DE68911417T2 - Cyclohexan-Derivate. - Google Patents
Cyclohexan-Derivate.Info
- Publication number
- DE68911417T2 DE68911417T2 DE89308062T DE68911417T DE68911417T2 DE 68911417 T2 DE68911417 T2 DE 68911417T2 DE 89308062 T DE89308062 T DE 89308062T DE 68911417 T DE68911417 T DE 68911417T DE 68911417 T2 DE68911417 T2 DE 68911417T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- methyl
- compound
- methoxy
- salt
- butenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical class [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 title claims 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- -1 phenylthiomethyl Chemical group 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000006518 morpholino carbonyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])N(C(*)=O)C1([H])[H] 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 40
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 12
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 12
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 11
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CEVCTNCUIVEQOY-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methylbut-2-enyl)oxiran-2-yl]-1-oxaspiro[2.5]octan-6-ol Chemical compound O1C(CC=C(C)C)C1(C)C1C(OC)C(O)CCC21CO2 CEVCTNCUIVEQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 4
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 4
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N (3e)-3-(1h-imidazol-5-ylmethylidene)-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2\C1=C/C1=CN=CN1 VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- APRLZHSZVREOFG-UHFFFAOYSA-N [5-methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methylbut-2-enyl)oxiran-2-yl]-1-oxaspiro[2.5]octan-6-yl] (4-nitrophenyl) carbonate Chemical compound O1C(CC=C(C)C)C1(C)C1C(OC)C(OC(=O)OC=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)CCC21CO2 APRLZHSZVREOFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 3
- 150000001934 cyclohexanes Chemical class 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- DBAKHXWFHOIUFO-UHFFFAOYSA-N [5-methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methylbut-2-enyl)oxiran-2-yl]-1-oxaspiro[2.5]octan-6-yl] morpholine-4-carboxylate Chemical compound O1C(CC=C(C)C)C1(C)C1C(OC)C(OC(=O)N2CCOCC2)CCC21CO2 DBAKHXWFHOIUFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLCUHGXCGBILCI-UHFFFAOYSA-N [5-methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methylbut-2-enyl)oxiran-2-yl]-1-oxaspiro[2.5]octan-6-yl] n-(3-hydroxypropyl)carbamate Chemical compound O1C(CC=C(C)C)C1(C)C1C(OC)C(OC(=O)NCCCO)CCC21CO2 NLCUHGXCGBILCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWQJKZUMZVBZQK-UHFFFAOYSA-N 3-[[5-methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methylbut-2-enyl)oxiran-2-yl]-1-oxaspiro[2.5]octan-6-yl]oxycarbonylamino]propyl (4-nitrophenyl) carbonate Chemical compound O1C(CC=C(C)C)C1(C)C1C(OC)C(OC(=O)NCCCOC(=O)OC=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)CCC21CO2 IWQJKZUMZVBZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZLIVJVGDHZOGA-UHFFFAOYSA-N 3-[[5-methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methylbut-2-enyl)oxiran-2-yl]-1-oxaspiro[2.5]octan-6-yl]oxycarbonylamino]propyl n-methylcarbamate Chemical compound O1C(CC=C(C)C)C1(C)C1C(OC)C(OC(=O)NCCCOC(=O)NC)CCC21CO2 UZLIVJVGDHZOGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFFUEVDMVNIOHA-UHFFFAOYSA-N 3-aminobenzenethiol Chemical compound NC1=CC=CC(S)=C1 KFFUEVDMVNIOHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001027128 Homo sapiens Fibronectin Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AMAXEUYAJTYMDS-UHFFFAOYSA-N [5-methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methylbut-2-enyl)oxiran-2-yl]-1-oxaspiro[2.5]octan-6-yl] n-methylcarbamate Chemical compound O1C(CC=C(C)C)C1(C)C1C(OC)C(OC(=O)NC)CCC21CO2 AMAXEUYAJTYMDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJRHCGIMNACHMW-UHFFFAOYSA-N [5-methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methylbutyl)oxiran-2-yl]-1-oxaspiro[2.5]octan-6-yl] morpholine-4-carboxylate Chemical compound O1C(CCC(C)C)C1(C)C1C(OC)C(OC(=O)N2CCOCC2)CCC21CO2 RJRHCGIMNACHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H calcium citrate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000001354 calcium citrate Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000001341 hydroxy propyl starch Substances 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000013828 hydroxypropyl starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Chemical class 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229940001607 sodium bisulfite Drugs 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013337 tricalcium citrate Nutrition 0.000 description 1
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
- C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
- C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/34—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by sulphur, selenium or tellurium atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
- Diese Erfindung betrifft ein neues Cyclohexan-Derivat. Sie betrifft insbesondere ein neues Cyclohexan-Derivat und ein Salz desselben, das eine Angiogenesis-Inhibitoraktivität aufweist und daher verwendbar ist als Angiogenesis-Inhibitor, ein Verfahren zur Herstellung desselben und eine es enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung.
- Das erfindungsgemäße Cyclohexan-Derivat kann durch die folgende Formel dargestellt werden:
- worin bedeuten:
- R¹ Halogenmethyl; oder Phenylthiomethyl, das Amino, C&sub1;- C&sub6;-Alkoxy oder C&sub1;-C&sub6;-Alkansulfonylamino aufweisen kann,
- R² C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy,
- R³
- R&sup4; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbamoyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbamoyloxy-(C&sub1;-C&sub6;)-alkylcarbamoyl, N,O-enthaltendes 6- gliedriges heterocyclisches Carbonyl oder N,O-enthaltendes 6-gliedriges heterocyclisches Carbamoyl,
- oder ein Salz desselben.
- Erfindungsgemäß kann die erfindungsgemäße Verbindung (I) beispielsweise nach den folgenden Verfahren hergestellt werden. Verfahren 1 oder ein Salz davon Verfahren 2 Acylierung oder ein Salz davon
- worin R², R³ und R&sup4; jeweils wie oben definiert sind, X für Halogen; oder Phenylthio, das Amino, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy oder C&sub1;- C&sub6;-Alkansulfonylamino aufweisen kann, und R&sup5; für C&sub1;-C&sub6;-Al- kansulfonylamino stehen.
- Die Ausgangsverbindung (II) kann auf konventionelle Weise hergestellt werden, beispielsweise wie im "Journal of the American Chemical Society", 94, 2549 (1972), beschrieben oder auf eine Weise, wie in dem nachfolgenden Ausführungsbeispiel erläutert, oder auf ähnliche Weise.
- Geeignete Beispiele und Erläuterungen der verschiedenen Definitionen in der vorstehenden und nachfolgenden Beschreibung sind nachstehend im Detail angegeben.
- Der Ausdruck "nieder" bzw. "niedrig" steht für 1 bis Kohlenstoffatome, wenn nichts anderes angegeben ist.
- Ein geeignetes "Halogen" in den Ausdrücken "Halogenmethyl" und "Halogen" umfaßt Chlor, Brom, Jod und Fluor.
- Ein geeignetes "C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy" umfaßt Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, Pentyloxy und Hexyloxy.
- Ein geeignetes "N,O-enthaltendes 6-gliedriges heterocyclisches Carbonyl" umfaßt Morpholinylcarbonyl.
- Ein geeignetes "N,O-enthaltendes 6-gliedriges heterocyclisches Carbamoyl" umfaßt Morpholinylcarbamoyl.
- Ein geeignetes "C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbamoyl" umfaßt Methylcarbamoyl, Ethylcarbamoyl und Propylcarbamoyl.
- Ein geeignetes "C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbamoyloxy(C&sub1;-C&sub6;)-alkylcarbamoyl" umfaßt Methylcarbamoyloxypropylcarbamoyl.
- Ein geeignetes "C&sub1;-C&sub6;-Alkansulfonyl" umfaßt Methansulfonyl, Ethansulfonyl und Propansulfonyl.
- Die Salze der Verbindungen (I), (Ia) und (Ib) können anorganische oder organische Säuresalze (beispielsweise ein Hydrochlorid) sein.
- Die vorstehend erläuterten Verfahren werden nachstehend näher beschrieben.
- Die Verbindung (Ia) oder ein Salz derselben kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (II) mit der Verbindung (III) oder einem Salz derselben. Das Salz der Verbindung (III) ist ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base (z.B. Pyridin).
- Diese Reaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt (z.B. in Methanol, Ethanol, Propanol, Tetrahydrofuran oder Chloroform).
- Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion kann unter Erhitzen oder unter Kühlen durchgeführt werden.
- Die Verbindung (Ic) kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (Ib) oder eines Salzes derselben mit einem Acylierungsmittel.
- Das bei dieser Reaktion zu verwendende Acylierungsmittel umfaßt eine organische Säure (d.h. R&sup6;-OH(IV), in der R&sup6; für Acyl steht) und ihr reaktionsfähiges Derivat.
- Ein geeignetes reaktionsfähiges Derivat der Verbindung (IV) kann sein ein konventionelles Derivat, wie beispielsweise ein Säurehalogenid (z.B. ein Säurechlorid oder Säurebromid), ein Säureazid, ein Säureanhydrid, ein aktiviertes Amid, ein aktivierter Ester oder ein Isocycnat.
- Wenn die freie Säure als Acylierungsmittel verwendet wird, kann die Acylierungsreaktion vorzugsweise in Gegenwart eines konventionellen Kondensationsmittels durchgeführt werden.
- Die Reaktion kann vorzugsweise in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base durchgeführt werden. Diese Reaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt (z.B. in Methanol, Ethanol, Propanol, Tetrahydrofuran, Chloroform oder Dichlormethan).
- Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion kann unter Erhitzen oder unter Kühlen durchgeführt werden.
- Die Zielverbindungen der obengenannten Verfahren können auf konventionelle Weise isoliert, gereinigt und in das gewünschte Salz überführt werden.
- Die erfindungsgemäße Verbindung (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben ist verwendbar als Angiogenesis-Inhibitor und kann daher für die Behandlung von beispielsweise soliden Tumoren, der rheumatoiden Arthritis, der diabetischen Retinopathie und der Psoriasis verwendet werden.
- Der nachfolgende Test dient der Erläuterung der Angiogenesis-Inhibitor-Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindung (I).
- Für diesen Versuch wurden Endothel-Zellen aus einer Human-Umbilical-Vene (HUVEC) verwendet.
- HUVEC (2 x 10³ Zellen pro Vertiefung) wurden auf Mikrotiter-Platten mit 96 Vertiefungen aufgebracht, die vorher mit Human-Fibronectin beschichtet worden waren, mit einem MCDB 151 [GIBCO]-Medium, ergänzt durch 15 % FBS (fötales Rinderserum), 100 % ug/ml ECGS (Endothelzellen- Wachstumsergänzungsmittel) und 10 ug/ml Heparin, in Gegenwart der Testverbindung bei 37ºC mit einem Gehalt von 5 % CO&sub2; in der Luft 5 Tage lang inkubiert. Am Ende der Versuche wurde die Wachstumsrate der HUVEC nach der MTT-Methode ["Cancer Treatment Reports" 71, 1141-1149 (1987)] gemessen.
- Die Testverbindung inhibierte die Vermehrung der Human-Umbilical-Endothelzellen.
- Die IC&sub5;&sub0;-Werte [die 50 %-Inhibierungsdosen der Testverbindung für das Endothel-Zellwachstum] der Testverbindung wurden graphisch bestimmt und sind in der folgenden Tabelle angegeben. Testverbindung
- Die erfindungsgemäße Verbindung (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben im Gemisch mit pharmazeutisch akzeptablen Trägern kann oral oder parenteral als Angiogenesis-Inhibitor an Säugetiere einschließlich Menschen in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung, z.B. in Form von Kapseln, Tabletten, Granulaten, Pulvern, Bucal-Tabletten, Sublingual-Tabletten und Lösungen, herabreicht werden.
- Die pharmazeutisch akzeptablen Träger können umfassen verschiedene organische oder anorganische Trägermaterialien, wie sie üblicherweise für pharmazeutische Zwecke verwendet werden, z.B. einen Exzipienten (wie Saccharose, Stärke, Mannit, Sorbit, Lactose, Glucose, Cellulose, Talk, Calciumphosphat, Calciumcarbonat und dgl.), ein Bindemittel (wie Cellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Polypropylpyrrolidon, Gelatine, Gummi arabicum, Polyethylenglycol, Saccharose, Stärke und dgl.), ein Desintegrationsmittel (wie Stärke, Carboxymethylcellulose, ein Calciumsalz von Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylstärke, Natriumcarboxymethylstärke, Natriumbicarbonat, Calciumphosphat, Calciumcitrat und dgl.), ein Gleit- bzw. Schmiermittel (wie Magnesiumstearat, Aerosil, Talk, Natriumlaurylsulfat und dgl.), einen Aromastoff (Geschmacksbildner) (wie Citronensäure, Menthol, Glycin, Orangenpulver und dgl.), ein Konservierungsmittel (wie Natriumbenzoat, Natriumbisulfit, Methylparaben, Propylparaben und dgl.), einen Stabilisator (wie Citronensäure, Natriumcitrat, Essigsäure und dgl.), ein Suspendiermittel (wie Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Aluminiumstearat und dgl.), ein Dispergiermittel [z.B. ein oberflächenaktives Agens und dgl.], ein wäßriges Verdünnungsmittel (wie Wasser), Öle (z.B. Sesamöl und dgl.), Bienenwachs (z.B. Kakaobutter, Polyethylenglycol, weißes Petrolatum und dgl.).
- Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindung (I) kann variiert werden in Abhängigkeit von verschiedenen Faktoren, wie z.B. der Art der Erkrankungen, dem Gewicht und/oder Alter des Patienten und außerdem der Art bes Verabreichungsweges.
- Die bevorzugte Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindung (I) oder eines Salzes derselben wird in der Regel ausgewählt aus einem Dosisbereich von 0,01 bis 10 mg/kg/Tag im Falle der Injektion und von 0,5 bis 50 mg/kg/Tag im Falle der oralen Verabreichung.
- Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern.
- 1) Zu einer Mischung von 6-Hydroxy-5-methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]octan (9,2 g) und Pyridin (10,3 g) in Dichlormethan (92 ml) wurde portionsweise 4-Nitrophenylchloroformiat (13,1 g) bei Umgebungstemperatur zugegeben. Nach 3-stündigem Rühren wurde 5-Methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-6-(4-nitrophenoxycarbonyloxy)-1-oxaspiro[2,5]octan in der Reaktionsmischung hergestellt. Zu der Mischung wurde Morpholin (28,4 g) in einer Portion zugegeben. Die Lösung wurde 8 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt und dann mit Diethyläther (300 ml) verdünnt. Die Lösung wurde nacheinander mit einer Salzlösung, einer wäßrigen 1 N Chlorwasserstoffsäurelösung, einer wäßrigen 1 N Natriumhydroxidlösung und einer Salzlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wurde getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man 5-Methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-6-morpholinocarbonyloxy-1-oxaspiro[2,5]octan (13,1 g) in Form eines Öls erhielt.
- IR (CHCl&sub3;) : 1690, 1430, 1205 cm&supmin;¹
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.05-1.17 (1H, m), 1.20 (3H, s), 1.57 (3H, s), 1.73 (3H, s), 1.79-2.46 (6H, m), 2.54 (1H, d, J=4Hz), 2.60 (1H, t, J=6Hz), 3.00 (1H, d, J=4Hz), 3.47 (3H, s), 3.36-3.58 und 3.58-3.75 (9H, m), 5.22 (1H, m), 5.58 (1H, m)
- 2) Eine Lösung von 5-Methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-6-morpholinocarbonyloxy-1-oxaspiro[2,5]octan (1,23 g) in Ethylacetat (12 ml) wurde in Gegenwart von Platinoxid (120 mg) 1 h lang unter Wasserstoff (1 atm) hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt und mit einem Gemisch von Diethyläther und n-Hexan (Volumenverhältnis 1:1) eluiert, wobei man 5-Methoxy-4-[2- methyl-3-(3-methylbutyl)oxiranyl]-6-morpholinocarbonyloxy)-1-oxaspiro[2,5]octan (996 mg) in Form eines Öls erhielt, das beim Stehenlassen Kristalle aus der gleichen Verbindung ergab.
- F. : 64-65ºC
- IR (Nujol) : 1700, 1240, 1115 cm&supmin;¹
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.90 (6H, d, J=6Hz), 1.18 (3H, s), 1.08-1.70 (6H, m), 1.80-2.12 (4H, m), 2.55 (1H, dd, J=7 and 5Hz), 2.60 (1H, d, J=4Hz), 2.88 (1H, d, J=4Hz), 3.36-3.55 (8H, m), 3.60-3.77 (4H, m), 5.58 (1H, m)
- 3) Eine Mischung von 5-Methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methylbutyl)oxiranyl]-6-morpholinocarbonyloxy-1-oxaspiro[2,5]octan (78 mg), 3-Aminothiophenol (125 ml) und Kaliumcarbonat (276 mg) in wasserfreiem Dimethylformamid (2 ml) wurde 2 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat wurde mit Diethyläther (6 ml) verdünnt. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Silicagel gereinigt und mit Diethyläther eluiert, wobei man 2-{2-[1-(3-Aminophe- nylthiomethyl)-1-hydroxy-3-methoxy-4-morpholino- carbonyloxycyclohexyl]}-2-methyl-3-(3-methylbutyl)oxiran (88,4 mg) in Form eines weißen Pulvers erhielt.
- F. : 49-50ºC
- IR (CHCl&sub3;) : 3400, 1690, 1430, 1240, 1210, 1110 cm&supmin;¹
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.91 (6H, d, J=6Hz), 1.18-1.96 (11H, m), 1.43 (3H, s), 2.38 (1H, d, J=11Hz), 2.46 (1H, t, J=5Hz), 3.22 (1H, d, J=13Hz), 3.30 (1H, dd, J=11 und 2Hz), 3.35 (3H, s), 3.44 (1H, d, J=13Hz), 3.40-3.60 (4H, m), 3.60-3.76 (4H, m), 4.18 (1H, br s), 5.42 (1H, m), 6.48 (1H, br d, J=6Hz), 6.65-6.75 (2H, m), 7.05 (1H,t, J=6Hz)
- 4) Zu einer Mischung von 2-{2-[1-(3-Aminophenylthiome- thyl)-1-hydroxy-3-methoxy-4-morpholinocarbonyloxycyclo- hexyl]}-2-methyl-3-(3-methylbutyl)oxiran (24,1 mg) und Triethylamin (18,6 mg) in Dichlormethan (1 ml) wurde Methansulfonylchlorid (10,5 mg) zugegeben. Nach 15-minütigem Rühren bei Umgebungstemepatur wurde die Lösung nacheinander mit Wasser, mit einer 1 N Chlorwasserstoffsäurelösung und einer Salzlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Silicagel gereinigt und mit Diethyläther eluiert, wobei man 2-{2-[1-Hydroxy-1-(3-methansulfonylaminophenylthiomethyl)-3-methoxy-4-morpholinocarbonyloxycyclohexyl]}-2-methyl-3-(3-methylbutyl)oxiran (11,8 mg) in Form von Kristallen erhielt.
- F. : 78-79ºC
- IR (Nujol) : 3400, 1690, 1580, 1240, 1160 cm&supmin;¹
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.92 (6H, d, J=6Hz), 1.21-1.75 (9H, m), 1.42 (3H, s), 2.25 (1H, d, J=6Hz), 3.00 (1H, t, J=5Hz), 3.31-3.45 (10H, m), 3.45-3.57 (4H, m), 3.60-3.75 (4H, m), 4.02 (1H,br s), 5.42 (1H, m), 7.12-7.46 (4H, m)
- Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1(3) beschrieben hergestellt:
- (1) 2-[2-(1-Hydroxy-3-methoxy-4-morpholinocarbonyloxy-1- phenylthioinethylcyclohexyl)]-2-methyl-3-(3-methylbutyl)oxiran
- Öl
- IR (rein) : 3405, 1695, 1420, 1230, 1105 cm&supmin;¹
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.92 (6H, d, J=6Hz), 1.20-2.00 (9H, m), 1.42 (3H, s), 2.38 (1H, d, J=10Hz), 2.98 (1H, t, J=5Hz), 3.22 (1H, d, J=12Hz), 3.36 (3H, s), 3.45 (1H, d, J=12Hz), 3.42-3.62 (5H, m), 3.62-3.75 (4H, m), 4.16 (1H, br s), 5.52 (1H, m), 7.13-7.39 (5H, m)
- (2) 2-{2-[1-Hydroxy-3-methoxy-1-(4-methoxyphenylthiomethyl)-4-morpholinocarbonyloxycyclohexyl]}-2- methyl-3-(3-methylbutyl)oxiran
- Öl
- IR (rein) : 3405, 1690, 1585, 1490, 1240, 1110 cm&supmin;¹
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.91 (6H, d, J=6Hz), 1.22-1.96 (9H, m), 1.44 (3H, s), 2.33 (1H, d, J=10Hz), 2.96 (1H, t, J=5Hz), 3.24 (1H, d, J=12Hz), 3.30 (1H, dd, J=11 und 2Hz), 3.36 (3H, s), 3.40 (1H, d, J=12Hz), 3.45-3.62 (4H, m), 3.62-3.74 (4H, m), 3.28 (3H, s), 4.10 (1H, br s), 5.41 (1H, m), 6.82 (2H, d, J=9Hz), 7.34 (2H, d, J=9Hz)
- (3) 2-[2-(1-Hydroxy-3-methoxy-4-morpholinocarbonyloxy-1- phenylthiomethylcyclohexyl)]-2-methyl-3-(3-methyl-2- butenyl)oxiran
- F. : 120-121ºC
- IR (Nujol) : 3470, 1690, 1240, 1110 cm&supmin;¹
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.45 (3H, s), 1.66 (3H, s), 1.73 (3H, s), 1.45-2.00 (4H, m), 2.05-2.28 (1H, m), 2.30-2.55 (2H, m), 2.98 (1H, t, J=6Hz), 3.25 (1H, d, J=13Hz), 3.32 (1H, d, J=13Hz), 3.34 (3H, s), 3.47-3.80 (9H, m), 4.12 (1H, br s), 5.18 (1H, br t, J=7Hz), 5.40 (1H, br s), 7.12-7.40 (5H, m)
- Ein Mischung von 6-Hydroxy-5-methoxy-4-[2-methyl-3- (3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]octan (15 mg) und Pyridinhydrochlorid (3,5 mg) in Pyridin (0,5 ml) wurde 2,35 h lang bei 70ºC gerührt. Die Mischung wurde mit Diethyläther verdünnt und mit einer Salzlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man ein Rohöl erhielt, deas durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt und durch ein Diethyläther/n-Hexan (2:1)-Gemisch eluiert wurde, wobei man 2-[2-(1-Chloromethyl-1,4-dihydroxy-3-methoxycyclohexyl)]-2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiran (15,2 mg) in Form eines Öls erhielt.
- IR (CHCl&sub3;) : 3,410 cm&supmin;¹
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.28-1.42 (1H, m), 1.50 (3H, s), 1.68 (3H, s), 1.77 (3H, s), 1.65-2.57 (7H, m), 3.00 (1H, t, J=6Hz), 3.23-3.36 (1H, m), 3.36 (3H, s), 3.52 (1H, d, J=11Hz), 3.81 (1H, d, J=11Hz), 3.75-4.02 (1H, br s), 4.24 (1H, m), 5.20 (1H, t, J=8Hz)
- 1) Zu einer Mischung von 6-Hydroxy-5-methoxy-4-[2-methyl- 3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-l-oxaspiro[2,5]octan (9,2 g) und Pyridin (10,3 g) in Dichlormethan (92 ml) wurde portionsweise 4-Nitrophenylchloroformiat (13,1 g) bei Umgebungstemperatur zugegeben. Nach 3-stündigem Rühren wurde 5-Methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-6- (4-nitrophenoxycarbonyloxy)-1-oxaspiro[2,5]octan in der Reaktiönsmischung hergestellt. Zu der Mischung wurde Morpholin (28,4 g) in einer Portion zugegeben. Die Lösung wurde 8 h lang bei Umgebungstempertur gerührt und dann mit Diethyläther (300 ml) verdünnt. Die Lösung wurde nacheinander mit einer Salzlösung, einer wäßrigen 1 N Chlorwasserstoffsäurelösung, einer wäßrigen 1 N Natriumhydroxidlösung und einer Salzlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wurde getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man 5- Methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-6-morpholinocarbonyloxy)-1-oxaspiro[2,5]octan (13,1 g) in Form eines Öls erhielt.
- IR (CHCl&sub3;) : 1690, 1430, 1205 cm&supmin;¹
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.05-1.17 (1H, m), 1.20 (3H, s), 1.57 (3H, s), 1.73 (3H; s), 1.79-2.46 (6H, m), 2.54 (1H, d, J=4Hz), 2.60 (1H, t, J=6Hz), 3.00 (1H, d, J=4Hz), 3.47 (3H, s), 3.36-3.58 und 3.58-3.75 (9H, m), 5.22 (1H, m), 5.58 (1H, m)
- 2) Eine Mischung von 5-Methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2- butenyl)oxiranyl]-6-morpholinocarbonyloxy)-1-oxaspiro[2,5]octan (13,1 g) und Pyridinhydrochlorid (5,7 g) in Pyridin (100 ml) wurde 2 h lang bei 70ºC gerührt. Die Mischung wurde mit Diethyläther verdünnt. Die Lösung wurde mit einer wäßrigen 1 N Chlorwasserstoffsäurelösung und einer Salzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man ein rohes Öl (15,0 g) erhielt, das durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt wurde und durch ein Diethyläther/n-Hexan (Volumenverhältnis 1: 2)-Gemisch eluiert wurde, wobei man 2-[2-(1-Chloromethyl-1-hydroxy-3-methoxy-4-morpholinocarbonyloxycyclohexyl)]-2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiran (13,4 g) in Form eines weißen Pulvers erhielt. Das Pulver wurde aus einem Gemisch aus Ethanol und Wasser (Volumenverhältnis 1:1,15) umkristallisiert, wobei man farblose Kristalle (5,7 g) erhielt.
- F. : 92-93ºC
- IR (Nujol) : 3480, 1680, 1240 cm&supmin;¹
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.34 (1H, dt, J=15, 4Hz), 1.50 (3H, s), 1.67 (3H, s), 1.74 (3H, s), 1.72-1.92 (2H, m), 1.95-2.28 (2H, m), 2.34-2.57 (2H, m), 2.98 (1H, t, J=8Hz), 3.26 (1H, dd, J=14, 4Hz), 3.33 (3H, s), 3.42 (1H, d, J=14Hz), 3.42-3.57 4H, m), 3.60-3.78 (4H, m), 3.89 (1H, d, J=14Hz), 4.16-4.30 (1H, br s), 5.20 (1H, br t, J=8Hz), 5.38-5.46 (1H,m)
- 1) Zu einer Mischung von 6-Hydroxy-5-methoxy-4-[2-methyl- 3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]octan (423 mg) und Pyridin (474 mg) in Dichlormethan (9 ml) wurde portionsweise 4-Nitrophenylchloroformiat (1,2 g) bei Umgebungstemperatur zugegeben. Nach 3-stündigem Rühren wurde 5-Methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-6- (4-nitrophenoxycarbonyloxy)-1-oxaspiro[2,5]octan in der Reaktionsmischung hergestellt. Zu der Mischung wurde 3- Amino-1-propanol (2,25 g) in einer Poriton zugegeben. Die Mischung wurde 2 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt und dann mit Diethyläther (20 ml) verdünnt. Die Lösung wurde nacheinander mit einer Salzlösung, mit einer wäßrigen 1 N Chlorwasserstoffsäurelösung, einer wäßrigen 1 N Natriumhydroxidlösung und einer Salzlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wurde getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man ein rohes Öl erhielt, das durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt und durch Ethylacetat eluiert wurde, wobei man 6-(3-Hydroxypropylcarbamoyloxy)-5- methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]octan (400 mg) in Form von Kristallen erhielt.
- F. : 56-58ºC
- IR (Nujol) : 3350, 1680, 1530, 1260 cm&supmin;¹
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.00-1.13 (1H, m), 1.21 (3H, s), 1.65 (3H, s), 1.73 (3H, s), 1.65-2.50 (10H, m), 2.52-2.61 (2H, m), 2.98 (1H, d, J=4Hz), 3.20-3.45 (1H, m), 3.48 (3H, s), 3.58-3.75 (4H, m), 5.20 (1H, br t, J=8Hz), 5.50 (1H, br s)
- 2) Zu einer Mischung von 6-(3-Hydroxypropylcarbamoyloxy)- 5-methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-1- oxaspiro[2,5]octan (15 mg) und Pyridin (12,3 mg) in Dichlormethan (1 ml) wurde portionsweise 4-Nitrophenylchloroformiat (32 mg) bei Umgebungstemperatur zugegeben. Nach 2-stündigem Rühren wurde 5-Methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-6-(4-nitrophenoxycarbonyloxypropylcarbamoyloxy)-1-oxaspiro[2,5]octan in der Reaktionsmischung hergestellt. Zu der Mischung wurde eine 30 %ige Methanollösung von Methylamin (7 mg) in einer Portion zugegeben. Die Mischung wurde 1 h lang bei Umgebungstemepratur gerührt und mit Diethyläther (5 ml) verdünnt. Die Lösung wurde nacheinander mit einer Salzlösung, einer wäßrigen 1 N Chlorwasserstoffsäurelösung, einer wäßrigen 1 N Natriumhydroxidlösung und einer Salzlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wurde getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man ein rohes Öl erhielt, das durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt und durch Diethyläther eluiert wurde, wobei man 5-Methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2- butenyl)oxiranyl]-6-[3-(methylcarbamoyloxy)propylcarbamoyloxy]-1-oxaspiro[2,5]octan (13,8 mg) in Form von Kristallen erhielt.
- F. : 52-54ºC
- IR (Nujol) : 3350, 1700, 1525, 1460, 1110 cm&supmin;¹
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.00-1.12 (1H, m), 1.71 (3H, s), 1.78 (3H, s), 1.80 (3H, s), 1.81-2.48 (9H, m), 2.50-2.62 (2H, m), 2.97 (3H, d, J=4Hz), 2.98 (1H, d, J=4Hz), 3.10-3.38 (2H, m), 3.45 (3H, s), 3.64 (1H, dd, J=3Hz und 11Hz), 4.02-4.38 (2H, m), 4.93-5.13 (1H, m), 5.13-5.25 (1H, m), 5.50 (1H, br s)
- 3) Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 3 hergestellt:
- 2-[2-(1-Chloromethyl-1-hydroxy-3-methoxy-4- methylcarbamoyloxypropylcarbamoyloxycyclohexyl)]-2-methyl- 3-(3-methyl-2-butenyl)oxiran
- Öl
- IR (CHCl&sub3;) : 3450, 1705 cm&supmin;¹
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.29-1.44 (1H, m), 1.49 (3H, s), 1.66 (3H, s), 1.74 (3H, s), 1.77-2.27 (6H, m), 2.31-2.56 (2H, m), 2.79 (3H, d, J=7Hz), 2.97 (1H, br t, J=8Hz), 3.20-3.36 (3H, m), 3.32 (3H, s), 3.49 (1H, d, J=13Hz), 3.86 (1H, d, J=13Hz), 4.17 (3H, br t, J=8Hz), 4.65-4.80 (1H, br s), 4.92-5.06 (1H, br s), 5.18 (1H, br t, J=9Hz), 5.31-5.40 (1H, br s)
- 1) Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 4(1) hergestellt:
- 6-Methylcarbamoyloxy-5-methoxy-4-[2-methyl-3-(3- methyl-2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]octan (11 mg) als Kristalle.
- F. : 92-93ºC
- IR (CHCl&sub3;) : 3460, 3360, 1715 cm&supmin;¹
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.0-1.15 (1H, m), 1.20 (3H, s), 1.66 (3H, s), 1.73 (3H, s), 1.65-2.54 (6H, m), 2.54 (1H, d, J=5Hz), 2.55 (1H, t, J=6Hz), 2.79 (3H, d, J=5Hz), 2.97 (1H, d, J=5Hz), 3.47 (3H, s), 3.64 (1H, dd, J=11Hz und 3Hz), 4.75 (1H, br s), 5.20 (1H, t, J=8Hz), 5.50 (1H, br s)
- 2) Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 4(2) hergestellt:
- 2-[2-(1-Chloromethyl-1-hydroxy-3-methoxy-4-methylcarbamoyloxycyclohexyl)]-2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiran
- Öl
- IR (CHCl&sub3;) : 3460, 1705, 1505 cm&supmin;¹
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.29-1.42 (1H, m), 1.50 (3H, s), 1.66 (3H, s), 1.73 (3H, s), 1.73 1.78-2.26 (4H, m), 2.33-2.57 (2H, m), 2.82 (3H, d, J=8Hz) 2.97 (1H, t, J=9Hz), 3.26 (1H, dd, J=14, 3Hz), 3.33 (3H, s), 3.46 (1H, d, J=14Hz), 3.85 (1H, d, J=14Hz), 4.05-4.30 (1H, br s), 4.66-4.80 (1H, br s), 5.20 (1H, br t, J=8Hz), 5.33-5.41 (1H, br s)
- 1) Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 4(1) hergestellt:
- 6-Ethylcarbamoyloxy-5-methoxy-4-[2-methyl-3-(3- methyl-2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5)octan
- F. : 65ºC
- IR (CHCl&sub3;) : 3450, 1705 cm&supmin;¹
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.99-1.30 (1H, m), 1.14 (3H, t, J=8Hz), 1.22 (3H, s), 1.67 (3H, s), 1.75 (3H, s), 1.78-2.48 (6H, m), 2.56 (1H, d, J=4Hz), 2.58 (1H, t, J=5Hz), 2.99 (1H, d, J=4Hz), 3.22 (2H, m), 3.45 (3H, s), 3.64 (1H, dd, J=2Hz und 12Hz), 4.75 (1H, br s), 5.21 (1H, t, J=7Hz), 5.50 (1H, br s)
- 2) Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 4(2) hergestellt:
- 2-[2-(1-Chloromethyl-4-ethylcarbamoyloxy-1-hydroxy- 3-methoxycyclohexyl)]-2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiran
- Öl
- IR (CHCl&sub3;) : 3500, 1720, 1135 cm&supmin;¹
- NMR (CDCl&sub3;) : 1.17 (3H, t, J=6Hz), 1.30-1.44 (1H, m), 1.50 (3H, s), 1.65 (3H, s), 1.73 (3H, s), 1.78-2.56 (6H, m), 2.97 (1H, t, J=6Hz), 3.23 (2H, m), 3.33 (3H, s), 3.25-3.35 (1H, m), 3.48 (1H, d, J=11Hz), 3.86 (1H, d, J=11Hz), 4.16 (1H, br s), 4.75 (1H, br s), 5.20 (1H, t, J=7Hz), 5.34 (1H, br s)
- 1) Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 4(1) hergestellt:
- 5-Methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl)-6-morpholinocarbamoyloxy-1-oxaspiro[2,5]octan
- F. : 122-123ºC
- IR (Nujol) : 3250, 1700, 1525, 1250, 1150, 1100 cm&supmin;¹
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.04-1.16 (1H, m), 1.22 (3H, s), 1.65 (3H, s), 1.75 (3H, s), 1.78-2.48 (6H, m), 2.55 (1H, d, J=4Hz), 2.56 (1H, t, J=6-Hz), 2.76-2.93 (4H, br t, J=5Hz), 3.64 (1H, dd, J=12 und 2Hz), 3.45 (3H, s), 3.73-3.86 (4H, br t, J=5Hz), 5.20 (1H, br t, J=7Hz), 5.52 (1H, br s), 5.74 (1H, br s)
- 2) Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 4(2) hergestellt:
- 2-[2-(1-Chloromethyl-1-hydroxy-3-methoxy-4- morpholinocarbamoyloxy)cyclohexyl)-2-methyl-3-(3-methyl- 2-butenyl)oxiran
- F. : 49-50ºC
- IR (Nujol) : 3480, 1685 cm&supmin;¹
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.27-1.42 (1H, m), 1.48 3H, s), 1.66 (3H, s), 1.75 (3H, s), 1.70-2.58 (6H, m), 2.86 (4H, br t, J=5Hz), 2.96 (1H, br t, J=7Hz), 3.27 (1H, dd, J=12 und 2Hz), 3.32 (3H s), 3.46 (1H, d, J=11Hz), 3.81 (4H, br t, J=5Hz), 3.88 (1H, d, J=11Hz), 4.02-4.26 (1H, br s), 5.18 (1H, br t, J=8Hz), 5.34-5.44 (1H, br s), 5-61-5.80 (1H, br s)
- Eine Mischung von 2-[2-(1-Chloromethyl-1-hydroxy-3- methoxy-4 -morpholinocarbonyloxycyclohexyl)]-2-methyl-3-(3- methyl-2-butenyl)oxiran (36 mg), Tributylzinnhydrid (480 mg) und Azobis(isobutyronitril) (katalytische Menge) in wasserfreiem Toluol (1 ml) wurde 5 h lang unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Das zurückbleibende Öl wurde durch Flash-Chromatographie an Silicagel gereinigt und mit Diethyläther eluiert, wobei man 2-[2-(1-Hydroxy-3-methoxy--1-methyl-4-morpholinocarbonyloxycyclohexyl)]-2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiran (11,9 mg) in Form eines Öls erhielt.
- IR (rein): 3455, 1695, 1420, 1235, 1110 cm&supmin;¹
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.25-1.82 (4H, m), 1.45 (6H, s), 1.67 (3H, s), 1.73 (3H, s), 1.87 (1H, d, J=11Hz), 2.08-2.24 (1H, m), 2.33-2.52 (1H, m), 2.94 (1H, t, J=5Hz), 3.26 (1H, dd, J=11 und 3Hz), 3.32 (3H, s), 3.41-3.52 (4H, m), 3.62-3.78 (5H, m), 5.20 (1H, br t, J=7Hz), 5.41 (1H, m)
Claims (5)
1. Cyclohexan-Derivat der Formel:
worin bedeuten:
R¹ Halogenmethyl; oder Phenylthiomethyl, das Amino, C&sub1;-
C&sub6;-Alkoxy oder C&sub1;-C&sub6;-Alkansulfonylamino aufweisen
kann,
R² C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy,
R³
R&sup4; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbamoyl,
C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbamoyloxy-(C&sub1;-C&sub6;)-alkylcarbamoyl, N,O-enthaltendes 6-
gliedriges heterocyclisches Carbonyl oder
N,O-enthaltendes 6-gliedriges heterocyclisches Carbamoyl,
oder ein Salz desselben.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin bedeuten:
R¹ Halogenmethyl;
R² C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy,
R³
R&sup4; N,O-enthaltendes 6-gliedriges heterocyclisches
Carbonyl.
3. Verbindung nach Anspruch 2, worin bedeuten
R¹ Chloromethyl,
R² Methoxy,
R³ wie in Anspruch 2 definiert ist und
R&sup4; Morpholinocarbonyl.
4. Verfahren zur Herstellung eines
Cyclohexan-Derivats der Formel
worin bedeuten:
R¹ Halogenmethyl; oder Phenylthiomethyl, das Amino, C&sub1;-
C&sub6;-Alkoxy oder C&sub1;-C&sub6;-Alkansulfonylamino aufweisen
kann,
R² C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy,
R³
R&sup4; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbamoyl,
C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbamoyloxy-(C&sub1;-C&sub6;)-alkylcarbamoyl, N,O-enthaltendes 6-
gliedriges heterocyclisches Carbonyl oder
N,O-enthaltendes 6-gliedriges heterocyclisches Carbamoyl,
oder ein Salz desselben,
das umfaßt
a) die Umsetzung einer Verbindung der Formel
worin R², R³ und R&sup4; jeweils wie oben definiert sind,
mit einer Verbindung der Formel
HX (III)
worin X steht für Halogen oder Phenylthio, das Amino, C&sub1;-
C&sub6;-Alkoxy oder C&sub1;-C&sub6;-Alkansulfonylamino aufweisen kann,
oder einem Salz derselben unter Bildung einer Verbindung
der Formel
worin R², R³,R&sup4; und X jeweils wie oben definiert sind,
oder eines Salzes derselben; oder
b) die Umsetzung einer Verbindung der Formel
worin R², R³ und R&sup4; jeweils wie oben definiert sind,
oder eines Salzes derselben mit einem Acylierungsimttel
unter Bildung einer Verbindung der Formel
worin R², R³ und R&sup4; jeweils wie oben definiert sind und R&sup5;
für C&sub1;-C&sub6;-Alkansulfonylamino steht.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung, die als aktiven
Bestandteil (Wirkstoff) das Cyclohexan-Derivat nach
Anspruch 1 und einen oder mehrere pharmazeutisch akzeptable
Träger enthält.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB888819257A GB8819257D0 (en) | 1988-08-12 | 1988-08-12 | Cyclohexane derivative |
| GB898908005A GB8908005D0 (en) | 1989-04-10 | 1989-04-10 | Cyclohexane derivative |
| GB898909794A GB8909794D0 (en) | 1989-04-28 | 1989-04-28 | Cyclohexane derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE68911417D1 DE68911417D1 (de) | 1994-01-27 |
| DE68911417T2 true DE68911417T2 (de) | 1994-04-14 |
Family
ID=27264023
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE89308062T Expired - Fee Related DE68911417T2 (de) | 1988-08-12 | 1989-08-08 | Cyclohexan-Derivate. |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4954496A (de) |
| EP (1) | EP0354767B1 (de) |
| JP (1) | JP2811783B2 (de) |
| KR (1) | KR0130766B1 (de) |
| CA (1) | CA1316921C (de) |
| DE (1) | DE68911417T2 (de) |
| ES (1) | ES2062011T3 (de) |
| HU (1) | HU203543B (de) |
| IE (1) | IE63045B1 (de) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5164410A (en) * | 1988-01-09 | 1992-11-17 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Fumagillol derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
| DE68927904T2 (de) * | 1988-09-01 | 1997-09-04 | Takeda Chemical Industries Ltd | Fumagillol-Derivate |
| US5166172A (en) * | 1988-09-01 | 1992-11-24 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Fumagillol derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
| US5180738A (en) * | 1988-09-01 | 1993-01-19 | Takeda Chemical Industries | Fumagillol derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
| US6017954A (en) * | 1989-08-10 | 2000-01-25 | Children's Medical Center Corp. | Method of treating tumors using O-substituted fumagillol derivatives |
| US5290807A (en) * | 1989-08-10 | 1994-03-01 | Children's Medical Center Corporation | Method for regressing angiogenesis using o-substituted fumagillol derivatives |
| EP0415294A3 (en) * | 1989-08-31 | 1991-06-12 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Cyclohexanol derivatives, production and use thereof |
| TW282399B (de) * | 1990-05-25 | 1996-08-01 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| ATE196426T1 (de) * | 1991-06-21 | 2000-10-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Zyklodextrin-zusammensetzung enthaltend fumagillol-derivate |
| ATE153854T1 (de) * | 1992-12-16 | 1997-06-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Stabile pharmazeutische zubereitung mit fumagillolderivaten |
| US5710148A (en) * | 1995-03-06 | 1998-01-20 | Senju Pharmaceuticals Co., Ltd. | Corneal opacification inhibitory composition |
| FR2733499B1 (fr) * | 1995-04-27 | 1997-05-30 | Adir | Nouvelles tetrahydropyrano(3,2-d)oxazolones substituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2733498B1 (fr) * | 1995-04-27 | 1997-05-30 | Adir | Nouveaux composes cyclohexaniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| CA2248725A1 (en) * | 1996-03-06 | 1997-09-12 | Masaharu Kigawa | Novel iridoid derivatives and neovascularization inhibitors containing the same as active ingredient |
| US6225478B1 (en) | 1997-03-05 | 2001-05-01 | Tsumura & Co. | Iridoid derivatives and neovascularization inhibitors containing the same as active ingredient |
| US6919307B2 (en) | 2000-11-01 | 2005-07-19 | Praecis Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic agents and methods of use thereof for the modulation of angiogenesis |
| US7105482B2 (en) | 2000-11-01 | 2006-09-12 | Praecis Pharmaceuticals, Inc. | Methionine aminopeptidase-2 inhibitors and methods of use thereof |
| US6548477B1 (en) | 2000-11-01 | 2003-04-15 | Praecis Pharmaceuticals Inc. | Therapeutic agents and methods of use thereof for the modulation of angiogenesis |
| AU2002239479B2 (en) | 2000-11-01 | 2006-11-09 | Praecis Pharmaceuticals Incorporated | Peptides as Met-AP2 inhibitors |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2500016A (en) * | 1947-04-26 | 1950-03-07 | Canadian Ind | Epoxyethylcyclohexane hydroxy ethers |
-
1989
- 1989-07-28 US US07/386,232 patent/US4954496A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-02 IE IE250689A patent/IE63045B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-08-07 JP JP1204258A patent/JP2811783B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-08-08 ES ES89308062T patent/ES2062011T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-08 DE DE89308062T patent/DE68911417T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-08-08 EP EP89308062A patent/EP0354767B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-10 CA CA000607999A patent/CA1316921C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-08-11 HU HU894156A patent/HU203543B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-08-11 KR KR1019890011447A patent/KR0130766B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2062011T3 (es) | 1994-12-16 |
| JPH0276866A (ja) | 1990-03-16 |
| DE68911417D1 (de) | 1994-01-27 |
| CA1316921C (en) | 1993-04-27 |
| EP0354767B1 (de) | 1993-12-15 |
| JP2811783B2 (ja) | 1998-10-15 |
| KR900003163A (ko) | 1990-03-23 |
| KR0130766B1 (ko) | 1998-04-09 |
| US4954496A (en) | 1990-09-04 |
| IE892506L (en) | 1990-02-12 |
| EP0354767A1 (de) | 1990-02-14 |
| HUT51265A (en) | 1990-04-28 |
| IE63045B1 (en) | 1995-03-22 |
| HU203543B (en) | 1991-08-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE68911417T2 (de) | Cyclohexan-Derivate. | |
| DE68921114T2 (de) | Oxaspiro[2,5]octan-Derivate. | |
| DE69410790T2 (de) | Bicyclische ansamycine und ihre verwendung als antitumormittel | |
| DE68915900T2 (de) | Angiogenese hemmendes Mittel. | |
| DE69431517T2 (de) | Hypolipemische verbindungen | |
| DE69132141T2 (de) | Neuroprotective indolone und verwandte derivate | |
| DE3856166T2 (de) | N-Acylaminosäurederivate und deren Verwendung | |
| DE69331421T2 (de) | N-substituierte Hydroxyethylaminosulfamidsäure-Derivate verwendbar als Inhibitoren retroviraler Proteasen | |
| EP0167008B1 (de) | 1,4:3,6-Dianhydro-hexit-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| DE69102893T4 (de) | Nervenschützende 3-Piperidino-4-Hydroxychromanderivate. | |
| AU636076B2 (en) | 4-desoxy-4-epipodophyllotoxin derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof | |
| DE69228122T2 (de) | Neues bisheterocyclisches derivat und salz und hypoglykämische zusammensetzung | |
| DE69102889T2 (de) | Chirurgische Nähnadel, Verfahren und Gerät zum Schleifen von chirurgischen Nähnadeln. | |
| DE9290042U1 (de) | Pro-Arzneimittelester von phenolischen 2-Piperidino-1-alkanolen | |
| EP0040761A1 (de) | 2-Nitroimidazole, deren Herstellung und Verwendung sowie diese enthaltende Präparate | |
| EP0208932A2 (de) | Glycerinderivate | |
| DE69704396T2 (de) | Triazol-Derivate oder deren Salze | |
| DE3223877C2 (de) | ||
| EP1373237B1 (de) | Verfahren zur herstellung von oxirancarbonsäuren und derivaten davon | |
| DE3236096A1 (de) | In der 7- oder 8-stellung chlor- oder trifluormethylsubstituierte n-(chinol-4-yl)-anthranilsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| DE3003323A1 (de) | 4-amino-2-piperidinochinazolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und solche derivate enthaltende arzneimittel | |
| EP0081719B1 (de) | 2-Nitroimidazole | |
| EP1966113A1 (de) | Verfahren zur herstellung einer alpha-chiralen chlormethylverbindung in reiner form | |
| DE69027245T2 (de) | Pyrrolochinolin-Derivate, ihre Verwendung in antimikrobiellen Mitteln und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE69416131T2 (de) | Piperidinyl-substituierte methanoanthracene als d1/d2-antagonisten und 5ht2-serotonin-antagonisten |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |