NO800230L - Fremgangsmaate ved fremstilling av kinazolinderivater - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser som er nye derivater av 4-amino-2-piperidino-kinazolin, og mere spesielt fremstilling av derivater med en substituert alkoksygruppe i 4-stillingen i piperidino-ringen. Slike forbindelser er nyttige som regulatorer for det kardiovaskulære system og særlig ved behandling av hypertensjon...

De nye forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen er

de med den generelle formel:

r1°->^v^^ /N\ V°- x- or2

Y

RO ]f

m2

hvori R er C^-C^ alkyl, benzyl eller (C^-C^ cykloalkyl)-metyl, R er C-^- Cå alkyl,

X er -CH2CH2- substituert med en fenylgruppe og eventuelt med 1 eller 2 metylgrupper, og R" er hydrogen, C-^-C^alkyl, eller fenyl

som eventuelt er substituert med en eller flere substituenter så som C,-C. alkyl, C-.-C. alkoksy, halogen, CF.,, 34 34 3 4 ■

-CONR R og -S02NR R hvori R og R hver betyr hydrogen

■eller C^-C^alkyl, samt farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.

Farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter er de som dannes fra syrer som danner'ikke-toksiske syreaddisjonssalter inneholdende farmasøytisk akseptable anioner, så som hydroklorid-,. hydrobromid, sulfat eller bisulfat, fosfat eller.surt fosfat, acetat, maleat, fumarat, laktat, tartrat, sitrat,.

glukonat, sakkarat eller paratoluensulfonatsalter.

De fremstilte forbindelser inneholder en eller flere asym-^metriske sentre og vil foreligge som et eller flere par enantiomerer, og slike par eller individuelle enantiomerer kan separeres ved hjelp av fysikalske metoder, eksempelvis'fraksjonert krystallisasjon av egnede salter. Oppfinnelsen innbefatter separerte par så vel som blandinger derav, samt racemiske blandinger eller separerte d- og 1- optisk aktive isomere former.

Med "halogen" forstås fluor', klor, brom eller jod.

Ca og alkyl- og alkoksygrupper kan være forgrenede eller uforgrenede. I henhold til et trekk ved oppfinnelsen er R C-^- C^ alkyl. R er fortrinnsvis CH3, C2H,-, benzyl eller cyklopropylmetyl. R^ er fortrinnsvis CH^ R<2>er fortrinnsvis.H, metyl, etyl eller fenyl. X er fortrinnsvis

-CH(fenyl)CH2-, -CH2CH(fenyl)- eller -CH2C(CH3)(fenyl)-.

De foretrukne enkeltforbindelser er de i henhold til eksemplene 1 og 3.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles i henhold til de følgende ruter: (1)

Forbindelser hvori R er C-^-C^alkyl eller benzyl kan fremstilles i henhold til det følgende skjema:

12

R, R , R og X har de ovenfor angitte definisjoner og Q betyr en lett avgående gruppe så som klor, brom, jod, (C1-C4 alkyl)tio eller (C^-C^ alkyl) sulfonyl. Q er fortrinns-

vis Cl eller Br.

Ved en typisk fremstilling oppvarmes reaktantene, eksempelvis ved en temperatur i området 70 - 130°C, fortrinnsvis under tilbakeløp, i et inert organisk oppløsningsmiddel, så som n-butanol i tidsperioder opp til 48 h. Det erholdte produkt kan isoleres og renses på konvensjonelle måter.

Utgangsf<p>rbindelsene med formel II og III er enten kjente forbindelser eller kan fremstilles ved analoge kjente 'frem-gangsmåter. Fremstilling av mange av utgangsproduktene med formel III er vist senere. (2) . Forbindelser hvori R er-C^-C^ alkyl eller (C^-Cg cykloalkyl)- metyl kan. fremstilles i henhold til det følgende reaksjons-skjerna:

Hydrogenering kan utføres på konvensjonell måte, eksempelvis ved hydrogenering av forbindelsen med formelen (IA) i et egnet oppløsningsmiddel så som etanol over en Pd/C kata-lysator, typisk ved 'romtemperatur ved et trykk på 1,05 kg/cm• ■ 2 i noen få timer.

Hydroksyforbindelsen (IV) kan deretter omsettes med en forbindelse med formel RQ i ét egnet oppløsningsmiddel så som dimetylformamid i nærvær av en base så som natrlumhydroksyd qg under en nitrogenatmosfære. Generelt vil relativt lange reaksjonstider være nødvendig, eksempelvis opp til 24 h. Produktet kan isoleres og renses etter konvensjonelle'fremgangsmåter.•

Utgangsmaterialene med formelen (IA) kan fremstilles via den ovenfor viste rute (1).

(3)

De farmasøytisk akseptable syrer addisjonssalter av forbin-. deisene med formelen (I) kan fremstilles på konvensjonell måte, eksempelvis ved å blande den frie base med den ønskede syre i et egnet oppløsningsmiddel, så som isopropanol, og filtrere og om nødvendig omkrystallisere det således erholdte., sålt. Når. produktet fremstilles i henhold til .rute (1) vil ' det ofte foreligge i form av et syreaddisjonssalt..

Den antihypertensive aktivitet for forbindelsene fremstilt

i henhold til oppfinnelsen fremgår av deres evne til.å senke blodtrykket for bevisste, spontant hypertensive rotter og bevisste renalt hypersentive hunder når forbindelsene administreres oralt i doser på opp til 5 mg/kg.'

De nye forbindelser kan administreres alene, men vil generelt administreres i blanding med en farmasøytisk bærer valgt under hensyntagen til den påtenkte administrasjonsrute pg standard farmasøytisk praksis.

For eksempel kan de administreres oralt i form av tabletter

inneholdende eksipienter så som stivelse eller laktose,

eller i kapsler enten alene eller i blanding med eksipienter, eller i form av. eliksirer eller suspensjoner inneholdende smaks-stoffer eller fargede bestanddeler. De kan injiseres paren-teralt eksempelvis intramuskulært, intravenøst eller subku-tant. For parenteral administrasjon anvendes de best i form av en steril vandig oppløsning som kan inneholde andre oppløste bestanddeler, eksempelvis tilstrekkelig salt eller glukose til å gjøre'oppløsningen isotonisk.

De nye forbindelser kan administreres til mennesker for behandling av hypertensjon enten via orale eller parenterale ruter og'kan administreres oralt i daglige dosenivåer innen området 1-50 mg/døgn for en gjennomsnittlig voksen pasient (70 kg) gitt i form av en enkelt dose eller opp til 3 oppdelte doser. Intravenøse dosenivåer kan ventes å være

ca. — til -avden daglige orale dose. Således for en gjennomsnittlig voksen pasient vil de individuelle orale doser i tablett- eller kapselform generelt inneholde den aktive forbindelse i en mengde på 1 - 50 mg. Variasjoner vil nødvendigvis oppstå avhengig av pasientens vekt og kondisjon og den spesielle administrasjonsrute valgt, slik som vil være kjent innen teknikkens stand.

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

EKSEMPEL 1

Fremstilling av 4-amino-6,7-dimetoksy-2-[4-(2-etoksy-l-fenyletoksy) piperidino] kinazolin. hydroklorid

2,6 g 4-amino-2-klor-6,7-dimetoksykinazolin og 3,0 g 4-(2-etoksy-l-fenyletoksy) piperidin i 100 ml n-butanol ble oppvarmet under tilbakeløp i 22 h. Oppløsningen ble deretter avkjølt, filtrert og filtratet inndampet under vakuum. Det dannede residu ble triturert med dietyleter og omkrystallisert to

■ganger fra isopropanol til å gi 4-amino-6,7-dimetoksy'-2-['4— (2-etoksy-l-f enyletoksy) piperidino ] kinazolin hydroklorid (2,0 g), smp. 229 -.230°C.'

Analyse-%:

Funnet; C, 61,0; H, 6,9; N, 11,5 Beregnet for C25H32N4°4•HCl: C, 61,4; H, 6,8; N, 11,5

EKSEMPEL 2

Fremstilling av 4-amino-6 , 7-idimetoksy-2-[ 4-(2-f enoksy^-l-fenyletoksy) piperidino] kinazolin hydroklorid hydrat

1,44 g 4-amino-2-klor-6,7-dimetoksykinazolin og 2,0 g 4-(2-fenoksy-l-fenyletoksy)piperidin i 100 ml n-butanbl ble oppvarmet under tilbakeløp i 20 h. Oppløsningen ble deretter inndampet under vakuum og residuet triturert med eter . og omkrystallisert fra isopropanol. Faststoffet ble oppløst i'en vandig natriumkarbonatoppløsning og ekstrahert med kloroform og k.loroformekstraktet tørket over MgSO^og inndampet under vakuum. Residuet ble kromatografert på silisiumoksyd (100 g) og eluert med kloroform etterfulgt av en kloroform/ metanolblanding (20:1). Fraksjonene inneholdende det ønskede produkt ble kombinert og oppløsningsmiddelet inndampet under vakuum og residuet omdannet til hydrokloridsaltet ved behandling av en kloroformoppløsning med eterisk hydrogenklorid. Det faste hydrokloridsalt ble oppsamlet og omkrystallisert fra isopropanol til å- gi 4-amin6-6 ,7-dimetoksy-2'-[4-(2-fenoksy-l-f enyletoksy) piperidino] kinazolin, hydroklorid hydrat, • (0,85 g) smp. 202 - 204°C.

Analyse-%:

Funnet: C, 62,8; H, 6,1; N, 10,0 Beregnet for C2gH32N404. HC1. H20: C, 62,8; H, 6,4; N., 10,1'

EKSEMPLENE 3.- 6

De følgende forbindelser ble fremstilt på samme måte som i de foregående eksempler, fra 4-amino-2-klor-6,7-dimetoksy-kinazolin og det ønskede piperidin, dvs. produktet i henhold til eksempel 3/ ble fremstilt på samme måte som i eksempel 1;og produktene i henhold til eksemplene 4, 5 og 6 ble fremstilt på samme måte som i eksempel 2, men produktet.ifølge eksempel 5 ble ikke omdannet til hydrokloridsalt.

EKSEMPEL 7

Fremstilling av 4-amino-6-cyklopropylmetoksy-2-[4-(2-etoksy-1- fenyletoksy) piperidino]- 7- metoksy kinazolin, D(+) tartrat

0,75 g 4-amino-2-[4-(2-etoksy-l-fenyletoksy)piperidino]-6-hydroksy-7-metoksykinazolin hydroklorid i 50 ml dimetylformamid og 1 ml, 5N natriumhydroksydoppløsning ble omrørt ved romtemperatur under en atmosfære av nitrogen i 4 0 min. i mørket. Cyklopropylmetylbromid (0,27 g) ble deretter tilsatt og opp-løsningen omrørt under nitrogenatmosfære i 20 h. 5 mg kalium-jodid etterfulgt av ytterligere 0,27 g cyklopro<p>ylmetylbromid ble tilsatt og omrøring fortsatt i 2 h ved romtemperatur.. Oppløsningsmiddelet ble inndampet under vakuum og resten tått opp i 50 ml.vann og gjort alkalisk til pH 12 med. 2N natrium-hydroksydoppløsning og ekstrahert med kloroform (3 x 100. ml). De kombinerte kloroformekstrakter ble tørket over natriumsulfat og oppløsningsmiddelet inndampet under vakuum til å

gi et halvfaststoff. Produktet ble kromatografert på silisiumoksyd (7 g) og eluert med kloroform. Fraksjonene Inneholdende'produktet ble kombinert og oppløsningsmiddelet inndampet under vakuum. Resten ble omdannet til tartratsaltet ved behandling av en kloroformoppløsning med en o<p>pløsning av D( + ) vinsyre i eter. Det erholdte faststoff ble filtrert, vasket med eter og tørket under nedsatt trykk til å gi 4-amino-6-cyklopropylmetoksy-2- [4-(2-etoksy-l-fenyletoksy) piperidino]-7-metoksykinazolin, D(+) tartrat, (115 mg), smp. 14 2 - 14 5°.

Analyse %:

Funnet: C, 59,8; H,'6,5; N, 8 , 9 Beregnet for C^gt^ . C^Og: C, 59,8; H, 6,6; N, 8,7

EKSEMPEL 8

Fremstilling av 4-amino-6-etoksy-2-[4-(2-etoksy-l-fenyletoksy) piperidino]- 7- metoksykinazolin hydrojodid

Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som 1 eksempel 7 ved å utgå fra 4-amino-2-[4-(2-etoksy-l-fenyletoksy)piperidino] -6-hydroksy-7-metoksykinazolin og etyljodid i.nærvær av natriumhydroksyd og utviste et smeltepunkt på 227 - 228°C.

Analyse. %:

Funnet: C, 52,1; H, 5,8; N, 9,4 Beregnet for.C^H^^O^.HI: C, 52,5; H, 5,9; N, 9,4

EKSEMPEL 9

Fremstilling av 4-amino-6-benzyloksy-2-[4-(2-etoksy-l-fenyletoksy ) piperidino] - 7- metoksykjnazolin, hydroklorid

0,72 g 4-amino-6-benzyloksy-2-klor-7-metoksykinazolin '

[J. Med. Chem. 1977,- 20,. 146] og 0,57 g 4-(2-etoksy-l-fenyletoksy )piperldih i 50 ml n-butanol ble oppvarmet under til-bakeløp i: .30 h. , Oppløsningsmiddelet ble inndampet under vakuum og resten triturert med eter til å gi et faststoff 'som ble omkrystallisert fra isopropanol/diisopropyleter til å gi 4-amino-6-benzyloksy-2-[4-(2-etoksy-l-fenyletoksy)piperidino]-7-metoksykinazolin, hydroklorid (740 mg). En prøve omkrystallisert fra etanol hadde et smeltepunkt på.238 - 240°C.

Analyse %:

Funnet: C, 6.5 .- 5 ; H, 6 , 5; N, 10 , 0 Beregnet forC31H36N404•HC1: C'65,9; H, 6,6; N>9,9

De følgende- fremstillinger viser fremstillingen av visse av utgangsforbindelsene:

FREMSTILLING A

Fremstilling av 4-( 2— hydroksyfenetyloksy) piperidin

5,0 g N-acetyl—4-hydroksypiperidin i 50 ml tetrahydrofuran (THF) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av natriumhydrid

(1,84. g, Nati 50 %1 ig dispersjon i mineralolje) i 25 ml . tetrahydrofuran (THF) under en nitrogenatmosfære. Når bru-singen hadde avtatt ble 4,6 g styrenoksyd i 25 ml THF til-

satt og reaksjonsblandingen fortynnet med 25 ml dimetylformamid (DMF) og omrørt ved 60°C i 18 h. Etter tilsetning av isopropanol til den avkjølte oppløsning ble oppløsnings-middelet fjernet under vakuum og resten behandlet med vann, justert til pH 4 med 2N saltsyre og ekstrahert med kloroform. Kloroformekstraktet ble tørket over natriumsulfat og oppløs-ningsmiddelet inndampet under vakuum til å gi N-acetyl-4-(2-hydroksyfenetyloksy)piperidin. Produktet ble opptatt i 50 ml etanol og. 100 ml 5N natriumhydroksydoppl.øsning ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 h. Oppløsningsmiddelet ble fjernet under vakuum og residuet tatt opp i vann, ekstrahert med kloroform, tørket og oppløsningsmiddelet avdampet under vakuum.. Produktet i kloroformoppløsningen ble omdannet til hydrokloridsaltet ved behandling med eterisk hydrogenklorid og oppløsningen inndampet.

Residuet ble tatt opp i metanol, behandlet med eter og det presipiterte faststoff separert og omkrystallisert fra isopropanol til å gi 4-(2-hydroksyfenetyloksy)piperidin hydroklorid (0,6 g), smp. 174 - 175°C.

Analyse % :

Tunnet: C, 6 0,1; H, 7,8; N, 5,2 Beregnet for C13H19N02.HC1: C, 60,6; H, 7,8; N, 5,4

FREMSTILLING B

Fremstilling av 4-( 2- etoksyfenetyloksy) piperidin

8,0 g N-acetyl-4-(2-hydroksyfenetyloksy)piperidin fremstilt

i henhold til fremstilling A og 0,3 g 1,2-dimetoksyetan i

50 ml tørr DMF ble tilsatt dråpevis til en omrørt suspensjon

av natriiimhydrid (2,96 g, 50 %' ig dispersjon i mineralolje)

i 50 ml tørr DMF. Suspensjonen ble omrørt ved romtemperatur

i 3,5 h, avkjølt til 0 - 5°C hvoretter ble tilsatt dråpevis en oppløsning av 9,6 g etyljodid i 25 ml DMF. Blandingens temperatur fikk stige til romtemperatur (20°C) og deretter omrørt ved romtemperatur i 2 h. 7 5 ml isopropanol ble

tilsatt- og oppløsningsmiddelet fjernet under vakuum og residuet fordelt mellom kloroform og vann. Kloroformlaget ble tørket og oppløsningsmiddelet inndampet under vakuum til å gi 5,2. g N-acetyl-4-(2-etoksyfenetyloksy)piperidin.

Produktet i 50 ml etanol og 50 ml/ 5N natriumhydroksydopp-løsning ble oppvarmet under tilbakeløp i 3,5 h. Det organiske oppløsningsmiddel ble fjernet under vakuum og det vandige residuet ekstrahert med kloroform. ■ Det organiske ekstrakt ble tørket over natriumsulfat og inndampet under vakuum og residuet fordelt mellom 2N saltsyreoppløsning og eter. Den vandige fase ble gjort alkalisk med en natriumkarbonatopp-løsning og ekstrahert med kloroform. Kloroformekstraktet ble tørket over natriumsulfat og oppløsningsmiddelet inndampet under vakuum hvoretter residuet ble tatt opp i eter og omdannet til oksalatsaltet. Omkrystallisering fra isopropanol ga 4-(2-etoksyfenetyloksy)piperidin oksalatsalt ' (1, 6 g), smp. 136 - 137°C. • Analyse %: Funnet: C, 60,3; H, 7,4'; N, 4,1 Beregnet for C15H23N02•C2H2°4: C'60'2'H'7'4; N,-4,l

FREMSTILLING C

Fremstilling. av 4-( 2- etoksy- l- fenyletoksyVpiperidin

(i) a-( N- acetyl- 4- piperidinoksy) fenyjedd iksyre, etyl ester 27,5 g M-acetyl-4-hydroksypiperidin i 100 ml DMF ble langsomt tilsatt en omrørt suspensjon av .nåtriumhydro.ksyd (25 g, 50 %<4>ig dispersjon i mineralolje) i 150 ml DMF og 10 ml 1,2-dimetoksyetan.

Suspensjonen ble omrørt ved romtemperatur i 3 h hvoretter 45 g a-bromfenyleddiksyre i 250 ml DMF langsomt ble tilsatt under is/vann avkjøling, " Blandingen ble omrørt ved romtemperatur"

i 20 h hvoretter ispropanol ble tilsatt og oppløsningsmid-delet inndampet under vakuum. Residuet ble tatt opp i vann, surgjort til pH 1 med 2N saltsyre og ekstrahert 4 ganger med kloroform (300 ml) . De kombinerte kloroformekstrakter ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og oppløsningsmiddelet inndampet under vakuum. Residuet i 450 ml vånnfri etanol og 9 ml konsentrert svovelsyre ble oppvarmet under tilbakeløp i 8 h. Den avkjølte opp-løsning ble forsiktig nøytralisert med en vandig natriumkar-bpnatoppløsning og det organiske oppløsningsmiddel innd'ampet

under vakuum. Den vandige rest ble justert til pH 10 med en natriumkarbonatoppløsning og ekstrahert 2 ganger med kloroform. De kombinerte kloroformekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet under vakuum. Destillasjonen av residuet ga a-(N-acetyl-4-piperidinoksy)fenyleddiksyre, etylester (37,2 g) ,. kp 190 - 194°C/0,18 mm Hg.

Analyse %: .Funnet.: C, 66,4; H, 7,8> '' N, 4,5 Beregnet for C17<H>23N04: C, 66,9; H, 7,6'; N, 4,6

(ii) N- acetyl-4-(2-hydroksy-l-fenyletoksy)piperi din

3,24 g litiumborhydrid ble tilsatt porsjonsvis til 11,2 g a-(N-acetyl-4-piperidinoksy)fenyleddiksyre, etylester i 200 ml tørr THF. Når hydrogen-iitviklingen hadde avtatt ble reaksjonsblandingen oppvarmet under tilbakeløp i 4 h hvoretter vann ble tilsatt den avkjølte oppløsning og oppløsningsmid-delet inndampet under vakuum og residuet tatt opp i 200 ml kloroform og vasket med fortynnet saltsyre, vann' og natrium-kloridoppløsning. Kloroformekstraktet ble tørket over mag-nesiumsulf at og oppløsningsmiddelet inndampet under vakuum. Analyse ved tynnskiktkromatografi av produktet indikerte at reduksjonen var ufullstendig og produktet ble derfor behandlet med en ytterligere mengde litiumborhydrid (3,24 g) i 100 ral THF og var oppvarmet under tilbakeløp i 4 h. -Reaksjonsblandingen ble behandlet som ovenfor angitt til å gi 9,5 g N-acetyl-4-(2-hydroksy-l-fenyletoksy)piperidin i form av en

olje som størknet ved henstand. En prøve omkrystallisert fra eter hadde et smeltepunkt på 92 - 94°C.

Analyse %:

Funnet: C, 68,1; H, 8,1; H, 5,7

Beregnet for C^H^NCy: C, 68,4; H, 8,1; N, 5,3'

(iii) 4-( 2- etoksy- l- fenyletoksy) piperidin

Denne forbindelse ble fremstilt på samme måte som i '.fremstilling B under anvendelse av N-acetyl-4-(2-hydroksy-l-fenyletoksy)piperidin (fremstilt som angitt i del (ii) ovenfor) og etyljodid, etterfulgt av basisk hydrolyse av N-acetyl-gruppen. En prøve blekarakteriserti form av oksalatsaltet, smp. 137 - 139°C.

Analyse % :

Funnet-: C, 59,9; H, 7,4; N, 4,0 Beregnet for C1'5H23N02 " C2H2°4 : C, 60,2; H, 7,4; N, 4,1

FREMSTILLING D

4-( 2- fenoksy- 1- fenyletoksy) piperidin

5,25 g N-acetyl-4-(2-hydroksy-l-fenyletoksy)piperidin (fremstilt som angitt i fremstilling C (ii)) og 4,2 g dietyl azo-dikarboksylat, 6,3 g trifenylfosfin og 2,25 g fenol i 100 ml tørr tetrahydrofuran ble omrørt ved 0°C i 2 h og fikk deretter henstå ved romtemperatur i 48 h. Oppløsningsmiddelet ble avdampet under vakuum og residuet tatt opp i 50 ml dietyleter ved tilbakeløpstemperaturen og fikk henstå i et kjøleskap over natten. Presipiterte" biprodukter ble fjernet - ved filtrering oq filtratet.inndampet til tørrhet. Residuet ble igjen'tatt opp i eter og satt til side for avkjøling og presipitert faststoff filtrert fra. Eterfiltratet ble inndampet til tørrhet og residuet tatt opp i 50 ml metanol og oppvarmet under tilbakeløp med 3 0 mL, 5N natriumhydroksydopp-løsning i 5 h.

Det organiske oppløsninqsmiddel ble fjernet under vakuum og det vandige residu surgjort til pH 3 med 2N saltsyre og ekstrahert 2 ganger med eter og de organiske ekstrakter, kastet. Den vandige fase ble justert til pH 12 med.en natriumhydroksydoppløsning, ekstrahert 3 ganger med 100 ml porsjoner eter og eterekstraktene ble kombinert, tørket over magnesiumsulfat og oppløsningmiddelet inndampet under vakuum til å gi 3,55 g 4-(2-fenoksy-l-fenyletoksy)piperidin■

i form av en olje. En prøve ble omdannet til oksalatsaltet som ble'omkrystallisert fra isopropanol og hadde et smeltepunkt på 17 0 - :17 2°C.

Analyse %:

Funnet: C, 6 4,9; E, 6,6; N, 3,8 Beregnet for<C>19H23N02•<C>2H2°4: C'65'1; H'6'5; N'3,6

FREMSTILLING E

Fremstilling av 4-( 2- hydroksy- 2- fenyl- n- propoksy) piperidin

(i) N- acetyl- 4-( 2- fenylallyloksy) piperidin

13, 6 g N-acetyl-4-hydroksypiperidin i 50 ml DMF ble tilsatt dråpevis til en.omrørt suspensjon av natriumhydrid (10 g, 50 % 1 ig dispersjon i mineralolje)' i 50 ml DMF under en hitrogenatmosfære. Blandingen .ble omrørt ved romtemperatur i 3 h hvoretter 20 g a-(brommetyl)styren i 50 ml DMF ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur

i 4 h og deretter fortynnet med vann og ekstrahert med kloroform (3 x 200 ml). De kombinerte kloroformekstrakter ble

tørket over natriumsulfat, inndampet under vakuum og destil-■ lert til å gi 25 g N-acetyl-4-(2-fenyiallyloksy)piperidin

kp 170 - 180°C/0,3 mm Hg med et n.m.r.-spektrum overensstemmende. med dens struktur.

(ii) 4-( 2- hydroksy- 2- fenyl- n- propoksy) piperidin

4,0 g N-acetyl-4-(2-fenylallyloksy)piperidin i 60 ml tørr THF ble tilsatt dråpevis til en omrørt oppløsning av 6,35 g kvikksølv (II) acetat i 60 ml vann og oppløsningen omrørt ved romtemperatur i 1 h. En natriumhydroksydoppløsning.

(40 ml, 3N) og 0,75 g natriumborhydrid i natriumhydroksyd-oppløsning (40 ml, 3N) ble tilsatt dråpevis til den omrørte oppløsning ved 0°C. Den grå suspensjonen ble omrørt ved 0°C i 1 h hvoretter iseddik ble tilsatt til .pH 6. Suspensjonen ble filtrert og filtratet ekstrahert med kloroform (3 x 150 ml). De kombinerte kloroformekstrakter ble tørket over natriumsulfat og inndampet under vakuum til å gi 2,1 g N-acetyl-4-(2-hydroksy-2-fenyl-n-propoksy)piperidin. Denne forbindelse i 30 ml metanol og natriumhydroksydoppløsning (20 ml, 5N) ble oppvarmet under tilbakeløp i 4 h. Det organiske oppløsningsmiddel ble avdampet og den vandige opp-løsning ekstrahert med kloroform (3 x 20 ml), tørket over

natriumsulfat og oppløsningsmiddelet inndampet. under vakuum til å gil,8 g 4-(2-hydroksy-2-fenyl-n-propoksy)piperidin som en olje. En prøve blekarakterisertsom oksalatsaltet som ble omkrystallisert fra etylacetat og hadde et smeltepunkt på 132 - 134°C.

Analyse %:

Funnet: C, 58,8; H, 7,1; N, 4,8 Beregnet for c14H2iN02•C2H2°4: C'59,1; H' 7'1; N, 4,3

FREMSTILLING F

Fremstilling av , 4-( 2 - etoksy- 2- fenyl- n- propoksy) piperidin

7,0 g N-acetyl-4-(2-fenylallyloksy)piperidin (fremstilt som

i fremstilling E) i 10 ml etanol ble tilsatt til en omrørt suspensjon av 9,2 g kvikksølv (II) acetat i 5 0 ml etanol ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt'ved romtemperatur i 1 h og deretter avkjølt til 0°C. En natriumhydroksydoppløsning (.20 ml, 5N) etterfulgt av natriumborhydrid (1,03 g) i én natriumhydroksydoppløsning (20 ml,5N) ble tilsatt den omrørte

suspensjon og etter 10 min. ble iseddik tilsatt til pH 6. Suspensjonen ble filtrert og filtratet konsentrert og residuet fordelt mellom kloroform og vann. bet organiske lag ble tørket over natriumsulfat og oppløsningsmiddelet inndampet under vakuum. Gass-væske kromatografi (GLC) analyse av produktet indikerté ufullstendig omdannelse til det ønskede produkt<p>g^oks<y>m<e>rkureringsprosessen ble gjentatt som ovenfor til å gi 7,4 g N-acetyl-4-(2-etoksy-2-fenyl-n-propoksyj-piperidin med en renhet på 84 % bestemt ved GLC. Produktet i 100 ml etanol og en 3 0 ml natriumhydroksydoppløsning ble oppvarmet under tilbakelø<p>i 11 h. Det organiske opp-løsningsmiddel ble avdampet og den vandige oppløsning ekstrahert med kloroform (3 x 30. ml). De kombinerte kloroformekstrakter ble tørket over natriumsulfåt og oppløsningsmiddelet inndampet under vakuum til å gi 3,8 g 4-(2-etoksy-2-fenyl-n-propoksy) piperidin som en olje. En prøve ble omdannet til oksalatsaltet som ble omkrystallisert 2 ganger fra etylåcetat og deretter fra aceton og utviste et smeltepunkt på 126 - 127 o C■.

Analyse %: Funnet: C, 60,4; 'H, 7,6; N,' 4,1 Beregnet for C16H25N02•C2H2°4'IH2°: C' 60,4? H' 7'3? ' N'3,9

FREMSTILLING G

Fremstilling av 4-amino-2-'f4-(2-etoksy-l-fenyletoksy)piperidino]- 6- hydroksy- 7- metoksykinazolin, hydroklorid hydrat

0,9 g 4-amino-6-benzyloksy-2-[4-(2-etoksy-l-fenyletoksy)-piperidino]-7-metoksy-kinazolin, hydroklorid i 150 ml tørr etanol ble hydrogenert over 5 % Pd/C ved romtemperatur og

•1,05 kp/cm 2 i 2 h. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet inndampet til tørrhet under vakuum. Residuet-

ble triturert med eter til å gi et hvitt faststoff (0,55 g)-.

En prøve (200 mg) ble omkrystallisert fra isopropanol til

å gi 71 mg 4-amino-2-[4-(2-etoksy-l-fenyletoksy)piperidino]-6-hydroksy-7-metoksykinazolin, hydroklorid hydrat, smp.

141.- 14 4°C.

Analyse %: Funnet: C, 58,0; H, -6,5; N, 11,5 Beregnet for C24H3Q<N>4<0>4.<H>C1.H20:C, 53,5; H, 6,8^N, 11,4

Claims (4)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av et kinazolin med formelen

hvori R ér C^ -C^ alkyl, benzyl eller (C^-Cg cykloalkyl)metyl, R <1> er C1-C4 alkyl, X er -CH2 CH2 - substituert med en fenylgruppe og.éven- tuelt med 1 eller 2 metylqrupper, og . R 2 er hydrogen, C^ -C^ alkyl eller f,en <yl> eventuelt substituert med en eller to substituenter så som 3 4 C,-C. alkyl, C..-C. alkoksy, halogen, CF-, -CONR R 3"'4 3 4 eller -SC^NR"R hvori R og R hver betyr hydrogen eller C1~ C4 alkyl, samt et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved . å omsette et kinazolin. med formelen

hvori R og R hax de ovenfor angitte.betydninger og Q er en lett avgående gruppe så som klor, brom, jod, (C^ -C^ alkyl)-tio eller (C^ -C4 alky1)sulfonyl, med et piperidin med formelen

hvori X og R 2 har de ovenfor angitte betydninger og eventuelt etterfulgt av (i) omdannelse av en forbindelse hvori R er en benzylgruppe til en forbindelse hvori R er hydrogen ved hydrogenering, etterfulgt av omdannelse av en forbindelse hvori R er hydro--gen til en forbindelse med formel (I) hvori R er C -C^ alkyl eller (C^ -C^ cykloalkyl)metyl ved omsetning med en forbindelse med. formelen R.Q hvori R er C-^-C^ alkyl eller (C^ -Cg cyklo-alkyl) metyl og Q er en lett avgående gruppe, og/eller (ii) omdanne en forbindelse av formel (I)N. til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt ved omsetning med en ikke-toksisk syre.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at R er CH^ , C2 Hj- , benzyl eller cyklopropylmetyl, R er CH-j, R2 er H, metyl, etyl eller fenyl, og X er -CH (fenyl) CH2-, -CH"2CH (fenyl) - eller -CH2C (CH3)(fenyl)-.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert 1 2 ved at R og R begge er CH3 , X er -CH(fenyl)CH2~ , R er C2H5 og Q er Cl.

4. Fremgangsmåte ifølqe krav 2, karakterisert ved at R og R begge er CH3 , X er -CH2CH(fenyl)-, R" ér H og Q er Cl.-