KR0130766B1 - 시클로헥산 유도체 - Google Patents

시클로헥산 유도체

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KR0130766B1
KR0130766B1 KR1019890011447A KR890011447A KR0130766B1 KR 0130766 B1 KR0130766 B1 KR 0130766B1 KR 1019890011447 A KR1019890011447 A KR 1019890011447A KR 890011447 A KR890011447 A KR 890011447A KR 0130766 B1 KR0130766 B1 KR 0130766B1
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다께히꼬 오까와
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후지사와 도모끼찌로
후지사와 야꾸힝고교 가부시끼가이샤
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Abstract

내용 없음

Description

시클로헥산 유도체
본 발명은 신규한 시클로헥산 유도체에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은, 맥관형성 억제 작용을 가지고 따라서 맥관형성 억제제로서 유용한 신규한 시클로헥산 유도체 및 그의 염, 이들의 제조 방법 및 이들을 함유한 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 시클로헥산 유도체는 하기 구조식 (I)로 나타낼수 있다.
Figure kpo00001
식 중, R1은 할로메틸기이거나, 또는 아미노기, 저급 알콕시기 또는 아실아미노기를 가질 수 있는 아릴티오 메틸기이고, R2는 저급 알콕시기이고,
R3
Figure kpo00002
또는
Figure kpo00003
이고, R4는 수소 원자, 저급 알킬카르바모일기, 저급 알킬 카르바모일옥시(저급)알킬카르바모일기, 헤테로시클릭 카르보노일기 또는 헤테로시클릭 카르바모일기이다.
본 발명에 의하면, 목적 화합물 (I)은 예컨데 하기의 방법들에 의해 제조될수 있다.
[방법 1]
Figure kpo00004
[방법2]
Figure kpo00005
식 중, R2, R3및 R4는 각각 상기 정의된 바와 같고, X는 할로겐 원자이거나, 또는 아미노기, 저급 알콕시기 또는 아실아미노기를 가질 수 있는 아릴티오기이고, R5는 아실아미노이기이다.
출발 화합물 (II)는 통상적인 방법으로 제조할 수 있는데, 예컨데 문헌[참조:Journal of the American Chemical Society 제94권, 제2549면(1972)]에 기재된 방법 또는 하기할 실시예에 예시된 방법 또는 그와 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 각종 정의에 대한 적합한 예 및 설명을 다음에서 상세히 설명한다. ″저급″이라는 용어는 달리 기재하지 않는 한, 1내지 6개의 탄소 원자를 갖는 것을 의미한다. ″할로메틸기″ 및 ″할로겐 원자″라는 용어에서, 적합한 ″할로겐 원자″는 염소, 브롬, 요오드, 불소 원자 등이 포함될 수 있다.
적합한 ″저급 알콕시기″에는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, 펜틸옥시기, 헥실옥시기 등이 포함될 수 있다.
″아실기″ 및 ″아실아미노기″라는 용어에서 적합한 ″아실기″는 N,O를 함유한 6원 헤테로시클릭 카르보닐기 (예, 모르폴리닐카르보닐기 등)와 같은 헤테로시클릭 카르보닐기, N,O를 함유한 6원 헤테로시클릭, 카르바모일기 (예, 모르폴리닐카르바모일기 등)와 같은 헤테로시클릭 카르바모일기 등, 저급 알킬카르바모일기 (예, 메틸카르바모일기, 에틸카르바모일기, 프로필카르바모일기 등), 저급 알킬카르바모일옥시(저급)알킬카르바모일기 (예, 메틸 카르바모일옥시프로필카르바모일기 등), 저급 알칸술포닐기 (예, 메탄술포닐기, 에탄술포닐기, 프로판술포닐기 등) 등이 포함될 수 있다.
″아릴티오기″ 및 ″아릴티오메틸기″라는 용어 중 적합한 ″아릴티오기″에는 페닐티오기, 톨릴티오기 등이 포함될 수 있다.
화합물 (I),(Ia) 및 (Ib)의 적합한 염은 무기산 염 또는 유기산 염 (예, 염산염 등)이다.
상기 방법들을 다음에서 보다 자세히 설명한다.
[방법1]
화합물 (II)를 화합물 (III) 또는 그의 염과 반응 시켜서 화합물 (Ia) 또는 그의 염을 제조할 수 있다. 화합물 (III)의 염은 무기염기 또는 유기염기 (예, 피리딘 등)와의 염이다.
일반적으로 이 반응은 반응에 나쁜 영향을 주지 않는 용매 중에서 수행하며, 이러한 용매로는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 테트라히드로푸란, 클로로포름 등이 있다.
반응 온도는 결정적이지 않으며, 가열 하에서 내지 냉각 하에서 수행할 수 있다.
[방법 2]
화합물 (Ib) 또는 그의 염을 아실화제와 반응시켜서 화합물 (Ic)를 제조할 수 있다. 본 반응에 사용하려는 아실화에는 유기산 (즉, R6OH (IV), 여기에서 R6는 아실기임) 및 그의 반응성 유도체가 포함된다.
화합물 (IV)의 적합한 반응성 유도체는 산 하로겐화물 (예, 산 염화물, 산 브롬화물 등), 산아지드, 산 무수물, 활성 아미드, 활성 에스테르, 이소시아네이트 등과 같은 통상적인 반응성 유도체일 수 있다.
아실화제로서 유리 산이 사용되는 경우, 아실화 반응을 통상적인 축합제의 존재하에서 바람직하게 수행할 수 있다.
이 반응은 바람직하게는 유기 염기 또는 무기 염기의 존재 하에서 수행할 수 있다.
이 반응은 일반적으로 반응에 나쁜 영향을 주지 않는 용매, 예컨데 메탄올, 에탄올, 프로판올, 테트라히드로 푸란, 클로로포름, 디클로로메탄 등과 같은 용매 중에서 수행한다. 반응 온도는 결정적인 것은 아니므로, 가열 하 내지 냉각 하에서 반응을 수행할 수 있다.
상기 방법에 의한 목적 화합물을 단리시키고 정제한 다음, 통상적인 방식으로 바람직한 염으로 전환시킬 수 있다.
목적 화합물 (I) 또는 제약상 허용되는 그의 염은 맥관형성 억제제로서 유용하므로, 종실성 종양(宗 實 性 腫 瘍), 류마티스성 관절염, 당뇨성 망막증, 건선 등의 치료에 사용될 수 있다.
목적 화합물 (I)의 맥관형성 억제 활성을 설명하기 위해 다음의 시험을 행하였다.
화합물 (I)의 내피 세포 생장에 대한 실험
본 실험에서는 인체의 제정맥(臍靜脈)으로부터 채취한 내피 세포(HUVEC)를 사용하였다.
인간의 피브로넥틴(fibronectin)으로 미리 피복시킨 96 웰 마이크로타이터 플레이트 상에 HUVEC [웰 당 2×103개의 세포]를 플레이팅하고, 상기 HUVEC를 15% FBS(소 태아 혈청), 100% ㎍/ml ECGS(내피 세포 생장용 첨가물) 및 10㎍/ml 헤파린이 첨가된 MCDB 151[GIBCO] 배지에서 시험 화합물의 존재 하에 공기 중 5% CO2
하에서 37℃로 5일 동안 배양하였다. 실험 말기에, HUVEC의 생장률을 MTT법 [참조: Cancer Treatment Reports, 제71권, 제1141-1149면 (1987)]으로 측정하였다.
시험 화합물은 인체의 제내피 세포 증식을 억제하였다.
시험 화합물의 IC50치 (시험 화합물이 내피 세포의 생장을 50% 억제하는 투여량)를 그래프로 구하였고, 하기 표에 나타낸다.
Figure kpo00006
제약상 허용되는 담체와 혼합된 목적 화합물 (I) 또는 제약상 허용되는 그의 염을 인간을 포함한 포유 동물에게 맥관형성 억제제로서 경구 또는 비경구 투여할 수 있으며, 이들은 제약 조성물, 예데 캡슐제, 정제, 과립제, 산제, 구강 정제, 설하 정제 및 액제 형태로서 투여된다.
제약상 허용되는 담체에는 제제용으로 통상 사용되는 각종 유기 또는 무기 담체 물질이 포함될 수 있으며, 예를 들면 부형제 (예, 슈크로오스, 전분, 만니트, 소르비트, 락토오스, 글루코오스, 셀룰로오스, 활석, 인산칼슘, 탄산칼슘 등), 결합제(셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리프로필피롤리돈, 젤라틴, 아라비아검, 폴리에틸렌글리콜, 슈크로오스, 전분 등), 붕해제 (예, 전분, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스의 칼슘염, 히드록시프로필-전분, 나트륨 카르복시메틸-전분, 중탄산나트륨, 인산칼슘, 시트르산칼슘 등), 윤활제 (예, 스테아르산마그네슘, 에어로실, 활석, 라우릴황산나트륨 등), 풍미제 (예,시트르산, 멘톨, 글리신, 오렌지 분말 등), 방부제 (벤조산나트륨, 중아황산 나트륨, 메틸파라벤, 프로필파라벤 등), 안정화제 (시트르산, 시트르산나트륨, 아세트산 등), 현탁제 (예, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 스테아르산알루미늄 등), 분산제 (예, 계면활성제 등), 수성 희석제 (예, 물), 오일 (예, 참깨유 등), 베이스 왁스 (예, 카카오지, 폴리에틸렌글리콜, 백색 와셀린 등)가 있다.
목적 화합물 (I)의 투여량은 질병의 종류, 환자의 체중 및(또는) 연령, 더 나아가서는 투여 경로의 종류와 같은 각종 인자에 따라 변화된다.
목적 화합물 (I) 또는 그의 염의 바람직한 투여량은 주사의 경우 0.01-10 ㎎/㎏/일이고, 경구투여의 경우 0.5-50 ㎎/㎏/일이다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이다.
[실시예 1]
(1) 주위 온도에서 디클로로메탄 92ml 중에 용해된 6-히드록시-5메톡시-4-[2-메틸-3-(3-메틸-2-부테닐)옥시라닐]-1-옥사스피로[2,5]옥탄 9.2 g과 피리딘 10.3 g의 혼합물에 클로로포름산 4-니트로페닐 13.1g을 조금씩 첨가하였다. 이것을 3시간 동안 교반한 후, 5-메톡시-4-[2-메틸-3-(3-메틸-2-부테닐)옥시라닐]-6-(4-니트로페녹시카르보닐옥시)-1-옥사스피로[2,5]옥탄이 반응 혼합물에서 제조되었다. 이 혼합물에 모르폴린 28.4 g을 한번에 첨가하였다. 이용액을 주위 온도에서 8시간 동안 교반한 다음 디에틸 에테르 300 ml로 희석하였다. 이 용액을 염수, 1N 염산 수용액, 1N 수산화나트륨 수용액 및 염수로 연속해서 세척하였다.
용매를 건조시키고 진공 중에서 증발시켜서, 5-메톡시-4-[2-메틸-3-(3-메틸-2-부테닐)옥시라닐]-6-모르폴리노 카르보닐옥시-1-옥사스피로[2,5]옥탄 13.1 g을 오일로서 얻었다.
IR (CHC13) : 1690, 1430, 1205㎝-1
NMR (CDC13,δ ) : 1.05-1.17 (1H, m), 1.20 (3H,s),
1.57 (3H, s), 1.73 (3H, s), 1.79-2.46 (6H,m),
2.54 (1H, d, J=4Hz), 2.60 (1H, t, J=6Hz), 3.00
(1H, d, J=4Hz), 3.47 (3H, s), 3.36-3.58 및
3.58-3.75 (9H, m), 5.22 (1H, m), 5.58 (1H, m)
(2)아세트산에틸 12ml중에 용해된 5-메톡시-4-[2-메틸-3-(메틸-2-부테닐)옥시라닐]-6-모르폴리노카르보닐옥시-1-옥사스피로[2,5]옥탄 1.23 g의 용액을 산화백금 120 mg의 존재하에서 수소 대기 1기압 하에 1시간 동안 수소첨가 하였다.
촉매를 여과로 제거하고, 여액은 진공 중에서 농축 하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 디에틸 에테르와 n-헥산의 1:1 (용적/용적) 혼합물로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피함으로써 정제하여, 5-메톡시-4-[2-메틸-3-(3-메틸부틸)옥시라닐]-6-모르폴리노카르보닐옥시-1-옥사스피로[2,5]옥탄 996 mg을 오일로서 얻었으며, 이 화합물을 정치시켜서 동일 화합물의 결정을 얻었다.
융점 : 64-65℃
IR (뉴졸) : 1700, 1240, 1115 ㎝-1
NMR (CDC13, ) : .090 (6H, d, J=6Hz), 1.18 (3H, s),
1.08-1.70 (6H, m), 1.80-2.12 (4H, m), 2.55 (1H, dd, J=7 및 5Hz), 2.60 (1H, d, J=4Hz), 2.88
(1H, d, J=4Hz), 3.36-3.55 (8H, m), 3.60-3.77(4H, m),5.58 (1H, m)
(3) 무수 디메틸포름아미드 2 ml중에 용해된 5-메톡시-4-[2-메틸-3-(3-메틸부틸)옥시라닐]-6-모르폴리노카르보닐옥시 -1-옥사스피로[2,5]옥탄 78 mg, 3-아미노티오페놀 125 mg 및 탄산칼륨 276 mg의 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과하였고, 여액은 디에틸 에테르 6ml로 희석하였다. 이 용액을 물로 세척하였고, 건조시켰고, 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 디에틸 에테르로 용출하면서 섬광 크로마토그래피함으로써 정제하여, 2-2-[1-(3-아미노페닐티오메틸)-1-히드록시-3-메톡시-4-모르폴리노카르보닐옥시시클로헥실]-2-메틸-3-(3-메틸부틸)옥시란 88.4 mg을 백색 분말로서 얻었다.
융점 : 49-50℃
IR (CHC13) : 3400, 1690, 1430, 1240, 1210, 1110 ㎝-1
NMR (CDC13, ) : 0.91 (6H, d, J=6Hz), 1.18-1.96 (11H, m), 1.43 (3H, s), 2.38 (1H, d, J=11Hz), 2.46(1H, t, J=5Hz), 3.22 (1H, d, J=13Hz), 3.30 (1H, dd, J=11 및 2Hz), 3.35 (3H, s), 3.44 (1H, d, J=13Hz), 3.40-3.60 (4H, m), 3.60-3.76 (4H, m), 4.18 (1H, br s), 5.42 (1H, br d, J=6Hz), 6.65-6.75 (2H, m), 7.05 (1H, t, J=6Hz)
(4) 디클로로메탄 1ml중에 용해된 2-2-[1-(3-아미노페닐티오메틸)-1-히드록시-3-메톡시-4-모르폴리노카르보닐옥시시클로헥실]-2-메틸-3-(3-메틸부틸)옥시란 24.1 mg과 트리에틸아민 18.6 mg의 혼합물에 염화메탄술포닐 10.5 mg을 첨가하였다. 이것을 주위 온도에서 15분동안 교반한후, 이용액을 물, 1N 염산 및 염수로 연속해서 세척하였고, 건조시켰고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상에서 디에틸 에테르로 용출하면서 섬광 크로마토그래피함으로써 정제하여, 2-2-[1-히드록시-1-(3-메탄술포닐아미노페닐티오메틸)-3-메톡시-4-모르폴리노카르보닐옥시시클로헥실]-2-메틸-3-(3-메틸부틸)옥시란 11.8 mg을 결정으로서 얻었다.
융점 : 78-79℃
IR (뉴졸) : 3400, 1690, 1580, 1240, 1160 ㎝-1
NMR (CD13, ) : 0.92 (6H, d, J=6Hz), 1.21-1.75(9H, m), 1.42 (3H, s), 2.25 (1H, d, J-10Hz), 3.00 (1H, t, J=5Hz), 3.31-3.45 (10H, m), 3.45-3.57 (4H, m) 3.60-3.75 (4H, m), 4.02 (1H, br s), 5.42 (1H, m), 7.12-7.46 (4H, m)
[실시예 2]
다음의 화합물은 실시예 1(3)과 유사한 방식으로 제조하였다.
(1) 2-[2-(1-히드록시-3-메톡시-4-모르폴리노카르보닐옥시-1-페닐티오메틸시클로헥실)]-2-메틸-3-(3-메틸부틸)옥시란
오일
IR (순수) : 3405, 1695, 1420, 1230, 1105 ㎝-1
NMR (CDC13, ) : 0.92 (6H, d, J=6Hz), 1.20-2.00(9H, m), 1.42 (3H, s), 2.38 (1H, d, J=10Hz), 2.98 (1H, t, J=5Hz), 3.22 (1H, d, J=12Hz), 3.36 (3H, s), 3.45 (1H, d, J=12Hz), 3.42-3.62 (5H, m), 3.62-3.75 (4H, m), 4.16 (1H, br s), 5.52 (1H, m), 7.13-7.39 (5H, m)
(2) 2-2-[1-히드록시-3-메톡시-1-(4-메톡시페닐티오메틸)-4-모르폴리노카르보닐옥시시클로헥실]-2-메틸-3 -(3-메틸 부틸)옥시란
오일
IR (순수) : 3405, 1690, 1585, 1490, 1240, 1110 ㎝-1
NMR (CDC13, ) : 0.91 (6H, d, J=6Hz), 1.22-1.96 (9H, m), 1.44 (3H, s), 2.33 (1H, d, J=10Hz), 2.96 (1H, t, J=5Hz), 3.24 (1H, d, J=12Hz), 3.30 (1H, dd, J=11 및 2Hz), 3.36 (3H, s), 3.40 (1H, d, J=12Hz), 3.45-3.62 (4H, m), 3.62-3.74 (4H, m), 3.28 (3H, s), 4.10 (1H, br s), 5.41 (1H, m), 6.82 (2H, d, J=9Hz), 7.34 (2H, d, J=9Hz)
(3) 2-[2-(1-히드록시-3-메톡시-4-모르폴리노카르보닐옥시-1-페닐티오메틸시클로헥실)]-2-메틸-3-(3-메틸-2-부테닐)옥시란
융점 : 120-121℃
IR (뉴졸) : 3470, 1690, 1240, 1110 ㎝-1
NMR (CDC13, ) : 1.45 (3H, s), 1.66 (3H, s), 1.73 (3H, s), 1.45-2.00 (4H, m), 2.05-2.28 (1H, m), 2.30-2.55 (2H, m), 2.98 (1H, t, J=6Hz), 3.25 (1H, d, J=13Hz), 3.32 (1H, d, J=13Hz), 3.34 (3H, s), 3.47-3.80 (9H, m), 4.12 (1H, br s), 5.18 (1H, br t, J=7Hz), 5.40 (1H, br s), 7.12-7.40 (5H, m)
[실시예 3]
피리딘 0.5ml중에 용해된 6-히드록시-5-메톡시-4-[2-메틸-3-(3-메틸-2-부테닐)옥시라닐]-1-옥사스피로[2,5]옥탄 15mg과 피리딘 염산염 3.5 mg의 혼합물을 70℃에서 2.35시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하였고 염수로 세척하였다. 용매를 건조시켰고 진공 중에서 농축시켜서 조(組)오일을 얻었고, 이것을 실리카겔 상에서 디에틸 에테르와 n-헥산의 2:1 혼합물로 용출하면서 칼럼크로마토그래피함으로써 정제하여, 2-[2-(1-클로로메틸-1,4-디히드록시-3-메톡시시클로헥실)]-2-메틸-3-(3-메틸-2-부테닐)옥시란 15.2 mg을 오일로서 얻었다.
IR (CHC13) : 3,410 ㎝-1
NMR (CDC13, ) : 1.28-1.42 (1H, m), 1.50 (3H, s), 1.68 (3H, s), 1.77 (3H, s), 1.65-2.57 (7H, m), 3.00 (1H, t, J=6Hz), 3.23-3.36 (1H, m), 3.36 (3H, s), 3.52 (1H, d, J=11Hz), 3.81 (1H, d, J=11Hz), 3.75-4.02 (1H, br s), 4.24 (1H, m), 5.20 (1H, t, J=8Hz)
[실시예 4]
(1) 주위 온도에서 디클로로메탄 92 ml 중에 용해된 6-히드록시-5-메톡시-4-[2-메틸-3-(3-메틸-2-부테닐)옥시라닐]-1-옥사스피로[2,5]옥탄 9.2g과 피리딘 10.3g의 혼합물에 클로로포름산 4-니트로페닐 13.1g을 조금씩 첨가하였다. 이것을 3시간 동안 교반한 후, 5-메톡시-4-[2-메틸-3-(3-메틸-2-부테닐) 옥시라닐]-6-(4-니트로페녹시카르보닐옥시)-1-옥사스피로[2,5]옥탄이 반응 혼합물에서 제조되었다. 이 혼합물에 모르폴린 28.4g을 한번에 첨가하였다.
이 용액을 주위 온도에서 8시간 동안 교반한 후, 디에틸 에테르 300ml로 희석하였다. 이 용액을 염수, 1N 염산 수용액, 1N 수산화나트륨 수용액 및 염수로 연속해서 세척하였다. 용매를 건조시켰고, 진공 중에서 증발시켜서, 5-메톡시-4-[2-메틸-3-(3-메틸-2-부테닐)옥시라닐]-6-모르폴리노카르 보닐옥시-1-옥사스피로[2,5]옥탄 13.1g을 오일로서 얻었다.
IR (CHC13) : 1690, 1430, 1205 ㎝-1
NMR (CDC13, ) : 1.05-1.17 (1H, m), 1.20 (3H, s), 1.57 (3H, s), 1.73 (3H, s), 1.79-2.46 (6H, m), 2.54 (1H, d, J=4Hz), 2.60 (1H, t, J=6Hz), 3.00 (1H, d, J=4Hz), 3.47 (3H, s), 3.36-3.58 및 3.58-3.75 (9H, m), 5.22 (1H, m), 5.58 (1H, m)
(2) 피리딘 100ml중에 용해된 5-메톡시-4-[2-메틸-3-(3-메틸-2-부테닐)옥시라닐]-6-모르폴리노카르보닐옥시-1-옥사스피로 [2,5]옥탄 13.1g과 피리딘 염산염 5.7g의 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하였다. 용액을 1N 염산 수용액 및 염수로 세척하였고, 건조시켰고, 진공 중에서 농축하여, 조 오일 15.0g을 얻었고, 이것을 실리카겔상에서 디에틸 에테르와 n-헥산의 1:2 (용적/용적) 혼합물로 용출하면서 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여, 2-[2-(1-클로로 메틸-1-히드록시-3-메톡시-4-모르폴리노카르보닐옥시시클로헥실)]-2-메틸-3-(3-메틸-2-부테닐)옥시란 13.4g을 백색 분말로서 얻었다. 이 분말을 에탄올과 물의 1:1.15 (용적/용적) 혼합물로 재결정화하여 무색 결정 5.7g을 얻었다.
융점 : 92-93℃
IR (뉴졸) : 3480, 1680, 1240 ㎝-1
NMR (CDC13, ) : 1.34 (1H, dt J=15, 4Hz), 1.50 (3H, s), 1.67 (3H, s), 1.74 (3H, s), 1.72-1.92 (2H, m), 1.95-2.28 (2H, m), 2.34-2.57 (2H, m), 2.98 (1H, t, J=8Hz), 3.26 (1H, dd J=14, 4Hz), 3.33 (3H, s), 3.42 (1H, d, J=14Hz), 3.42-3.57 (4H, m), 3.60-3.78 (4H, m), 3.89 (1H, d, J=14Hz), 4.16-4.30 (1H, br s), 5.20 (1H, br t, J=8Hz), 5.38-5.46 (1H, m)
[실시예 5]
(1)주위 온도에서 디클로로메탄 9ml중에 용해된 6-히드록시-5-메톡시-4-[2-메틸-3-(3-메틸-2-부테닐)옥시라닐]-1옥사스피로[2,5]옥탄 423 mg과 피리딘 474mg의 혼합물에 클로로포름산 4-니트로페닐 1.2g을 조금씩 첨가하였다. 이것을 3시간 동안 교반한 후, 5-메톡시-4-[2-메틸-3-(3-메틸-2-부테닐) 옥시라닐]-6-(4-니트로페녹시카르보닐옥시)-1-옥사스피로 [2,5]옥탄이 반응 혼합물에서 생성되었다. 이 혼합물에 3-아미노-1-프로판올 2.25g을 한번에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 디에틸에테르 20ml로 희석하였다. 이 용액을 염수, 1N 염산 수용액, 1N 수산화나트륨 수용액 및 염수로 연속해서 세척하였다. 용매를 건조시켰고, 진공 중에서 증발시켜서 조 오일을 얻었고, 이것을 실리카 겔 상에서 아세트산에틸로 용출하면서 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여, 6-(3-히드록시프로필카르바모일옥시)-5-메톡시-4-[2-메틸-3-(3-메틸-2-부테닐)옥시라닐]-1-옥사스피로[2,5]옥탄 400mg을 결정으로서 얻었다.
융점 : 56-58℃
IR (뉴졸) : 3350, 1680, 1530, 1260 ㎝-1
NMR (CDC13, ) : 1.00-1.13 (1H, m), 1.21 (3H, s), 1.65 (3H, s), 1.73 (3H, s), 1.65-2.50 (10H, m) 2.52-2.61 (2H, m), 2.98 (1H, d, J=4Hz), 3.20-3.45 (1H, m), 3.48 (3H, s), 3.58-3.75 (4H, m), 5.20 (1H, br t, J=8Hz), 5.50 (1H, br s)
(2) 주위 온도에서 디클로로메탄 1ml중에 용해된 6-(3-히드록시프로필카르바모일옥시)-5-메톡시-4-[2-메틸-3-(3-메틸-2-부테닐)옥시라닐]-1-옥사스피로[2,5]옥탄 15mg과 피리딘 12.3mg의 혼합물에 클로로포름산 4-니트로페닐 32 mg을 조금씩 첨가 하였다. 이것을 2시간 동안 교반한 후, 5-메톡시-4-[2-메틸-3-(3-메틸-2-부테닐)옥시라닐]-6-(4-니트로페녹시카르보닐옥시프로필카르바모일옥시)-1-옥사스피로[2,5]옥탄이 반응혼합물에서 제조되었다. 이 혼합물에 메틸아민 7mg의 30%메탄올 용액을 한번에 첨가하였다. 이 용액을 주위온도에서 1시간 동안 교반한 후, 디에틸에테르 5 ml로 희석하였다. 이 용액을 염수, 1N 염산 수용액, 1N 수산화나트륨 수용액 및 염수로 연속해서 세척하였다. 용매를 건조시켰고, 진공 중에서 증발시켜서, 조 오일을 얻었고, 이것을 실리카 겔 상에서 디에틸 에테르로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피함으로써 정제하여, 5-메톡시-4-[2-메틸-3-(3-메틸-2-부테닐)옥시라닐]-6-[3-(메틸카르바모일옥시)프로필카르바모일옥시]-1-옥사스피로[2,5]옥탄 13.8mg을 결정으로서 얻었다.
융점 : 52-54℃
IR (뉴졸) : 3350, 1700, 1525, 1460, 1110 ㎝-1
NMR (CDC13, ) : 1.00-1.12 (1H, m), 1.71 (3H, s), 1.78 (3H, s), 1.80 (3H, s), 1.81-2.48 (9H, m), 2.50-2.62 (2H, m), 2.97 (3H, d, J=4Hz), 2.98 (1H, d, J=4Hz), 3.10-3.38 (2H, m), 3.45 (3H, s), 3.64 (1H, dd, J=3Hz 및 11Hz), 4.02-4.38 (2H, m), 4.93-5.13 (1H, m), 5.13-5.25 (1H, m), 5.50 (1H, br s) (3)하기 화합물을 실시예 3과 유사한 방식으로 제조하였다.
2-[2-(1-클로로메틸-1-히드록시-3-메톡시-4-메틸카르바모일옥시프로필카르바모일옥시시클로헥실)]-2-메틸-3-(3-메틸-2부테닐)옥시란
오일
IR (CHC13) : 3450, 1705 ㎝-1
NMR (CDC13, ) : 1.29-1.44 (1H, m), 1.49 (3H, s), 1.66 (3H, s), 1.74 (3H, s), 1.77-2.27 (6H, m), 2.31-2.56 (2H, m), 2.79 (3H, d, J=7Hz), 2.97 (1H, br t, J=8Hz), 3.20-3.36 (3H, m), 3.32 (3H, s), 3.49 (1H, d, J=13Hz), 3.86 (1H, d, J=13Hz), 4.17 (3H, br t, J=8Hz), 4.65-4.80 (1H, br s), 5.18 (3H, br t, J=9Hz), 5.31-5.40 (1H, br s)
[실시예 6]
(1) 하기 화합물을 실시예 4(1)과 유사한 방식으로 제조하였다.
6-메틸카르바모일옥시-5-메톡시-4-[2-메틸-3-(메틸-2-부테닐)옥시라닐]-1-옥사스피로[2,5,]옥탄 11mg을 결정으로서.
융점 : 92-93℃
IR (CHC13) : 3460, 3360, 1715 ㎝-1
NMR (CDC13, ) : 1.0-1.15 (1H, m), 1.20 (3H, s), 1.66 (3H, s), 1.73 (3H, s), 1.65-2.54 (6H, m), 2.54 (1H, d, J=5Hz), 2.55 (1H, t, J=6Hz), 2.79 (3H, d, J=5Hz), 2.97 (1H, d, J=5Hz), 3.47 (3H, s), 3.64 (1H, dd, J=11Hz 및 3Hz), 4.75 (1H, br s), 5.20 (1H, t, J=8Hz), 5.50 (1H, br s)
(2) 하기 화합물을 실시예 4(2)와 유사한 방식으로 제조하였다.
2-[2-(1-클로로메틸-1-히드록시-3-메톡시-4-메틸카르바모일옥시시클로헥실)]-2-메틸-3-(3-메틸-2-부테닐)옥시란
오일
IR (CHC13) : 3460, 1705, 1505 ㎝-1
NMR (CDC13, ) : 1.29-1.42 (1H, m), 1.50 (3H, s), 1.66 (3H, s), 1.73 (3H, s), 1.78-2.26 (4H, m), 2.33-2.57 (2H, m), 2.82 (3H, d, J=8Hz), 2.97 (1H, t, J=9Hz), 3.26 (1H, dd, J=14 3Hz), 3.33 (3H, s), 3.46 (1H, d, J=14Hz), 3.85 (1H, d, J=14Hz), 4.05-4.30 (1H, br s), 4.66-4.80 (1H, br s), 5.20 (3H, br t, J=8Hz), 5.33-5.41 (1H, br s)
[실시예 7]
(1) 하기 화합물을 실시예 4(1)과 유사한 방식으로 제조하였다.
6-에틸카르바모일옥시-5-메톡시-4-[2-메틸-3-(3-메틸-2-부테닐)옥시라닐]-1-옥사스피로[2,5]옥탄
융점 : 65℃
IR (CHC13) : 3450, 1705 ㎝-1
NMR (CDC13, ) : 0.99-1.30 (1H, m), 1.14 (3H, t, J=8Hz), 1.22 (3H, s), 1.67 (3H, s), 1.75 (3H, s), 1.78-2.48 (6H, m), 2.56 (1H, d, J=4Hz), 2.58 (1H, t, J=5Hz), 2.99 (1H, d, J=4Hz), 3.22 (2H, m), 3.45 (3H, s), 3.64 (1H, dd, J=2Hz and 12Hz), 4.75 (1H, br s), 5.21 (1H, t, J=7Hz), 5.50 (1H, br s)
(2) 하기 화합물을 실시예 4(2)와 유사한 방식으로 제조하였다.
2-[2-(1-클로로메틸-4-에틸카르바모일옥시-1-히드록시-3-메톡시시클로헥실)]-2-메틸-3-(메틸-2-부테닐)옥시란
오일
IR (CHC13) : 3500, 1720, 1135 ㎝-1
NMR (CDC13, ) : 1.17 (3H, t, J=6Hz), 1.30-1.44 (1H, m), 1.50 (3H, s), 1.65 (3H, s), 1.73 (3H, s), 1.78-2.56 (6H, m), 2.97 (1H, t, J=6Hz), 3.23 (3H, m), 3.33 (3H, s), 3.25-3.35 (1H, m), 3.48 (1H, d, J=11Hz), 3.86 (1H, d, J=11Hz), 4.16 (1H, br s), 4.75(1H, br s), 5.20 (1H, t, J=7Hz), 5.34 (1H, br s)
[실시예 8]
(1) 하기 화합물을 실시예 4(1)과 유사한 방식으로 제조하였다.
5-메톡시-4-〔2-메틸-3-(3-메틸-2-부테닐)옥시라닐〕-6-모르폴리노카르바모일옥시-1-옥사스피로〔2,5〕옥탄
융점: 122-123℃
IR(뉴졸) : 3250, 1700, 1525, 1250, 1150, 1100 ㎝-1
NMR (CDCL3, δ) : 1.04-1.16 (1H, m), 1.22 (3H, s), 1.65 (3H, s), 1.75 (3H, s), 1.78-2.48 (6H, m), 2.55 (1H, d, J=4Hz), 2.56 (1H, t, J=6Hz), 2.76-2.93 (4H, br t, J=5Hz), 3.64 (1H, dd, J=12 및 2Hz), 3.45 (3H, s), 3.73-3.86 (4H, br t, J=5Hz), 5.20 (1H, br t, J=7Hz), 5.52 (1H, br s), 5.74 (1H, br s)
(2) 하기 화합물을 실시예 4(2)와 유사한 방식으로 제조하였다.
2-〔2-(1-클로로메틸-1-히드록시-3-메톡시-4-모르 폴리노카르바모일옥시)시클로헥실〕-2-메틸-3-(3-메틸-2-부테닐)옥시란
융점 : 49-50℃
IR (뉴졸) : 3480, 1685 ㎝-1
NMR (CDCL3, δ) : 1.27-1.42 (1H, m), 1.48 (3H, s), 1.66 (3H, s), 1.75 (3H, s), 1.70-2.58 (6H, m), 2.86 (4H, br t, J=5Hz), 2.96 (1H, br t, J=7Hz), 3.27 (1H, dd, J=12 및 2Hz), 3.32 (3H, s), 3.46 (1H, d, J=11Hz), 3.81 (4H, br t, J=5Hz), 3.88 (1H, d, J=11Hz), 4.02-4.26 (1H, br s), 5.18 (1H, br t, J=8Hz), 5.34-5.44 (1H, br s), 5.61-5.80 (1H, br s)
[실시예 9]
무수 톨루엔 1㎖중에 용해된 2-〔2-(1-클로로메틸-1-히드록시-3-메톡시-4-모르폴리노카르보닐옥시시클로헥실)〕-2-메틸-3-(3-메틸-2-부테닐)옥시란 36㎎, 수소화트리부틸틴 480㎎ 및 아조비스(이소부티로니트릴) 촉매량의 혼합물을 환류하에 5시간 동안 가열하였다. 이 용액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류 오일을 실리카겔상에서 디에틸 에테르로 용출하면서 섬광 크로마토그래피함으로써 정제하여, 2-〔2-(1-히드록시-3-메톡시-1-메틸-4-모르폴리노카르보닐옥시시클로헥실)〕-2-메틸-3-(3-메틸-2-부테닐)옥시란 11.9㎎을 오일로서 얻었다.
IR (순수) : 3455, 1695, 1420, 1235, 1110 ㎝-1
NMR (CDCL3, δ) : 1.25-1.82 (4H, m), 1.45 (6H, s), 1.67 (3H, s), 1.73 (3H, s), 1.87 (1H, d, J=11Hz), 2.08-2.24 (1H, m), 2.33-2.52 (1H, m), 2.94 (1H, t, J=5Hz), 3.26 (1H, dd, J=11 및 3Hz), 3.32 (3H, s), 3.41-3.52 (4H, m), 3.62-3.78 (5H, m), 5.20 (1H, br t, J=7Hz), 5.41 (1H, m)

Claims (6)

  1. 하기 구조식 (Ⅰ)의 시클로헥산 유도체 또는 그의 염.
    Figure kpo00007
    식 중,
    R1은 할로메틸기이거나, 또는 아미노기, 저급 알콕시기 또는 아실아미노기를 가질 수 있는 아릴티오메틸기이고, R2는 저급 알콕시기이고, R3는
    Figure kpo00008
    또는
    Figure kpo00009
    이고, R4는 수소 원자, 저급 알킬카르바모일기, 저급 알킬 카르바모일옥시(저급)알킬카르바모일기, 헤테로시클릭 카르보닐기 또는 헤테로시클릭 카르바모일기이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 할로메틸기이고, R2가 저급 알콕시기이고, R3가
    Figure kpo00010
    이며, R4가 헤테로시클릭 카르보닐기인 화합물.
  3. (정정)제2항에 있어서, R1이 클로로메틸기이고, R2가 메톡시기이고, R3는
    Figure kpo00011
    이며, 정의한 바와 같으며, R4는 모르폴리노카르보닐기인 화합물.
  4. (정정)하기 구조식(Ⅱ)의 화합물을 하기 구조식(Ⅲ)의 화합물 또는 그의 염과 반응시키는 것으로 이루어지는, 하기 구조식 (Ia)의 화합물 또는 그의 염의 제조방법.
    Figure kpo00012
    상기 식들 중, R2는 저급 알콕시기이고, R3는
    Figure kpo00013
    또는
    Figure kpo00014
    이고, R4는 수소 원자, 저급 알킬카르바모일기, 저급 알킬카르바모일옥시(저급)알킬카르바모일기, 헤테로시클릭 카르보닐기 또는 헤테로시클릭 카르바모일기이며, X는 할로겐 원자이거나, 또는 아미노기, 저급 알콕시기 또는 아실아미노기를 가질 수 있는 아릴티오기이다.
  5. (정정) 활성 성분으로서의 제1항의 시클로헥산 유도체 및 제약상 허용되는 담체(들)를 함유하는 맥관 형성 억제제로서 유용한 제약 조성물.
  6. (신설) 하기 구조식 (Ib)의 화합물 또는 그의 염을 아실화제와 반응시키는 것으로 이루어지는, 하기 구조식 (Ic)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    Figure kpo00015
    상기 식들 중, R2는 저급 알콕시기이고, R3는
    Figure kpo00016
    또는
    Figure kpo00017
    이고, R4는 수소 원자, 저급 알킬카르바모일기, 저급 알킬카르바모일옥시(저급)알킬카르바모일기, 헤테로시클릭 카르보닐기 또는 헤테로시클릭 카르바모일기이며, R5는 아실아미노기이다.
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