−3−(3−メ
チル−2−ブテニル)オキシラニル]−6−モルホリノ
カルボニルオキシ−1−オキサスピロ[2,5]オクタン
(1.23g)の酢酸エチル(12ml)溶液を水素雰囲気中1
気圧下、酸化白金(120mg)の存在下1時間水素添加す
る。触媒を濾去して濾液を減圧濃縮する。残渣をシリカ
ゲルを使用するカラムクロマトグラフィーで精製し、ジ
エチルエーテルとn−ヘキサンとの混液(1:1、v/v)で
溶出して得る5−メトキシ−4−[2−メチル−3−
(3−メチルブチル)オキシラニル]−6−モルホリノ
カルボニルオキシ−1−オキサスピロ[2,5]オクタン
(996mg)の油状物を放置して同じ化合物の結晶を得
る。
57(3H,s),1.73(3H,s),1.79−2.46(6H,m),2.54(1
H,d,J=4Hz),2.60(1H,t,J=6Hz),3.00(1H,d,J=4H
z),3.47(3H,s),3.36−3.58および3.58−3.75(9H,
m),5.22(1H,m),5.58(1H,m) (2)5−メトキシ−4−[2−メチル−3−(3−メ
チル−2−ブテニル)オキシラニル]−6−モルホリノ
カルボニルオキシ−1−オキサスピロ[2,5]オクタン
(1.23g)の酢酸エチル(12ml)溶液を水素雰囲気中1
気圧下、酸化白金(120mg)の存在下1時間水素添加す
る。触媒を濾去して濾液を減圧濃縮する。残渣をシリカ
ゲルを使用するカラムクロマトグラフィーで精製し、ジ
エチルエーテルとn−ヘキサンとの混液(1:1、v/v)で
溶出して得る5−メトキシ−4−[2−メチル−3−
(3−メチルブチル)オキシラニル]−6−モルホリノ
カルボニルオキシ−1−オキサスピロ[2,5]オクタン
(996mg)の油状物を放置して同じ化合物の結晶を得
る。
mp:64−65℃ IR(ヌジョール):1700,1240,1115cm-1 NMR(CDCl3,δ):0.90(6H,d,J=6Hz),1.18(3H,s),
1.08−1.70(6H,m),1.80−2.12(4H,m),2.55(1H,dd,
J=7および5Hz),2.60(1H,d,J=4Hz),2.88(1H,d,J
=4Hz),3.36−3.55(8H,m),3.60−3.70(4H,m),5.58
(1H,m) (3)5−メトキシ−4−(2−メチル−3−(3−メ
チルブチル)オキシラニル]−6−モルホリノカルボニ
ルオキシ−1−オキサスピロ[2,5]オクタン(78m
g)、3−アミノチオフェノール(125mg)および炭酸カ
リウム(276mg)の無水ジメチルホルムアミド(2ml)中
混合物を常温で2時間撹拌する。混合物を濾過して濾液
をジエチルエーテル(6ml)で希釈する。溶液を水洗、
乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。残渣をシリカゲルを
使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ジエ
チルエーテルで溶出して、2−[2−{1−(3−アミ
ノフェニルチオメチル)−1−ヒドロキシ−3−メトキ
シ−4−モルホリノカルボニルオキシシクロヘキシ
ル}]−2−メチル−3−(3−メチルブチル)オキシ
ラン(88.4mg)を白色粉末として得る。
1.08−1.70(6H,m),1.80−2.12(4H,m),2.55(1H,dd,
J=7および5Hz),2.60(1H,d,J=4Hz),2.88(1H,d,J
=4Hz),3.36−3.55(8H,m),3.60−3.70(4H,m),5.58
(1H,m) (3)5−メトキシ−4−(2−メチル−3−(3−メ
チルブチル)オキシラニル]−6−モルホリノカルボニ
ルオキシ−1−オキサスピロ[2,5]オクタン(78m
g)、3−アミノチオフェノール(125mg)および炭酸カ
リウム(276mg)の無水ジメチルホルムアミド(2ml)中
混合物を常温で2時間撹拌する。混合物を濾過して濾液
をジエチルエーテル(6ml)で希釈する。溶液を水洗、
乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。残渣をシリカゲルを
使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ジエ
チルエーテルで溶出して、2−[2−{1−(3−アミ
ノフェニルチオメチル)−1−ヒドロキシ−3−メトキ
シ−4−モルホリノカルボニルオキシシクロヘキシ
ル}]−2−メチル−3−(3−メチルブチル)オキシ
ラン(88.4mg)を白色粉末として得る。
mp:49−50℃ IR(CHCl3):3400,1690,1430,1240,1210,1110cm-1 NMR(CDCl3,δ):0.91(6H,d,J=6Hz),1.18−1.96(11
H,m),1.43(3H,s),2,38(1H,d,J=11Hz),2.46(1H,
t,J=5Hz),3.22(1H,d,J=13Hz),3.30(1H,dd,J=11
および2Hz),3.35(3H,s),3.44(1H,d,J=13Hz),3.40
−3.60(4H,m),3.60−3.76(4H,m),4.18(1H,br s),
5.42(1H,m),6.48(1H,br d,J=6Hz),6.65−6.75(2
H,m),7.05(1H,t,J=6Hz) (4)2−[2−{1−(3−アミノフェニルチオメチ
ル)−1−ヒドロキシ−3−メトキシ−4−モルホリノ
カルボニルオキシシクロヘキシル}]−2−メチル−3
−(3−メチルブチル)オキシラン(24.1mg)およびト
リエチルアミン(18.6mg)のジクロロメタン(1ml)中
混合物に、塩化メタンスルホニル(10.5mg)を加える。
常温で15分間撹拌後、溶液を水、1N塩酸および食塩水で
順次洗浄し、乾燥して減圧濃縮する。残渣をシリカゲル
を使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ジ
エチルエーテルで溶出して、2−[2−{1−ヒドロキ
シ−1−(3−メタンスルホニルアミノフェニルチオメ
チル)−3−メトキシ−4−モルホリノカルボニルオキ
シシクロヘキシル}]−2−メチル−3−(3−メチル
ブチル)オキシラン(11.8mg)を結晶として得る。
H,m),1.43(3H,s),2,38(1H,d,J=11Hz),2.46(1H,
t,J=5Hz),3.22(1H,d,J=13Hz),3.30(1H,dd,J=11
および2Hz),3.35(3H,s),3.44(1H,d,J=13Hz),3.40
−3.60(4H,m),3.60−3.76(4H,m),4.18(1H,br s),
5.42(1H,m),6.48(1H,br d,J=6Hz),6.65−6.75(2
H,m),7.05(1H,t,J=6Hz) (4)2−[2−{1−(3−アミノフェニルチオメチ
ル)−1−ヒドロキシ−3−メトキシ−4−モルホリノ
カルボニルオキシシクロヘキシル}]−2−メチル−3
−(3−メチルブチル)オキシラン(24.1mg)およびト
リエチルアミン(18.6mg)のジクロロメタン(1ml)中
混合物に、塩化メタンスルホニル(10.5mg)を加える。
常温で15分間撹拌後、溶液を水、1N塩酸および食塩水で
順次洗浄し、乾燥して減圧濃縮する。残渣をシリカゲル
を使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ジ
エチルエーテルで溶出して、2−[2−{1−ヒドロキ
シ−1−(3−メタンスルホニルアミノフェニルチオメ
チル)−3−メトキシ−4−モルホリノカルボニルオキ
シシクロヘキシル}]−2−メチル−3−(3−メチル
ブチル)オキシラン(11.8mg)を結晶として得る。
mp:78−79℃ IR(ヌジョール):3400,1690,1580,1240,1160cm-1 NMR(CDCl3,δ):0.92(6H,d,J=6Hz),1.21−1.75(9
H,m),1.42(3H,s),2.25(1H,d,J=10Hz),3.00(1H,
t,J=5Hz),3.31−3.45(10H,m),3.45−3.57(4H,m),
3.60−3.75(4H,m),4.02(1H,br s),5.42(1H,m),7.
12−7.46(4H,m) 実施例2 実施例1(3)と同様にして下記化合物を得る。
H,m),1.42(3H,s),2.25(1H,d,J=10Hz),3.00(1H,
t,J=5Hz),3.31−3.45(10H,m),3.45−3.57(4H,m),
3.60−3.75(4H,m),4.02(1H,br s),5.42(1H,m),7.
12−7.46(4H,m) 実施例2 実施例1(3)と同様にして下記化合物を得る。
(1)2−[2−(1−ヒドロキシ−3−メトキシ−4
−モルホリノカルボニルオキシ−1−フェニルチオメチ
ルシクロヘキシル)]−2−メチル−3−(3−メチル
ブチル)オキシラン。
−モルホリノカルボニルオキシ−1−フェニルチオメチ
ルシクロヘキシル)]−2−メチル−3−(3−メチル
ブチル)オキシラン。
油状物 IR(ニート):3405,1695,1420,1230,1105cm-1 NMR(CDCl3,δ):0.92(6H,d,J=6Hz),1.20−2.00(9
H,m),1.42(3H,s),2.38(1H,d,J=10Hz),2.98(1H,
t,J=5Hz),3.22(1H,d,J=12Hz),3.36(3H,s),3.45
(1H,d,J=12Hz),3.42−3.62(5H,m),3.62−3.75(4
H,m),4.16(1H,br s),5.52(1H,m),7.13−7.39(5H,
m) (2)2−[2−{1−ヒドロキシ−3−メトキシ−1
−(4−メトキシフェニルチオメチル)−4−モルホリ
ノカルボニルオキシシクロヘキシル}]−2−メチル−
3−(3−メチルブチル)オキシラン。
H,m),1.42(3H,s),2.38(1H,d,J=10Hz),2.98(1H,
t,J=5Hz),3.22(1H,d,J=12Hz),3.36(3H,s),3.45
(1H,d,J=12Hz),3.42−3.62(5H,m),3.62−3.75(4
H,m),4.16(1H,br s),5.52(1H,m),7.13−7.39(5H,
m) (2)2−[2−{1−ヒドロキシ−3−メトキシ−1
−(4−メトキシフェニルチオメチル)−4−モルホリ
ノカルボニルオキシシクロヘキシル}]−2−メチル−
3−(3−メチルブチル)オキシラン。
油状物 IR(ニート):3405,1690,1585,1490,1240,1100cm-1 NMR(CDCl3,δ):0.91(6H,d,J=6Hz),1.22−1.96(9
H,m),1.44(3H,s),2.33(1H,d,J=10Hz),2.96(1H,
t,J=5Hz),3.24(1H,d,J=12Hz),3.30(1H,dd,J=11
および2Hz),3.36(3H,s),3.40(1H,d,J=12Hz),3.45
−3.62(4H,m),3.62−3.74(4H,m),3.28(3H,s),4.1
0(1H,br s),5.41(1H,m),6.82(2H,d,J=9Hz),7.34
(2H,d,J=9Hz) (3)2−[2−(1−ヒドロキシ−3−メトキシ−4
−モルホリノカルボニルオキシ−1−フェニルチオメチ
ルシクロヘキシル)]−2−メチル−3−(3−メチル
−2−ブテニル)オキシラン。
H,m),1.44(3H,s),2.33(1H,d,J=10Hz),2.96(1H,
t,J=5Hz),3.24(1H,d,J=12Hz),3.30(1H,dd,J=11
および2Hz),3.36(3H,s),3.40(1H,d,J=12Hz),3.45
−3.62(4H,m),3.62−3.74(4H,m),3.28(3H,s),4.1
0(1H,br s),5.41(1H,m),6.82(2H,d,J=9Hz),7.34
(2H,d,J=9Hz) (3)2−[2−(1−ヒドロキシ−3−メトキシ−4
−モルホリノカルボニルオキシ−1−フェニルチオメチ
ルシクロヘキシル)]−2−メチル−3−(3−メチル
−2−ブテニル)オキシラン。
mp:120−121℃ IR(ヌジョール):3470,1690,1240,1110cm-1 NMR(CDCl3,δ):1.45(3H,s),1.66(3H,s),1.73(3
H,s),1.45−2.00(4H,m),2.05−2.28(1H,m),2.30−
2.55(2H,m),2.98(1H,t,J=6Hz),3.25(1H,d,J=13H
z),3.32(1H,d,J=13Hz),3.34(3H,s),3.47−3.80
(9H,m),4.12(1H,br s),5.18(1H,br t,J=7Hz),5.
40(1H,br s),7.12−7.40(5H,m) 実施例3 6−ヒドロキシ−5−メトキシ−4−[2−メチル−
3−(3−メチル−2−ブテニル)オキシラニル]−1
−オキサスピロ[2,5]オクタン(15mg)およびピリジ
ン・塩酸塩(3.5mg)のピリジン(0.5ml)中混合物を70
℃で2.35時間撹拌する。混合物をジエチルエーテルで希
釈して食塩水で洗浄する。溶媒を乾燥し、減圧濃縮して
得る粗製油状物をシリカゲルを使用するカラムクロマト
グラフィーにより精製し、ジエチルエーテルとn−ヘキ
サンとの混液(2:1)で溶出して、2−[2−(1−ク
ロロメチル−1,4−ジヒドロキシ−3−メトキシシクロ
ヘキシル)]−2−メチル−3−(3−メチル−2−ブ
テニル)オキシシラン(15.2mg)を油状物として得る。
H,s),1.45−2.00(4H,m),2.05−2.28(1H,m),2.30−
2.55(2H,m),2.98(1H,t,J=6Hz),3.25(1H,d,J=13H
z),3.32(1H,d,J=13Hz),3.34(3H,s),3.47−3.80
(9H,m),4.12(1H,br s),5.18(1H,br t,J=7Hz),5.
40(1H,br s),7.12−7.40(5H,m) 実施例3 6−ヒドロキシ−5−メトキシ−4−[2−メチル−
3−(3−メチル−2−ブテニル)オキシラニル]−1
−オキサスピロ[2,5]オクタン(15mg)およびピリジ
ン・塩酸塩(3.5mg)のピリジン(0.5ml)中混合物を70
℃で2.35時間撹拌する。混合物をジエチルエーテルで希
釈して食塩水で洗浄する。溶媒を乾燥し、減圧濃縮して
得る粗製油状物をシリカゲルを使用するカラムクロマト
グラフィーにより精製し、ジエチルエーテルとn−ヘキ
サンとの混液(2:1)で溶出して、2−[2−(1−ク
ロロメチル−1,4−ジヒドロキシ−3−メトキシシクロ
ヘキシル)]−2−メチル−3−(3−メチル−2−ブ
テニル)オキシシラン(15.2mg)を油状物として得る。
IR(CHCl3):3,410cm-1 NMR(CDCl3,δ):1.28−1.42(1H,m),1.50(3H,s),1.
68(3H,s),1.77(3H,s),1.65−2.57(7H,m),3.00(1
H,t,J=6Hz),3.23−3.36(1H,m),3.36(3H,s),3.52
(1H,d,J=11Hz),3.81(1H,d,J=11Hz),3.75−4.02
(1H,br s),4.24(1H,m),5.20(1H,t,J=8Hz) 実施例4 (1)6−ヒドロキシ−5−メトキシ−4−[2−メチ
ル−3−(3−メチル−2−ブテニル)オキシラニル
−]−1−オキサスピロ[2,5]オクタン(9.2g)およ
びピリジン(10.3g)のジクロロメタン(92ml)中混合
物に、クロロギ酸4−ニトロフェニル(13.1g)を常温
で少量ずつ分割して加える。3時間撹拌後、5−メトキ
シ−4−[2−メチル−3−(3−メチル−2−ブテニ
ル)オキシラニル]−6−(4−ニトロフェノキシカル
ボニルオキシ)−1−オキサスピロ[2,5]オクタンが
反応混合物中に製造される。混合物にモルホリン(28.4
g)を一挙に加える。溶液を常温で8時間撹拌し、次い
でジエチルエーテル(300ml)で希釈する。溶液を食塩
水、1N塩酸水溶液、1N水酸化ナトリウム水溶液および食
塩水で順次洗浄する。溶媒を乾燥し、減圧下に留去し
て、5−メトキシ−4−[2−メチル−3−(3−メチ
ル−2−ブテニル)オキシラニル]−6−モルホリノカ
ルボニルオキシ−1−オキサスピロ[2,5]オクタン(1
3.1g)を油状物として得る。
68(3H,s),1.77(3H,s),1.65−2.57(7H,m),3.00(1
H,t,J=6Hz),3.23−3.36(1H,m),3.36(3H,s),3.52
(1H,d,J=11Hz),3.81(1H,d,J=11Hz),3.75−4.02
(1H,br s),4.24(1H,m),5.20(1H,t,J=8Hz) 実施例4 (1)6−ヒドロキシ−5−メトキシ−4−[2−メチ
ル−3−(3−メチル−2−ブテニル)オキシラニル
−]−1−オキサスピロ[2,5]オクタン(9.2g)およ
びピリジン(10.3g)のジクロロメタン(92ml)中混合
物に、クロロギ酸4−ニトロフェニル(13.1g)を常温
で少量ずつ分割して加える。3時間撹拌後、5−メトキ
シ−4−[2−メチル−3−(3−メチル−2−ブテニ
ル)オキシラニル]−6−(4−ニトロフェノキシカル
ボニルオキシ)−1−オキサスピロ[2,5]オクタンが
反応混合物中に製造される。混合物にモルホリン(28.4
g)を一挙に加える。溶液を常温で8時間撹拌し、次い
でジエチルエーテル(300ml)で希釈する。溶液を食塩
水、1N塩酸水溶液、1N水酸化ナトリウム水溶液および食
塩水で順次洗浄する。溶媒を乾燥し、減圧下に留去し
て、5−メトキシ−4−[2−メチル−3−(3−メチ
ル−2−ブテニル)オキシラニル]−6−モルホリノカ
ルボニルオキシ−1−オキサスピロ[2,5]オクタン(1
3.1g)を油状物として得る。
IR(CHCl3):1690,1430,1205cm-1 NMR(CDCl3,δ):1.05−1.17(1H,m),1.20(3H,s),1.
57(3H,s),1.73(3H,s),1.79−2.46(3H,m),2.54(1
H,d,J=4Hz),2.60(1H,t,J=6Hz),3.00(1H,d,J=4H
z),3.47(3H,s),3.36−3.58および3.58−3.75(9H,
m),5.22(1H,m),5.58(1H,m) (2)5−メトキシ−4−[2−メチル−3−(3−メ
チル−2−ブテニル)オキシラニル]−6−モルホリノ
カルボニルオキシ−1−オキサスピロ[2,5]オクタン
(13.1g)およびピリジン・塩酸塩(5.7g)のピリジン
(100ml)中混合物を70℃で2時間撹拌する。混合物を
ジエチルエーテルで希釈する。溶液を1N塩酸水溶液およ
び食塩水で洗浄して乾燥し、減圧濃縮して得る粗製油状
物(15.0g)をシリカゲルを使用するカラムクロマトグ
ラフィーで精製し、ジエチルエーテルとn−ヘキサンと
の混液(1:2、v/v)で溶出して、2−[2−(1−クロ
ロメチル−1−ヒドロキシ−3−メトキシ−4−モルホ
リノカルボニルオキシシクロヘキシル)]−2−メチル
−3−(3−メチル−2−ブテニル)オキシラン(13.4
g)を白色粉末として得る。粉末をエタノールと水との
混合物(1:1.15、v/v)から再結晶して、無色の結晶
(5.7g)を得る。
57(3H,s),1.73(3H,s),1.79−2.46(3H,m),2.54(1
H,d,J=4Hz),2.60(1H,t,J=6Hz),3.00(1H,d,J=4H
z),3.47(3H,s),3.36−3.58および3.58−3.75(9H,
m),5.22(1H,m),5.58(1H,m) (2)5−メトキシ−4−[2−メチル−3−(3−メ
チル−2−ブテニル)オキシラニル]−6−モルホリノ
カルボニルオキシ−1−オキサスピロ[2,5]オクタン
(13.1g)およびピリジン・塩酸塩(5.7g)のピリジン
(100ml)中混合物を70℃で2時間撹拌する。混合物を
ジエチルエーテルで希釈する。溶液を1N塩酸水溶液およ
び食塩水で洗浄して乾燥し、減圧濃縮して得る粗製油状
物(15.0g)をシリカゲルを使用するカラムクロマトグ
ラフィーで精製し、ジエチルエーテルとn−ヘキサンと
の混液(1:2、v/v)で溶出して、2−[2−(1−クロ
ロメチル−1−ヒドロキシ−3−メトキシ−4−モルホ
リノカルボニルオキシシクロヘキシル)]−2−メチル
−3−(3−メチル−2−ブテニル)オキシラン(13.4
g)を白色粉末として得る。粉末をエタノールと水との
混合物(1:1.15、v/v)から再結晶して、無色の結晶
(5.7g)を得る。
mp:92−93℃ IR(ヌジョール):3480,1680,1240cm-1 NMR(CDCl3,δ):1.34(1H,dt,J=15,4Hz),1.50(3H,
s),1.62(3H,s),1.74(3H,s),1.72−1.92(2H,s),
1.95−2.28(2H,m),2.34−2.57(2H,m),2.98(1H,t,J
=8Hz),3.26(1H,dd,J=14,4Hz),3.33(3H,s),3.42
(1H,d,J=14Hz),3.42−3.57(4H,m),3.60−3.78(4
H,m),3.89(1H,d,J=14Hz),4.16−4.30(1H,br s),
5.20(1H,br t,J=8Hz),5,38−5.46(1H,m) 実施例5 (1)6−ヒドロキシ−5−メトキシ−4−[2−メチ
ル−3−(3−メチル−2−ブテニル)オキシラニル]
−1−オキサスピロ[2,5]オクタン(423mg)およびピ
リジン(474mg)のジクロロメタン(9ml)中混合物に、
クロロギ酸4−ニトロフェニル(1.2g)を常温で少量ず
つ分割して加える。3時間撹拌後、5−メトキシ−4−
[2−メチル−3−(3−メチル−2−ブテニル)オキ
シラニル]−6−(4−ニトロフェノキシカルボニルオ
キシ)−1−オキサスピロ[2,5]オクタンが反応混合
物中に製造される。混合物に3−アミノ−1−プロパノ
ール(2.25g)を一挙に加える。混合物を常温で2時間
撹拌し、次いでジエチルエーテル(20ml)で希釈する。
溶液を食塩水、1N塩酸水溶液、1N水酸化ナトリウム水溶
液および食塩水で順次洗浄する。溶媒を乾燥し、減圧濃
縮して得る粗製油状物をシリカゲルを使用するカラムク
ロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチルで溶出し
て、6−(3−ヒドロキシプロピルカルバモイルオキ
シ)−5−メトキシ−4−[2−メチル−3−(3−メ
チル−2−ブテニル)オキシラニル]−1−オキサスピ
ロ[2,5]オクタン(400mg)を結晶として得る。
s),1.62(3H,s),1.74(3H,s),1.72−1.92(2H,s),
1.95−2.28(2H,m),2.34−2.57(2H,m),2.98(1H,t,J
=8Hz),3.26(1H,dd,J=14,4Hz),3.33(3H,s),3.42
(1H,d,J=14Hz),3.42−3.57(4H,m),3.60−3.78(4
H,m),3.89(1H,d,J=14Hz),4.16−4.30(1H,br s),
5.20(1H,br t,J=8Hz),5,38−5.46(1H,m) 実施例5 (1)6−ヒドロキシ−5−メトキシ−4−[2−メチ
ル−3−(3−メチル−2−ブテニル)オキシラニル]
−1−オキサスピロ[2,5]オクタン(423mg)およびピ
リジン(474mg)のジクロロメタン(9ml)中混合物に、
クロロギ酸4−ニトロフェニル(1.2g)を常温で少量ず
つ分割して加える。3時間撹拌後、5−メトキシ−4−
[2−メチル−3−(3−メチル−2−ブテニル)オキ
シラニル]−6−(4−ニトロフェノキシカルボニルオ
キシ)−1−オキサスピロ[2,5]オクタンが反応混合
物中に製造される。混合物に3−アミノ−1−プロパノ
ール(2.25g)を一挙に加える。混合物を常温で2時間
撹拌し、次いでジエチルエーテル(20ml)で希釈する。
溶液を食塩水、1N塩酸水溶液、1N水酸化ナトリウム水溶
液および食塩水で順次洗浄する。溶媒を乾燥し、減圧濃
縮して得る粗製油状物をシリカゲルを使用するカラムク
ロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチルで溶出し
て、6−(3−ヒドロキシプロピルカルバモイルオキ
シ)−5−メトキシ−4−[2−メチル−3−(3−メ
チル−2−ブテニル)オキシラニル]−1−オキサスピ
ロ[2,5]オクタン(400mg)を結晶として得る。
mp:56−58℃ IR(ヌジョール):3350,1680,1530,1260cm-1 NMR(CDCl3,δ):1.00−1.13(1H,m),1.21(3H,s),1.
65(3H,s),1.73(3H,s),1.65−2.50(10H,m),2.52−
2.61(2H,m),2.98(1H,d,J=4Hz),3.20−3.45(1H,
m),3.48(3H,s),3.58−3.75(4H,m),5.20(1H,br t,
J=8Hz),5.50(1H,br s) (2)6−(3−ヒドロキシプロピルカルバモイルオキ
シ)−5−メトキシ−4−[2−メチル−3−(3−メ
チル−2−ブテニル)オキシラニル]−1−オキサスピ
ロ[2,5]オクタン(15mg)およびピリジン(12.3mg)
のジクロロメタン(1ml)中混合物に、クロロギ酸4−
ニトロフェニル(32mg)を常温で少量ずつ分割して加え
る。2時間撹拌後、5−メトキシ−4−[2−メチル−
3−(3−メチル−2−ブテニル)オキシラニル]−6
−〔3−(4−ニトロフェノキシカルボニルオキシ)プ
ロピルカルバモイルオキシ〕−1−オキサスピロ[2,
5]オクタンが反応混合物中に製造される。混合物にメ
チルアミン(7mg)の30%メタノール溶液に一挙に加え
る。混合物を常温で1時間撹拌し、ジエチルエーテル
(5ml)で希釈する。溶液を食塩水、1N塩酸水溶液、1N
水酸化ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄する。
溶媒を乾燥し、減圧下に留去して得る粗製油状物をシリ
カゲルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製
し、ジエチルエーテルで溶出して、5−メトキシ−4−
[2−メチル−3−(3−メチル−2−ブテニル)オキ
シラニル]−6−[3−(メチルカルバモイルオキシ)
プロピルカルバモイルオキシ]−1−オキサスピロ[2,
5]オクタン(13.8mg)を結晶として得る。
65(3H,s),1.73(3H,s),1.65−2.50(10H,m),2.52−
2.61(2H,m),2.98(1H,d,J=4Hz),3.20−3.45(1H,
m),3.48(3H,s),3.58−3.75(4H,m),5.20(1H,br t,
J=8Hz),5.50(1H,br s) (2)6−(3−ヒドロキシプロピルカルバモイルオキ
シ)−5−メトキシ−4−[2−メチル−3−(3−メ
チル−2−ブテニル)オキシラニル]−1−オキサスピ
ロ[2,5]オクタン(15mg)およびピリジン(12.3mg)
のジクロロメタン(1ml)中混合物に、クロロギ酸4−
ニトロフェニル(32mg)を常温で少量ずつ分割して加え
る。2時間撹拌後、5−メトキシ−4−[2−メチル−
3−(3−メチル−2−ブテニル)オキシラニル]−6
−〔3−(4−ニトロフェノキシカルボニルオキシ)プ
ロピルカルバモイルオキシ〕−1−オキサスピロ[2,
5]オクタンが反応混合物中に製造される。混合物にメ
チルアミン(7mg)の30%メタノール溶液に一挙に加え
る。混合物を常温で1時間撹拌し、ジエチルエーテル
(5ml)で希釈する。溶液を食塩水、1N塩酸水溶液、1N
水酸化ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄する。
溶媒を乾燥し、減圧下に留去して得る粗製油状物をシリ
カゲルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製
し、ジエチルエーテルで溶出して、5−メトキシ−4−
[2−メチル−3−(3−メチル−2−ブテニル)オキ
シラニル]−6−[3−(メチルカルバモイルオキシ)
プロピルカルバモイルオキシ]−1−オキサスピロ[2,
5]オクタン(13.8mg)を結晶として得る。
mp:52−54℃ IR(ヌジョール):3350,1700,1525,1460,1100cm-1 NMR(CDCl3,δ):1.00−1.12(1H,m),1.71(3H,s),1.
78(3H,s),1.80(3H,s)1.81−2.48(9H,m),2.50−2.
62(2H,m),2.97(3H,d,J=4Hz),2.98(1H,d,J=4H
z),3.10−3.38(2H,m),3.45(3H,s),3.64(1H,dd,J
=3Hzおよび11Hz),4.02−4.38(2H,m),4.93−5.13(1
H,m),5.13−5.25(1H,m),5.50(1H,br s) (3)実施例3と同様にして下記化合物を得る。
78(3H,s),1.80(3H,s)1.81−2.48(9H,m),2.50−2.
62(2H,m),2.97(3H,d,J=4Hz),2.98(1H,d,J=4H
z),3.10−3.38(2H,m),3.45(3H,s),3.64(1H,dd,J
=3Hzおよび11Hz),4.02−4.38(2H,m),4.93−5.13(1
H,m),5.13−5.25(1H,m),5.50(1H,br s) (3)実施例3と同様にして下記化合物を得る。
2−[2−(1−クロロメチル−1−ヒドロキシ−3−
メトキシ−4−メチルカルバモイルオキシプロピルカル
バモイルオキシシクロヘキシル)]−2−メチル−3−
(3−メチル−2−ブテニル)オキシラン。
メトキシ−4−メチルカルバモイルオキシプロピルカル
バモイルオキシシクロヘキシル)]−2−メチル−3−
(3−メチル−2−ブテニル)オキシラン。
油状物 IR(CHCl3):3450,1705cm-1 NMR(CDCl3,δ):1.29−1.44(1H,m),1.49(3H,s),1.
66(3H,s),1.74(3H,s),1.77−2.27(6H,m),2.31−
2.56(2H,m),2.79(3H,d,J=7Hz),2.97(1H,br t,J=
8Hz),3.20−3.36(3H,m),3.32(3H,s),3.49(1H,d,J
=13Hz),3.86(1H,d,J=13Hz),4.17(3H,br t,J=8H
z),4.65−4.80(1H,br s),4.92−5.06(1H,br s),5.
18(1H,br t,J=9Hz),5.31−5.40(1H,br s) 実施例6 (1)実施例4(1)と同様にして下記化合物を得る。
66(3H,s),1.74(3H,s),1.77−2.27(6H,m),2.31−
2.56(2H,m),2.79(3H,d,J=7Hz),2.97(1H,br t,J=
8Hz),3.20−3.36(3H,m),3.32(3H,s),3.49(1H,d,J
=13Hz),3.86(1H,d,J=13Hz),4.17(3H,br t,J=8H
z),4.65−4.80(1H,br s),4.92−5.06(1H,br s),5.
18(1H,br t,J=9Hz),5.31−5.40(1H,br s) 実施例6 (1)実施例4(1)と同様にして下記化合物を得る。
6−メチルカルバモイルオキシ−5−メトキシ−4−
[2−メチル−3−(3−メチル−2−ブテニル)オキ
シラニル]−1−オキサスピロ[2,5]オクタン。
[2−メチル−3−(3−メチル−2−ブテニル)オキ
シラニル]−1−オキサスピロ[2,5]オクタン。
mp:92−93℃ IR(CHCl3):3460,3360,1715cm-1 NMR(CDCl3,δ):1.0−1.15(1H,m),1.20(3H,s),1.6
6(3H,s)1.73(3H,s),1.65−2.54(6H,m),2.54(6H,
d,J=5Hz),2.55(1H,t,J=6Hz),2.79(3H,d,J=5H
z),2.97(1H,d,J=5Hz),3.47(3H,s),3.64(1H,dd,J
=11Hzおよび3Hz),4.75(1H,br s),5.20(1H,t,J=8H
z),5.50(1H,br s) (2)実施例4(2)と同様にして下記化合物を得る。
6(3H,s)1.73(3H,s),1.65−2.54(6H,m),2.54(6H,
d,J=5Hz),2.55(1H,t,J=6Hz),2.79(3H,d,J=5H
z),2.97(1H,d,J=5Hz),3.47(3H,s),3.64(1H,dd,J
=11Hzおよび3Hz),4.75(1H,br s),5.20(1H,t,J=8H
z),5.50(1H,br s) (2)実施例4(2)と同様にして下記化合物を得る。
2−[2−(1−クロロメチル−1−ヒドロキシ−3
−メトキシ−4−メチルカルバモイルオキシシクロヘキ
シル)]−2−メチル−3−(3−メチル−2−ブテニ
ル)オキシラン。
−メトキシ−4−メチルカルバモイルオキシシクロヘキ
シル)]−2−メチル−3−(3−メチル−2−ブテニ
ル)オキシラン。
油状物 IR(CHCl3):3460,1705,1505cm-1 NMR(CDCl3,δ):1.29−1.42(1H,m),1.50(3H,s),1.
66(3H,s),1.73(3H,s),1.78−2.26(4H,m),2.33−
2.57(2H,m),2.82(3H,d,J=8Hz),2.97(1H,t,J=9H
z),3.26(1H,dd,J=14,3Hz),3.33(3H,s),3.46(1H,
d,J=14Hz),3.85(1H,d,J=14Hz),4.05−4.30(1H,br
s),4.66−4.80(1H,br s),5.20(1H,br t,J=8Hz),
5.33−5.41(1H,br s) 実施例7 (1)実施例4(1)と同様にして下記化合物を得る。
66(3H,s),1.73(3H,s),1.78−2.26(4H,m),2.33−
2.57(2H,m),2.82(3H,d,J=8Hz),2.97(1H,t,J=9H
z),3.26(1H,dd,J=14,3Hz),3.33(3H,s),3.46(1H,
d,J=14Hz),3.85(1H,d,J=14Hz),4.05−4.30(1H,br
s),4.66−4.80(1H,br s),5.20(1H,br t,J=8Hz),
5.33−5.41(1H,br s) 実施例7 (1)実施例4(1)と同様にして下記化合物を得る。
6−エチルカルバモイルオキシ−5−メトキシ−4−
[2−メチル−3−(3−メチル−2−ブテニル)オキ
シラニル]−1−オキサスピロ[2,5]オクタン。
[2−メチル−3−(3−メチル−2−ブテニル)オキ
シラニル]−1−オキサスピロ[2,5]オクタン。
mp:65℃ IR(CHCl3):3450,1705cm-1 NMR(CDCl3,δ):0.99−1.30(1H,m),1.14(3H,t,J=8
Hz),1.22(3H,s),1.67(3H,s),1.75(3H,s),1.78−
2.48(6H,m),2.56(1H,d,J=4Hz),2.58(1H,t,J=5H
z),2.99(1H,d,J=4Hz),3.22(2H,m),3.45(3H,s),
3.64(1H,dd,J=2Hzおよび12Hz),4.75(1H,br s),5.2
1(1H,t,J=7Hz),5.50(1H,br s) (2)実施例4(2)と同様にして下記化合物を得る。
Hz),1.22(3H,s),1.67(3H,s),1.75(3H,s),1.78−
2.48(6H,m),2.56(1H,d,J=4Hz),2.58(1H,t,J=5H
z),2.99(1H,d,J=4Hz),3.22(2H,m),3.45(3H,s),
3.64(1H,dd,J=2Hzおよび12Hz),4.75(1H,br s),5.2
1(1H,t,J=7Hz),5.50(1H,br s) (2)実施例4(2)と同様にして下記化合物を得る。
2−[2−(1−クロロメチル−4−エチルカルバモ
イルオキシ−1−ヒドロキシ−3−メトキシシクロヘキ
シル)]−2−メチル−3−(3−メチル−2−ブテニ
ル)オキシラン。
イルオキシ−1−ヒドロキシ−3−メトキシシクロヘキ
シル)]−2−メチル−3−(3−メチル−2−ブテニ
ル)オキシラン。
油状物 IR(CHCl3):3500,1720,1135cm-1 NMR(CDCl3,δ):1.17(3H,t,J=6Hz),1.30−1.44(1
H,m),1.50(3H,s),1.65(3H,s),1.73(3H,s),1.78
−2.56(6H,m),2.97(1H,t,J=6Hz),3,23(2H,m),3.
33(3H,s),3.25−3.35(1H,m),3.48(1H,d,J=11H
z),3.86(1H,d,J=11Hz),4.16(1H,br s),4.75(1H,
br s),5.20(1H,t,J=7Hz),5.34(1H,br s) 実施例8 (1)実施例4(1)と同様にして下記化合物を得る。
H,m),1.50(3H,s),1.65(3H,s),1.73(3H,s),1.78
−2.56(6H,m),2.97(1H,t,J=6Hz),3,23(2H,m),3.
33(3H,s),3.25−3.35(1H,m),3.48(1H,d,J=11H
z),3.86(1H,d,J=11Hz),4.16(1H,br s),4.75(1H,
br s),5.20(1H,t,J=7Hz),5.34(1H,br s) 実施例8 (1)実施例4(1)と同様にして下記化合物を得る。
5−メトキシ−4−[2−メチル−3−(3−メチル
−2−ブテニル)オキシラニル−]−6−モルホリノカ
ルバモイルオキシ−1−オキサスピロ[2,5]オクタ
ン。
−2−ブテニル)オキシラニル−]−6−モルホリノカ
ルバモイルオキシ−1−オキサスピロ[2,5]オクタ
ン。
mp:122−123℃ IR(ヌジョール):3250,1700,1525,1250,1150,1100cm-1 NMR(CDCl3,δ):1.04−1.16(1H,m),1.22(3H,s),1.
65(3H,s),1.75(3H,s),1.78−2.48(6H,m),2.55(1
H,d,J=4Hz),2.56(1H,t,J=6Hz),2.76−2.93(4H,br
t,J=5Hz),3.64(1H,dd,J=12および2Hz),3.45(3H,
s),3.73−3.86(4H,br t,J=5Hz),5.20(1H,br t,J=
7Hz),5.52(1H,br s),5.74(1H,br s) (2)実施例4(2)と同様にして下記化合物を得る。
65(3H,s),1.75(3H,s),1.78−2.48(6H,m),2.55(1
H,d,J=4Hz),2.56(1H,t,J=6Hz),2.76−2.93(4H,br
t,J=5Hz),3.64(1H,dd,J=12および2Hz),3.45(3H,
s),3.73−3.86(4H,br t,J=5Hz),5.20(1H,br t,J=
7Hz),5.52(1H,br s),5.74(1H,br s) (2)実施例4(2)と同様にして下記化合物を得る。
2−[2−(1−クロロメチル−1−ヒドロキシ−3
−メトキシ−4−モルホリノカルバモイルオキシ)シク
ロヘキシル]−2−メチル−3−(3−メチル−2−ブ
テニル)オキシラン。
−メトキシ−4−モルホリノカルバモイルオキシ)シク
ロヘキシル]−2−メチル−3−(3−メチル−2−ブ
テニル)オキシラン。
mp:49−50℃ IR(ヌジョール):3480,1685cm-1 NMR(CDCl3,δ):1.27−1.42(1H,m),1.48(3H,s),1.
66(3H,s),1.75(3H,s),1.70−2.58(6H,m),2.86(4
H,br t,J=5Hz),2.96(1H,br t,J=7Hz),3.72(1H,d
d,J=12および2Hz),3.32(3H,s),3.46(1H,d,J=11H
z),3.81(4H,br t,J=5Hz),3.88(1H,d,J=11Hz),4.
02−4.26(1H,br s),5.18(1H,br t,J=8Hz),5.34−
5.44(1H,br s),5.61−5.80(1H,br s) 実施例9 2−[2−(1−クロロメチル−1−ヒドロキシ−3
−メトキシ−4−モルホリノカルボニルオキシシクロヘ
キシル)]−2−メチル−3−(3−メチル−2−ブテ
ニル)オキシラン(36mg)、水素化トリブチルスズ(48
0mg)およびアゾビス(イソブチロニトリル)(触媒
量)の無水トルエン(1ml)中混合物を5時間加熱還流
する。溶液を減圧濃縮する。残渣の油状物をシリカゲル
を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製
し、ジエチルエーテルで溶出して、2−[2−(1−ヒ
ドロキシ−3−メトキシ−1−メチル−4−モルホリノ
カルボニルオキシシクロヘキシル)]−2−メチル−3
−(3−メチル−2−ブテニル)オキシラン(11.9mg)
を油状物として得る。
66(3H,s),1.75(3H,s),1.70−2.58(6H,m),2.86(4
H,br t,J=5Hz),2.96(1H,br t,J=7Hz),3.72(1H,d
d,J=12および2Hz),3.32(3H,s),3.46(1H,d,J=11H
z),3.81(4H,br t,J=5Hz),3.88(1H,d,J=11Hz),4.
02−4.26(1H,br s),5.18(1H,br t,J=8Hz),5.34−
5.44(1H,br s),5.61−5.80(1H,br s) 実施例9 2−[2−(1−クロロメチル−1−ヒドロキシ−3
−メトキシ−4−モルホリノカルボニルオキシシクロヘ
キシル)]−2−メチル−3−(3−メチル−2−ブテ
ニル)オキシラン(36mg)、水素化トリブチルスズ(48
0mg)およびアゾビス(イソブチロニトリル)(触媒
量)の無水トルエン(1ml)中混合物を5時間加熱還流
する。溶液を減圧濃縮する。残渣の油状物をシリカゲル
を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製
し、ジエチルエーテルで溶出して、2−[2−(1−ヒ
ドロキシ−3−メトキシ−1−メチル−4−モルホリノ
カルボニルオキシシクロヘキシル)]−2−メチル−3
−(3−メチル−2−ブテニル)オキシラン(11.9mg)
を油状物として得る。
IR(ニート):3455,1695,1420,1235,1110cm-1 NMR(CDCl3,δ):1.25−1.82(4H,m),1.45(6H,s),1.
67(3H,s),1.73(3H,s),1.87(1H,d,J=11Hz),2.08.
2.24(1H,m),2.33−2.52(1H,m),2.94(1H,t,J=5H
z),3.26(1H,dd,J=11および3Hz),3.32(3H,s),3.41
−3.52(4H,m),3.62−3.78(5H,m),5.20(1H,br t,J
=7Hz),5.42(1H,m)
67(3H,s),1.73(3H,s),1.87(1H,d,J=11Hz),2.08.
2.24(1H,m),2.33−2.52(1H,m),2.94(1H,t,J=5H
z),3.26(1H,dd,J=11および3Hz),3.32(3H,s),3.41
−3.52(4H,m),3.62−3.78(5H,m),5.20(1H,br t,J
=7Hz),5.42(1H,m)
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6,DB名) C07D 303/26,303/34 A61K 31/33,31/335 A61K 31/535 CA(STN)
Claims (4)
- 【請求項1】式: [式中、R1はハロメチル基;またはアミノ基、低級アル
コキシ基もしくはアシルアミノ基を有していてもよいア
リールチオメチル基、 R2は低級アルコキシ基、 R4は水素、低級アルキルカルバモイル基、低級アルキル
カルバモイルオキシ(低級)アルキルカルバモイル基、
モルホリニルカルボニル基またはモルホリニルカルバモ
イル基を意味する]で示されるシクロヘキサン誘導体ま
たはその塩。 - 【請求項2】R1がハロメチル基、 R2が低級アルコキシ基、 R4がモルホリニルカルボニル基である請求項1に記載の
化合物。 - 【請求項3】R1がクロロメチル基、 R2がメトキシ基、 R3が請求項2の記載と同じ意味、 R4がモノホリノカルボニル基である請求項2に記載の化
合物。 - 【請求項4】式: [式中、R2は低級アルコキシ基、 R4は水素、低級アルキルカルバモイル基、低級アルキル
カルバモイルオキシ(低級)アルキルカルバモイル基、
モルホリニルカルボニル基またはモルホリニルカルバモ
イル基を意味する]で示される化合物を、式: HX (III) (式中、Xはハロゲン;またはアミノ基、低級アルコキ
シ基もしくはアシルアミノ基を有していてもよいアリー
ルチオ基を意味する]で示される化合物またはその塩と
反応させて、式: (式中、R2、R3、R4およびXはそれぞれ前と同じ意味)
で示される化合物またはその塩を得ることを特徴とする
シクロヘキサン誘導体またはその塩の製造法。
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