NO174669B

NO174669B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzotiopyranylaminer

Info

Publication number: NO174669B
Application number: NO901303A
Authority: NO
Inventors: Alan J Hutchison
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1989-03-22
Filing date: 1990-03-21
Publication date: 1994-03-07
Also published as: PT93515B; HU901636D0; JPH037280A; MX19953A; FI94863C; TW204347B; NO901303D0; JPH06102657B2; NO901303L; PT93515A; ATE121740T1; EP0389425A1; IL93814A0; HU206205B; ES2071074T3; IE67871B1; IE901036L; FI901371A0; NZ233002A; US5071858A

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av 3,4-dihydro-2H-l-benzotiopyran-3-ylmetyl- og etylaminer nyttige som antipsykotiske midler.

Oppfinnelsen vedrører spesielt fremstilling av benzotiopyra-nylmetyl- og etylaminer med formel

hvori n er én eller to, X er hydrogen, halogen eller C^- C^-alkoksy; R^ er C1-C4-alkyl; R<2> er C1-C4-alkyl substituert med A; eller R<1> og R<2> er sammen alkylen med 4 eller 5 karbonatomer substituert med A; og A er hydrogen, hydroksymetyl, alfa-hydroksydifenylmetyl, fenyl-C1-C4-alkoksy-metyl, ^enzoyloksymetyl, C-^-C^-alkanoyl, benzoyl eller Ci_C4-alkoksy-karobnyl og fenyl eller benzoylgruppen er substituert med halogen, eller et salt derav.

Avhengig av naturen til substituentene og det resulterende antallet asymmetriske karbonatomer, eksisterer forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen i form av et antall racemater og optiske antipoder derav. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan derfor eksistere i form av stereoisomerer, f.eks. diastereoisomerer, racemater, rene enantiomerer eller blandinger derav, og alle hører inn under rammen av foreliggende oppfinnelse.

Forbindelser med formel I er basiske av natur og kan lett danne sure addisjonssalter. Nevnte sure addisjonssalter er fortrinnsvis farmasøytisk akseptable, ikke-toksiske salter, for eksempel salter med sterke mineralsyrer, for eksempel hydrohalogensyre, f.eks. saltsyre eller hydrobromsyre, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre, eller perklorsyre; med alifatiske eller aromtiske karboksylsyrer, f.eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre, ravsyre, glykolsyre, melkesyre, maleinsyre, vinsyre, glukonsyre, sitronsyre, askorbinsyre, maleinsyre, fumarsyre, hydroksymaleinsyre, pyruvatsyre, fenyleddiksyre, benzosyre, 4-aminobenzosyre, antranilinsyre, 4-hydroksybenzosyre, salicyklisk syre, 4-aminosalicyklisk syre, pamoinsyre eller nikotinsyre; eller med sulfonsyrer, f.eks. metansulfonsyre, etansulfonsyre, hydroksyetansulfon-syre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, naftalensulfon-syre, sulfanilinsyre eller cykloheksylsulfamsyre.

For isolasjon eller rensning er det også mulig å anvende farmasøytisk uakseptable salter. Bare farmasøytisk akseptable ikke-toksiske salter blir derimot bare anvendt terapeutisk og disse er derfor foretrukket.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er nyttige i pattedyr, hovedsakelig som serotonin-2-reseptorantagonister og som terapeutiske midler for behandling av forstyrrelser og betingelser som reagerer på virkningen av en serotonin-2-reseptor-antagonist, innbefattende forstyrrelser i sentralnervesystemet, det kardiovaskulære systemet og det gastrointestinale systemet.

Ovenfor siterte egenskaper kan demonstreres i in vitro og in vivo-forsøk, ved fortrinnsvis anvendelse av pattedyr, f.eks. rotter, hunder, aper eller isolerte organer, vev og prepara-ter derav. Nevnte forbindelser kan anvendes in vitro i form av oppløsninger, f.eks. fortrinnsvis vandige oppløsninger og in vivo enten enteralt eller parenteralt, fortrinnsvis oralt eller intravenøst, f.eks. i gelatinkapsler, som stivelses-suspensjoner eller i vandige oppløsninger. Doseringen in vitro kan variere mellom omtrent 0~^ molar og 10"^ molare konsentrasjoner. Doseringen in vivo kan variere mellom omtrent 0,10 og 30 mg/kg/dag, fortrinnsvis mellom omtrent 0,50 og 20 mg/kg/dag, mest foretrukket mellom omtrent 1,0 og 10 mg/kg/dag.

Forbindelsene beskrevet ovenfor er aktive f.eks. i følgende f orsøkssystem som viser serotonin-2-reseptor antagonisme: Serotonin-2-reseptor (også betegnet 5-hydroksytryptamin-2 eller 5HT-2 reseptor) bindingsegenskaper blir bestemt in vitro ved måling av evnen som nevnte forbindelser har til å hemme den spesifikke bindingen av -ketanserin i membranpre-parater av frontal/parietalbarken fra hann-Sprague-Dawley-rotter hovedsakelig som beskrevet av Battaglia et al. i Life Sciences 33, 2011 (1983). verdier, som representerer konsentrasjonen av forbindelsen som er nødvendig for å erstatte 5 OSé <3>H-ketanserin, blir bestemt ved log-logit-analyser av spesifikke bindingsdata. Illustrerende for oppfinnelsen er at forbindelsen ifølge eksempel 1 er effektiv i serontonin-2-reseptorbindingsanalyse med en ECsø-verdi på omtrent 5 nM.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen utviser også moderat dopamin og alfareseptorantagonisme som vist i striatal -spiperonbindende deplassering og forhjerne <3>H-prazosinbindende deplassering.

Serotonin-2-antagonisme eller blokkade, blir demonstrert in vivo ved måling av hemmingen av hoderykning indusert av 5-hydroksytryptofan (metabolsk forløper av serotonin) i rotten. Hoderykningsforsøket for vurdering av sentralnervesystem serotonin-2-reseptorantagonisme i rotte, er beskrevet i Neuropharmacology 16, 663 (1977) og i J. Pharmacol, Esp. Ther. 228, 133 (19834). Forsøket blir utført som følger; Hann-Wistar-rotter (120-180 g) blir fastet i 18 timer før forsøket, men tillatt vann ad libitum. Alle dyr blir forbehandlet med perifer dekarboksylasehemmer alfa-metyl-DOPA-hydrazin (carbidopa, 25 mg/kg i.p., 4,0 ml/kg) etterfulgt 30 minutter senere av 5-hydroksytryptofan (5-HTP, 100 mg/kg s.c, 4,0 ml/kg). Nitti minutter etter mottak av 5-HTP, "blir rottene plassert individuelt i observasjonsbur med pleksiglass og frekvensen av hoderykking for hvert dyr blir tellet i løpet av en 10 minutters observasjonsperiode. Forsøksforbindelsen eller bæreren blir administrert ved enten 0,5 t. ved 1,0 ml/kg i.p., eller 1, 2 eller 4 timer ved 10 ml/kg p.o. før observasjonsperioden. EDsg-verdiene blir bestemt ved probitanalyse. Illustrerende for oppfinnelsen er at forbindelsen ifølge eksempel 1 er effektiv i hoderyk-kingsforsøket i en dose på omtrent 0,8 mg/kg i.p.

Ytterligere biologiske virkninger av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen som skyldes serotonin-2-reseptor-blokkerende egenskaper til forbindelsene, f.eks. virkninger på sentralnervesystemet og det kardiovaskulære systemet, kan bestemmes ved anvendelse av dyreforsøk som er velkjente innenfor fagområdet. For eksempel virkninger som tyder på angstegenskaper, kan sees i standard Cook-Davidson konflikt-modell i rotten og en økning i straffet operantadferd indikerer på enanti-angsteffekt. Antihypertensive egenskaper kan bli demonstrert i spontane hypertensive rotter og i bedøvede, normotensive hunder. Antitrombotiske virkninger kan bli demonstrert ved hemming av serotonin-indusert blod-plateaggresjon.

Antipsykotiske (neuroleptiske) egenskaper blir demonstrert i standard Sidman unngåelsesmodell. Forsøket blir utført som følger: Voksne hann-ekornaper (Samiri sciureus, 700-1200 g) blir trenet opp til å presse en stang for å utsette avgivel-sen av et kort elektrisk fotsjokk med 20 sek. Dersom dyret ikke reagerer i løpet av et intervall på 20 sek., blir korte (0,5 sek.) sjokk (5 mA) avgitt hvert 20. sekund helt til dyret igjen presser stangen. Det totale antall av unngåelses-responser og unngåelsessvikt, sjokk mottatt (blir registrert i løpet av forsøkssesjonen som varer i 4 timer. Apene blir utsatt for forsøket to dager pr. uke, og den første dagen virker som en baselinjekontroll. Testforbindelsen blir administrert oralt i en maisstivelsesbærer, 10 min. før begynnelsen av forsøkssesjonen. Illustrerende for oppfinnelsen er at forbindelsen ifølge eksempel 1 viser unngåelses-blokade ved 0,3 mg/kg p.o. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen blokkerer Sidman-unngåelse og reagerer ved lavere doser enn nødvendig for å indusere akutt dyskinetisk syndrom. Et omtrentlig doseforhold på tre mellom unngåelses-blokkade og induksjon av dyskinesias er funnet for forbindelsen ifølge eksempel 1.

De ovennevnte fordelaktige egenskapene gjør at forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er nyttige i pattedyr for behandling av sentralnervesystem-forstyrrelser så som angst, psykotiske forstyrrelser, depresjon og manier, men også for behandling av gastrointestinale forstyrrelser så som mavesår og kardiovaskulære forstyrrelser så som hypertensjon og trombose.

Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse ansees å være spesielt nyttige som midler for angst og antipsykotiske midler for behandling av angst og psykotiske forstyrrelser, f.eks. schizofreni, som spesielt forårsaker liten eller ingen redusering eller forstyrring av ytelse ved effektive doser, og har en lav tilbøyelighet for å forårsake tardiv dyskinesia og akutte ekstrapyramidale forstyrrelser.

Spesielt nyttige er forbindelser med formel I, hvori n er én X er hydrogen, halogen, for eksempel klor, fluor eller brom, lavere alkyl, for eksempel metyl eller lavere alkoksy, for eksempel metoksy, R<1> er laverealkyl, for eksempel metyl eller etyl, R<2> er lavere alkyl, for eksempel metyl eller etyl, eller aroyllaverealkyl, foreksempel benzoyl- eller fluorben-zoyletyl, -propyl eller -butyl, eller R<1> og R<2> er sammen lineær alkylen med 4 til 6 karbonatomer substituert med A, for eksempel butylen eller pentylen substituert med A i beta-eller gamma-posisjonen, og A er hydrogen, hydroksymetyl, alfa-hydroksyarylmetyl, for eksempel alfahydroksybenzyl eller alfa-hydroksyfluorbenzyl, alfa-hydroksydiarylmetyl, for eksempel alfa-hydroksydifenylmetyl eller alfa-hydroksydi-(fluorfenyl)metyl, lavere alkoksymetyl for eksempel metoksy-metyl eller etoksymetyl, aryl-laverealkoksymetyl, f.eks. benzyloksymetyl, fluorbenzyloksymetyl eller 2-fenyl- eller fluorfenyletoksymetyl, lavere alkanoyloksymetyl, f.eks. acetoksymetyl eller propionoksymetyl, aryl-laverealkanoylok-symetyl, f.eks. fenylacetoksymetyl eller fluorfenylacetok-symetyl, aroyloksymetyl, for eksempel benzoyloksymetyl, klorobenzoyloksymetyl eller fluorfenzoyloksymetyl, laverealkanoyl, f.eks. acetyl, propionyl eller isobutyryl, aryl-laverealkanoyl, f.eks. fenylacetyl, fluorofenylacetyl eller beta-fluorofenylpropionyl, aroyl, f.eks. benzoyl, klorbenzoyl eller fluorbenzoyl, laverealkoksykarbonyl, f.eks. metoksy-, etoksy-, isopropoksy eller n-butoksykarbonyl eller aryl-laverealkoksykarbonyl, f.eks. benzyloksykarbonyl og sure addisjonsalter derav.

Foreliggende oppfinnelse er følgelig kjennetegnet ved at man

a) omsetter en forbindelse med formelen

med et amin r<!>r<2>NH, hvor n, X, R<*> og R<2> er som definert

ovenfor og Y er en avspaltbar gruppe, eller

b) omsetter en forbindelse med formel

med et alkyleringsmiddel R<U>Y, hvori n og X har samme

betydning som ovenfor, Y er en avspaltbar gruppe, R er en rest R<1> eller R<2> og R° representerer det andre residie R<2>

eller R<1>, eller R er hydrogen og R°Y representerer et bifunksjonelt alkyleringsmiddel

Y-R-^-R^-Y hvori R-<1-> og R<2> sammen representerer alkylen med 4 til 6 karbonatomer substituert med A som tidligere definert; eller

c) reduserer en forbindelse med formelen

hvori n, X, R<1> og R<2> har betydningen som tidligere definert;

eller

og, om ønskelig, omdanner en resulterende forbindelse med formel I til en annen forbindelse med formel I, ifølge definisjonen, og, om ønskelig, omdanner en resulterende forbindelse med formel I til et salt derav, eller omdanner et resulterende salt av en forbindelse med formel I til den frie forbindelsen eller til et annet salt derav.

I fremgangsmåte (a) er den avspaltbare gruppen Y i forbindelser med formel II spesielt hydroksy forestret med sterk uorganisk eller organisk syre. Eksempler på forestrende sterke uorganiske syrer er mineralsyrer, for eksempel hydrohalogensyre, så som saltsyre, hydrobromsyre eller hydroiodsyre, svovelsyre eller halogensvovelsyre så som fluorsvovelsyre. Eksempler på forestrende sterke organiske syrer er sulfonsyrer, f.eks. lavere alkansulfonsyre eventuelt substituert med halogen, f.eks. metansulfonsyre eller trifluormetansulfonsyre eller en aromatisk sulfonsyre, for eksempel en benzensulfonsyre, eventuelt substituert med lavere alkyl, halogen eller nitro, for eksempel benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre eller p-nitrobenzensulfonsyre. Reaksjonsbetingelsene i fremgangsmåte (a) blir fortrinnsvis valgt slik at reaksjonen forløper vesentlig som en annen orden nukleofil substitusjon. Nyttige oppløsningsmidler er polare oppløsningsmidler, for eksempel vann, akoholer, f.eks. metanol, etanol eller isopropanol, eller blandinger derav eller fortrinnsvis dipolare aprotiske oppløsningsmid-ler, for eksempel aceton, acetonitril, nitrometan, dimetylsulfoksid eller dimetylformamid. En base blir fortrinnsvis tilsatt til reaksjonsblandingen, for eksempel et organisk amin, spesielt et tertiært amin, så som trietylamin, tributylamin eller pyridin eller en uorganisk base, for eksempel natirum eller kalsiumkarbonat. Reaksjonen blir utført i et temperaturområde mellom -10°C og +50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur, eventuelt under en inert gassatmosfære, for eksempel under nitrogen.

I fremgangsmåte (b) har den avspaltbare gruppen Y i alkyler-ingsmidlene R^Y en av betydningene beskrevet ovenfor under fremgangsmåte (a), og er for eksempel halid, så som klorid, bromid eller iodid, hydrogensulfat, fluorsulfat, laverealkan-sulfonat, så som metansulfonat eller trifluormetansulfonat eller arensulfonat så som benzensulfonat, p-toluensulfonat, p-brombenzensulfonat eller p-nitrobenzensulfonat. R^Y kan være et enverdig alkyleringsmiddel som R-^-Y eller R<2>Y, eller en toverdig alkylering med formel Y-R<1->R<2->Y. Dersom R°Y er et toverdig alkyleringsmiddel kan reaksjonen med aminofunksjonen med forbindelsen med formel IV være trinnvis, med eller uten isolering av monoalkylert mellomprodukt, eller oppstå hovedsakelig i et trinn. Ved anvendelse av et toverdig alkyleringsmiddel må dimerdannelsen unngås eller mini-maliseres ved hensiktsmessige fortynningsteknikker og sakte tilsetning. Reaksjonsbetingelsene i fremgangsmåte (b) er de som er nevnt ovenfor under fremgangsmåte (a).

Egnede reduksjonsmidler for fremgangsmåte (c) er aluminium-hydrider, for eksempel litiumaluminiumhydrid eller boraner, for eksempel diboraner. Reduksjonen blir utført i eterholdige oppløsningsmidler, for eksempel dietyleter, tetrahydrofuran eller dimetoksyetan, ved temepraturer mellom -10°C og kokepunktet til oppløsningsmidlet, for eksempel rundt romtemperatur, eventuelt under en inert gassatmosfære, for eksempel under nitrogen.

For omdanning av hydroksygruppen til en avspaltbar gruppe, kan de vanlige forestringsfremgangsmåtene bli anvendt. Egnede forestringsmidler er for eksempel hydrohalogensyre, så som saltsyre eller hydrobromsyre, fosforhalogenider, såsom fosfortribromid, triklorid eller pentaklorid, trifenylfosfin i nærvær av en halogenkilde, for eksempel brom eller karbon-tetraklorid, tionylklorid eller sulfonylklorid avledet fra lavere alkan- eller arensulfonsyrer nevnt under fremgangsmåte (a). Forestringen blir fortrinnsvis utført i nærvær av en base, for eksempel et tiært amin så som trietylamin eller pyridin, i et inert oppløsningsmiddel, for eksempel kloro-form, metylenklorid, dietyleter el.l., ved temperaturer mellom 0°C og kokepunktet til oppløsningsmidlet.

Den avspaltbare gruppen blir erstattet med hydrogen ved katalytisk hydrering i nærvær av en hydreringskatalysator, for eksempel nikkel, patina eller palladium-på-karbon, eller av et aluminium eller borhydrid, for eksempel litiumaluminiumhydrid eller natriumborhydrid, under betingelsene angitt ovenfor i sammenheng med disse reduksjonsmidlene. Alternativt kan et tinnhydrid, for eksempel tributyltinn-hydrid eller trifenyltinnhydrid, i et inert oppløsningsmid-del, for éksempel toluen, bli anvendt.

I utgangsforbindelsene og mellomproduktene som blir omdannet til forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen som beskrevet ovenfor, blir funksjonelle tilstedeværende grupper så som karbonyl (formyl eller keto), karboksy, amino og hydroksygrupper, eventuelt beskyttet av konvensjonelle beskyttende grupper som er kjente i organisk kjemi. Beskyttet karbonyl, karboksy, amino og hydroksygrupper er slike som kan bli omdannet under milde betingelser til fri karbonyl, karboksy, amino og hydroksygrupper uten at det molekylære gitteret blir ødelagt eller at andre uønskede bireaksjoner foregår.

Hensikten med innføring av beskyttende grupper er å beskytte de funksjonelle gruppene fra uønskede reaksjoner med reak-sjonsbestanddeler og under betingelsene anvendt for utføring av en ønsket kjemisk omdanning. Nødvendigheten og valg av beskyttende grupper for en spesiell reaksjon er kjent for fagfolk og avhenger av naturen til den funksjonelle gruppen som skal bli beskyttet, strukturen og stabiliteten til molekylet som substituenten er en del av, og reaksjonsbetingelsene.

Velkjente beskyttende grupper som oppfyller disse betingelsene og innføring og fjerning av disse, er f.eks. beskrevet i J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, New York 1973, T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York 1984 og også "The Peptides", Vol. 3 (utgitt av E. Gross og J. Meienhofer), Academic press, London, New York 1981, samt i Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemie", Vol. 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974.

For eksempel kan en karbonylgruppe bli beskyttet i form av et acetal, f.eks. som etylen eller propylenacetal eller i form av et tioacetal, f.eks. som propylénditioacetal.

En karboksygruppe kan bli beskyttet i form av en lett spaltet ester, f.eks. benzylester, tert-butylester o.l. blir vanligvis anvendt.

Et basisk primært eller sekundært amin kan bli beskyttet i form av lett spaltede amider, f.eks. som acylderivater så som benzyloksykarbonyl (karbobenzoksy) eller tert-butoksykar-bonylderivatene eller hvilke som helst andre lett fjernbare N-beskyttende grupper.

En hydroksygruppe kan bli beskyttet i form av estere, f.eks. som acylderivater så som laverealkanoyl, benzyloksykarbonyl eller laverealkoksykarbonylestere eller så kan hydroksygruppen bli beskyttet i form av etere, f.eks. 2-tetrahydropyranyl eller benzyletere eller som trimetylsilyl eller dimetyl-tert-butylsilyletere.

I en resulterende beskyttet forbindelse med formel I eller mellomproduktet, hvori én eller flere av de funksjonelle gruppene er beskyttet, kan de beskyttede funksjonelle gruppene bli frigjort på en i seg selv kjent fremgangsmåte, for eksempel ved hjelp av solvilyse, f.eks. hydrolyse med syre, ved help av reduksjon, f.eks. hydrogenolyse eller ved behandling av oksidasjonsmidler eller fluorider.

Salter av forbindelser med formel I blir tilveiebragt på vanlig måte, f.eks. ved behandling med en ekvimolar mengde eller et lite overskudd av den tilsvarende saltdannende syren i et alkoholholdig eller eterholdig oppløsningsmiddel. Salter kan bli omdannet til de frie forbindelsene på vanlig måte, for eksempel ved behandling med et egnet basisk middel. Salter kan bli overført til andre salter ved trinnvis preparering av den frie forbindelsen, og deretter det andre saltet derav, som beskrevet ovenfor, ved behandling av saltet med et overskudd av det tilsvarende saltdannende reagenset og, om nødvendig, krystallisering av det ønskede saltet fra et egnet oppløsningsmiddel, eller ved behandling av saltet med tilsvarende ionebytteharpiks.

I lys av det nære slektskapet mellom de frie forbindelsene og forbindelsene i form av deres salter, er alltid når en forbindelse blir referert til i denne sammenheng, et tilsvarende salt også antatt, forutsatt at dette er mulig eller hensiktsmessig under de gitte omstendighetene.

Når diastereomere blandinger av forbindelsene eller mellomproduktene overfor blir tilveiebragt, kan disse bli separert til enkelt i somerer med i seg selv kjente fremgangsmåter, f.eks. ved fraksjonert destillering, krystallisering og/eller kromatografi.

De basiske racemiske produktene med formel I eller basiske mellomprodukter, kan bli oppløst til optiske antipoder, f.eks. ved separering av diastereomersaltene derav, f.eks. ved fraksjoner krystallisering av d- eller l-(tartrat, dibenzoyltartrat, mandelat eller kamforsulfonat)-salter. Den foretrukne mere aktive av antipodene av forbindelsene fremstilt ifølge denne oppfinnelsen, blir fortrinnsvis isolert.

Utgangsmaterialene som blir anvendt er kjente, eller dersom de er nye, kan bli fremstilt ifølge fremgangsmåtene anvendt i de siterte referansene eller som illustrert i eksemplene heri.

Spesielt kan utgangsmaterialene med formel II bli fremstilt fra de korresponderende forbindelsene hvori Y er hydroksy ved forskjellige forestringsmetodene. Slike alkoholer er tilgjengelige fra tilsvarende karboksylsyrer ved reduksjon med litiumaluminiumhydrid i dietyleter ved romtemperatur, utgangsaldehyder med formel III kan bli tilveiebragt fra de samme korresponderende karboksylsyrene via reduksjon av metyl eller etylester med diisobutylaluminiumhydrid eller syre-kloridet med hydrogen i nærvær av palladium-på-bariumsulfat, eller ellers ved oksydering av tilsvarende alkohol med kromtrioksidpyridinkompleks eller mangandioksyd. Utgangsmaterialene med formel IV blir tilveiebragt i en fremgangsmåte lik fremgangsmåten (a) eller (c) hvori en av substituentene ved nitrogen blir erstattet ved hydrogen. Karboksylsyreamider med formel V blir tilveiebragt fra tilsvarende karboksylsyrer ved omsetning med tionylklorid og korresponderende amin.

Alle reaksjonene ovenfor blir ellers utført ifølge standard fremgangsmåter i nærvær eller fravær av fortynningsmidler, fortrinnsvis slike som er inerte overfor reagensene og er oppløsningsmidler derav, av katalysatorer og/eller kon-denserende eller nøytraliserende midler, og i luft eller under inert atmosfære, ved lave temperaturer, romtemperatur eller forhøyede temperaturer og ved atmosfærisk eller superatmosfærisk trykk.

En forbindelse resulterende som et mellomprodukt ved et hvilket som helst trinn derav kan bli anvendt som utgangs-materiale og gjenværende trinn kan bli utført, eller fremgangsmåten kan bli avsluttet ved et hvilket som helst trinn derav, eller utgangsmaterialet blir dannet under rekasjonsbetingelsene eller blir anvendt i form av dets salt eller reaktive derivat. I nevnte fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen blir de utgangsmaterialene valgt som tilveiebringer ovennevnte foretrukne utførelsesformer av oppfinnelsen.

Avhengig av valg av utgangsmaterialer og fremgangsmåter kan de nye fremstilte forbindelsene være i form av en enantiomer, racemat eller blandinger derav, forutsatt at dette er mulig.

Forbindelsene fremstilt ifølge . oppfinnelsen, inkludert saltene derav, kan også bli tilveiebragt i form av deres hydrater eller omfatte andre oppløsningsmidler anvendt for krystallisering.

Forbindelsene fremstilt i henhold oppfinnelse I og deres formasøytisk akseptable salter, eller farmasøytiske sammensetninger derav, kan også anvendes for behandling psyko-tropiske forstyrrelser så som angst, schizofreni, depresjon eller manier, gastrointestinale forstyrrelser så som mavesår og kardiovaskulære forstyrrelser så som hypertensjon. Forbindelsene anvendes spesielt for behandling av psykotrofe forstyrrelser i pattedyr, f.eks. som reagerer overfor serotonin-2-blokkader, spesielt angst eller psykotiske forstyrrelser, ved anvendelse av en effektiv mengde av forbindelsen med formel I, eller av et farmasøytisk aksep-tabelt salt derav som farmakologisk aktive forbindelser, fortrinnsvis i form av farmasøytiske sammensetninger.

Doseringen av den aktive forbindelsen administrert, er avhengig av arten varmblodige dyr (pattedyr), kroppsvekt, alder og individuell tilstand og av administrasjonsformen.

Følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen. Temperaturer er angitt i 'C og alle deler er overalt angitt som vektdeler. Dersom annet ikke blir hevdet, blir fordampningene utført under redusert trykk, fortrinnsvis mellom omtrent 3 mbar og 100 mbar. Strukturen til sluttproduktene, mellomproduktene og utgangsmaterialene blir f.eks. bekreftet ved analytiske metoder, så som mikroanalyse og spektroskopiske kjennetegn, f.eks. massespektroskopi, infrarød spektroskopi eller kjernemagnetisk resonansspektroskopi.

EKSEMPEL 1

l- l"( 6- fluor- 3. 4- dihvdro- 2E- l- benzotiopyran- 3- vl Imetvll - 4-piperidinyl- p- fluorfenylketon

Til en suspensjon av 2,178 kg (10,5 mol) p-fluorfenyl-4-piperidinyl-ketonhydroklorid (R.L. Duncan et al., J. Med. Chem. 13, 1 (1970)), 1.008 kg (9,96 mol) trietylamin og 25 1 dimetylformamid blir en oppløsning av 3,053 kg (9,9 mol) (6-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzotiopyran-3-yl)metylidoid tilsatt i 9 1 dimetylformamid med omrøring ved 23° C i løpet 45 min. Suspensjonen blir omrørt i 3 dager ved romtemperatur.Reaksjonen blir filtrert og filtratet konsentrert ved 80°C/4 mbar. Den resulterende oljen blir helt inn i en blanding av 20 1 vann og 24 1 etylacetat, avkjølt til 5°C og gjort basisk til pH 10 med konsentrert ammoniumhydroksyd. Det organiske laget blir separert, den vandige oppløsningen ekstrahert ytterligere med etylacetat og de kombinerte organiske oppløsningene vasket med vann og saltvann, tørket over natriumsulfat og aktivert karbon, filtrert og konsentrert ved 50"C/4 mbar. Resten blir triturert med heptan, filtrert, vasket to ganger med heptan, tørket i vakuum og løst opp i diklormetan. Oppløsningen blir filtrert fra det uoppløselige, omrørt med 1,27 kg Kieselgel 60 i 30 min., deretter filtrert og avdampet ved 45°C/4 mbar for å tilveiebringe tittelforbindelsen som fast stoff, f.eks. 121-124°C.

Hydrokloridet av tittelforbindelsen blir fremstilt på følgende måte; 2,24 kg (5,78 mol) av tittelforbindelsen som fri base og 28 1 etanol blir kombinert og oppvarmet til 70°C og 0,5151 (6,15 mol) konsentrert saltsyre blir tilsatt. Hydrokloridet krystalliseres ved avkjøling til 12°C overnatt. Faste stoffer blir filtrert, vasket med etanol og dietyleter og tørket i vakuum for å gi hydrokloridet av tittelforbindelsen, sm.p. 238-240°C (dek.). Smeltepunktet blir øket til 240-243°C ved omkrystallisering fra vann.

TJtgangsmaterialet blir fremstilt som følger:

a) Alfa-( p- fluorfenyltiometvl) akrylsyre: Til en oppløsning av 3,293 kg (25,69 mol) p-fluortiofenol i 19,3 1

metanol blir det tilsatt en oppløsning av 3,32 kg (86$, 51,79 mol) kaliumhydroksyd i 3,32 1 vann dråpevis med omrøring ved 0°C, deretter en oppløsning av 4,452 kg (26,98 mol) alfa-brommetylakrylsyre i 4,3 1 metanol i en slik hastighet for å opprettholde reaksjonstemperaturen under 15°C. Blandingen blir omrørt i ytterligere 2 timer ved 10°C, deretter helt inn i kaldt vann (80 1) og surgjort til pH 1 med konsentrert saltsyre. Produktet blir filtrert, vasket med vann og tørket i vakuum, sm.p. 110-112°C.

b ) 6- fluor- 3. 4 - dihydro- 2H- l- benzotiopyran- 3- karboksyl-syre: 1,105 kg (8,55 mol) N,N-diisopropyletylamin blir satt til en avgasset blanding av 1,819 kg (8,56 mol) alfa-(p-fluorfenyltiometyl)akrylsyre og 8,5 1 o-diklorbenzen med omrøring ved 30°C under nitrogen. Den resulterende oppløsnin-gen blir oppvarmet til 165-170°C i 48 timer, og deretter konsentrert ved 70°C/5 mbar. Resten blir løst opp i dietyleter og ekstrahert inn i 2,5 N vandig natriumhydroksyd. Den basiske oppløsningen blir surgjort til pH 1 med konsentrert saltsyre. Det faste stoffet blir separert og løst opp i dietyleter. Eteroppløsningen blir vasket med vann og saltvann, tørket over natriumsulfat, og avdampet i vakuum for å tilveiebringe tittelforbindelsen, sm.p. 98-102°C.

c) 6- fluor- 3. 4- dihydro- 2H- l- benzotiopyran- 3- metanol:

En oppløsning av 2,13 kg (10,03 mol) 6-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzotiopyran-3-karboksylsyre i 9,2 1 tetrahydrofuran blir tilsatt i løpet av 3 timer til 11,568 mol boran i 22,5 1 tetrahydrofuran, mens reaksjonstemperaturen blir holdt under 15°C. Blandingen blir omrørt overnatt ved romtemperatur, deretter hydrolysert med 1 1 50$ vandig eddiksyre og konsentrert ved 50°C/4 mbar. Resten blir fortynnet med 6 1 vann og gjort basisk med konsentrert ammoniumhydroksyd til pH 10. Produktet blir ekstrahert inn i dietyleter, og eteropp-løsningen blir vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og avdampet for å tilveiebringe tittelforbindelsen som en olje.

d) ( 6- fluor- 3, 4- dihydro- 2H- l- benzotiopyran- 3- yl)- metyl-metansulfonat: En oppløsning av 2,687 kg (23,45 mol)

metansulfonylklorid i 3,3 1 diklormetan blir tilsatt i løpet av 2 timer til en oppløsning av 4,215 kg (21,26 mol) 6-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzotiopyran-3-metanol og 2,374 kg (23,46

mol) trietylamin i 34 1 diklormetan, ved å holde reaksjonstemperaturen under 15 °C. Blandingen blir omrørt overnatt ved romtemperatur, deretter hydrolysert med 26 1 vann ved avkjøl-ing. Diklormetanoppløsningen blir separert, vasket med vann og saltvann, tørket over natriumsulfat og avdampet. Den oljeholdige resten blir løst opp i 6 1 etylacetat, filtrert og behandlet med 6 1 heptan. Tittelforbindelsen krystalliseres ut. Den blir filtrert av, vasket med etylacetat/- heptan 1:3 og tørket, sm.p. 70,5-72 ,5°C. Triturering med vannfri etyleter øker smeltepuntket til 72-74"C.

e) ( 6- fluor- 3. 4- dihydro- 2H- l- benzotiopyran- 3- yl)-metvliodid: 5,53 kg (36,89 mol) natriumiodid blir satt til

en oppløsning av 3,361 kg (12,16 mol) (6-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzotiopyran-3-yl)metylmetansulfonat i 38,6 1 aceton med omrøring ved 15°C. En enkelt eksoterm reaksjon oppstår. Suspensjonen blir oppvarmet med tilbakeløp under en nitrogen-atmosfære i 6 timer, deretter omrørt ved romtemperatur overnatt og konsentrert ved 55°C/4 mbar. Det faste stoffet blir suspendert i 22 1 vann og ekstrahert med 4 x 10 1 dietyleter. De kombinerte eteroppløsningene blir vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og aktivert karbon G-60, og avdampet i vakuum for å tilveiebringe tittelforbindelsen som en olje.

EKSEMPEL 2

Følgende forbindelser blir fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåten ifølge eksempel 1: a) 6- b rom- 3- d ime tyl am i nome tyl - 3 . 4- dihydro- 2H- l- benzo-tiopyranhydroklorid. sm.p. 210-222°C, fra (6-brom-3,4-dihydro-2H-l-benzotiopyran-3-yl)metyliodid, sm.p. 69-71°C og dimetylamin. Iodid blir deretter fremstilt fra korresponderende 6-brom-3,4-dihydro-2H-l-benzotiopyran-3-karboksylsyre, sm.p. 197-203°C, ved reduksjon til alkohol, mesylering og behandling med natriumiodid.

b) 6- brom- 3- piperidinmetvl- 3. 4- dihydro- 2H- l- benzotiopyran- hvdroklorid, sm. p. 212- 215°C

c ) Etyl- l- l"( 6- fluor- 3. 4- dihvdro- 2H- l- benzotiopvran- 3-vl1metvl1piperidin- 4- karboksylat. sm.p. 64-68°C.

EKSEMPEL 3

3- dimetvlaminometvl- 3. 4- dihvdro- 2H- l- benzotiopyran Til en suspensjon av 2 g litiumaluminiumhydrid i 100 ml eter blir 2 g N,N-dimetyl-3,4-dihydro-2H-l-benzotiopyran-3-karboksamid løst opp i 50 ml eter tilsatt dråpevis. Blandingen blir tilbakestrømmet i 3 timer og reagens i overskudd nedbrutt ved sakte dråpevis tilsetning av vann med avkjøling. Etter filtrering og konsentrering i vakuum blir reaksjonsblandingen surgjort med etanolisk EC1 for å tilveiebringe hydrokloridet av tittelforbindelsen, sm.p. 183-187°C.

Utgangsmaterialet blir fremstilt som følger:

N. N- dimetyl- 3, 4- dihydro- 2H- l- benzotiopyran- 3- karboksamid:

En blanding av 5,0 g 3,4-dihydro-2H-l-benzotiopyran-3-karboksylsyre og 20 ml tionylklorid blir oppvarmet ved 90°Ci 30 minutter. Reagent i overskudd blir fjernet i vakuum og resten løst opp i 100 ml metylenklorid og sakte behandlet med 5 ml dimetylamin løst opp i 10 ml metylenklorid. Etter 10 minutter ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og oppløsningsmidlet fjernet i vakuum for å tilveiebringe tittelforbindelsen som en olje.

EKSEMPEL 4

Følgende forbindelser blir fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåten ifølge eksempel 3: a) 3- dimetylaminometyl- 6- metoksy- 3 . 4- dihydro- 2H- l-benzotiopyran- hydroklorid. sm.p. 184-188°C fra 6-metoksy-3,4-dihydro-2H-l-benzotiopyran-3-karboksylsyre , sm.p. 150-154oC. b) 3- dimetylaminometyl- 6- fluor- 3. 4- dihydro- 2H- l-benzotiopyran- hydroklorid. sm.p. 185-196°C, fra 6-fluor-3 , 4 -dihydro-2E-l-benzot i opy r an-3-kar bok syl sy re , eksempel lb. c ) 3- dimetylaminometyl- 8- metoksy- 3 . 4- dihydro- 2H- l-benzotiopyran- hydroklorid. sm.p. 221-223°C, fra 8-metoksy-3,4-dihydro-2H-1-benzotiopyran-3-karboksyl syre, sm.p. 140-144°C. d) 3- dimetylaminometyl- 8- fluor- 3. 4- dihydro- 2H- l-benzotiopyran- hydroklorid. sm.p. 214-219°C, fra 8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzotiopyran-3-karboksylsyre, sm.p. 147-149°C. e) 3- di e tylamin orne ty 1- 6 - f luor- 3 . 4- dihydro- 2H- l- benzotiopyran- hydroklorid, sm. p. 14'6-1499 C . f) 6- f luor- 3- pyrrolidinmetyl- 3. 4- dihydro- 2H- l- benzotiopyran- hydroklorid. sm. p. 162- 176°C. g) 6- f luor- 3- pi per id inme tyl- 3 . 4- dihydro- 2H- l- benzotiopyran- hydroklorid, sm.p. 195-199°C.

EKSEMPEL 5

6- fluor- 3-( 2- piperidinetyl 1-3. 4- dihydro- 2H- l- benzotiopyran

Hydrokloridet av tittelforbindelsen, sm.p.

160-162°C, blir fremstilt ved litiumaluminiumhydridreaksjon av korresponderende karboksylsyreamid ifølge prosedyren i eksempel 3. Amidet blir fremstilt fra karboksylsyren ved anvendelse av tionylklorid og piperidin.

Utgangsmaterialet blir fremstilt som følger:

6- fluor- 3. 4- dihydro- 2H- l- benzotiopyran- 3- yleddiksyre:

En blanding av 3,8 g 6-fluor-3-iodmetyl-3,4-dihydro-2H-l-benzotiopyran og 30 ml 0,5 M litium cyanid i dimetylformamid blir omrørt ved romtemperatur i 24 timer hvorpå den blir helt inn i vann. Produktet blir ekstrahert med eter. Etter tørking over magnesiumsulfat blir oppløsningsmidlet fjernet i vakuum. Denne resten blir tilbakestrømmet i en blanding av 20 ml eddiksyre og 20 ml 12 N HC1 i 6 timer. Oppløsningsmidlet blir fjernet i vakuum, resten løst opp i 1 N NaOH og vasket med eter. Den vandige fasen blir surgjort med 3 N HC1 og produktet blir ekstrahert med eter. Etter tørking over magnesiumsulfat blir oppløsningsmidlet fjernet i vakuum. Eesten blir triturert med eter/heksan og tilveiebringer tittelforbindelsen, sm.p. 125-135°C.

EKSEMPEL 6

3-( N- f( 6- fluor- 3. 4- dihydro- 2H- l- benzotiopyran- 3- yl)- metyl1- N-metylamino) propyl- p- fluorfenylketon

En blanding av 400 mg 6-fluor-3-metylaminometyl-3,4-dihydro-2E-l-benzotiopyran, 600 mg gamma-klor-p-fluorbutyrfenon, 450 mg natriumiodid og 500 mg natriumbikarbonat i 15 ml dimetylformamid blir oppvarmet med omrøring ved 100°C i 40 minutter. Reaksjonsblandingen blir helt inn i vann, og produktet ekstrahert med eter. Etter tørking over magnesiumsulfat blir oppløsningsmidlet fjernet i vakuum og resten utsatt for flammekronratografi på silikagel med eter/metylenklorid som elueringsmiddel. Hovedfraksjonen blir behandlet med etanolisk HC1 og eter for å tilveiebringe hydrokloridet av tittelforbindelsen, sm.p. 140-144°C.

Utgangsmaterialet 6-fluor-3-metylaminometyl-3,4-dihydro-2H-l-benzotiopyran blir fremtilt fra korresponderende iodid og metylamin ifølge eksempel 1 og blir anvendt uten ytterligere rensning.

EKSEMPEL 7

6-f luor-3-( 4- f hy dr ok syrne tyll piper i dinme tyl )- 3 . 4- dihydro- 2H-1- benzotiopyran

En oppløsning av 3,0 g etyl l-[(6-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzotiopyran-3-yl)metyl]piperidin-4-karboksylat i 30 ml eter blir satt til en blanding av 2,5 g litiumaluminiumhydrid i 120 ml eter på en dråpevis måte med omrøring og avkjøling. Etter 30 minutter ved romtemperatur blir reagens i overskudd nedbrutt med vann, reaksjonsblandingen filtrert og opp-løsningsmidlet fjernet i vakuum. Resten blir behandlet med etanolisk HC1 og eter og tilveiebringer hydrokloridet av tittelforbindelsen, sm.p. 132-136°C.

EKSEMPEL 8

6- fluor- 3- f 4 - ( p- f luo r benzyl oksyme tyl ) piperidinometyll -3,4-dihydro- 2H- l- benzotlopyran

Til en oppløsning av 600 mg 6-fluor-3-(4-hydroksymetyl]-piperidinmetyl)-3,4-dihydro-2H-l-benzotiopyran i 20 ml dimetylsulfoksid blir 300 mg natriumhydrid tilsatt etterfulgt av 0,5 ml p-fluorbenzylklorid. Reaksjonsblandingen blir omrørt i 6 timer. Reaksjonen blir fortynnet med vann, og produktet ekstrahert med eter. Etter tørking over magnesiumsulfat blir oppløsningsmidlet fjernet i vakuum og resten utsatt for flammekromatografi på silikagel med eter/metylenklorid som elueringsmiddel. Forbindelsen blir behandlet med etanolisk HC1 og eter og tilveiebringer hydrokloridet av tittelforbindelsen, sm.p. 176-180°C.

EKSEMPEL 9

( l- l"( 6- fluor- 3. 4- dihvdro- 2H- l- benzotiopyran- 3- yl lmetvl~ l- 4-pjperidinyl) metyl- p- fluorbenzoat

Til en oppløsning av 400 mg 6-fluor-3-(4-[hydroksymetyl]-piperidinmetyl)-3,4-dihydro-2H-l-benzotiopyran og 200 mg trietylamin i 10 ml metylenklorid blir 221 mg p-fluorben-zoylklorid tilsatt. Etter 30 minutter ved romtemperatur blir reaksjonsblandingen vasket med IN natriumhydroksyd, tørket over magnesiumsulfat og oppløsningsm,idlet fjernet i vakuum. Resten blir triturert med eter/heksan for å tilveiebringe tittelforbindelsen, sm.p. 113-114<<>,C.

EKSEMPEL 10

( l- l"( 6- fluor- 3. 4- dihydro- 2E- l- benzot iopyran- 3- yl ) metvll- 4-piperidinyl) di-( p- fluorfenyl^ metanol

Til en oppløsning av 1,75 g 4-bromf luorbenzen i 30 ml tetrahydrofuran (TEF) - ved -78° C blir 4 ml 2,6 M n-butyl-litium i heksan tilsatt ved -78°v. Etter 15 minutter ved-78<0>C blir en oppløsning av 3,37 g etyl 1-[(6-f luor-3,4-dihydro-2H-l-benzotiopyran-3-yl)metyl]piperidin-4-karbosylat i 10 ml THF dråpevis tilsatt. Reaksjonsblandingen blir varmet til 0°C i løpet av 30 minutter, og deretter stoppet med vandig eddiksyre. Produktene blir ekstrahert med eter. Etter tørking over magnesiumsulfat blir oppløsningsmidlet fjernet i vakuum. Dannet tertiært alkohol og keton blir separert ved flammekronratografi på silikagel med eter/heksan/trietylamin som elueringsmiddel. Fraksjoner inneholdende alkohol blir kombinert og oljen behandlet med varm fumarsyre i etanol for å gi monofumarat av tittelforbindelsen, sm.p. 217-220°C. Ketonfraksjonene blir triturert med eter/heksan for å tilveiebringe forbindelsen ifølge eksempel 1, l-[(6-fluor-3 ,4-dihydro-2E-l-benzot iopyran-3-yl )metyl] -4-piperidinyl-p-fluroenylketon, sm.p. 123-125°C.

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel hvori n er én eller to, X er hydrogen, halogen eller C^- C^-alkoksy; R^ er C^-C^alkyl; R<2> er C^-C^alkyl substituert med A; eller R<1> og R<2> er sammen alkylen med 4 eller 5 karbonatomer substituert med A; og A er hydrogen, hydroksymetyl, alfa-hydroksydifenylmetyl, fenyl-Ci-C4-alkoksy-metyl, ^enzoyloksymetyl, Ci-C^-aikanoyl, benzoyl eller Ci-C4~ alkoksy-karobnyl og fenyl eller benzoylgruppen er substituert med halogen, eller et salt derav, karakterisert1 ved at man a) omsetter en forbindelse med formelen med et amin R<1>R<2>NH, hvor n, X, R<1> og R<2> er som definert ovenfor og Y er en avspaltbar gruppe, eller b) omsetter en forbindelse med formel med et alkyleringsmiddel R°Y, hvori n og X har samme betydning som ovenfor, Y er en avspaltbar gruppe, R er en rest R<1> eller R<2> og R<®> representerer det andre residie R<2 >eller R<1>, eller R er hydrogen og R°Y representerer et bifunksjonelt alkyleringsmiddel Y-R<1->R<2->Y hvori R<1> og R<2> sammen representerer alkylen med 4 til 6 karbonatomer substituert med A som tidligere definert; eller c) reduserer en forbindelse med formelen hvori n, X, R<*> og R<2> har betydningen som tidligere definert; eller og, om ønskelig, omdanner en resulterende forbindelse med formel I til en annen forbindelse med formel I, ifølge definisjonen, og, om ønskelig, omdanner en resulterende forbindelse med formel I til et salt derav, eller omdanner et resulterende salt av en forbindelse med formel I til den frie forbindelsen eller til et annet salt derav.

2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av l-[(6-fluoro-3,4-dihydro-2H-l-benzothiopyran-3-yl ) metyl] -4-piperidinyl p-fluorfenylketon eller et farmasøytisk aksep-tabelt salt derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.