DE3003323A1

DE3003323A1 - 4-amino-2-piperidinochinazolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und solche derivate enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE3003323A1
Application number: DE19803003323
Authority: DE
Inventors: Simon Fraser Dr Campbell; John Christopher Dr Danilewicz; Colin William Dr Greengrass
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1979-01-31
Filing date: 1980-01-30
Publication date: 1980-08-14
Also published as: FR2447919B1; GR73626B; ES8101583A1; AR222208A1; SE8000699L; YU22980A; IL59252A0; NL8000571A; IT8019537A0; CA1131636A; FI63936C; JPS55104278A; DK540879A; PT70749A; NZ192744A; ES488129A0; DD148720A5; PH15436A; CS231970B2; FR2447919A1

Description

Die Erfindung bezieht sich auf Arzneimittel, die neue Derivate des 4-Amino-2-piperidinochinazolins sind, insbesondere auf Derivate mit einer substituierten Alkoxygruppe in 4-Stellung des Piperidinrings. Solche Verbindungen sind als Regulatoren des kardiovaskulären Systems und insbesondere zur Behandlung von Hypertension brauchbar; sie betrifft ferner ein Verfahren zu deren Herstellung und solche Derivate enthaltende Arzneimittel.

Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen sind solche der allgemeinen Formel: ·

030033/06^1

RO

3323

O=X=OR

(I)

worin R

"X

Benzyl oder (C-^-Cg-Cycloalkyl) methyl,

-CH₂CH₂-, substituiert durch eine Phenylgruppe und gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen, und

R Wasserstoff, C₁-C₄-AIkYl öder Phenyl, gegebenenfalls

substituiert durch einen oder zwei Substituenten der Gruppe C₁-C₄-AIkYl, C₁-C₄-AIkOXy, Halogen, CF₃, -CONR³R⁴ und SO₂NR³R⁴, worin R³ und R⁴ jeweils Wasserstoff oder C₁-C₄-AIkYl bedeuten, sind,und deren pharmazeutisch.annehmbare Säureadditionssalze.

Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze sind die, die sich mit Säuren bilden, die nicht-toxische Säureadditionssalze bilden und pharmazeutisch annehmbare Anionen enthalten, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat oder Bisulfat, Phosphat oder saure Phosphat, Acetat, Maleat, Fumarat, Lactat, Tartrat, Citrat, Glukonat, Saccharat oder p-Toluolsulfonat.

Die ein oder mehrere Asymmetriezentren enthaltenden erfindungsgemäßen Verbindungen existieren als ein oder mehrere Enantiomerenpaare, und solche Paare oder einzelne Enantiomere können nach physikalischen Methoden trennbar sein, z.B. durch fraktionierte Kristallisation geeigneter Salze. Die Erfindung umfaßt die getrennten Paare sowie deren Gemische als racemische Gemische oder als getrennte d- und 1-optisch aktive isomere Formen.

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BAD ORIGINAL

"Halogen" bedeutet Fluor/ Chlor, Brom oder Jod. C₃- und C₄-Alkyl- und -Alkoxy-Gruppen können geradkettig oder verzweigt kettig sein.

Gemäß einem Aspekt der Erfindung ist R C--C*-Alkyl. R ist vorzugsweise CH₃, ^2^Η5' ^Benzyl oder Cyclopropylmethyl it i CH

R ist vorzugsweise CHo.

2
R ist vorzugsweise H/ Methyl, Äthyl oder Phenyl.

X ist vorzugsweise -CH (phenyl) CH₂-, -C^CH₂ (phenyl) - oder -CH₂C(CH₃)(phenyl)-.

Die bevorzugten Einzelverbindungen sind solche der Beispiele 1 und 3.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf folgenden Wegen hergestellt werden:

(1) Die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen R Cj-C₄-Alkyl oder Benzyl ist, können nach folgendem Schema hergestellt werden:

(ID

1—X -OR

+ HQ.

(III)

(D

1 2
R, R ,R und X sind wie oben definiert, und Q bedeutet eine leicht austretende Gruppe, wie Chlor, Brom, Jod, (C₁-C₄-Alkyl)thio oder (C₁-C₄~Alkyl)sulfonyl.

Q ist vorzugsweise Cl oder Br.

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Bei einer typischen Arbeitsweise werden die Reaktionskomponenten zusammen erwärmt, z.B = auf eine Temperatur von 70 bis 130⁰C, vorzugsweise unter Rückfluß in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. n-Butanol, für bis zu etwa 48 h. Das Produkt kann nach herkömmlichen Arbeitsweisen isoliert und gereinigt werden.

Die Zwischenstufen der Formel (II) und (III) sind entweder bekannte Verbindungen oder können nach den herkömmlichen Arbeitsweisen analogen Arbeitsweisen hergestellt werden. Die Herstellung vieler Zwischenstufen der Formel (III) wird in den nachfolgend beschriebenen Herstellungsweisen veranschaulicht.

(2) Die Verbindungen, in denen R C.-C.-Alkyl oder (C₃-Cg-Cycloalkyl)methyl ist, können nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:

PhCH₂O

RO

(IA)

^Hydrierung,

O - X ·= OR'

(IV)

i.Q(Q ist eine leicht austretende Gruppe, vorzjagsw. Cl, Br

oder I

O - X - OR²

(IB)

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BAD ORIGINAL

Die Hydrierung kann nach herkömmlichen Arbeitsweisen erfolgen, z.B. durch Hydrieren der Verbindung der Formel (IA) in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Äthanol, über einem Pd/C-Katalysator, typischerweise bei Raumtemperatur und etwa 1,05 bar (15 psi) für einige wenige Stunden.

Die Hydroxy-Verbindung (IV) kann dann mit der Verbindung der Formel RQ in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid, in Gegenwart einer Base, z.B. Natriumhydroxid, und unter einer Stickstoffatmosphäre umgesetzt werden. Im allgemeinen sind lange Reaktionszeiten, z.B. bis zu 24 h, nötig. Das Produkt kann nach herkömmlichen Arbeitsweisen isoliert und gereinigt werden.

Die Ausgangsmaterialien der Formel (IA) können nach dem obigen Weg (1) hergestellt werden.

(3) Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) können nach herkömmlichen Arbeitsweisen hergestellt werden, z.B. durch Mischen der freien Base mit der geeigneten Säure, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Isopropanol, Filtrieren und, wenn nötig, Umkristallisieren des so gebildeten Salzes bis zur Reinheit. Häufig liegt natürlich das Produkt des Weges (1) in Form eines Säureadditionssalzes vor.

Die antihypertensive Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen zeigt sich in ihrer Fähigkeit zur Senkung des Blutdrucks bei Bewußtsein befindlicher, spontan hypertensiver Ratten und bei Bewußtsein befindlicher, renal hypertensiver Hunde bei oraler Verabreichung in Dosen bis zu 5 mg/kg.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können alleine verabreicht werden, werden aber im allgemeinen im Gemisch mit einem pharmazeutischen Träger- verabreicht, der unter Berücksichtigung des beabsichtigten Verabreichungsweges und pharmazeutischer Standardpraxis ausgewählt wird.

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;003323

Beispielsweise können sie oral in Form von Tabletten verabreicht werden, die Excipientien wie Stärke oder Laktose enthalten, oder in Kapseln, entweder alleine oder im Gemisch mit Excipientien, oder in Form von Elixieren oder Suspensionen, die Aroma- oder Farbstoffe enthalten. Sie können parenteral injiziert werden, z.B. intramuskulär, intravenös oder subkutan. Für parenterale Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen wässrigen Lösung verwendet, die andere gelöste Stoffe enthalten kann, z.B. genügend Salze oder Glukose, um die Lösung isotonisch zu machen. So liefert die Erfindung ein Arzneimittel mit einer Verbindung der Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbarem Säureadditionssalz zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können Menschen zur Behandlung von Hypertension entweder oral oder parenteral verabreicht werden, und sie können oral in Dosen etwa im Bereich von 1 bis 50 mg pro Tag für einen durchschnittlichen erwachsenen Patienten (70 kg) in einer Einzeldosis oder bis zu 3 Teildosen verabreicht werden. Intravenöse Dosismengen werden etwa 1/5 bis 1/10 der oralen Tagesdosis betragen. So werden Einzeldosen in Tabletten- oder Kapselform für einen durchschnittlichen erwachsenen Patienten im allgemeinen im Bereich von 1 bis 50 mg der aktiven Verbindung ausmachen. Schwankungen treten notwendigerweise in Abhängigkeit vom Gewicht und Zustand des zu behandelnden und dem besonderen Verabreichungsweg auf, wie dem Fachmann bekannt.

Die Erfindung führt ferner zur Behandlung eines Tieres, den Menschen eingeschlossen, mit Hypertension, wozu dem Tier eine antihypertensive Menge einer Verbindung der Formel (I) oder cinos pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes von dieser oder eines Arzneimittels, wie oben definiert, verabreicht wird.·

Ö3Ö033/G6A1 SAD ORIGINAL

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung: Beispiel 1

Herstellung von 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(2-äthoxy-1-phenyläthoxy)piperidino]chinazolin-Hydrochlorid

CH₃

NH,

CH₂OC₂E₅

CH₂OC₂H₅

2,6 g 4-Amino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolin und 3,0 g 4-(2-Äthoxy-1-phenyläthoxy)piperidin in 100 ml n-Butanol wurden 22 h unter Rückfluß erwärmt. Die Lösung wurde dann gekühlt, filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diäthyläther verrieben und zweimal aus Isopropanol umkristallisiert, um 2,0 g 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(2-äthoxy-1-phenyläthoxy)piperidino]chinazolin-Hydrochlorid, Schmp. 229 bis 230°, zu ergeben.
Analyse, %:

gef.: C 61,0; H 6,9; N 11,5

ber. für C₂₅H₃₂N₄O₄-HCl: C 61,4; H 6,8; N 11,5.

030 0 33/0 6 4-1

Beispiel 2 .

Herstellung von 4-Ämino-6,7-dimethoxy=2-[4-(2=phenoxy-1· phenyläthoxy)piperidino]chinazolin-Hydrochlorid-Hydrat

1,44 g 4-Amino-2-chlor~6,7-dimethoxychinazolin und 2,0 g 4-(2-Phenoxy-1-phenyläthoxy)piperidin in 100 ml n-Butanol wurden 20 h unter Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum abgezogen, der Rückstand in Äther verrieben und aus Isopropanol kristallisiert. Der Feststoff wurde zwischen Chloroform und wässriger Natriumbicarbonatlösung verteilt, der Chloroformextrakt (über MgSO.) getrocknet und das· Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde an 100 g Siliciumdioxid chromatographiert, wozu mit Chloroform, dann mit Chloroform/Methanol (20:1) eluiert wurde. Produkthaltige· Fraktionen-wurden vereinigt, das Lösungsmittel r„\ Vakuum abgedampft und der Rückstand durch Behandeln einer vJiiloroformlösung mit ätherischer Salzsäure in das Hydrochlorid überführt.

030033/0641 _BAD

Das feste Hydrochlorid wurde gesammelt und aus Isopropanol umkristallisiert, um u,85 g 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-{2-phenoxy-1-phenyläthoxy)piperidino]chinazolin-Hydrochlorid7

Hydrat, Schmp. 202 - 204°, zu ergeben.

Analyse, %:

gef.: C 62,8; H 6,1; N 10,0

ber. für C₂₉H₃₂N₄O₄-HCLH₂O: C 62,8; H 6,4; N 10,1.

Beispiele 3 bis 6

Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich den vorhergehenden Beispielen hergestellt, ausgehend von 4-Amino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolin und dem geeigneten Piperidin, das Produkt des Beispiels 3 wurde ähnlich Beispiel 1 und die Produkte der Beispiele 4, 5 und 6 ähnlich dem Beispiel 2 hergestellt, aber das Produkt des Beispiels 5 wurde nicht in das Hydrochlorid überführt.

030033/0641

O O CJ

CH

^j N V»-OCH₂— C

V »mir

Beispiel	H	R^	isolierte Form und Schmp. (⁰C)	(theoretisch C	Analyse, % in Klammern) H	12_f0 12,2)
3	H	H	Hydrochlorid 241 - 243°	59₅7 (59,9	6,3	UpO 11,5)
4	C₂H₅	Hydrochlorid 234 - .235°	61_f3 (61,4

ft

Q) Ö

ιί

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I⁰OO

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ΙΛ

O

VO VO

■η η

.-H OO (N

■ ΙΛ

S OJ

S U

VO

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i3323

Beispiel 7

Herstellung von 4-Ämino-6-cyclopropylinethoxy-2- [4-(2-äthoxy-1-phenyläthoxy)piperidino]-7-methoxy-chinazolin, D(+)Tartrat

0,75 g 4-Ämino=2-[4-(2-äthoxy-i-phenyläthoxy)piperidino]-6-hydroxy-7-methoxychinazolin-Hydrochlorid in 50 ml Dimethylformamid und 1 ml 5 η Natriumhydroxidlösung wurden bei Raum-: temperatur unter einer Stickstoffatmo'sphäre 40 min im Dunkeln gerührt. 0,27 g Cyclopropylmethylbromid wurden dann zugesetzt und die Lösung 20 h unter N₂ gerührt. 5 mg Kaliumjodid, dann weitere 0,27 g Cyclopropylmethylbromid wurden zugesetzt und es wurde weitere 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand in 50 ml Wasser, mit 2 η Natriumhydroxid auf pH 12 basisch gemacht, aufgenommen und mit dreimal 100 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformschichten wurden (über Na₃SO₄) getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, um einen halbfesten Stoff zu liefern. Das Produkt wurde an 7 g Siliciumdioxid unter Eluieren mit Chloroform chromatographiert. Produkthaltige Fraktionen wurden vereinigt und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen» Der Rückstand wurde durch Behandeln einer Chloroformlösung mit einer Lösung von D(+)Weinsäure in Äther in das Tartrat überführt. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet, um 115 mg 4»Amino-6-cyclopropylmethoxy-2-[4-(2-äthoxy-1-phenyläthoxy)piperidino]-7-m'ethoxychinazolin, D( + )Tartrat, Schmp. 142 - 145°, zu ergeben.
Analyse/ %:

gef. : C 59,8; H 6,5; N 8,9

ber. für C₃₈H₃₆N₄O₄-C₄H₆O₆: C 59,8; H 6,6; N 8,7.

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-yf-

Beispiel 8

Herstellung von 4-Amino-6-äthoxy-2-[4-(2-äthoxy-1-phenyläthoxy) piperidino] -7-methoxychinazolin-Hydrojodid

Die Titelverbindung wurde ähnlich Beispiel 7, ausgehend von 4-Amino-2-[4-(2-äthoxy-1-phenyläthoxy)piperidino]-6-hydroxy-7-methoxychinazolin und Äthyljodid in Gegenwart von Natriumhydroxid, hergestellt und hatte einen Schmp. von 227 - 228°.
Analyse, %:

gef.: C 52,1; H 5,8; N 9,4

ber. für C₃₆H₃₄N₄O₄-HI: C 52,5; H 5,9; N 9,4

Beispiel 9

Herstellung von 4-Amino-6-benzyloxy-2-[4-(2-äthoxy-1-phenyläthoxy)piperidino]-7-methoxychinazolin-Hydrochlorid

0,72 g 4-Amino-6-benzyloxy-2-chlor-7-methoxychinazolin . [J.Med. Chem. 1977, 20.' 146] und 0,57 g 4- (2-Äthoxy-1-phenyläthoxy)piperidin in 50 ml n-Butanol wurden 30 h unter Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit Äther verrieben, um einen Feststoff zu ergeben, der aus Isopropanol/Diisopropylather umkristallisiert wurde und 740 mg 4-Amino-6-benzyloxy-2-[4-(2-äthoxy-1-phenyläthoxy)piperidino]-7-methoxychinazolin-Hydrochlorid zu ergeben. Eine Probe, aus Äthanol umkristallisiert, hatte einen Schmp. von 238 - 240°.
Analyse, %:

gef.: C 65,5; H 6,5; N 10,0

ber. für C₃₁H₃₆N₄O₄-HCl: C 65,9; H 6,6; N 9,9.

Die folgenden Herstellungen veranschaulichen die Herstellung bestimmter Ausgangsma'terialien. ' ·

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Herstellung" A

Herstellung von 4-(2-Hydroxyphenethyloxy)piperidin

5,0 g N-Acetyl-4-hydroxypiperidin in 50 ml Tetrahydrofuran (THF) wurden zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (1,84 g, 50%ige Dispersion in Mineralöl) in 25 ml THF unter Stickstoffatmosphäre gegeben- Wenn das Aufschäumen aufgehört hatte, wurden 4,6 g Styroloxid in 25 ml THF zugesetzt, dann wurde das Reaktionsgemisch mit 25 ml Dimethylformamid. (DMF) verdünnt und 18h bei 60⁰C gerührt. Nach Zugabe von Isopropanol zu der gekühlten Lösung wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Wasser, mit 2 η Salzsäure auf pH 4 eingestellt, behandelt und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde (über Na₂SO,) getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, um N-Acetyl-4-(2-hydroxyphenethyloxy)piperidin zu ergeben. Dieses Produkt in 50 ml Äthanol und 100 ml 5 η Natriumhydroxidlösung wurde 3 h unter Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum abgezogen, der Rückstand in Wasser aufgenommen, mit Chloroform extrahiert, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Das Produkt in Chloroform wurde durch Behandeln mit ätherischer Salzsäure und Abdampfen des Lösungsmittels in das Hydrochlorid überführt. . ·

Der Rückstand wurde in Methanolaufgenommen, mit Äther behandelt, der ausgefallene Feststoff abgetrennt und aus Isopropanol umkristallisiert, um 0,6 g 4-(2-Hydroxyphenethyloxy)piperidin-Hydrochlorid, Schmp. 174 - 175⁰C, zu ergeben. Analyse, %;

gef..: . C 50,1; H 7,8; N 5,2

ber. für C₁₃H₁₉NO₂^HCl: .C 60,6; H 7,8; N 5,4.

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Herstellung B

Herstellung von 4-(2-Äthoxyphenethyloxy)piperidin

8,0 g N-Acetyl-4-(2-hydroxyphenethyloxy)piperidin, nach A hergestellt, und 0,3 g 1,2-Dimethoxyäthan in 50 ml trockenem DMF wurden zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (2,96 g, 50%ige Dispersion in Mineralöl) in 50 ml trockenem DMF getropft. Die Suspension wurde 3,5 h bei Raumtemperatur gerührt, auf 0 bis 5°C gekühlt, dann wurde eine Lösung von 9,6 g Äthyljodid in 25 ml DMF zugetropft. Das Gemisch konnte sich auf Raumtemperatur (20⁰C) erwärmen und wurde dann 2 h bei Raumtemperatur gerührt. 75 ml Isopropanol wurden zugesetzt, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Chloroform und Wasser verteilt. Die Chloroformschicht wurde getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, um 5,2 g N-Acetyl-4-(2-äthoxyphenethyloxy)-piperidin zu ergeben.

Dieses Produkt in 50 ml Äthanol und 50 ml 5 η Natriumhydroxidlösung wurde 3,5 h unter Rückfluß erwärmt. Das organische Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und der wässrige Rückstand mit Chloroform extrahiert. Der organische Extrakt wurde (über Na₃SO₄) getrocknet, im Vakuum eingeengt, dann der Rückstand zwischen 2 η Salzsäurelösung und Äther verteilt. Die wässrige Phase wurde dann mit Natriumcarbonatlösung basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde (über Na₃SO₄) getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft, dann der Rückstand in Äther aufgenommen und in das Oxalat überführt. Umkristallisieren aus Isopropanol lieferte 1,6 g 4-(2-Äthoxyphenethyloxy)-piperidin-Oxalat, Schmp. 136 - 137°C. Analyse, %:

gef.: C 60,3; H 7,4; N 4,1

ber. für C₁₅H₂₃NO^C₂H₂O₄: C 60,2; H 7,4; N 4,1.

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Herstellung C

Herstellung von 4-(2-&thoxy-1-phenyläthoxy)piperidin

1« 2«

3 „ EtOH, H

NaOH/CH,OH

OCF^H,

(i) α-(N-Acetyl-4-piperidinoxy)phenylessigsäureäthylester

27,5 g N-Acetyl-4-hydroxypiperidin in 100 ml trockenem DMF wurden langsam zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (25 g, 50%ige Dispersion in Mineralöl)in 150 ml DMF

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und 10 ml 1,2-Dimethoxyäthan gegeben.

Die Suspension wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. 45 g cx-Bromphenylessigsäure in 250 ml DMF wurden dann langsam unter Eis/Wasser-Kühlung zugegeben. Das Gemisch wurde 20 h bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde Isopropanol zugesetzt und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen, mit 2 η Salzsäure auf pH 1 angesäuert und viermal mit 300 ml Chloroform extrahiert, Die vereinigten Chloroformextrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, (über MgSO₄) getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand in 450 ml wasserfreiem Äthanol mit 9 ml konzentrierter Schwefelsäure wurde 8 h unter Rückfluß erwärmt. Die gekühlte Lösung wurde mit wässriger Natriumcarbonatlösung vorsichtig neutralisiert und das organische Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der wässrige Rückstand wurde mit Natriumcarbonatlösung auf pH eingestellt und zweimal mit Chloroform extrahiert.· Die vereinigten Chloroformextrakte wurden (über MgSO₄) getrocknet und im Vakuum eingedampft. Destillation des Rückstands lieferte 37,2 g α-(N-Acetyl-4-piperidirioxy)phenylessigsäureathylester, Sdp. 190 - 194°C/0,18 mm. Analyse, %:

gef.: C 66,4; H 7,8; N-4,5

ber. für C₁₇H₃₃NO₄: C 66,9; H 7,6; N 4,6.

(ii) N-Acetyl-4-(2-hydroxy-1-phenyläthoxy)piperidin

3,24 g Lithiumborhydrid wurden portionsweise zu einer Lösung von 11,2 g a-(N-Acetyl-4-piperidinoxy)phenylessigsäureäthylester in 200 ml trockenem THF gegeben. Als die Wasserstoffentwicklung versiegt war, wurde das Reaktionsgemisch 4 h unter Rückfluß erwärmt. Die gekühlte Lösung wurde mit Wasser versetzt, das Lösungsmittel im Vakuum abge-

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13323

zogen, dann der Rückstand in 200 ml Chloroform aufgenommen und mit verdünnter Salzsäure, Wasser und Salzlösung gewaschen. Der Chloroformextrakt wurde (über MgSCK) getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen» Dünnschichtchromatographische Analyse des Produkts zeigte, daß die Reduktion unvollständig war, daher wurde das Produkt in 100 ml THF mit einer weiteren Menge (3,24 g) Lithiumborhydrid behandelt und 4 h unter Rückfluß erwärmt„ Das Reaktionsgemisch wurde wie oben behandelt, um 9,5 g N-Acetyl-4-(2-hydroxy-1-phenyläthoxy)piperidin als öl zu ergeben, das beim Stehen fest wurde. Eine Probe, aus Äther kristallisiert, hatte einen Schmelzpunkt von 92 - 94°C. Analyse, %:

gef.: ■ C 68,1,° H 8,1; N 5,7 ber. für C₁₅H₃₁NO₃S C 68,4; H 8,1? N 5,3„

(iii) 4-(2-Äthoxy-1-phenyläthoxy)piperidin

Diese Verbindung wurde ähnlich Herstellung B, ausgehend von N-Acetyl-4-(2-hydroxy-1-phenyläthoxy)piperidin (hergestellt wie gemäß Abschnitt (ii)) und Äthyljodid,mit anschließender basischer Hydrolyse der N-Acetylgruppe hergestellt= Eine Probe wurde als Oxalat charakterisiert, Schmp. 137 - 139°C. Analyse, %:

gef.: C 59,9; H 7,4; N 4,0

ber. für C₁₅H₂₃NO₂₀C₂H₂O₄: C 60,2; H 7,4; N 4/1.

Herstellung D

4-(2-Phenpxy-1-phenyläthoxy)piperidin

5,25 g N-Acetyl-4-(2-hydroxy-1-phenyläthoxy)piperidin (hergestellt nach C (ii)), 4,2 g Diäthylazodicarboxylat, 6,3 g Triphenylphösphin und 2/25 g Phenol in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 2 h bei 0⁰C gerührt und "dann 48 h bei Raumtemperatur belassen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum

$3003-3/0641 BAD ORIGINAL

Il

- yf-

abgezogen, der Rückstand in 50 ml Diäthyläther unter Rückfluß aufgenommen unä über Nacht in einem Kühlschrank gelassen. Die ausgefallenen Nebenprodukte wurden abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde wieder in Äther aufgenommen, zum Kühlen zur Seite gestellt und der ausgefallene Feststoff abfiltriert. Das Ätherfiltrat wurde zur Trockne eingeengt und der Rückstand in 50 ml Methanol und 30 ml 5 η Natrxumhydroxidlösung 5 h auf Rückfluß erwärmt. Das organische Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, der wässrige Rückstand mit 2 η Salzsäure auf pH 3 angesäuert und zweimal mit Äther extrahiert, worauf die organischen Extrakte verworfen wurden. Die wässrige Phase wurde mit Natriumhydroxidlösung auf pH 12 eingestellt, mit (dreimal 100 ml) Äther extrahiert, die Ätherextrakte vereinigt, (über MgSO.) getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, um 3,55 g 4-(2-Phenoxy-i-phenyläthoxy)-piperidin als öl zu ergeben. Eine Probe wurde in das Oxalat überführt, das aus Isopropanol ümkristallisiert wurde und einen Schmelzpunkt von 170 - 172°C hatte.

Analyse, %: ■

gef.: C 64,9; H 6,6; N 3,8

ber. für C₁₉H₂₃NO₂-C₂H₂O₄: C 65,1; H 6,5; N.3,6.

Herstellung E

Herstellung von 4-(2-Hydroxy-2-phenyl-n-propoxy)piperidin

OCH C-OH 1 .Hg (OAcL , 2 "*->..

2.MaBH

4 />

3.NaOH/

V\ /

930033/0641

30 Πι"% Ί 7 "^ HJ U >2> »3 4L νϊ

(i) N-Acetyl-4-(2-phenylallyloxy)piperidin

13,6 g N-Acetyl-4-hydroxypiperidin in 50 ml DMF wurden zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (10 g, 50%ige Dispersion in Mineralöl) in 50 ml.DMF unter Stickstoff getropft. Das Gemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt, dann wurden 20 g α-(Brommethyl)styrol in 50 ml DMF zugetropft. Das Gemisch wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Wasser verdünnt und mit (dreimal 200 ml) Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden (über Na^SOi) getrocknet, im Vakuum eingedampft und destilliert, um 25 g N-Acety1-4-(2-phenylallyloxy)piperidin, Sdp. 170 bis 18O°C/O,3 mm mit einem dieser Struktur entsprechenden NMR-Spektrum zu ergeben.

(ii) 4-(2-Hydroxy-2=phenyl-n-propoxy)piperidin

4,0 g N-AcetylT4-(2-phenylallyloxy)piperidin in 60 ml trockenem THF wurden zu einer gerührten Lösung von 6,35 g Quecksilber(II)-acetat in 60 ml Wasser getropft, und die Lösung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. 40 ml 3 η Natriumhydroxidlösung und 0,75 g Natriumborhydrid in 40 ml 3 η Natriumhydroxidlösung wurden dann zu der gerührten Lösung bei 0⁰C getropft. Die graue Suspension wurde 1 h bei 0⁰C gerührt, Eisessig wurde bis zum pH 6 zugegeben, dann wurde die Suspension filtriert und das Filtrat mit (dreimal 150 ml)Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden (über Na-SO-.) getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 2,1 g N-^cetyl-4-(2-hydroxy-2-phenyl*-n-propoxy) piperidin zu ergeben. Dieses Produkt in 30 ml Methanol und 20 ml 5 η Natriumhydroxidlösung wurde 4 h unter Rückfluß erwärmt. Das organische Lösungsmittel wurde eingedampft und die wässrige Lösung mit (dreimal 20 ml) Chloroform.extrahiert, (über Na₂SO*) getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft, um 1,8 g 4-(2-Hydroxy-2-phenyl-n-propoxy)piperidin als öl zu ergeben. Eine Probe wurde als Oxalat charakterisiert, das aus Äthylacetat um-

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kristallisiert wurde und einen Schmelzpunkt von 132 - 134°C hatte.

Analyse, %:

gef.: . C 58,8; H 7,1; N 4,8

her. für C₁₄H₂₁NO^C₂H₂O₄: C 59,1; H 7,1; N 4,3.

Herstellung F

Herstellung von 4-(2-Äthoxy-2-phenyl-n-propoxy)piperidin

7,0 g N-Acetyl-4-(2-phenylallyloxy)piperidin (hergestellt nach E) in 10 ml Äthanol wurden zu einer gerührten Suspension von 9,2 g Quecksilber(II)acetat in 50 ml Äthanol bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt, dann auf 0⁰C gekühlt. 20 ml 5 η Natriumhydroxidlösung, dann 1,03 g Natriumborhydrid in 20 ml 5 η Natriumhydroxidlösung wurden zu einer gerührten Suspension gegeben, und nach 10 min wurde Eisessig bis zum pH 6 zugesetzt. Die Suspension wurde filtriert, das Filtrat konzentriert und der Rückstand zwischen Chloroform und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde (über Na₃SO₄) getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Gas-Flüssig-Chromatographie(GLC)-Analyse des Produkts zeigte unvollständige Umwandlung des gewünschten Produkts, daher wurde das Oxymerkurierungsverfahren wie oben wiederholt, um 7,4 g eines nach GLC 84%ig reinen N-Acetyl-4-(2-äthoxy-2-phenyl-n-propoxy)piperidins zu ergeben. Das Produkt in 100 ml Äthanol und 30 ml Natriumhydroxidlösung wurde 11h unter Rückfluß erwärmt. Das organische Lösungsmittel wurde abgedampft und die wässrige Lösung mit ( 3 χ 30 ml) Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden (über Na₂SO₄) getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, um 3,8 g 4-(2-Äthoxy-2-phenyl-n-propoxy)piperidin als öl zu ergeben. Eine Probe wurde in das Oxalat überführt, das zweimal aus Äthylacetat, dann aus Aceton umkristallisiert

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einen Schmelzpunkt von 126 - 127 C hatte»

Analyse, %s

gef.: C 60,4; H 7,6; N 4,1

her. für C₁₆H₂₅NO₂-C₂H₂O₄., 1/4H₂O; C 60,4; H 7,3; N 3,9

Herstellung G

Herstellung von 4-Amino-2-[4-(2-äthoxy-1-phenyläthoxy)piperidino ]-6-hydroxy-7-methoxychinazolin-Hydrochlorid-Hydrat

0,9g 4-Amino-6-benzyloxy-2-[4-(2-äthoxy-1-phenyläthoxy)-piperidino]-7-methoxy-chinazolin-Hydrochlorid in 150 ml trockenem Äthanol wurden über 5 % Pd/C bei Raumtemperatur und 1,05 bar (15 psi) 2 h hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde mit Äther verrieben, um 0,55 g eines weißen Feststoffs zu liefern. Eine Probe (200 mg) wurde aus Isopropanol umkristallisiert und lieferte 71 mg 4-Amino-2-[4-(2-äthoxy-1-phenyläthoxy)piperidino]-6-hydroxy-7-methoxychinazolin-Hydrochlorid-Hydrat, Schmp. 141 - 144° Analyse, %:

gef.: C 58,0'; H 6,5; N 11 ,5

ber. für C₂^H₃₀N₄O₄-HCLH₂O; C 58,5; H 6,8; N 11,4.

Claims

PLC. 290 (PC. 6213)

Patentansprüche Verbindungen der Formel

worin R Cj-C^-Alkyl, Benzyl oder (^-Cg-Cycloalkyl) methyl,

R¹ C₁-C₄-AlJCyI,

X -CH₂CH₂-, substituiert durch eine Phenylgruppe und gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen, 'und

R Wasserstoff, Cj-C^-Alkyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder zwei Substituenten der Gruppe Cj-C^-Alkyl, C. -C.-Alkoxy, Halogen, -CF,., -CONR³R⁴ und -SO₉NR³R , worin R³ und R jeweils Wasserstoff oder Cj-C^

bedeuten,

sind, und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.

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2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R GH,, C₂Hc, Benzyl oder Cyclopropylmethyl, R¹ CH₃, X -CH(phenyl)CH₂-, -CH₂CH-(phenyl)- oder -CH₂C(CH₃)(phenyl)- und R² H, Methyl, Äthyl oder Phenyl ist.
3. 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(2-äthoxy-1-phenyläthoxy)-piperidino]chinazolin.
4. 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(2-hydroxy-2-phenyläthoxy)-piperidino]chinazolin.
5. Verbindung nach Anspruch 1, worin R C₁-C₄-Al]CyI ist.
6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin R Cj-C^-Alkyl oder Benzyl ist, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

Vr "

— (H)

ROM

worin R wie oben definiert ist, R wie in Anspruch 1 definiert ist und Q eine leicht austretende Gruppe ist, mit einem Piperidin der Formel

«* ^-0-X-OR² __(III)

2
worin R und X wie in Anspruch 1 definiert sind, umgesetzt wird.

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7« Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin R C,-C₄-Alkyl oder (C^-Cg-Cycloalkyl)methyl ist, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

1 2
worin R , R und X wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel RQ in Gegenwart einer Base umgesetzt'wird, wobei R wie vorstehend definiert und Q eine, leicht austretende Gruppe ist.
8. Arzneimittel, das eine Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthält.

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